SA112330331B1 - مركبات دايهيدرو- أوكسازولوبنزو دايازابينون جديدة ، وعملية لتحضيرها، و تركيبات صيدلانية تحتوي عليها - Google Patents
مركبات دايهيدرو- أوكسازولوبنزو دايازابينون جديدة ، وعملية لتحضيرها، و تركيبات صيدلانية تحتوي عليها Download PDFInfo
- Publication number
- SA112330331B1 SA112330331B1 SA112330331A SA112330331A SA112330331B1 SA 112330331 B1 SA112330331 B1 SA 112330331B1 SA 112330331 A SA112330331 A SA 112330331A SA 112330331 A SA112330331 A SA 112330331A SA 112330331 B1 SA112330331 B1 SA 112330331B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- formula
- group
- methyl
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 92
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims 2
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 claims 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims 1
- 208000027820 Parkinson disease 1 Diseases 0.000 claims 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 1
- 125000004534 benzothien-2-yl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 208000028560 panic disorder 1 Diseases 0.000 claims 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 69
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 57
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- -1 1-benzothienyl group Chemical group 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- NXSVNPSWARVMAY-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2SC(C=O)=CC2=C1 NXSVNPSWARVMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 6
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 5
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- NIUHFWOVZTTXCZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C2C(Cl)=C(C=O)SC2=C1 NIUHFWOVZTTXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGMXKGSZWIOWJL-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC2=C1C=C(C=O)S2 DGMXKGSZWIOWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 4
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 4
- HZBLAOKKWJOABJ-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)N(C)OC)=CC2=C1 HZBLAOKKWJOABJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 3
- ZQWXYVFCRRHRFY-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 ZQWXYVFCRRHRFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- DRZGHNXLEQHVHB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 DRZGHNXLEQHVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCHLKWCXMAPNFU-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC2=C1C=C(C=O)S2 VCHLKWCXMAPNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRJKVHZBAJIZMT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxypropyl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound CC(O)CC1=CC=C2OC(=O)NC2=C1 JRJKVHZBAJIZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009297 electrocoagulation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004002 naphthaldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- 101150084750 1 gene Proteins 0.000 description 1
- MQSIJBIGUVINCT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-4-hydroxyphenyl)butan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(=O)CC1=CC=C(O)C(N)=C1 MQSIJBIGUVINCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNONARPFXAEBM-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C=CSC2=C1 GRNONARPFXAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCCUESVICUSCTO-UHFFFAOYSA-N 1-methylbenzo[e][1]benzothiole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C3C(C)=C(C=O)SC3=CC=C21 MCCUESVICUSCTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYGYOANGSLRTQD-UHFFFAOYSA-N 2-formyl-1-benzofuran-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2OC(C=O)=CC2=C1 PYGYOANGSLRTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GECOKAUWDUOFJT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-4-hydroxyphenyl)pentan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(C(C)=O)C1=CC=C(O)C(N)=C1 GECOKAUWDUOFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKXMWYMETCNKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C(F)(F)F)=C(C=O)SC2=C1 KKXMWYMETCNKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORQAXDVLKQTUAG-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(CCCC)=C(C=O)SC2=C1 ORQAXDVLKQTUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAVZYLNIFLWJMA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC2=C1C(Cl)=C(C=O)S2 DAVZYLNIFLWJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMEDPDOTVXSPMI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC2=C1C(Cl)=C(C=O)S2 DMEDPDOTVXSPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJSPMQQHIWYBP-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=C(C=O)SC2=C1 AGJSPMQQHIWYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFJBRTGRTYVAGC-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4,7-difluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=C2C(CC)=C(C=O)SC2=C1F GFJBRTGRTYVAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIFAMTMWJFJS-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=C2C(CC)=C(C=O)SC2=C1 ZETIFAMTMWJFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNZDZSHBJQKBMH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 LNZDZSHBJQKBMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMOGBPSVAYRRPP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 QMOGBPSVAYRRPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YITBBAPOZXWZFI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 YITBBAPOZXWZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWKPNNWXZDTDEM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1C(F)(F)F VWKPNNWXZDTDEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQHRMDAMNJKHRR-UHFFFAOYSA-N 3-propyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(CCC)=C(C=O)SC2=C1 UQHRMDAMNJKHRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003148 4 aminobutyric acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- AISRITCYHXZEOO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C=C(C=O)S2 AISRITCYHXZEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSKSTUZQSQFGOH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1C=C(C=O)S2 NSKSTUZQSQFGOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHKDWAHCQNBRLE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(Cl)=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 AHKDWAHCQNBRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPOIBLLDHCVMLK-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-7-iodo-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(I)C2=C1C=C(C=O)S2 GPOIBLLDHCVMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZMYRFZFBWJORW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-methoxy-n-methyl-1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N(C)OC)=CC2=C1F AZMYRFZFBWJORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWJOLWHAIFJURN-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound IC1=CC=CC2=C1C=C(C=O)S2 FWJOLWHAIFJURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKIYPTLHHIQVQJ-UHFFFAOYSA-N 5-(1-benzothiophen-2-yl)-7-methyl-1,5,7,8-tetrahydropyrano[4,3-f][1,3]benzoxazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2SC(C3C4=CC=5OC(=O)NC=5C=C4CC(O3)C)=CC2=C1 KKIYPTLHHIQVQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNZGQVACZJIFGA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxybutyl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound CCC(O)CC1=CC=C2OC(=O)NC2=C1 YNZGQVACZJIFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXDAFTIPUYFYKU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyhexan-3-yl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound CCCC(C(C)O)C1=CC=C2OC(=O)NC2=C1 MXDAFTIPUYFYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXWLBKOJHIIZJQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxypentan-3-yl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound CCC(C(C)O)C1=CC=C2OC(=O)NC2=C1 HXWLBKOJHIIZJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZMNVYOYRGXACL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-oxopropyl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C2OC(=O)NC2=C1 FZMNVYOYRGXACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQHJKHSKAPVDNG-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluoro-1-benzothiophen-2-yl)-7-methylpyrano[4,3-f][1,3]benzoxazol-1-ium-2-one;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=CC=C2SC(C3=C4C=C5OC(=O)[NH+]=C5C=C4C=C(O3)C)=CC2=C1F BQHJKHSKAPVDNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEPSAPVRHVLVCC-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluoro-7-iodo-1-benzothiophen-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC=3OC(=O)NC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC2=C(F)C=CC(I)=C2S1 NEPSAPVRHVLVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZHRPJJJBDJFCD-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-1-benzothiophen-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC=3OC(=O)NC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2S1 IZHRPJJJBDJFCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZIVCXGIJSBQOY-UHFFFAOYSA-N 5-(5-fluoro-1-benzothiophen-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC=3OC(=O)NC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC2=CC(F)=CC=C2S1 OZIVCXGIJSBQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REQXXWNVDPLXQK-UHFFFAOYSA-N 5-(5-fluoro-3-methyl-1-benzothiophen-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-2-one Chemical compound S1C2=CC=C(F)C=C2C(C)=C1C(C1=C2)=NN=C(C)CC1=CC1=C2OC(=O)N1 REQXXWNVDPLXQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTIDFIVAOCVTND-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2SC(C=O)=CC2=C1 DTIDFIVAOCVTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKNZDTHWZYRQIH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C2SC(C=O)=CC2=C1 ZKNZDTHWZYRQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEHWRIDKBQTMPG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 OEHWRIDKBQTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAOSAZNAAOHGBV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-methoxy-n,3-dimethyl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)=C(C(=O)N(C)OC)OC2=C1 IAOSAZNAAOHGBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNZOCQQFVGXLLK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C2SC(C=O)=CC2=C1 GNZOCQQFVGXLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXQLHLMQYPLPMG-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1 PXQLHLMQYPLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSPZPEHRVVJNIQ-UHFFFAOYSA-N 6-(1-benzofuran-2-carbonyl)-5-[(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C=1C=2NC(=O)OC=2C=C(C(=O)C=2OC3=CC=CC=C3C=2)C=1CC1(C)OCCO1 SSPZPEHRVVJNIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFKKYNVBFYVYIA-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C=C(C=O)SC2=C1 GFKKYNVBFYVYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCVRRNIBBFAAPT-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-5-(2-oxopropyl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1=C(Br)C(CC(=O)C)=CC2=C1OC(=O)N2 FCVRRNIBBFAAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYXDGBIIKCSDBL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C2C=C(C=O)SC2=C1 DYXDGBIIKCSDBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDXOHPUGUMSVCS-UHFFFAOYSA-N 7-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC2=C1SC(C=O)=C2 PDXOHPUGUMSVCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKSLTDRHYQFGOD-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(Br)C2=C1C=C(C=O)S2 PKSLTDRHYQFGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMLIAHVNZRIOKN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1SC(C=O)=C2 AMLIAHVNZRIOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RANVQUMYZVTUAD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C2=C1C=C(C=O)S2 RANVQUMYZVTUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNBGSWQGFMTUDP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C2=C1C=C(C=O)S2 ZNBGSWQGFMTUDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXCNNTUCMVGMT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=C2C(C)=C(C=O)SC2=C1Cl QCXCNNTUCMVGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRXRATOOAJQGST-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC2=C1SC(C=O)=C2 DRXRATOOAJQGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPHYXJEKNLKHX-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5-naphthalen-2-yl-1,5,7,8-tetrahydropyrano[4,3-f][1,3]benzoxazol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C3C4=CC=5OC(=O)NC=5C=C4CC(O3)C)=CC=C21 PNPHYXJEKNLKHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMUMBZBLEHDFFT-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-5-(4-fluoro-3-methyl-1-benzothiophen-2-yl)-1,5-dihydro-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-2-one Chemical compound C1=C2C(C3=C(C4=C(F)C=CC=C4S3)C)N=NC(CC)=CC2=CC2=C1OC(=O)N2 BMUMBZBLEHDFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWWQVSPWQHNUCS-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-(1-methylbenzo[e][1]benzothiol-2-yl)-1,9-dihydro-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-2-one Chemical compound S1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)=C1C(C1=C2)=NN=C(C)CC1=CC1=C2OC(=O)N1 OWWQVSPWQHNUCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMKKOQKLYCEHV-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-[3-methyl-6-(trifluoromethyl)-1-benzothiophen-2-yl]-1,9-dihydro-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-2-one Chemical compound S1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2C(C)=C1C(C1=C2)=NN=C(C)CC1=CC1=C2OC(=O)N1 GAMKKOQKLYCEHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQMLETFIENAKAA-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-[4-(trifluoromethyl)-1-benzothiophen-2-yl]-1,9-dihydro-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC=3OC(=O)NC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C2S1 CQMLETFIENAKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLQRNSCUHYWSFM-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-[7-(trifluoromethyl)-1-benzothiophen-2-yl]-1,9-dihydro-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC=3OC(=O)NC=3C=C2CC(C)=NN=C1C1=CC2=CC=CC(C(F)(F)F)=C2S1 KLQRNSCUHYWSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048650 Cholinesterase inhibition Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 1
- OBASDBHRXUCXKQ-UHFFFAOYSA-N [F].[Br] Chemical compound [F].[Br] OBASDBHRXUCXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- DPTSOOCSEMZRTA-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;methane Chemical compound C.CCCC(O)=O DPTSOOCSEMZRTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910001914 chlorine tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N hydron;phenol;chloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1 ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000006713 insertion reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- AWUFWOJPLFJOTJ-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylquinoline-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)N(C)OC)=CC=C21 AWUFWOJPLFJOTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTBNLIYCUGYIRG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC)=CC2=C1 WTBNLIYCUGYIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- HPOKESDSMZRZLC-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)=O HPOKESDSMZRZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000007596 spatial working memory Effects 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000966 temporal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة (I):حيث: R1 تمثل hydrogen atom أو مجموعة alkyl ؛ R2 تمثل مجموعة alkyl ؛ R3 تمثل مجموعة aryl أو heteroaryl . كأدوية.
Description
١ - ون جديدة ؛ وعملية لتحضيرهاء و تركيبات benzodiazepines sls ius! مركبات دايهيدرو- صيدلانية تحتوي عليها
New dihydro-oxazolobenzodiazepinone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع all بمركبات 1,9-dihydro-2H-[1,3]Joxazolo[4,5-k][2,3]benzodiazepin-2- cone و عملية لتحضيرها و و تركيبات صيدلانية تحتوي عليها. y-Amino-butyric acid (أو (GABA مرسل عصبي مثبط بشكل سائد في الجهاز العصبي © المركزي بالثدييات. في الدماغ الأماميءيتم أساساً تخليق GABA عن طريق الأعصاب الداخلية والتي ترتب دوائر عصبية معقدة عن طريق مستقبلات GABA, و و6855 . تعتبر المستقبلات achlorine ils GABA4 خماسية المكونات غير المتجانسة ذات انتحاء أيوني؛ تشمل وحدات فرعية بروتين © )1 جينات)؛ 8 V) جينات) و7 (7 جينات) بنسبة YY: مركبات benzodiazepines تعزز تأثير GABA على مستقبلات GABA, بالتفاعل على مواضع ٠ الربط المعدلة. لمعضدات benzodiazepines غير الانتقائية تأثير caste (Sin مزيل للتوترء مضاد للتقلصات؛ بساعد على النسيان؛ مضاد للألم و انبساط العضلات. أظهرت التجارب الوراثية ذات التعديل الوراثي أن الوحدة الفرعية :© هي المسئولة عن التأثيرات المسكنة Lay الوحدات الفرعية 0p و من الممكن وه تعتبر مسئولة عن التأثيرات المزيلة للتوتر لمعضدات benzodiazepines المركبات الترابطية لمواضع ربط Ally benzodiazepines تنتج
- ١ تسمى " معضدات GABA عن طريق GABA, تأثيرات عكسية عن طريق تقليل تنشيط مستقبل عكسية ". تظهر تلك المركبات نشاطاً مفيداً ضد الاضطرابات ؛ برغم ذلك؛ تأثيرات طليعة التقلص على تلك المركبات. Spain و توليد القلق غير المؤغوب فيها تمنع إجراء دراسات إكلينيكية أكثر التي تحتوي على الوحدة الفرعية وه تكون أقل تحديداً. في الجرزان؛ GABA, وظائف مستقبل تحسين في so التي تحتوي على الوحدة الفرعية GABAA يصاحب إلغاء أو تقليل عدد مستقبلات © اختيارية عكسية تنتج تأثير so وظائف الإدراك. علاوة على ذلك؛ المعالجة باستخدام معضدات إدراكي محسن في نماذج قوارض مختلفة ؛ بينما في البشر يلاحظ تأثير طليعة الإدراك على ضعف الذاكرة بسبب الكحول. ا ظهرت هناك حاجة ماسة في علاج قصور الإدراك المصاحب للاضطرابات المرتبطة بالأعمار schizophrenia المختلفة ؛ الضمور العصبي أو الاضطرابات الوعائية و أيضاً القصام ٠ تبنى إما على ally ؛ أقصى انتشار للمرض؛ Alzheimer’s العلاجات الحالية لمرض الزهايمر (ميمانتين). NMDA تثبيط إنزيم كولينيستريز (على سبيل المثال دونيبزل) أو على مضاد
LY برغم ذلك؛ مثبطات إنزيم كولينيستريز لها عدد كبير من الآثار غير المرغوب فيها بالنسبة العلاجات الجديدة التي لها كفاءة lac JEL تأثيرهاء بيما الكفاءة الحقيقية لميمانتين تعتبر محدودة. أكبر وقدرة على التحمل أفضل تعتبر قيمة بشكل خاص. ٠ إلى جانب كونها جديدة؛ فإن مركبات الاختراع الحالي تعتبر ذات خواص جيدة بشكل خاص نتيجة
GABA من النوع الفرعي و تقليل آثار GABAA لانتقائية الربط بمستقبل
ا الوصف العام للاختراع بشكل أكثر تحديداً؛ يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (1): 1 R R? H N \ Nooo (=0 —N 0 R} حيث: © لج تمثل hydrogen atom أو مجموعة alkyl (Ci- C4) مستقيمة أو متفرعة ؛ 2 تمثل مجموعة alkyl (Ci- Cy) مستقيمة أو متفرعة ¢ جز تمثل مجموعة aryl أو heteroaryl ¢ fisomers الموضعية؛ متشاكلاتها؛ مزدوجات التجاسم الخاصة بهاء و أيضاً أملاح الإضافة الخاصة بها مع الحمض المقبول صيدلانياً؛ ذوّباتهاء معقداتها و مواد الإضافة الخاصة بها. Ye من بين الأحماض المقبولة صيدلانياً يمكن ذكرء بدون حصرء hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulphuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, glutamic acid, fumaric acid, maleic acid, phosphoric acid, citric acid, oxalic acid, methanesulphonic acid, benzenesulphonic acid, para-toluenesulphonic acid, camphoric cacid )2
يجب إدراك أن مجموعة اذابرنة تعني مجموعة naphthyl ¢ بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر متماثلة أو مختلفة تختار من thalogen atom مجموعة (Ci- Cs) 1 مستقيمة أو متفرعة والتي تكون بدون استبدال أو بها استبدال واحد أو أكثر بتتماة thalogen مجموعة (Ci- Cs) alkoxy مستقيمة أو متفرعة ؛ مجموعة carbonyl alkyl(Ci- Cg) مستقيمة أو متفرعة ؛ مجموعة carboxy © ¢ مجموعة alkylcarbonyl(C;- Cg) مستقيمة أو متفرعة ؛ مجموعة hydroxy ؛ مجموعة cyano ؛ مجموعة nitro ؛ Ally aminocarbonyl dc sess تكون بدون استبدال أو بها استبدال واحد أو أكثر مجموعات alkyl (Cp Cg) مستقيمة أو متفرعة ؛ أو مجموعة amino والتي تكون بدون استبدال أو بها استبدال واحد أو اثنين بمجموعات alkyl )©,- Co) مستقيمة أو متفرعة. يجب إدراك أن مجموعة aryl) غير المتجانسة تعني مجموعة ثنائية أو ثلاثية الحلقات والتي تكون ٠ فيها واحدة على الأقل من الحلقات عطرية؛ تحتوي من ١ إلى “؛ ذرات عدم تجانس متماثلة أو مختلفة؛ تختار من oxygen itrogen و csulphur بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر متماثلة أو مختلفة تختار من thalogen atom مجموعة alkyl (Ci- Cg) مستقيمة أو متفرعة والتي تكون بدون استبدال أو بها استبدال واحد أو أكثر thalogen atoms مجموعة Co) -) alkoxy مستقيمة أو متفرعة ؛ مجموعة carbonyl alkyl(Ci- Cg) مستقيمة أو متفرعة مجموعة carboxy | ٠ ¢ مجموعة alkylcarbonyl(Cy- Cg) مستقيمة أو متفرعة ؛ مجموعة hydroxy ؛ مجموعة cyano ؛ مجموعة nitro ؛ مجموعة aminocarbonyl والتي تكون بدون استبدال أو بها استبدال واحد أو أكثر بمجموعات alkyl (Cp Cg) مستقيمة أو متفرعة ¢ أو amino مجموعة والتي تكون بدون استبدال أو بها استبدال واحد أو اثنين بمجموعات alkyl )©.- Cg) مستقيمة أو متفرعة. في المركبات التي لها الصيغة (1)؛ R! بشكل مفضل تمثل .hydrogen atom بشكل مميزء ٠ المركبات التي لها الصيغة )1( هي مركبات حيث “18 تمثل مجموعة methyl +
= 1+ المجموعة 83 بشكل مفضل تمثل مجموعة heteroaryl . بشكل أكثر تحديداً؛ المركبات التي لها الصيغة )1( المفضلة هي مركبات حيث R تمثل مجموعة عطرية ثنائية الحلقة represents a bicyclic aromatic تحتوي من ١ إلى ؟ ذرات عدم تجانس متماثلة أو مختلفة تختار من oxygen «nitrogen و sulphur بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة © أو أكثر متماثلة أو مختلفة تختار من thalogen atom مجموعة alkyl (Ci- Cg) مستقيمة أو متفرعة والتي تكون بدون استبدال أو بها استبدال واحد أو أكثر thalogen atomes مجموعة Ci-) alkoxy(Cg مستقيمة of متفرعة ؛ مجموعة carbonyl alkyl(Ci- Cg) مستقيمة أو متفرعة ؛ مجموعة carboxy ؛ مجموعة Cs) -.71)0ن168:00وللة مستقيمة أو متفرعة ¢ مجموعة hydroxy مجموعة cyano ؛ مجموعة nitro ؛ مجموعة sls aminocarbonyl تكون بدون استبدال أو بها ٠ استبدال واحد أو أكثر بمجموعات alkyl )©- Cg) مستقيمة أو متفرعة ؛ مجموعة amino والتي تكون بدون استبدال أو بها استبدال واحد أو اثنين بمجموعات alkyl )©,- Cs) مستقيمة أو متفرعة. ض المركبات التي لها الصيغة (1) المفضلة هي مركبات حيث 23 تمثل benzofuryl «benzothienyl أو مجموعة quinolyl ؛ بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر متماثلة أو مختلفة تختار من halogen atom و alkyl (C;- C4) de sana مستقيمة أو متفرعة والتي تكون بدون استبدال أو بها Ye استبدال of aly أكثر .halogen atomws هناك مركبات أخرى مفضلة للاختراع Jian في تلك التي بها 13 تمتل مجموعة 1-benzothienyl le cor 6-quinolyl استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر متماثلة أو مختلفة تختار من halogen atom و alkyl )0- C4) 4c sane مستقيمة أو متفرعة والتي تكون بدون استبدال أو بها استبدال واحد أو أكثر ب ‘halogen atom هناك مميزات أخرى تمكن في أن ث8 تمثل مجموعة -١ benzothienyl | ٠٠ « بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر متماثلة أو مختلفة تختار من
ل halogen atom و مجموعة alkyl (Ci- C4) مستقيمة أو متفرعة والتي تكون بدون استبدال أو بها استبدال واحد أو أكثر .halogen atom مجموعة R? تمثل مجموعة I-benzothien-2-yl ؛ بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر متماثلة أو مختلفة تختار من halogen atom و مجموعة alkyl (Ci- C4) مستقيمة أو متفرعة © والتي تكون بدون استبدال أو بها استبدال واحد أو أكثر بتدمئتة .halogen الاستبدالات بمجموعة heteroaryl المفضلة تتمتل في halogen atom مثل «chlorine «fluorine bromine أو iodine بشكل أكثر تحديداً ¢chlorine si fluorine مجموعة trifluoromethyl ؛ أو مجموعة methyl . المركبات المفضلة للاختراع هي: 5-(4-fluoro-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2 H-[1,3]oxazolo[4,5-4][2,3]- Ye benzodiazepin-2-one; 8-methyl-5-(6-quinolyl)-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5-k][2,3 ]benzodiazepin-2- one; 5-(1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5 -h][2,3]benzo- diazepin-2-one; Vo 5-(5-chloro-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2 H- [1,3]oxazolo[4,5-k][2,3]- benzodiazepin-2-one;
—- A = 5-[3-chloro-4-(trifluoromethyl)-1-benzothien-2-yl]-8-methyl-1,9-dihydro-2 H- [1,3]Joxazolo[4,5-4][2,3]benzodiazepin-2-one; 8-methyl-5-[4-(trifluoromethyl)-1-benzothien-2-yl]-1,9-dihydro-2 H-[1,3]oxazolo- [4,5-h][2,3]benzodiazepin-2-one; 5-(6-fluoro-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2 H-[1,3]oxazolo[4,5-4][2,3]- © benzodiazepin-2-one; 5-(7-fluoro-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2 H-[1,3Joxazolo[4,5-4] [2,3]- benzodiazepin-2-one. أملاح الإضافة مع الحمض المقبول صيدلانياً و أيضاً الذوابات؛ المعقدات و مواد الإضافة للمركبات المفضلة للاختراع تشكل جزءاً كاملاً من الاختراع. ٠ وتلك العملية تتميز بأنه كمادة بدء oT) يتعلق الاختراع أيضاً بعملية لتحضير مركبات لها الصيغة
HI) يتم استخدام مركب له الصيغة
R! 2
H,N R an, 0
HO
هي كما تم تعريفها في الصيغة ()؛ 182 SR! حيث يتم بالتالي إخضاع ذلك المركب الذي له الصيغة (11)؛ في صورة حرة أو صورة ملح؛ لتفاعل تبلر
HIT) الأحصول على المركب الذي له الصيغة 1 -carbonyldiimidazole في وجود
9 اس R! H 2 N R o (1m), 0 0 حيث (AR? SR! كما تم تعريفها في الصيغة (1)؛ والذي يتفاعل مع عامل اختزال للحصول على المركب الذي له الصيغة (IV) R! H 2 N R Sor OH 0 © حيث HR! 182 هي كما تم تعريفها في الصيغة (I) والذي يخضع بالتالي لتأثير المركب الذي له الصيغة (1): «(V) R—CHO حيث 183 تكون كما تم تعريفها في الصيغة f(T) للحصول على المركب الذي له الصيغة (71): R! 8 0 (VD), >-ه 0 0 3 R 6" حيث R! 182 و 183 هي كما تم تعريفها في الصيغة (1)؛
١٠١ - ل والذي يخضع بالتالي لتأثير عامل oxidising ¢ ومن ثم تكوين ملح؛ للحصول على المركب الذي له الصيغة (177): R! H 2 R N XX o=( 4) x 20 0 rR حيث RR! 18 و 13 هي كما تم تعريفها في الصيغة (I) و X تمتل “Cl ¢ ClO4 Jie counter-ion HSO4 « Br © « والذي يخضع بالتالي لتأثير hydrazine للحصول على المركب الذي له الصيغة (I) يمكن تنقية ذلك المركب الذي له الصيغة (1) وفقاً لتقنية فصل تقليدية؛ ويحول؛ حسب الرغبة؛ إلى ملح الإضافة له مع الحمض المقبول صيدلانياً و يتم فصله؛ على نحو ملائم؛ إلى dsomers إن وجدت؛ وفقاً لتقنية فصل تقليدية. ٠ ميزة أخرى تتعلق بعملية لتحضير مركبات لها الصيغة (1)؛ حيث تتميز تلك العملية بأنه كمادة بدء يتم استخدام المركب الذي له الصيغة HID) R! N R’ o ( (II), 0 0 حيث ل8 و 182 هي كما تم تعريفها في الصيغة (I)
١١ - - والذي يخضع لتفاعل إدخال bromine للحصول على المركب الذي له الصيغة (VIII) : R! H R? N (VIID), TOY ~ Br 0 حيث أ و 182 هي كما تم تعريفها في الصيغة (I) والذي يخضع لخطوة حماية مجموعة carbonyl للحصول على المركب الذي له الصيغة (IX) 8 8 11 fr = 0 Br o 0 حيث R? sR! هي كما ثم تعريفها في الصيغة «(I) والذي يخضع بالتالي لتأثير المركب الذي له الصيغة H(X) 0 OMe X), الي Me ~~ حيث 18 تكون كما تم تعريفها فيالصيغة (I) ٠ للحصول على المركب الذي له الصيغة (XI) : H 8 8 N 0 هه o=( J 0 0 rR?
0١١ - حيث SRR 183 هي كما تم تعريفها في الصيغة )1( والذي يخضع بالتالي لتفاعل تبلر للحصول على المركب الذي له الصيغة (VII) اج H 2 R N > (VID) ٍ كه x 20 0 rR} حيث R 182 و 183 هي كما تم تعريفها في الصيغة (I) و X تمتل Jin counter-ion يم ؛ HSO4 « Br« Cl © « والذي يخضع بالتالي لتأثير hydrazine للحصول على المركب الذي له الصيغة )1( يمكن تنقية ذلك المركب الذي له الصيغة )1( وفقاً لتقنية فصل تقليدية؛ ويحول؛ حسب الرغبة؛ إلى ملاح الإضافة له مع الحمض المقبول صيدلانياً و يتم فصله؛ على نحو ملائم» إلى disomers إن وجدت؛ وفقاً لتقنية فصل تقليدية.
٠ المركبات التي لها الصيغ (11)؛ (V) و (X) تعتبر متاحة تجارياً أو يمكن الوصول إليها بسهولة من قبل المهرة في المجال باستخدام تفاعلات كيميائية تقليدية أو تفاعلات كيميائية تم وصفها فيما سبق مركبات الاختراع الحالي هي مركبات انتقائية بالنسبة للوحدة الفرعية as للمستقبل GABA, و تقليل تأثيرات المرسل العصبي (GABA يجعلها مفيدة في علاج أو GEN من إضطرابات ذهانية
unipolar الاكتئاب أحادي القطب schizophrenia وعصبية تتميز بقصور معرفي؛ مثل القصام ٠ إضطرابات vascular dementia العته الوعائي ¢ Alzheimer’s مرض الزهايمر «depression
١“ -
Cada الاتطواء spectrum disorders صعقناة؛ متلازمة داون Down’s syndrome متلازمة
Huntington’s مرض هنتنجتون ¢ Parkinson’s مرض باركنسون fragile X syndrome الهشاشة
. دواعي علاجية ممكنة أخرى تتعلق بحالات قلق مختلفة مثل القلق العام generalised anxiety «
اضطراب الذعر مع أو بدون رهبة الخلاء؛. اضطرابات الوسواس القهري obsessive-compulsive «disorders © اضطرابات الإجهاد بعد الجرح post-traumatic stress disorders الرضحي bipolar
disorders و الاضطرابات مزدوجة القطبية sequelae of a cerebral vascular accident . مركبات
الاختراع يمكن استخدامها في علاج توابع عارض وعائي دماغي sequelae of brain توابع الرضح
بالدماغ؛»العمود الفقري spine أو التخاع medullary trauma .
يتم استخدام المركبات بشكل مفضل في علاج أو الوقاية من مرض الزهايمر Alzheimer’s ؛ العته ٠ الوعائي dementia #دل0هفة»_مثل_العته الناتج عن توابع العارض الوعائي var ela
هنتنجتون Huntington’s و متلازمة داون .Down’s syndrome
يتعلق الاختراع أيضاً بتركيبات صيدلانية تشمل؛ كمكون clad مركب واحد على الأقل له الصيغة
(1) بمفرده أو في توليفة مع واحد أو أكثر من السواغات أو الحوامل الخاملة غير السامة. من بين
التركيبات صيدلانية وفقاً للاختراع يمكن بشكل أكثر تحديداً ذكر تلك المناسبة للإعطاء عن طريق VO الفم؛ عن غير طريق القناة الهضمية (في الوريد أو تحت الجلد) أو في الأنف ؛ أقراص أو برشام؛
Gall تحت lll كبسولات؛ أقررص استحلاب؛ء تحاميل» كريمات»؛ مراهم؛ جل للجلدء
مستحضرات بالحقن و معلقات للشرب.
تتغير الجرعة المفيدة وفقاً لعمر و وزن المريض و طبيعة وخطورةٍ الاضطراب؛ و أيضاً طريقة
الإعطاء؛ الذي يمكن أن يكون في الأنف؛ cain) عن غير طريق القناة الهضمية أو عن طريق ٠ الفم. بشكل ale تتراوح وحدة الجرعة من ١.١ إلى ٠٠٠١ مجم كل YE ساعة للعلاج بمعدل ١
Ve = ا إلى مرات إعطاء. شرح مختصر للرسومات شكل ١ : يوضح التأثير الإدراكي لمركب المثال VY في نموذج الإدراك المستهدف في الفأر بعد الإعطاء في البريتون(عند قمة التركيز تقريباً) ٠ © شكل ؟ : يوضح التأثير الإدراكي لمركب المثال 7١ في نموذج الإدراك المستهدف في الفأر بعد الإعطاء في البريتون(عند قمة التركيز تقريباً) ٠ شكل 9 : يوضح الإدراكي لمركب المثال 7 في نموذج الإدراك المستهدف في الفأر بعد الإعطاء في البريتون(عند قمة التركيز تقريباً) ٠ شكل ؛ : يوضح التقليل في قصور الذاكرةٍ الفعال المستحث ع«ن«عاء»انتيجة لمركب المثال ١7؛ ٠ في الجرز بعد الإعطاء عن طريق الفم . شكل © : يوضح التأثيرات الواقية للأعصاب لمركب المثال 7١ في نموذج انسداد MCA دائم ؛ في الفأر بعد الإعطاء في الغشاء البريتوني ٠ ٠ الأمثلة التالية توضح الاختراع ولكنها ليست حصرية. هياكل المركبات الموصوفة تم إقرارها بتقنيات القياس الطيفي التقليدي (بما في ذلك NMR بروتون: = 19 فردي كبير؛ = 8 فردي؛ d= زوجي؛ 7 ] ثلاثي؛ < 41 ثنائي زوجي؛ - 20 متعدد).
١# - مستحضر 5-(2-hydroxypropyl)-1,3-benzoxazol-2(3H)-one :١ خطوة 5-(2-oxopropyl)-1,3-benzoxazol-2(3H)-one : i إلى محلول من acetone hydrochloride (3-amino-4-hydroxyphenyl) (محضر Ta, للبراءة © الأوروبية رقم Chemistry Letters 1980, 1, 85- 88; or J.
Org.
Chem. 1951, 16, ¢YYY ٠١١ (Je ©+4) tetrahydrofuran (Use se Yoo) (221- 224 تتم إضافة -1,1 san £A,Y0) carbonyldiimidazole 790 ملي مول) و يتم إرجاع الخليط لمدة ساعتين. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يتم فصل الراسب بالترشيح و تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرخ. تتم إذابة المتبقي في ethyl acetate ) 6 مل) « وغسل المحلول باستخدام © 7 محلول HCl ٠١ مائي ) Yoo X Y مل) و محلول ملحي ) أ Yeo X مل) »و من ثم يثم تركيز الطور العضوي في وسط مفرغ للحصول على منتج العنوان في صورة مادة صلبة . درجة الانصهار: IVT -١١١ درجة sie ٠ خطوة ب: 5-(2-hydroxypropyl)-1,3-benzoxazol-2(3H)-one إلى محلول من ناتج الخطوة السابقة YAY) ملي مول) في (Je YOY) ethyl acetate و ماء ١١١( (Ja تتم (dil) عدة مرات؛ 7,١( sodium borohydride جم؛ 000 ملي مول) لمدة ٠١ دقيقة عند ٠١ -٠ درجة مثوية .
١١ - يتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة حتى اكتمال التفاعل. بعد ذلك يعالج الخليط باستخدام ٠١ 7 محلول 1101 مائي in يصل pH إلى ؟ و ؛ بعد فصل الأطوار؛ يتم استخلاص الطور المائي باستخدام x 7( ethyl acetate 90 مل). يتم تجميع الأطوار العضوية؛ تجفيفها على sodium sulphate تركيزها في وسط مفرخ. © المادة الصلبة المتبقية تعلق في diisopropyl و من ثم يفصل بالترشيح للحصول على منتج العنوان في صورة مادة صلبة. درجة الانصهار: ITE ITY درجة مئوية . مستحضر 5-(1-ethyl-2-hydroxypropyl)-1,3-benzoxazol-2(3H)-one :١ يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مستحضر ١؛ باستخدام؛ كمادة بدء تفاعل Yau 3-(3-amino-4-hydroxyphenyl)-2-pentanone hydrochloride من acetone .1-(3-amino-4-hydroxyphenyl) hydrochloride ٠ درجة الانصهار: ٠٠١5 VY درجة مثوية مستحضر ؟: 5-[1-(1-hydroxyethyl)butyl]-1,3-benzoxazol-2(3H)-one يتم الحصول على منتج العنوان في صورة زيت By للإجراء الموصوف في مستحضر ١؛ باستخدام» كمادة بدء 2-amino-4-[1-(1-hydroxyethyl)butyl]phenol hydrochloride «eld بدلاً ٠ من -1-(3-amino-4-hydroxyphenyl)acetone hydrochloride مستحضر 4: 5-(2-hydroxybutyl)-1,3-benzoxazol-2(3H)-one يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مستحضر ١؛ باستخدام؛ كمادة بدء (3-amino-4-hydroxyphenyl)-2-butanone hydrochloride «Jed بد لا من 1-(3-amino-4-
١١7 - - -hydroxyphenyl)acetone hydrochloride درجة الانصهار: ١١1-١17 درجة مثوية مثال 8-methyl-5-(2-naphthyl)-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5-A][2,3]- :١ benzodiazepin-2-one © خطوة اً: 7-methyl-5-(2-naphthyl)-1,5,7,8-tetrahydro-2H-isochromeno[6,7-d][ 1,3 ]oxazol-2-one إلى معلق من مركب المستحضر AY, +) ١ ملي مول) 5 2-naphthaldehyde (94.3 mmol) in (Ja YAW) ethyl acetate تتم إضافة V0 a 7 محلول HCl لا مائي في ethyl acetate (0 مل). يتم تقليب خليط التفاعل لمدة ٠١ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. لوحظ تكون راسب و> يتم ٠ تجميع المنتج المتوقع في صورة مسحوق بالترشيح. درجة الانصهار ١١-٠: درجة مئوية . خطوة ب: 7-methyl-5-(2-naphthyl)-2-oxo-1H,2H-isochromeno[6,7-d][ 1 ,3Joxazol-6-iumperchlorate ٠ إلى محلول من ناتج الخطوة السابقة (17,5 ملي مول) في أسيتون )£94 (de تتم إضافة؛ بالتقطيرء كاشف جونز 9 1 مل؛ 11 ملي مول) عند ٠١ - ١ درجة Agha لمدة 560 دقيقة.
١8# - - يتم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة حتى يتوقف التفاعل و من ثم يصب في ماء مبرد بالثلج (1700 مل). يتم فصل الراسب بالترشيح؛ غسله بالماء (© ©٠١ x مل)؛ تجفيفه و من ثم تفاعله مباشرة في الخطوة التالية. إلى معلق من منتج جاف في ٠ ) ethyl acetate مل) » تحت ١ لإرجاع؛ نتم إضافة perchloric OAV) 7 ٠0 acid © مل؛ 17,5 ملي مول). db الإرجاع لمدة أخرى Te دقيقة؛ مع التقليب الشديد. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يتم فصل البلورات الناتجة بالترشيح و تجفيفها للحصول على المنتج المتوقع. درجة الانصهار: 4 ١٠ -7١ درجة مئوية خطوة ج: 8-methyl-5-(2-naphthyl)-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-2-one Ve إلى محلول من ناتج الخطوة السابقة )© ملي مول) في (Je £1A)2-propanol تتم إضافة A) hydrazine 1 مل؛ ١١١ ملي مول) مع التقليب الشديد عند درجة الحرارة المحيطة. يتم تقليب خليط التفاعل 7٠ sad ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تفصل البلورات الناتجة بعد ذلك بالترشيح و تقلب في ماء دافئ Var) مل) لمدة Ye دقيقة. بعد الترشيح و التجفيف؛ تنقى المادة الصلبة ٠ في acetonitrile عند الإرجاع. درجة الانصهار : 74 ١1 درجة مثوية مثال ؟: 5-(1-benzofuran-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5 -h][2,3]benzodiazepin-
١٠١ - 2-one خطوة أ : 6-bromo-5-(2-oxopropyl)-1,3-benzoxazol-2(3H)-one إلى محلول من مركب المستحضر OY) ١ ملي (Use في (Je ٠5١( methanol تتم إضافة 17- بروموسكسيناميد (/,49 جم؛ 00 ملي مول) بأجزاء صغيرة عند Ve -٠ درجة مئوية . يتم تقليب © الخليط لمدة ساعة أخري و يتم من ثم تبخيرها في وسط مفرخ. تتم إذابة المتبقي الناتج في ethyl Yo. ) acetate مل) 6و يتم غسل الطور العضوي باستخدام م محلول بيكربونات صوديوم مائي (؛ (Je 50 x تجفيفه على ب50ع] و تبخيره في وسط مفرغ للحصول على المنتج المتوقع في صورة la sala . درجة ١ لانصهار ١17 -١ ٠: درجة مثوية ٠ خطوة ب: 6-bromo-5-[(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl]-1,3-benzoxazol-2(3H)-one خليط من ناتج الخطوة السابقة (14,7 ton #4 ملي ١,1( ethylene glycol «(Use مل؛ VEY ملي مول) ١ ) para-toluenesulphonic acid ٠ جم؛ © ملي مول) و تولوين ( ٠ مل) يتم إرجاع؛ باستخدام جهاز دين- ستارك؛ لمدة 7 ساعات. يتم تبريد المحلول إلى درجة الحرارة المحيطة و من ثم صبه في (Je 7٠ ) ethyl acetate . يتم غسل الطور العضوي باستخدام م محلول بيكربونات ٠١ صوديوم مائي ٠ (Je ٠٠١( محلول مائي (Je ٠٠١( و من ثم تجفيفه على MgSO, و تبخيره في وسط مفرخ. تتم تتقية المتبقي باستخدام كروماتوجراف بعمود جل السيليكا (محلول تصفية تتابعية: dichlorine وميثان (ethyl acetate للحصول على منتج العنوان في صورة مادة صلبة. درجة | لانتصهار : 111-١٠ درجة مثوية
— ١ه ل خطوة ج: 6-(1-benzofuran-2-ylcarbonyl)-5-[(2-methyl-1,3 -dioxolan-2-yl)methyl]-1,3-benzoxazol- 2(3H)-one تتم إضافة محلول 5 مولار من V+,0) n-butyllithium in hexane مل؛ 7,1 ملي (Use © بالتقطير إلى محلول من ناتج الخطوة السابقة (1,؟ جم؛ ٠١ ملي مول) في tetrahydrofuran (Ja ١١ ) عند - YA درجة مثوية . يتم من ثم تدفئة خليط التفاعل إلى - Yo درجة مئوية ؛ تقليبه لمدة 7٠ دقيقة؛ و من ثم تتم إضافة ٠ ) N-methoxy-N-methyl-1-benzofuran-2-carboxamide ملي مول) . ١ : يتم بعد ذلك تقليب خليط التفاعل عند - Yo درجة مئوية لمدة 1,0 ساعات أخرى؛ و من ثم ٠١ يصب في محلول ammonium chloride مشبع )+ V0 مل). بعد إضافة «(Je ٠9١( ethyl acetate يتم غسل الطور العضوي بمحلول ملحي (do ٠٠١( تجفيفه على ,14850 و تبخيره في وسط مفرغ. تتم تنقية المتبقي باستخدام كروماتوجراف بعمود جل السيليكا (محلول تصفية تتابعية: (hexane/ethyl acetate للحصول على منتج العنوان. درجة لانصهار : 717 Yo درجة مئوية . ٠ خطوة د: 5-(1-benzofuran-2-yl)-7-methyl-2-oxo-1H,2H-isochromeno([6,7-d][1,3]oxazol- 6-ium perchlorate إلى معلق من ناتج الخطوة السابقة في (da £710) ethyl acetate تحت الإرجاع؛ تتم إضافة 0,AY) 7 ٠٠٠0 perchloric acid مل؛ 17,5 ملي مول). بقي الإرجاع لمدة ٠١ دقيقة (al مع
7١ - التقليب الشديد. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يتم فصل البلورات الناتجة بالترشيح و تجفيفها للحصول على المنتج المتوقع. درجة | لاتصهار ؟- ٠٠١ درجة مثوية . خطوة ه : 5-(1-benzofuran-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin- ~~ © 2-one إلى محلول من ناتج الخطوة السابقة ©١( ملي (Use في 7- (Je £1A) propanol تتم إضافة A) hydrazine 1 مل؛ ١١١ ملي مول)؛ مع التقليب الشديدء عند درجة الحرارة المحيطة. يتم تقليب خليط التفاعل ٠١ sad ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تفصل البلورات الناتجة بعد ذلك Vo بالترشيح و من ثم تقلب في ماء (Je 190٠( dh لمدة ٠١ دقيقة. بعد الترشيح و التجفيف؛ تنقى المادة الصلبة في acetonitrile عند الإرجاع. درجة | لانصهار : 6- Yay درجة مثوية مثال ؟: 5-(5-chloro-3-methyl-1-benzofuran-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2 H- Yo [1,3]oxazolo[4,5-k][2,3 |benzodiazepin-2-one يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال 7 باستخدام :
5-chloro-N-methoxy-N,3-dimethyl-1-benzofuran-2-carboxamide instead of N-methoxy-
N-methyl-1-benzofuran-2-carboxamide درجة J لانصهار : YAA YAY درجة مئوية مثال +: 8-methyl-5-(2-quinolyl)-1,9-dihydro-2 H-[1,3]Joxazolo[4,5-/][2,3 ]benzodiazepin- © 2-one إلى محلول من : 7-methyl-2-0x0-5-(2-quinolyl)-1 H,2 H-isochromeno[6,7-d][ 1,3]Joxazol-6-ium perchlorate 0Y) ٠ ملي مول) (تم الحصول عليها في الخطوات أ إلي د الموصوفة في مثال ¥ باستخدام : Yau N-methoxy-N-methyl-2-quinolinecarboxamide من : N-methoxy-N-methyl-1-benzofuran-2-carboxamide) في (Ja €7A) propanol —Y تتم إضافة A) hydrazine 1 مل؛ ١١ ملي مول)؛ مع التقليب الشديدء عند درجة hall المحيطة. يتم تقليب خليط التفاعل لمدة ٠١ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تفصل البلورات الناتجة بعد ١٠ ذلك بالترشيح و من ثم تقلب في ماء دافئ )1900 (Je لمدة Tr دقيقة. بعد الترشيح و التجفيف؛ تثم dan المادة الصلبة باستخدام كروماتوجراف بعمود جل السيليكا (محلول تصفية تتابعية: dichloromethane/methanol ) للحصول على منتج العنوان. درجة Vel =F ft laa درجة مئوية
YY - - مثال 0 : 8-methyl-5-(6-quinolyl)-1,9-dihydro-2 H-[1,3]oxazolo[4,5-A][2,3 ]benzodiazepin-2-one إلى معلق : 7-methyl-2-0x0-5-(6-quinolyl)-1H,2 H-isochromeno[6,7-d][ 1,3 Joxazol-6-ium perchlorate © )© ملي مول) (تم الحصول عليها في الخطوات أ J) د الموصوفة في مثال ¥ باستخدام ر Yay من (Ja £1A) N-methoxy-N-methyl-1-benzofuran-2-carboxamide) تتم إضافة hydrazine ١ A) مل؛ ١١ ملي مول)؛ مع التقليب الشديدء عند درجة الحرارة المحيطة. يتم تقليب خليط التفاعل لمدة ٠١ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تفصل البلورات الناتجة بعد ٠ ذلك بالترشيح و من ثم تقلب في ماء دافئ (Je 90٠0( لمدة 7٠ دقيقة. بعد الترشيح و التجفيف؛ تتم تنقية المادة الصلبة بالتبلر من خليط -dimethylformamide/methanol درجة الانصهار: ٠7 ؟- Yel درجة مثوية . in ppm): 12.05 (Is, 1H); 8.95 (dd, ة "HNMR spectroscopic analysis (500 MHz, DMSO, 1H, J=4.2 and 1.7 Hz); 8.44 (dd, 1H, J = 8.3 and 1.7 Hz); 8.09 (m, 3H); 7.57 (dd, 1H, J Vo and 4.2 Hz); 7.29 (s, 1H); 7.24 (s, 1H); 3.64 (d, 1H, J = 12.3 Hz); 2.89 (d, 1H, J = 8.3= Hz); 2.10 (s, 3H). 12.2 مثال 1
5-(1-benzothien-2-y1)-8-methyl-1,9-dihydro-2 H-[1,3]oxazolo[4,5-A][2,3 ]benzodiazepin- 2-one إلى محلول من : 5-(1-benzothien-2-yl)-7-methyl-1,5,7,8-tetrahydro-2 H-isochromeno[6,7-d][ 1,3 ]oxazol- 2-one | © TV 0) ملي مول)؛ تم الحصول عليه طبقاً للخطوة أ الموصوفة في مثال : 1-benzothiophene-2-carbaldehyde instead of 2-naphthaldehyde, in acetone )+€4 مل) تتم إضافة؛ بالتقطير » كاشف جونز 90 AAT مل؛ YY ملي مول) عند صفر - ٠١ درجة مثوية لمدة 56 دقيقة. يثم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة حتى يتوقف التفاعل و من ثم يصب ٠١ في ماء مبرد بالتلج ) YY eu مل). يتم فصل الراسب بالترشيح؛ غسله بالماء )0 (Je 5. x تجفيفها و من ثم تفاعله مباشرة في الخطوة التالية. إلى معلق من منتج جاف في ethyl acetate ) .£7 مل)؛ تحث الإرجاع؛ تتم إضافة perchloric acid ٠ل (/5,/89 مل؛ 1,0 ملي مول). ظل ١ لإرجاع لمدة أخرى ٠ دقيقة مع التقليب الشديد. بعد التبريد إلى درجة الحرارة المحيطة؛ يثم Jie المنتج الخام و من ثم يعلق في £Y€) propanol =Y مل)؛ و يضاف بعد ذلك hydrazine ١ v) ٠ مل؛ ١١١ ملي مول) + مع التقليب call) عند درجة الحرارة المحيطة. يتم تقليب خليط التفاعل Yo sad ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تفصل البلورات الناتجة بعد ذلك بالترشيح و تقلب في ماء دافئ ) (Je ٠٠ لمدة Vo دقيقة. بعد الترشيح و التجفيف؛ يثم إرجاع المادة الصلبة في acetonitrile لمدة Yo دقيقة. بعد العزل و التجفيف؛ يتم الحصول على منتج العنوان. درجة الانصهار: 7/6؟- 746 درجة مثوية
0 'H NMR spectroscopic analysis (500 MHz, DMSO, § in ppm): 12.10 (Is, 1H); 7.99 (m, 1H); 7.86 (m, 1H); 7.69 (s, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.39 (m, 2H); 7.28 (s, 1H); 3.61 (d, 1H, J = 12.3 Hz); 2.86 (d, 1H, J = 12.2 Hz); 2.08 (s, 3H). :7 مثال 5-(3-chloro-4-fluoro-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2 H- 8 [1,3]oxazolo[4,5-k][2,3]benzodiazepin-2-one : باستخدام ١ يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال .3-chloro-4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde . درجة | لانصهار : 40 ؟- لاحك درجة مثوية
Ya
A مثال 5-(3-chloro-6-fluoro-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2 H- [1,3]oxazolo[4,5-4][2,3 ]benzodiazepin-2-one تتم إضافة معلق من: 5-(3-chloro-6-fluoro-1-benzothien-2-yl)-7-methyl-2-oxo-1H,2 H-isochromeno[6,7- ١ d|[1,3]oxazol-6-ium perchlorate 3-7 باستخدام ١ ملي مول) (تم الحصول عليها وفقاً للخطوات أ و ب الموصوفة في مثال 0) 2- في (2-naphthaldehyde بدلاً من chloro-6-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde ملي مول)؛ مع التقليب الشديد؛ عند درجة ١١" مل؛ TA) hydrazine (Je £7 A) propanol
- 1 ل الحرارة المحيطة. يتم تقليب خليط التفاعل لمدة ٠١ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تفصل البلورات الناتجة بعد ذلك بالترشيح و من ثم تقلب في ماء دافئ (Je ٠900( لمدة Ve دقيقة. بعد الترشيح و التجفيف؛ تتم تنقية المادة الصلبة بالتبلر من : dimethylformamide/methanol خليط. © درجة | لانصهار YYA —YV1 درجة مثوية مثال 4: 5-[3-chloro-4-(trifluoromethyl)-1-benzothien-2-yl]-8-methyl-1,9- dihydro-2H-[1,3]Joxazolo[4,5-4][2,3]benzodiazepin-2-one يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام : 3-chloro-4-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde instead of 2- ٠١ .naphthaldehyde درجة الانصهار 1١1١ - ١١: درجة مثوية "HNMR spectroscopic analysis (500 MHz, DMSO, 8 in ppm): 12.02 (Is, 1H); 8.52 (d, 1H, J =8.1 Hz); 7.99 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 7.72 (t, 1H, J = 7.9 Hz); 7.31 (5, 1H); 7.30 (s, 1H); 3.77 (d, 1H, J = 12.5 Hz); 2.85 (d, 1H, J = 12.3 Hz); 2.13 (s, 3H). Yo مثال :٠١ 8-methyl-5-(3-methyl-1-benzothien-2-yl)-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5- h}[2,3]benzodiazepin-2-one
١7 - -— يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام : .3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde درجة الانصهار: ١7 =F) درجة Lda مثال :١١ 8-methyl-5-[3-methyl-4-(trifluoromethyl)-1-benzothien-2-yl]-1,9-dihydro-2 H- 6 [1,3]oxazolo[4,5-4][2,3]benzodiazepin-2-one يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام : .3-methyl-4-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde درجة الانصهار: 1؟- ١٠ درجة مثوية Ye مثال ١٠١ : 8-methyl-5-[3-methyl-5-(trifluoromethyl)-1-benzothien-2-yl}-1,9-dihydro-2H- [1,3]oxazolo[4,5-h][2,3 ]benzodiazepin-2-one يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام : 3-methyl-5-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde instead of 2- naphthaldehyde \o درجة الانصهار: ١7 =o) درجة مئوية
- YA — :٠١ مثال 8-methyl-5-[3-methyl-6-(trifluoromethyl)-1-benzothien-2-yl]-1,9-dihydro-2H- [1,3]oxazolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-2-one يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام : 3-methyl-6-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde | © درجة لانصهار Yeo - ١١ درجة مثوية
VE مثال 8-methyl-5-[3-methyl-7-(trifluoromethyl)-1-benzothien-2-yl]-1,9-dihydro-2H- [1,3]oxazolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-2-one ٠ يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام .3-methyl-7-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde درجة الانصهار: YAE =YAY درجة مثوية :١١ مثال 5-(3-ethyl-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2 H-[1,3]Joxazolo[4,5-
h][2,3]benzodiazepin-2-one يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام .3-ethyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde درجة ١ لانصهار : —VAY 190 درجة Ase . © مثال N11 5-(3-ethyl-4-fluoro-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2H-[1,3Joxazolo[4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one إلى معلق : 5-(3-ethyl-4-fluoro-1-benzothien-2-yl1)-7-methyl-2-oxo-1 H,2 H-isochromeno[6,7- Ye d][1,3]Joxazol-6-ium perchlorate )© ملي مول) )2 الحصول عليه وفقاً للخطوات أ و ب الموصوفة في مثال ١ باستخدام : 3-ethyl-4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde instead of 2-naphthaldehyde) in 2- propanol (Ja £1 A) \o ثتم إضافة A) hydrazine 17 مل؛ ١١١ ملي مول)؛ مع التقليب الشديدء؛ عند درجة الحرارة المحيطة. يتم تقليب خليط التفاعل ٠١ sad ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تفصل البلورات الناتجة بعد ذلك بالترشيح و من ثم تقلب في ماء (de V0) dh لمدة Ve دقيقة. بعد الترشيح و التجفيف ¢ تتم تتقية المادة الصلبة باستخدام كروماتوجراف بعمود جل السيليكا (محلول تصفية تتابعية: (dichloromethane/acetonitrile للحصول على منتج العنوان.
7١ — درجة الانصهار: YAY 19594 درجة مئوية
DY مثال 5-(3-ethyl-4,7-difluoro-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2H-[1,3 Joxazolo[4,5- h}[2,3]benzodiazepin-2-one
© يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال A باستخدام 3-ethyl-4,7-difluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde بد ل من 3-chloro-6-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde درجة ا لانصهار : YVYY —YV. درجة مثوية .
A مثال ٠ 8-methyl-5-(3-propyl-1-benzothien-2-yl)-1,9-dihydro-2 H-[1,3]oxazolo[4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one
إلى معلق : 5-(3-propyl-1-benzothien-2-yl)-7-methyl-2-oxo0-1H,2 H-isochromeno[6,7-d][1,3]Joxazol- 6-ium perchlorate Yo 5١ ) ملي مول) (تم الحصول عليه laa الخطوات Gf الموصوفة في مثال ١ باستخدام :
١ - 3-propyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde instead of 2-naphthaldehyde) in 2-propanol A) 17 مل؛ ١١١ ملي مول)؛ مع التقليب الشديدء عند درجة الحرارة المحيطة. يتم تقليب خليط التفاعل لمدة ٠١ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. تفصل البلورات الناتجة بعد ذلك بالترشيح و من ثم تقلب في ماء دافئ Vv) مل) لمدة Yo دقيقة. بعد الترشيح و التجفيف؛ تتم تنقية المادة © الصلبة باستخدام كروماتوجراف بعمود جل السيليكا (محلول تصفية تتابعية: داي (dichloromethane/ethyl acetate للحصول على منتج العنوان. درجة الانصهار: ١٠ ؟- 7٠١8 درجة Lge مثال 9 5-(3-butyl-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2H-[ 1,3 10:-22010]4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one Ve يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال VA باستخدام : 3-butyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde instead of 3-propyl-1-benzothiophene-2- carbaldehyde درجة الانصهار: YA =YVA درجة مثوية . ٠ مثال :٠١ 8-methyl-5-[3-(trifluoromethyl)-1-benzothien-2-yl]-1,9-dihydro-2H-[ 1,3 loxazolo[4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one
YY - — يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام : 3-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde درجة | لانصهار Yiy =vyi.: درجة مثوية مثال YY 5-(4-fluoro-1-benzothien-2-y1)-8-methyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5- © h][2,3]benzodiazepin-2-one خطوة أ: 5-(4-fluoro-1-benzothien-2-yl)-7-methyl-2-oxo-1H,2H-isochromeno[6,7-d][1,3]oxazol- 6-ium perchlorate ٠١ يتم الحصول على المنتج المتوقع وفقاً للإجراء الموصوف في الخطوات أ و ب في مثال ١ باستخدام 4-fluoro-1 -benzothiophene-2-carbaldehyde + أو وفقاً للإجراء الموصوف في الخطوات أ إلى د في مثال ١ : 4-fluoro-N-methoxy-N-methyl-1-benzothiophene-2-carboxamide instead of N-methoxy- N-methyl-1-benzofuran-2-carboxamide Yo درجة الانصهار =YVA: نلا درجة مثوية . خطوة ب:
٠# — 5-(4-fluoro-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]Joxazolo[4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one يتم الحصول على المنتج المتوقع؛ بدءاً من مركب الخطوة السابقة؛ وفقاً للإجراء الموصوف في
خطوة z في مثال .١
© درجة | لانصهار :5 12-46 درجة مثوية 'H NMR spectroscopic analysis (500 MHz, DMSO, 6 in ppm): 12.06 (Is, 1H); 7.86 (d, 1H, J=8.1 Hz); 7.74 (s, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.28 (s, 1H); 7.21 (dd, 1H, 11 = Hz, J2=10.4 Hz); 3.62 (d, 1H, J = 12.3 Hz); 2.85 (d, 1H, J = 12.2 Hz); 2.08 (s, 3H). 8.1
(YY Jha 5-(4-fluoro-3-methyl-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo [4,5- Ye h][2,3]benzodiazepin-2-one
يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام : 4-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde instead of 2-naphthaldehyde درجة الانصهار: -77١ 777 درجة مئوية
YY مثال Yo 9-ethyl-5-(4-fluoro-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2 H- [1,3]oxazolo[4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one
يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام : 4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde و مركب المستحضر Ya Y من مركب المستحضر ١ درجة لانصهار :7 51- 117 درجة مثوية © مثال Ve 5-(4-fluoro-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-9-propyl-1,9-dihydro-2H- [1,3]oxazolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-2-one يتم الحصول على mite العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في الخطوات أ و ب في مثال ١ باستخدام 4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde 5 مركب المستحضر ¥ Yu من مركب ٠١ المستحضر )¢ يلي ذلك ١ لإجراء الموصوف في مثال AA J day لانصهار : 4 -- Yeo درجة YEP مثال (Yo 5-(4-fluoro-3-methyl-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-9-propyl-1,9-dihydro-2 H- [1,3]oxazolo[4,5-k][2,3]benzodiazepin-2-one ٠5 يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام : 4-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde و مركب المستحضر ؟ بدلاً من مركب المستحضر .١
Yo _— — درجة لانصهار : 1 - ٠١ درجة مثوية . YJ 5-(4-fluoro-7-iodo-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one © يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام : 4-fluoro-7-iodo-1-benzothiophene-2-carbaldehyde درجة الانصهار: 4 7 ؟- YY درجة مثوية مثال YY 5-(4-chloro-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5- h}[2,3]benzodiazepin-2-one Ve يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام : 4-chloro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde instead of 1-benzothiophene-2- .carbaldehyde درجة | لانصهار : ١٠ - ١ درجة YEP Yo مثال YA 5-(4-chloro-3-methyl-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2 H- [1,3]oxazolo[4,5-%][2,3]benzodiazepin-2-one
١1 - -— يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام : 4-chloro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde instead of 2-naphthaldehyde درجة الانصهار: ٠# ؟- 7١٠ درجة مئوية . مثال Yq 5-(4-bromo-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2 H-[1,3]oxazolo[4,5- © h][2,3]benzodiazepin-2-one يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام : 4-bromo-1-benzothiophene-2-carbaldehyde درجة الانصهار: 77؟- YYA درجة مئوية ٠ مثال We 5-(4-i0do-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2 H-[1,3]oxazolo[4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام : 4-iodo-1-benzothiophene-2-carbaldehyde instead of 2-naphthaldehyde ٠ درجة الانصهار:7771- YYA درجة مثوية مثال FY
- YY - 8-methyl-5-[4-(trifluoromethyl)-1-benzothien-2-yl]-1 ,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one : باستخدام ١ يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال 4-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde instead of 2-naphthaldehyde درجة مثوية 0-٠ الانصهار: ian © 'H NMR spectroscopic analysis (500 MHz, DMSO, 8 in ppm): 12.12 (Is, 1H); 8.38 (d, 1H, J= 8,1 Hz); 7.80 (d, 1H, J = 7.4 Hz); 7.70 (s, 1H); 7.61 (t, 1H, J = 7.8 Hz); 7.45 (s, 1H); 7.29 (s, 1H); 3.64 (d, 1H, J = 12.3 Hz); 2.88 (d, 1H, J = 12.3 Hz); 2.09 (s, 3H).
Ye
YY مثال 5-(5-chloro-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4.5- h][2,3]benzodiazepin-2-one : باستخدام ١ يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال 5-chloro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde instead of 1-benzothiophene-2-carbaldehyde ٠ درجة مئوية FYE درجة الانصهار: 77؟- يز NMR spectroscopic analysis (500 MHz, DMSO, 6 in ppm): 12.11 (Is, 1H); 8.03 (d, 1H, J =8.7 Hz); 7.95 (d, 1H, J = 2.1 Hz); 7.68 (s, 1H); 7.52 (s, 1H); 7.44 (dd, 1H, J1 =
١م — 2.1 Hz, 12 8.5 Hz); 7.38 (s, 1H); 3.62 (d, 1H, J = 12.5 Hz); 2.86 (d, 1H, J = 12.2 Hz); 2.08 (s, 3H).
YY مثال 5-(5-chloro-3-methyl-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2H-[1,3Joxazolo[4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one © يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام : 5-chloro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde instead of 1-benzothiophene-2- carbaldehyde.
Lda درجة VIY -؟٠١ درجة الانصهار: ٠١ : 4 مثال 5-(5-fluoro-3-methyl-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one : باستخدام ١ يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال VO 5-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde instead of 1-benzothiophene-2- carbaldehyde درجة الانصهار: YAY YAY درجة مئوية .
١ - (Yo مثال 8-methyl-5-[5-(trifluoromethyl)-1-benzothien-2-yl}-1,9-dihydro-2H-[ 1,3]Joxazolo[4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام : Ya 5-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde ~~ © من .2-naphthaldehyde درجة لانصهار : YAEL =YAY درجة مثوية
JB. 5-(6-fluoro-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2H-[1,3Joxazolo[4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one : باستخدام ١ يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ٠ 6-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde instead of 1-benzothiophene-2- carbaldehyde درجة مثوية VEY درجة الانصهار: 45 ؟-
YY مثال 5-(6-fluoro-3-methyl-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2H-[ 1,3]oxazolo[4,5- Vo h][2,3]benzodiazepin-2-one يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام :
اه — 6-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde درجة الانصهار: YAN —YAT درجة مئوية مثال YA 8-methyl-5-[6-(trifluoromethyl)-1-benzothien-2-yl]-1,9-dihydro-2H-[ 1,3 Joxazolo[4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one © يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال + باستخدام : Ya 6-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde | من : .1-benzothiophene-2-carbaldehyde درجة الانصهار: 79 ؟- ١؟؟ درجة مئوية . Ye مثال Ye 2-(8-methyl-2-0x0-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-5-yl)-1- ض benzothiophene-6-carbonitrile يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال 6 باستخدام : 2-formyl-1-benzofuran-6-carbonitrile Vo بدلاً من -1-benzothiophene-2-carbaldehyde درجة الانصهار: YA YAMA درجة مثوية .
1g مثال 5-(7-fluoro-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2H-[ 1,3 Joxazolo[4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one : باستخدام ١ يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال .2-naphthaldehyde بدلاً من 7-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde © درجة مثوية 711 - ١ 5 لانصهار J درجة | 1H NMR spectroscopic analysis (500 MHz, DMSO, § in ppm): 12.09 (bs, 1H); 7.73 (m, 1H); 7.70 (s, 1H); 7.63 (d, 1H, J = 3.7 Hz); 7.42 (m, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.27 (s, 1H); 3.62 (d, 1H, 12 12.5 Hz); 2.86 (d, 1H, J = 12.3 Hz); 2.08 (s, 3H).
Ye 14Y مثال 5-(7-fluoro-3-methyl-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one 7-fluoro-3- باستخدام ١ يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال VO methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde instead of 2-naphthaldehyde. . درجة مثوية ١-١١ درجة | لانصهار :؛١ مثال
— ty — 5-(7-chloro-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2H-[1,3Joxazolo[4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one
يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام 7-chloro-1- benzothiophene-2-carbaldehyde instead of 2-naphthaldehyde. © درجة لانصهار : ١٠١ - ١١ درجة مثوية مثال ١؛: 5-(7-chloro-4-fluoro-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2H-[ 1,3 Joxazolo [4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام : Ya 7-chloro-4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde ٠ من .2-naphthaldehyde درجة الانصهار: FIT FTE درجة مئوية . مثال ؛؛: 5-(7-chloro-4-fluoro-3-methyl-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1 ,9-dihydro-2H- [1,3]oxazolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-2-one يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال A باستخدام : Ya, 7-chloro-4-fluoro-3-methyl-1 -benzothiophene-2-carbaldehyde من 3-chloro-6- -fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde
درجة الانصهار: 19 ؟- YY درجة مئوية . مثال ٠5 : 5-[7-chloro-4-(trifluoromethyl)- 1-benzothien-2-yl]-8-methyl-1,9-dihydro-2H- [1,3]Joxazolo[4,5-h][2,3 ]benzodiazepin-2-one © يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام : Ya 7-chloro-4-(trifluoromethyl)- 1-benzothiophene-2-carbaldehyde من : .2-naphthaldehyde درجة الانصهار: 56٠ ؟'- 47 ؟ درجة مئوية . ض ٠ > مثال 1؛: 5-(7-bromo-4-fluoro-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2H-[ 1,3 Joxazolo[4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام : 7-bromo-4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde instead of 2-naphthaldehyde. ١ درجة الانصهار: 45 ؟- 497 ؟ درجة مثوية مثال ١7 :
8-methyl-5-[7-(trifluoromethyl)-1-benzothien-2-yl]-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one
يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام : Ya 7-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde من .2-naphthaldehyde © درجة الانصهار: YYA FY درجة مئوية مثال A 8-methyl-5-(1-methylnaphtho[2,1-b]thien-2-yl)-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال A باستخدام 1-methylnaphtho[2,1-b]thiophene-2-carbaldehyde ٠ بدلاً من : 3-chloro-6-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde درجة الانصهار: YY -١ ١8 درجة مثوية . مثال 144 8-ethyl-5-(4-fluoro-1-benzothien-2-yl)-1,5-dihydro-2H-[1,3Joxazolo[4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one Yo يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام :
to — ~— Ya 4-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde من 2-naphthaldehyde و مركب المستحضر ؛ بدلاً من مركب المستحضر .١ درجة الانصهار: 955 7- YAY درجة Agia مثال 04 8-ethyl-5-[4-(trifluoromethyl)-1-benzothien-2-yl]-1,5-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5- © h][2,3]benzodiazepin-2-one يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام : 4-(trifluoromethyl)-1-benzothiophene-2-carbaldehyde بدلا من 2-naphthaldehyde dag الانصهار: 7٠١7 =F) درجة مئوية ٠ مثال ١ه: 8-ethyl-5-[4-fluoro-3-methyl-1-benzothien-2-yl]-1,5-dihydro-2H-[ 1,3 ]oxazolo[4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام : Ya 4-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-carbaldehyde من 2-naphthaldehyde مركب ٠ المستحضر ؛ Ya من مركب المستحضر .١ درجة الانصهار: 7484- 191 درجة مئوية . مثال oY
5-(5-fluoro-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one
يتم الحصول على منتج العنوان وفقاً للإجراء الموصوف في مثال ١ باستخدام : 5-fluoro-1-benzothiophene-2-carbaldehyde instead of 2-naphthaldehyde. 2 درجة J لانصهار : 51- Yay درجة مثوية دراسة صيدلانية مثال أ: دراسة نشاط GABAA Jains يتم فحص المركبات على (Human Embryonic Kidney) HEK- 293 WA تعبر بشكل ثابت عن الوحدة الفرعية 65 لمستقبل (grad) GABAA و أيضاً الوحدات الفرعية بيتا" (قصيرة) و جاما؟ ٠ (طويلة). بقيت الخلايا في وجود مجموعة من ثلاثة مضادات حيوية : neomycin, zeocin and puromycin — في وسط (DMEM) Dulbecco يحتوي على ٠١ / (بتركيز يبلغ 6 .© خلية/عين). WA تمت حضانتها بعد ذلك لمدة £0 دقيقة مع المركبات الخاضعة للاختبار و تمت معالجتها ٠ باستخدام GABA تمت مراقبة جهد الغشاء باستخدام واسم أزرق FMP (أجهزة جزيئية)؛ باتباع تعليمات المصنع. تم تسجيل الاستجابات لمدة ١١١ ثانيةعلى قارئ أطباق FlexStation3 (أجهزة جزيئية؛ (USA يتم تحديد القيم 0 للمركبات المختبرة بضبط المنحنى الناتج من التقهقر غير الخطي باستخدام
ty - — برنامج SoftMax Pro (أجهزة جزيئية؛ (USA bedceew | ee مركبات الاختراع تظهر بالتالي ألفة ممتازة و تعتبر انتقائية لمستقبل ألفاه. مثال ب: إختبار لتمييز أهداف جديدة ؛ بالنسبة لفأر في هذا الاختبار يتم قياس الذاكرة العاملة غير الحيزية في القوارض. lly تبنى على الميل © الطبيعي للحيوان أن يقضي وقتاً أطول في استكشاف هدف جديد مقارنة بهدف مألوف. الرغبة في استكشاف هدف جديد توضح استخدام ذاكرة التعلم والتمييز. في اليوم صفر (طور التآلف)؛ يتم وضع ذكور الفئران NMRI في صندوق PVC أسود (pu YVEOXTY) بدون هدف؛ لمدة 7,5 دقيقة. في اليوم الأول كانت الفئران حرة في استكشاف هدفين متماثلين لمدة 7 دقائق (طور الرصد). في اليوم الثاني يتم استبدال أحد الأهداف بهدف ٠ جديد و يتم ضبط فترة الاستكشاف لكل هدف لمدة ؛ دقائق (طور الاحتجاز).تجرى المعالجة
= م الأولية باستخدام مركبات الاختراع بالحقن في البريتون في يوم طور الرصد. يتم قياس al الاستكشاف عن طريق برنامج TSE System GmbH, Bad Homburg, ) TSE System .(Germany النتائج : © التأثير SY لمركب المثال 7١ في نموذج الإدراك المستهدف في الفأر بعد الإعطاء في البريتون (عند قمة التركيز تقريباً) كما هو موضح في شكل .١ متوسط القيم + متوسط الخطأ العياري -7١ n=) 77/مجموعة)؛إختبار Dunnett بعد ANOVA p> :*( تين pred p> FEE Ga) p> FE 6 معامل التمييز: أمد إستكشاف هدف جديد (ث) - أمد إستكشاف هدف مألوف (ث) =D ااا ا يس al إستكشاف هدف جديد (ث) + أمد إستكشاف هدف مألوف (ث) ٠ التأثير الإدراكي لمركب المثال ١ في نموذج الإدراك المستهدف في الفأر بعد الإعطاء في البريتون(عند قمة التركيز تقريباً) كما هو موضح في شكل ؟ . متوسط القيم + متوسط hall العياري n=) ١/مجموعة) ؛ إختبار دنت بعد ANOVA ( م ** or ١٠< ( . التأثير الإدراكي لمركب المثال 7 في نموذج الإدراك المستهدف في الفأر بعد الإعطاء في Ve البريتون(عند قمة التركيز تقريباً) كما هو موضح في شكل 2 . متوسط القيم + متوسط الخطأ العياري (depend VY n=) ؛ إختبار دنت بعد p>) ANOVA **
- ga بينت النتائج أن مركبات الاختراع تظهر تأثير إدراكي في نموذج تمييز الهدف في الفأر. بشكل مجم/كجم؛ ١,١ و ٠,07 00,01 واضح عند الجرعات (Shy له تأثير 7١ محدد؛ مركب مثال مجم/كجم؛ ١ واضح عند الجرعات (Sha) له تأثير TY في البريتون علاوة على ذلك؛ مركب المثال مجم/كجم؛ في ٠١ واضح عند الجرعات. Shy له تأثير YT في البريتون و مركب المثال البريتون. ©
مثال ج: اختبار متاهة نصف قطرية يستخدم هذا الاختبار على نطاق واسع لتقييم الذاكرة العاملة والمرجعية في القوارض. يتكون الجهاز من منصة ثمانيَّة مركزية صغيرة يشع منها ثلاثة ممرات مختلفة على أبعاد متساوية.عند نهاية كل ممر يوضع الطعام»الذي لا يرى من المنصة.في التجربة:تحتوي كل الممرات مكافأة ويجب على كل
٠ حيوان زيارة كل ممر فقط spe واحدة.تعتبر كل زيارة أخرى من قبيل الخطأ. في اليوم الأول من التجربة توجه الفثران للطعام لمدة YE ساعات. fay التعليم في اليوم التالي. توضع الفثران على المنصة المركزية للمتاهة pine تزويد كل الممرات بالطعام.وتكون الحيوانات حرة في تناول الطعامفي الممرات الثمانية.إذا لم يأكل الفأآر كل الطعام في خلال Yo دقيقة؛يتم سحببه من المتاهة.
٠ تستمر التجارب مرةٍ في اليوم حتى تبلغ الحيوانات الهدف المحددءأي يتم الحصول على العدد الكلي للأخطاء- بمعننتأية زيارة أخرى للممر- اقل من “.يتم تضمين تلك الحيوانات فيما تبقى من الدراسة.في اليوم الأخيرءتتم معالجة الفئران المختارة بإعطاء كيتامين عن طريق الفم ٠١( مجم/كجم في لبريتون) إما مع مادة حاملة أو مع مركب الاختراع.تبداً الاختبارات قبل الإعطاء ب ٠٠١ دقيقة.يستمر كل اختبار © دقائق على الأكثر.
النتائج: التقليل في قصور الذاكرة الفعال المستحث ketamine نتيجة لمركب المثال ١7؛ في الجرز بعد الإعطاء عن طريق الفم كما هو موضح في شكل .+ متوسط القيم + متوسط hall العياري )= n 4- ١٠)؛ إختبار p <) Mann- Whitney U ## © 0,01؛ عينة مقارنة مقابل عينة مقارنة معالجة بالحامل)؛ إختبار Dunn بعد Kruskal- Wallis ANOVA (<م ** )1,0( p> *** )0+ مقابل عينة مقارنة معالجة بالكيتامين). تبين النتائج أن مركبات الاختراع أظهرت تحسيناً واضحاً لذاكرة الحيوانات المختبرة . بشكل محدد؛ يقوم مركب YY Jud بالعكس الواضح لقصور الذاكرة المرجعي المستحث ketamine في بطريقة تعتمد على الجرعة (من ٠,7 إلى ١ مجم/كجم عن طريق الفم). Vo مثال ©: إنسداد شريان المخ الأوسط (MCA) في الفأر فقر الدم المخي البؤري ينتج عن طريق التخثر الكهربي ل MCA الأيسر (وفقاً لطريقة Welsh FA al, J.
Neurochem. 1987, 49, 846- 851 ).يتم تخدير فثران NMRI ذكور باستخدام -2,2,2 0٠( tribromoethanol © مجم/كجم في البريتون» ٠١ مل/كجم). بتم التشريح في منطقة الصدغ الجداري اليسرى من الرأس بين المدار والأذن. العضلة الصدغية يتم من ثم تشريحها و طيها للخلف Yo لكشف الجمجمة ٠ يتم عمل ثقب صغير في الجزء الجانبي الخارجي حتى مستوى MCA و من ثم يتم قفل جذع MCA بالتخثر الكهربي. مركبات الاختراع تعطى بالحقن في الغشاء البريتوني ٠0 دقيقة بعد انسداد 140/8. وبعد يومين؛ يتم تخدير الحيوانات بشكل عميق باستخدام T+) sodium pentobarbital مجم/كجم في البريتون»؛ ٠١ مل/كجم) يفضل عبر القلب مع £ / .2,3,5-triphenyltetrazolium chloride solution في النهاية
oy — — تضخمت رؤوس الحيوانات؛ و تم نزع المخ و وضعه لمدة YE ساعات على الأقل في محلول ملحي يحتوي على 8 7 فورمالدهيد. تم قياس المساحة السطحية المنكرزة باستخدام نظام تحليل بالصور )4.0 .(DigiCell for Windows النتائج: oo التأثيرات الواقية للأعصاب لمركب المثال 7١ في نموذج MCA daa) دائم ء في الفأر بعد لإعطا ءِِ في الغشاء البريتوني كما هو موضح في شكل ب متوسط القيم + متوسط الخطأً العياري n=) 7- #/مجموعة) ¢ إختبار دن بعد ANOVA ( م ** > p< *** )0 .,. مقابل عينة مقارنة)؛ methylcellulose 7 +,¢ :MC . Ye تظهر النتائج أن مركبات الاختراع تعطي تأثير واقي للأعصاب واضح. بشكل محدد؛ مركب مثال 7١ يبط بشكل واضح التلف الدماغي عند جرعات Yo و ye مجم/كجم بالحقن في الغشاء البريتوني في نموذج انسداد ال م140 في الفأر. مثال ه: تركيبة صيدلانية Vo صيغة مستحضر ل ٠٠.١ أقراص كل منها تحتوي على Ye مجم من : ~(4-fluoro-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2 H-[1,3Joxazolo[4,5- h][2,3]benzodiazepin-2-one (مثال ٠ (YY جم
ه؟ _ جم ١ Hydroxypropylcellulose جم ٠ Wheat starch القمح Lis جم ٠ Lactose ؟ جم |ّ Magnesium stearate ؟ جم Tale ©
Claims (1)
- _ 7 م عناصر الحماية -١ ١ مركبات لها الصيغة ([): 1 R R? H N \ v Nooo كه —N 0 ”> ¥ حيث: ¢ لي تمثل hydrogen atom أو مجموعة alkyl (Ci- C4) مستقيمة أو متفرعة ؛ مه خم Cad مجموعة alkyl (0 1 Cs) مستقيمة أو متفرعة ¢ 1 83 تمثل مجموعة heteroaryl sl aryl ¢ fisomers ١ الموضعية؛ متشاكلاتها؛ مزدوجات التجاسم الخاصة cle و أيضاً أملاح الإضافة . A : الخاصة بها مع الحمض المقبول صيدلانياً؛ ذوّباتها؛ معقداتها و مواد الإضافة الخاصة بها. ١ ”- مركبات لها الصيغة (I) وفقاً لعنصر الحماية )0 تتميز R! ob تمثل .hydrogen atom ١ “*- مركبات لها الصيغة (1) وفقاً لعنصر الحماية )0 تتميز بأن Jici R? مجموعة methyl . ١ ؛- مركبات لها الصيغة (I) وفقاً لعنصر الحماية )¢ تتميز بأن 13 Jici مجموعة heteroaryl . ١ *- مركبات لها الصيغة (1) وفقاً لعنصر الحماية ١١ تتميز بأن 83 Ji مجموعة عطرية ثنائية " الحلقة represents a bicyclic aromatic تحتوي من ١ إلى ؟ ذرات عدم تجانس متماثلة أو مختلفة ¥ تختار من oxygen «nitrogen و esulphur بها استبدال اختياري de gana واحدة أو أكثر abla- of —¢ أو مختلفة تختار من thalogen atom مستقيمة أو متفرعة Cg) -,©)مجموعة alkyl والتي تكون © بدون استبدال أو بها استبدال واحد أو أكثر thalogen atom مجموعة alkoxy(Ci- Cg) مستقيمة 1 أو متفرعة؛ مجموعة Co) -,91)0ل1ة carbonyl مستقيمة أو متفرعة ؛ مجموعة carboxy ؛ مجموعة Cs) VY -.1)0 لوطت 1والة مستقيمة أو متفرعة ؛ مجموعة hydroxy ؛ مجموعة cyano ؛ مجموعة nitro A ¢ مجموعة ils aminocarbonyl تكون بدون استبدال أو بها استبدال واحد أو أكثر 4 بمجموعة alkyl (Ci- Cg) مستقيمة أو متفرعة ¢ أو مجموعة amino والتي تكون بدون استبدال أو ٠ بها استبدال واحد أو اثنين بمجموعة (م© -:151)0له مستقيمة أو متفرعة.benzothienyl مركبات لها الصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية )¢ تتميز بأن 183 تمثل مجموعة ~1 ١ halogen متماثلة أو مختلفة تختار من JST بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو » quinolyl أو " مستقيمة أو متفرعة والتي تكون بدون استبدال أو بها استبدال alkyl )0+ Co) و مجموعة atom T -halogen atoms ؛ واحد أو أكثر-١ مجموعة Ji 183 تتميز بأن oO 7-_مركبات لها الصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية ١ ؛ بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر متماثلة أو مختلفة تختار من benzothienyl " مستقيمة أو متفرعة والتي تكون بدون استبدال أو بها alkyl (Ci- C4) و مجموعة halogen atom Y .halogen atom ؛ استبدال واحد أو أكثر-١ +-_مركبات لها الصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية ٠؛ تتميز بأن 183 تمثل مجموعة ١ ؛» بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر متماثلة أو مختلفة تختار من benzothien-2-yl لو مستقيمة أو متفرعة والتي تكون بدون استبدال أو بها alkyl (Ci- C4) و مجموعة halogen تماد -halogen atom أو أكثر ب aly ؛ استبدال-١ تتميز بأن 83 تمثل مجموعة oO) 4*-_مركبات لها الصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية ١ 2-1-دعنط معد ؛ بها استبدال اختياري بمجموعة واحدة أو أكثر متماثلة أو مختلفة تختار من Y . methyl و مجموعة trifluoromethyl مجموعة «chlorine atom «fluorine atom ١ مركبات لها الصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية )© والتي تتمثل في: -٠١ ١ 5-(4-fluoro-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2 H-[1,3Joxazolo[4,5-h][2,3]- Y م v benzodiazepin-2-one; ¢ 8-methyl-5-(6-quinolyl)-1,9-dihydro-2H-[1,3Joxazolo[4,5-4][2,3 ]benzodiazepin-2- 0 one; 1 5-(1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2 H-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3 ]benzo- ل diazepin-2-one; A 5-(5-chloro-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2 H-[1,3]oxazolo[4,5-h][2,3]- q benzodiazepin-2-one; ١ 5-[3-chloro-4-(trifluoromethyl)-1-benzothien-2-yl]-8-methyl-1,9-dihydro-2 H-[1,3]- 0 oxazolo[4,5-h][2,3]benzodiazepin-2-one; VY 8-methyl-5-[4-(trifluoromethyl)-1-benzothien-2-yl]-1,9-dihydro-2 H-[ 1,3 ]oxazolo- 7 ]4,5-7[]2,3[ 0020012 06ه-2-صاطم 1 5-(6-fluoro-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2H-[1,3Joxazolo[4,5-4][2,3]- yo benzodiazepin-2-one; 1 5-(7-fluoro-1-benzothien-2-yl)-8-methyl-1,9-dihydro-2H-[1,3]oxazolo[4,5-k][2,3]- VY benzodiazepin-2-one.YA- 9ج —١ )= عملية لتحضير مركبات لها الصيغة (I) وفقاً لعنصر الحماية ١ + تتميز بأنه كمادة بدء يثم R 1 H,N R’ v ,)11( 0 HO¢ حيث 18و 182 هي كما تم تعريفها في الصيغة (I) © ويكون هذا المركب الذي له الصيغة (11)» في صورة حرة أو Bsa ملح؛ ويتم بالتالي إخضاعه 4 _لتفاعل تبلر في وجود 1,1-carbonyldiimidazole للحصول على المركب الذي له الصيغة (111):R! H 2 ١(Im), 0 0 0(I) هي كما تم تعريفها في الصيغة R و 'R حيث A :)17( والذي يتفاعل مع عامل اختزال للحصول على المركب الذي له الصيغة 4R 1 ٠١N R’ (IV), 0 01(I) هي كما تم تعريفها في الصيغة 182 GR! حيث ١١ HV) والذي يخضع بالتالي لتأثير المركب الذي له الصيغة ١ «(V) R—CHO ١٠“ حيث 83 تكون كما تم تعريفها فيالصيغة (1)؛ 4ov — _ ٠ للحصول على المركب الذي له الصيغة (VI)R 1N 8 كه > VD, 11 0rR’ (1) و 183 هي كما تم تعريفها في الصيغة 182 R' حيث yy ؛ ومن ثم تكوين ملح؛ للحصول على المركب الذي له oxidising يخضع بالتالي لتأثير عامل lls 1A (VID) الصيغة 4R!H 2 N > R \ o=( (VI 0 20 XxrR’ "Cl «ClO Jie counter-ion تمثل X و (I) و 183 هي كما تم تعريفها في الصيغة 12 R' حيث ١١ « HSO4¢« 3<+ yy ¢ (I) للحصول على المركب الذي له الصيغة hydrazine والذي يخضع بالتالي لتأثير yy هذا المركب الذي له الصيغة )1( يمكن تنقيته وفقاً لتقنية فصل تقليدية؛ ويحول؛ حسب الرغبة؛ إلى yg »ملاح الإضافة له مع الحمض المقبول صيدلانياً و يتم فصله؛ على نحو ملائم؛ إلى 580065 إن وجدت؛ وفقاً لتقنية فصل تقليدية. v1 تتميز بأنه كمادة بدء يتم » ١ لعنصر الحماية la (I) عملية لتحضير مركبات لها الصيغة -١١ ١ :)17111( استخدام مركب له الصيغة "OA -— — R! H 2 R N (VIID), TOY ~= Br 0 Cam 4 ل18 و 182 هي كما تم تعريفها في الصيغة (I) © والذي يخضع لخطوة حماية مجموعة carbonyl للحصول على المركب الذي له الصيغة HX) rR: R’ 1 H N 0 (IX), o=( Br 0 V حيث GR! 182 تكون كما تم تعريفها من قبل؛ A والذي يخضع بالتالي لتأثير المركب الذي له الصيغة H(X) 0 َ ال OMe rR? N~ (X), Me ٠ حيث 83 تكون كما تم تعريفها فيالصيغة (I) ١ للحصول على المركب الذي له الصيغة (XI) R 1 H 8 N 0 XI), 0 0 VY ) ( ذ“ = 0 ض R’oq - - ٠" حيث لع 182 و 183 هي كما تم تعريفها في الصيغة (1)؛ 4 والذي يخضع بالتالي لتفاعل تبلر للحصول على المركب الذي له الصيغة (711): R! ”0"©8 بن xX 20 0 R> 4 حيث R! 182 و 183 هي كما تم تعريفها في الصيغة (I) و X تمثل Jie counter-ion يما « "Cl Bre yy 018060 gy يخضع بالتالي لتأثير hydrazine للحصول على المركب الذي له الصيغة (I) yg هذا المركب الذي له الصيغة (1) يمكن تنقيته وفقاً لتقنية فصل تقليدية؛ ويحول» حسب الرغبة؛ إلى ,)ملاح الإضافة له مع الحمض المقبول صيدلانياً و يتم فصله؛ على نحو ملائم؛ إلى dsomers إن 7١ وجدت؛ وفقاً لتقنية فصل تقليدية. -١“ ١ تركيبة صيدلانية تشمل كمكون فعال مركب Ty لأي من عناصر الحماية ١ إلى ٠١ في " توليفة مع مادة حاملة خاملة وغير سامة ومقبولة صيدلانياً واحدة أو أكثر. -١4 ١ تركيبات صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية VY للاستخدام في علاج أو الوقاية من الفصام ¥ #تصعتطممعنطه؟؛ الاكتئاب أحادي القطب unipolar depression مرض الزهايمر Alzheimer’s « ؟_العته الوعائي vascular dementia إضطرابات طيف الاتطراء cautism spectrum disorders ؛ متلازمة داون (Down's syndrome متلازمة الهشاشة X syndrome عانهه:8» مرض باركنسون Parkinson’s © ¢ مرض هنتنجتون 1100008008 ¢ القلق العام generalised anxiety » اضطرابل -obsessive- اضطرابات الوسواس القهري dal dw) مع أو بدون panic disorder الذعر 1 ¢ post-traumatic stress disorders اضطرابات الإجهاد بعد الجرح compulsive disorders ١ sequelae of a cerebral vascular الاضطرابات مزدوجة القطبية bipolar disorders الرضحي A و توابع الرضح بالدمااغ؛العمود الفقري sequelae of brain توابع عارض وعائي دماغي ¢ accident 4 . medullary trauma أو التنخاع spine ٠١ #١-_مركبات لها الصيغة )1( وفقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى ٠١ للاستخدام في علاج أو " الوقاية من القصام «schizophrenia الاكتئاب أحادي Ua «unipolar depression hill ¥ الزهايمر Alzheimer’s ¢ العته الوعائي cvascular dementia إضطرابات طيف الانطواء autism ؛ disorders صنصاءءم»؛ متلازمة داون Down’s syndrome متلازمة الهشاشة fragile X ¢syndrome © مرض باركنسون ١ Parkinson’s مرض هنتنجتون Huntington’s ؛ القلق العام generalised anxiety | ؛ اضطراب الذعر مع 0 بدون رهبة DAN اضطرابات الوسواس القهري obsessive-compulsive disorders ١ اضطرابات الإجهاد بعد الجرح post-traumatic stress disorders A الرضحي bipolar disorders الاضطرابات مزدوجة القطبية sequelae of a cerebral «vascular accident 4 توابع عارض وعائي دماغي sequelae of brain توابع الرضح ٠ بالدماغ؛العمود الفقري spine أو التنخاع medullary trauma .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1100682A FR2972454B1 (fr) | 2011-03-08 | 2011-03-08 | Nouveaux derives dihydro-oxazolobenzodiazepinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA112330331B1 true SA112330331B1 (ar) | 2014-12-01 |
Family
ID=44004482
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA112330331A SA112330331B1 (ar) | 2011-03-08 | 2012-03-07 | مركبات دايهيدرو- أوكسازولوبنزو دايازابينون جديدة ، وعملية لتحضيرها، و تركيبات صيدلانية تحتوي عليها |
| SA112330231A SA112330231B1 (ar) | 2011-03-08 | 2012-03-07 | مركبات دايهيدرو- أوكسازولوبنزو دايازابينون جديدة ، وعملية لتحضيرها، و تركيبات صيدلانية تحتوي عليها |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA112330231A SA112330231B1 (ar) | 2011-03-08 | 2012-03-07 | مركبات دايهيدرو- أوكسازولوبنزو دايازابينون جديدة ، وعملية لتحضيرها، و تركيبات صيدلانية تحتوي عليها |
Country Status (44)
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU230684B1 (hu) * | 2014-01-21 | 2017-08-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Új dihidro-oxazino-benzodiazepin vegyületek és eljárás ezek elõállítására, illetve az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
| DE102016005291B4 (de) | 2016-04-29 | 2024-01-11 | Ksg Austria Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines elektronischen Gerätes in der Form eines Spritzgußteils mit eingelegter Leiterplatte |
| CN115304620A (zh) * | 2021-05-07 | 2022-11-08 | 上海赛默罗生物科技有限公司 | 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0101223B1 (en) | 1982-08-06 | 1987-04-01 | Ube Industries, Ltd. | process for producing phenylacetones |
| US5891871A (en) * | 1996-03-21 | 1999-04-06 | Cocensys, Inc. | Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof |
| UA67749C2 (uk) * | 1997-08-12 | 2004-07-15 | Егіш Дьйодьсердьяр Рт. | Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування |
| EP1015457B1 (en) * | 1997-08-12 | 2003-11-26 | Egis Gyogyszergyar Rt. | 1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepine derivatives as ampa/kainate receptor inhibitors |
| GB9900222D0 (en) * | 1999-01-06 | 1999-02-24 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic compounds |
| HU227128B1 (en) * | 1999-07-07 | 2010-07-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | New 2,3-benzodiazepine derivatives |
| EP1951050A4 (en) * | 2005-10-26 | 2011-04-27 | Univ Michigan | THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND METHOD |
| HU230760B1 (hu) * | 2005-12-30 | 2018-03-28 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Dihidro-2,3-benzodiazepin-származékok optikai izomerjei, eljárás ezek sztereoszelektív szintézisére, alkalmazásuk, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és az eljárás közbenső termékei |
| EP2298296A1 (en) * | 2009-08-25 | 2011-03-23 | CNRS Centre National De La Recherche Scientifique | Composition and method for treating cognitive impairments in down syndrome subjects |
-
2011
- 2011-03-08 FR FR1100682A patent/FR2972454B1/fr active Active
-
2012
- 2012-02-20 IL IL218215A patent/IL218215A/en active IP Right Grant
- 2012-02-21 JO JO201236A patent/JO2948B1/ar active
- 2012-02-22 SG SG2012012340A patent/SG184633A1/en unknown
- 2012-02-22 PE PE2012000242A patent/PE20121682A1/es active IP Right Grant
- 2012-02-22 AU AU2012201031A patent/AU2012201031B2/en not_active Ceased
- 2012-02-22 PH PH1/2012/000035A patent/PH12012000035A1/en unknown
- 2012-02-24 MY MYPI2012700036A patent/MY162537A/en unknown
- 2012-02-27 CL CL2012000496A patent/CL2012000496A1/es unknown
- 2012-02-28 UY UY0001033927A patent/UY33927A/es unknown
- 2012-03-02 MA MA34658A patent/MA33641B1/ar unknown
- 2012-03-05 GE GEAP201212613A patent/GEP20146017B/en unknown
- 2012-03-05 CA CA2771189A patent/CA2771189C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-06 EC ECSP12011711 patent/ECSP12011711A/es unknown
- 2012-03-06 CR CR20120109A patent/CR20120109A/es unknown
- 2012-03-06 AP AP2012006149A patent/AP3344A/xx active
- 2012-03-06 MX MX2012002788A patent/MX2012002788A/es active IP Right Grant
- 2012-03-07 BR BRBR102012005137-0A patent/BR102012005137A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-03-07 UA UAA201202760A patent/UA112153C2/uk unknown
- 2012-03-07 ES ES12290077.2T patent/ES2442293T3/es active Active
- 2012-03-07 NZ NZ598625A patent/NZ598625A/xx not_active IP Right Cessation
- 2012-03-07 HN HN2012000485A patent/HN2012000485A/es unknown
- 2012-03-07 RS RS20130492A patent/RS53032B/sr unknown
- 2012-03-07 SA SA112330331A patent/SA112330331B1/ar unknown
- 2012-03-07 PL PL12290077T patent/PL2497774T3/pl unknown
- 2012-03-07 PT PT122900772T patent/PT2497774E/pt unknown
- 2012-03-07 SA SA112330231A patent/SA112330231B1/ar unknown
- 2012-03-07 DK DK12290077.2T patent/DK2497774T3/da active
- 2012-03-07 NI NI201200039A patent/NI201200039A/es unknown
- 2012-03-07 JP JP2012050550A patent/JP5475816B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-07 US US13/413,977 patent/US8778932B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-07 EA EA201200267A patent/EA021125B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-03-07 WO PCT/FR2012/000080 patent/WO2012120206A1/fr not_active Ceased
- 2012-03-07 AR ARP120100728A patent/AR085691A1/es unknown
- 2012-03-07 RU RU2013144824/04A patent/RU2572556C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-03-07 EP EP12290077.2A patent/EP2497774B1/fr active Active
- 2012-03-07 TW TW101107763A patent/TWI428342B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-03-07 ZA ZA2012/01681A patent/ZA201201681B/en unknown
- 2012-03-07 SI SI201230017T patent/SI2497774T1/sl unknown
- 2012-03-08 KR KR1020120023935A patent/KR101477991B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-08 CU CUP2012000041A patent/CU24134B1/es unknown
- 2012-03-08 CN CN201210063418.8A patent/CN102675341B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-03-08 GT GT201200066A patent/GT201200066A/es unknown
-
2013
- 2013-12-13 CY CY20131101128T patent/CY1114729T1/el unknown
-
2014
- 2014-01-16 HR HRP20140050AT patent/HRP20140050T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3150108A1 (en) | Hpk1 antagonists and uses thereof | |
| WO2021088992A1 (zh) | 作为prmt5抑制剂的四氢异喹啉螺环化合物 | |
| US20130178453A1 (en) | Cannabinoid Agonists | |
| BR112014018027B1 (pt) | composto, composição farmacêutica e usos dos mesmos e métodos para aumentar a inclusão de éxon 7 de ame2 em rnam que é transcrito a partir do gene ame2 e para aumentar a quantidade de proteína smn | |
| BR112014016287B1 (pt) | Composto e composição farmacêutica | |
| CA3266321A1 (en) | HETEROBORCTIONAL COMPOUNDS AND METHODS OF DISEASE TREATMENT | |
| EP4444420A2 (en) | Cyclic compounds and their use for the treatment of neurological disorders | |
| EP3102584B1 (en) | Hexahydrofuropyrroles as pde1 inhibitors | |
| KR20230026418A (ko) | 아릴설포닐 유도체 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m5 억제제로서의 이의 용도 | |
| CN107205999B (zh) | 有机化合物 | |
| KR20240133695A (ko) | Dyrk1a 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 | |
| ES2442293T3 (es) | Derivados de dihidro-oxazolobenzodiazepinona, procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos | |
| IL298397A (en) | Competitive and noncompetitive inhibitors of the muscarinic acetylcholine receptor m5 | |
| JP5898233B2 (ja) | 置換された水素化チエノ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、リガンド、医薬組成物及び上記を使用するための方法 | |
| CN105272963A (zh) | 作为二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂的2-氧代-4-硫代-3,4-二氢嘧啶衍生物 | |
| EP3676263B1 (en) | 3-hydroxy-imidazolidin-4-one compounds as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase | |
| HK1176355B (en) | Dihydro-oxazolobenzodiazepinone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HK1232214B (en) | Hexahydrofuropyrroles as pde1 inhibitors |