SA516371966B1 - استخدام جديد لـ n، n-بس-2- ميركابتو فينيل أيزوفثالاميد - Google Patents
استخدام جديد لـ n، n-بس-2- ميركابتو فينيل أيزوفثالاميد Download PDFInfo
- Publication number
- SA516371966B1 SA516371966B1 SA516371966A SA516371966A SA516371966B1 SA 516371966 B1 SA516371966 B1 SA 516371966B1 SA 516371966 A SA516371966 A SA 516371966A SA 516371966 A SA516371966 A SA 516371966A SA 516371966 B1 SA516371966 B1 SA 516371966B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- nbmi
- bis
- group
- patient
- compound
- Prior art date
Links
- QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N isophthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 30
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 6
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 4
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 claims description 3
- MZEXMEPUYMIILP-UHFFFAOYSA-N 3-n-(2-sulfanylethyl)benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C(=O)NCCS)=C1 MZEXMEPUYMIILP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims 2
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 claims 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 claims 1
- 235000017399 Caesalpinia tinctoria Nutrition 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 101001012669 Homo sapiens Melanoma inhibitory activity protein 2 Proteins 0.000 claims 1
- 102100029778 Melanoma inhibitory activity protein 2 Human genes 0.000 claims 1
- 101100380295 Mus musculus Asah1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241001325209 Nama Species 0.000 claims 1
- DYAHQFWOVKZOOW-UHFFFAOYSA-N Sarin Chemical compound CC(C)OP(C)(F)=O DYAHQFWOVKZOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000388430 Tara Species 0.000 claims 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 claims 1
- 239000010520 ghee Substances 0.000 claims 1
- STEPQTYSZVCJPV-UHFFFAOYSA-N metazachlor Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N(C(=O)CCl)CN1N=CC=C1 STEPQTYSZVCJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 abstract 1
- JUTBAVRYDAKVGQ-UHFFFAOYSA-N bdth2 Chemical compound SCCNC(=O)C1=CC=CC(C(=O)NCCS)=C1 JUTBAVRYDAKVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 201000008692 congenital stationary night blindness 1A Diseases 0.000 description 48
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 30
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 25
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 16
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 14
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 12
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 12
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- OESHPIGALOBJLM-REOHCLBHSA-N dehydroascorbate Chemical compound OC[C@H](O)[C-]1OC(=O)C(=O)C1=O OESHPIGALOBJLM-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 235000020960 dehydroascorbic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000011615 dehydroascorbic acid Substances 0.000 description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 6
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 5
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 5
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 5
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 5
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 5
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-N (R)-dihydrolipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H](S)CCS IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 2
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 125000000481 dehydro ascorbic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 description 2
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- GKJQHSSYBJHANH-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(sulfanyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCC(S)(S)S(O)(=O)=O GKJQHSSYBJHANH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017278 Glutaredoxin Human genes 0.000 description 1
- 108050005205 Glutaredoxin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 241000086965 Gyrodactylus corti Species 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101000998146 Homo sapiens Interleukin-17A Proteins 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000209035 Ilex Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102100033461 Interleukin-17A Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 1
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010051602 Laziness Diseases 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- 230000008371 airway function Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical group [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 210000003109 clavicle Anatomy 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004146 energy storage Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- ZINJLDJMHCUBIP-UHFFFAOYSA-N ethametsulfuron-methyl Chemical compound CCOC1=NC(NC)=NC(NC(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)=N1 ZINJLDJMHCUBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052730 francium Inorganic materials 0.000 description 1
- KLMCZVJOEAUDNE-UHFFFAOYSA-N francium atom Chemical compound [Fr] KLMCZVJOEAUDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical group I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 description 1
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical compound OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940125386 long-acting bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002640 oxygen therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 244000144985 peep Species 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000021715 photosynthesis, light harvesting Effects 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 230000005195 poor health Effects 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 1
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125387 short-acting bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- ACTRVOBWPAIOHC-UHFFFAOYSA-N succimer Chemical compound OC(=O)C(S)C(S)C(O)=O ACTRVOBWPAIOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000001052 yellow pigment Substances 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بتقديم N، N-بس-2- ميركابتو فينيل أيزوفثالاميد N,N-bis-2-mercaptoethyl isophthalamide ، أو ملح أو مشتق مقبول صيدلانيا منه، للاستخدام في إعادة إنتاج الأسكوربات ascorbate جهازيا وبالتالي في العلاج الدوائي لمرض الانسداد الرئوي المزمن chronic obstructive pulmonary .
Description
— \ — استخدام جديد (NJ إ]-بس- "- ميركابتو فينيل أيزوفتا لاميد NEW USE OF N,N-BIS-2-mercaptoethyl isophthalamide الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي باستخدام جديد لمركب مخلبي معروف يحتوي على معدن ثقيل. مرض الاتسداد الرثوي المزمن (COPD) Chronic obstructive pulmonary disease هو مرض ساد للرئة يتميز بتدفق هواء ضعيف مزمن؛ وقصور في التنفس؛ وسعال؛ وإنتاج للبلغم. COPD © يعتقد أنه يؤثر في حوالي 600 مليون فرد على مستوى العالم. الغالبية العظمى من المرضى ب COPD هم من المدخنين أو المدخنين السابقين. من المعروف أن هناك العديد من الأسباب المحتملة ل «COPD مع كون تدخين التبغ هو أكثرها شيوعا. الأسباب الأخرى تشمل تلوث الهواء خصوصا من حرق الوقود (مثل دخان الخشب smoke 04/000). يعتقد أيضا فى وجود مكون وراثي وراء هذا الاضطراب.
Vo من المفهوم أن COPD يحدث نتيجة التعرض لفترات طويلة لهذه المسببات؛ مما ينتج die رد فعل التهابي في الرئتين. ينتج عن ذلك ضيق الشعب وتلف أنسجة الرئة (نتفاخ الرئة .(emphysema بالرغم من أنه يعتقد أن COPD هو مرض يمكن منعه إلى حد كبير (على سبيل المثال بتقليل التعرض لمسبباته)؛ فإنه ما يزال ثالث أكبر مسبب للولاة على مستوى العالم.
٠ يعتبر علاج من يعانون من هذا المرض تحديا كبيرا. تشمل clade خط المواجهة الحالية موسعات الشعب التي يتم استنشاقها والاستيرويدات القشرية. مع ذلك؛ لا يتحسن انخفاض تدفق الهواء فيمن يعانون من COPD عموما بدرجة كبيرة عند إعطاء الأدوية المستخدمة lila وهذا يعني أنه في كثير من الأحيان» يجب اتخاذ تدابير أكثر جذرية بما في ذلك العلاج بالأكسجين وحتى زرع الرئة. تفاقم الأعراض غالبا ما يتطلب العلاج في المستشفيات.
Et
لاد
بسبب نقصض العلاجات (dled) يكون sal) الاقتصادي ل COPD ضخماء ويقدر بحوالى ١
تربليون دولار في Yodo من المرجح أن يزداد العبء الاقتصادي الاجتماعي لذ COPD كلما
ازداد متوسط الأعمار في الدول المتقدمة والدول النامية. في دول الاتحاد الأوروبي» نجد أن التكلفة
المباشرة لعلاج ١ Toad مليون dlls من المرضى حوالي Vr بليون يورو كل سنة Vou) يورو
© لكل مريض كل سنة). التكاليف المباشرة لعلاج ال Yo مليون الآخرين حول العالم تبلغ ٠١ بليون
يورو ) 86 يورو لكل مريض كل سنة) . Sly تكون التكلفة الكلية حوالي 4 بليون يوروء ولا
يشمل ذلك التكاليف الإضافية غير المباشرة بسبب فقد الإنتاجية. الإصابة المشتركة شائعة جدا مع
«COPD والتي تزبد تكاليف العلاج بصورة إضافية.
cally تكون هناك dala ضخمة لم تتم تلبيتها سريريا إلى clade جديدة و/ أو أفضل ل Y. 60©0. هناك حاجة daly إلى علاجات محسنة قادرة على استهداف العمليات المرّضية
الرئيسية مع إمكانية تعديل تطور المرض؛ والحد من عدد المرضى الذين ينتقلون إلى مراحل أكثر
شدة من المرض.
تم للمرة الأولى الكشف عن لا لا١-بس-؟- ميركابتو Jud أيزوفثالاميد N.N-bis—2-
(NBMI) mercaptoethyl isophthalamide في البراءة الأمريكية رقم 18/057560 ب .١ تم ٠ الكشف عن استخدام هذا المركب كمكمل غائي؛ وكمخفف للإجهاد التأكسدي في طلب البراءة
الأمريكي رقم 7797/17/70 .. 10811 من المعروف أنه عامل مخلبي قوي للمعادن الثقيلة؛
Patel et أنظر أيضا .lead والرصاص cadmium والكالسيوم « mercury asl في ذلك La
.al, Toxicology Mechanisms and Methods, 22, 383 (2012)
تم الكشف عن شبيه ل NBM ضمن مركبات أخرى في البراءة الأمريكية رقم 04771774 ب ؟ ٠ والطلبات الدولية أرقام 87/85/7001 5 ١748/7 VY
مع ذلك»؛ لم تكشف أي من الوثائق السابقة عن إمكانية استخدام NBM أو المركبات ذات الصلة
به كعلاج محتمل ل COPD
من المعروف عموما أنه تحدث زبادة في الإجهاد التأكسدي داخل الرئتين وأجهزة الجسم في
«COPD سواء dam للعبء التأكسدي من دخان السجائر نفسها ومن زيادة إطلاق أنواع
سا الاكسجين التفاعلية Wall oe (ROS) reactive oxygen species الالتهابية التي تم تنشيطها نتيجة لذلك. تمتلك الخلايا حقيقية النواة أنظمة إنزيم تجدد الأسكوربيات من المنتج المؤكسّد لهاء أي دي هيدرو أسكوريات (DHA) dehydroascorbate مما يمنع الأكسدة التي لا رجعة فيها إلى المنتجات © النهائية التي تفتقر إلى الوظيفة المضادة للأكسدة (أنظر على سبيل المثال Corti et al, Arch. «dN .((2010)Biochem.
Biophys., 500, 107 فإن هذه الآلية أساسية للحفاظ على تركيزات الأسكوريات ascorbate في الخلية ويمكن أن تحدث بطريقة إنزيمية خلال تفاعل clay دي هيدرو أسكوريات 060100850000816 الاختزالية مثل جلوتاريوكسين glutaredoxin (أنظر 15 ,12 Saaranen et al, Antioxid.
Redox Signal., ٠ (2010)) وأيزوميريز كبريتيد البروتين Nardai et al, J.
Biol. ) disulfide isomerise «(Chem., 276, 8825 (2001) بالإضافة إلى طريقة غير إنزيمية من خلال اختزاله بواسطة .(Winkler et al, Free Radic.
Biol.
Med., 17, 333 (1994))GSH أوضحت دراسة حديثة أن تسربب الأسكوريات يزيد مقاومة إجهاد العضلة الهيكلية في المرضي ب COPD (أنظر على سبيل المثال Rossman et al, Am.
J.
Physiol.
Regul.
Integr. .(Comp.
Physiol, 305, (2013) ٠ لقد اكتشفناء ليس فقط أن NBMI قادر على تثبيط إطلاق مظهرات رئيسية مضادة للالتهاب؛ Jie إنترليوكين -6 (IL-6) (6-اا) cinterleukin=6 وإنترليوكين -/ (8-اا) interleukin—8 (IL-8) وعامل تنكرز الورم- (TNF-a) tumor necrosis factor-alpha wll المعروف بأنه يتم التعبير عنه في مرضى ail) COPD ¢ على سبيل المثال Rubini, et al, Inflamm. Allergy Drug Targets, 12, 315 (2013), Thorleifsson et al, Respir. ٠ Med., 103, 1548 (2009) و 162 ,34 Tang, J.
Interferon Cytokine Res., )2014( و20 ((Dadvand et al, Eur.
Respir.
J., (2014), Feb ولكن أيضاء وبصورة مدهشة جداء أن NBME قادر على إعادة تكوين الأسكوريات داخل المائع المبطن لمسار الهواء. علاوة على ذلك؛ اتضح أن NBMI يمكن أن يعطي هذا التأثير بالعمل كمانح للإلكترونات لإعادة pgm Yo الأسكوريات. وقد اكتشفنا أيضاء وبصورة مدهشة؛ أن NBMI يمكن إعطاؤه إلى المرضى Et
El
لعلاج COPD دوائيا بتخفيف أعراض وتعديل/ منع تقدم المرض؛ بدون حدوث آثار جانبية ضارة
الوصف العام للاختراع
وفقا لأسمة أولى من سمات ١ لاختراع يتم تقديم | N BM ¢ أو ملح أو مشتق مقبول صيدلانيا (dia
2 للاستخدام في طريقة لعلاج COPD تتضمن هذه الطريقة إعطاء كمية فعالة صيدلانيا من
NBMI إلى مربض بحاجة إلى هذا العلاج.
التعبير “COPD” سوف يكون من المفهوم أنه يتضمن تلك الظروف المشار إليها في المراجع
بصفة عامة ب "'مرض انسداد الرثة المزمن (COLD) chronic obstructive lung disease
أو مرض انسداد الرئة المزمن أو مرض انسداد الشعب الهوائية المنمن chronic obstructive airway disease). (لا00/8)"؛ والذي يتميز على سبيل المثال بتدفق هواء ضعيف (rie
وقصور في التنفس؛ وسعال cough ؛ وإانتاج للبلغم sputum
لتجنب اللبس؛ في سياق هذا الاختراع؛ فإن تعبيرات "المعالجة"»؛ و"العلاج" و"طريقة العلاج” تشمل
العلاج الدوائي؛ أو المخفف للآلام؛ للمرضى الذين يحتاجون إلى ذلك» أي مرضى الانسداد الرثئوي
المزمن» أو الظروف الأخرى ذات الصلة المذكورة هنا. تعبير "المرضّى" يشمل المرضى من Yo البشر .
الأملاح المقبولة صيدلانيا من NBMI والتي يمكن ذكرها تشمل أملاح المعادن القلوية الأرضية؛
وتشمل على dag الخصوص المعادن القلوية»؛ Jie أملاح الليثيوم lithium ¢ الصوديوم sodium
؛ البوتاسيوم 0018551017 الروييديوم rubidium ؛ السيزيوم caesium والفرنسيوم francium
يمكن تكوين هذه الأملاح بالوسائل التقليدية» على سبيل المثال عن طريق تفاعل NBMI مع YS مكافئ واحد أو أكثر من قاعدة مناسبة؛ واختياريا في مذيب؛ أو في وسط لا يذوب فيه الملح» وبلي
ذلك إزالة المذيب المذكورء أو الوسط المذكور؛ وذلك باستخدام تقنيات قياسية (على سبيل المثال
في الفراغ؛ من خلال التجفيف بالتجميد أو عن طريق الترشيح). يمكن أيضا تحضير الأملاح من
خلال تبادل أيون مضاد exchanging a counter—ion من مكون فغال فى شكل ملح مع
Ee
— أ —
أيون مضاد آخرء على سبيل المثال باستخدام راتنج التبادل الأيوني ion exchange resin
المناسب .
المشتقات المقبولة صيدلانيا من NBMI تتضمن مشتقات الجلوتاثيون glutathione ¢ السيستيين
cysteine + حمض Wl داي هيدرو ليبوبك alphadihydrolipoic acid سيستامين
—-L ؛ thioladenosine ثيو لادينوسين —'o ¢ thiolphosphate ؛ ثيوفوسفات cystamine ©
gage سيستيين homocysteine ¢ الإنزيم المشترك -١ A co—enzyme ميركابتو إيثانول
mercaptoethanol » داي إربشثريتول dithiothreitol ؛ يودو أسيتات 10008061816 ؛ برومو
أسيتات bromoacetate « فلورو أسيتات fluoroacetate أو كلورو أسيتات .Chloroacetate
يمكن تحضير هذه المشتقات»؛ على سبيل المثال بالطريقة المشروحة في طلب البراءة الأمريكي رقم OY ادكه ماف
(NBMI الأملاح المقبولة صيدلانيا die والمشتقات المقبولة صيدلانيا منه يطلق عليها بصورة
مجمعة هنا Lad يلى SNBMI”
وفقا لسمة أخرى من سمات الاختراع يتم تقديم طريقة لعلاج COPD في مريض بإعطاء NBMI
بجرعة كافية؛ وفعالة صيدلانيا قادرة على إعادة تكوين الأسكوربات (في أجهزة الجسم على سبيل ٠ المثال) في هذا المريض.
سوف يدرك الفرد المتمرس في هذا المجال أن "الأسكوربات” يمكن أن يشار إليه أيضا بصور
مختلفة في المراجع باسم حمض الأسكوربيك meal ¢ ascorbic acid الأسكوربيك و/ أو
فيتامين .
من المعروف أن COPD يرتبط بحالات الاعتلال والوفاة ذات الصلة بالتنفس؛ lly يمكن تقليل Yo مخاطرهاء وفقا للاختراع؛ باستخدام | NBM .
وفقا لسمة أخرى من سمات الاختراع يتم تقديم طريقة لتقليل مخاطر (أي منع) حالات الاعتلال
والوفاة في مريض؛ حيث تتضمن الطريقة إعطاء 8081/1 إلى المريض الذي يعاني من أعراض
.COPD
Ee
Vv _ _ التعبير "اعتلال" سوف يكون من المفهوم للفرد المتمرس في هذا المجال أنه يتضمن أي حالة مرضية مُنهكة على الأقل جزئياء أو عدم قدرة أو مرض»؛ و/ أو صحة معتلة بصفة عامة. لذلك يشمل الاعتلال 'التنفسى" الحالات all تظهر نتيجة ل COPD على سبيل المثال. اتضح أن NBMI يمكن استخدامه في تخفيف أعراض Ly «COPD في ذلك الإعياء die) إجهاد © العضلة الهيكلية «(skeletal muscle fatigue وقصور التنفس؛ والسعال» وإنتاج البلغم. وفقا لسمة أخرى من سمات الاختراع يتم تقديم طريقة لتخفيف عرض واحد أو أكثر ل COPD في مريض يعانى من (COPD حيث تتضمن الطريقة إعطاء NBMI إلى هذا المربيض . على الرغم من أن الأمر لا يقتصر على ما سبق»؛ فإن طرق واستخدامات العلاج وفقا للاختراع التي يمكن ذكرها تشمل تلك التي يكون فيها المريض مدخن أو مدخن سابق. ٠ في الاستخدامات والطرق الموضحة فى هذه الوثيقة؛. يفضل إعطاء NBMI موضعيا أو عن طريق أجهزة الجسم؛ على سبيل المثال عن طريق الفم ر؛ عن طريق الوريد intravenously أو الشريان Ly) intraarterially في ذلك أشكال الدواء داخل الأوعية الدموية أو غيرها من الأجهزة المحيطة بالأوعية (مثل الدعامات stents ))؛ في العضل intramuscularly ¢ في الجلد cutaneously « تحت الجلد subcutaneously « عبر المخاط transmucosally (على سبيل المثال تحت Ye السان sublingually أو في الشدق لااا510068)» عن طريق المستقيم rectally ؛ عبر الأدمة transdermally « عن طريق nasally ay! » عن طريق الرئة pulmonarily (على سبيل المثال عن طريق الاستنشاق inhalation « عن طريق القصبة tracheally أو عن طريق الشعب لاا اه0000) موضعيا topically ¢ أو بأي من طرق الحقن الأخرى؛ فى شكل مستحضر صيد لاني يشتمل على المركب في صورة جرعة مقبولة صيد لانيا . تشمل طرق التوصيل المفضلة ٠ الإعطاء عن طريق dll (بصفة خاصة)؛ عن طريق الوريد؛ في الجلد أو تحت الجلد؛ في الأنف فى العضل؛ أو Jala الصفاق intraperitoneal delivery سوف يتم بصفة عامة إعطاء NBM في صورة واحد أو أكثر من المستحضرات الصيدلانية في خليط مع مساعد؛ مخفف؛ أو ناقل مقبول صيدلانياء Ally يمكن اختيارها مع إيلاء الاعتبار Calg) لطريق الإعطاء والممارسة الصيدلانية القياسية. يمكن أن تكون هذه الناقلات المقبولة Ee
A — — صيدلانيا خاملة كيميائيا تجاه المركبات النشطة ويمكن ألا يكون لها أي آثار جانبية ضارة أو سمية تحت ظروف الاستخدام. ويمكن أن يكون لتلك الناقلات المقبولة صيدلانيا أيضا إطلاق فوري؛ أو معدلء ل NBMI الصيغ الصيدلانية المناسبة (Sa أن تكون متوفرة تجاريا أو مشروحة في المراجع؛ على سبيل ه المتالء Remington The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (1995) and Martindale — The Complete Drug Reference (35th Edition) والوثائق المشار إليها فيه؛ وقد تم تضمين الوثائق التي تضم حالات الكشف ذات الصلة كمرجع لنا هنا. من ناحية أخرى يمكن تحضير صيغ مناسبة بطريقة غير ابتكارية بواسطة الفرد ذي الخبرة في هذا المجال باستخدام تقنيات معتادة. ٠ الصيغ الصيدلانية المناسبة للاستخدام مع NBME مشروحة Lad في طلب البراءة الأمريكي رقم ٠8ت سوف تعتمد كمية NBMI فى الصيغة على حدة All وعلى a all « المطلوب علاجه؛ بالإضافة إلى المركب (المركبات) المستخدمة؛ ولكن (Se تحديدها بطريقة غير ابتكارية بواسطة الفرد المتمرس فى هذا المجال. ٠ طيبقا للمريض ؛» المطلوب dade بالإضافة إلى طريقة ا لإعطاء » يمكن إعطاء NBMI بجرعات علاجية متفاوتة إلى مريض بحاجة إلى ذلك. مع ذلك» يجب أن تكون الجرعة المعطاة للإنسان» في سياق هذا الاختراع كافية لإحداث استجابة علاجية على مدى فترة زمنية معقولة (كما هو موضح هنا فيما سبق). سوف يدرك الفرد المتمرس في هذا المجال أن اختيار الجرعة الصحيحة والتركيب ونظام التوصيل الأنسب تتأثر كلها أيضاء Yo من بين أمور أخرى؛ بالخصائص الدوائية للصيغة وطبيعة وشدة الحالة Al يتم علاجهاء والحالة المادية والحدة العقلية للمتلقي؛ بالإضافة إلى العمرء والحالة؛ ووزن الجسم والجنس واستجابة المريض الذي يتم علاجه؛ ومرحلة/ شدة المرض؛ بالإضافة إلى الاختلافات الوراثية بين المرضى. يمكن أن يكون إعطاء 1181/1 متصلا أو متقطعا (مثلا بالحقن بجرعات كبيرة). كما يمكن تحديد de yall بتوقيت وتواتر أ لإعطاء . Et
لذلك تكون الجرعات المناسبة من 81/1 في المدى من حوالي ١5 إلى حوالي ٠٠٠.١ مجم؛ بما في ذلك من حوالي ١ إلى حوالي ٠١ مجم؛ على سبيل المثال من حوالي ٠,5 إلى حوالي fr مجم من المركب لكل كجم من الوزن الكلي لجسم المريض في اليوم. في أي حال؛ فإن الطبيب؛ أو أي شخص AT ماهر في هذا (Jad) سوف يكون قادرا على تحديد الجرعة الفعلية بطريقة روتينية؛ lly سوف تكون مناسبة لهذا المريض. الجرعات المذكورة Ole هي جرعات توضيحية للحالات المتوسطة؛ ويمكن؛ بالطبع؛ أن تكون هناك حالات فردية تستخدم فيها نطاقات ef أو أقل للجرعة؛ وهي تقع ضمن نطاق هذا الاختراع. في الاستخدامات والطرق الموضحة في هذه الوثيقة؛ يمكن أيضا دمج 1081/1 مع مكون واحد أو أكثر من المكونات الفعالة التي من المحتمل أن تكون مفيدة؛ أو المخصصة للاستخدام»؛ في علاج ٠ 0000. مثل ope المرضى قد يتلقون بالتالي Lad (و/ أو يكونون بالفعل يتلقون) العلاج استنادا إلى إعطاء واحد أو أكثر من هذه المكونات الفعالة؛ ونعني تلقي الجرعة الموصوفة من واحد أو أكثر من هذه المكونات الفعالة المذكورة هناء قبل؛ أو بالإضافة إلى؛ و/ أو بعد؛ العلاج ب .NBMI تشمل هذه المكونات الفعالة موسعات الشعب قصيرة المفعول Jie) سالبوتامول salbutamol ١٠ ألبوتيرول albuterol » ليفوسالبيتامول levosalbutamol / ليغالبيوتيرول levalbuterol « بيربوتيرول «epinephrine (plugs + pirbuterol الايفيدرين ephedrine وتيريوتالين «(terbutaline وموسعات الشعب طويلة المفعول Ji) long-acting bronchodilators سالميتيرول salmeterol ؛ كلينبوتيرول clenbuterol ؛ فورموتيرول formoterol ؛ بامبوتيرول bambuterol وإنداكاتيرول «(indacaterol الكولين anticholinergics (مثل تيوتروبيوم tiotropium ٠ ويروميد الإبراتروييوم (ipratropium bromide استيرويدات قشرية 0005 0 (فلونيسوليد Jie flunisolide فلوتيكاسون بروبيونات fluticasone propionate ¢ أسيتونيد سينولون triamcinolone acetonide ؛ بيكلوميثازون ديبروييونات beclomethasone dipropionate وبوديسونايد «(budesonide والأدوية الأخرى المستخدمة في علاج مرض الانسداد الرثوي المزمن؛ بما في ذلك المضادات الحيوية طويلة المفعول (على Et
=« \ — سبيل المثال الماكروليدات macrolides ؛ Jie الإريثروميسين erythromycin )؛ وأدوية da المخاط mucolytics والأكسجين .oxygen يمكن إعطاء NMBI بصورة مشتركة مع مضادات أكسدة أو عوامل مخلبية؛ بما في ذلك فيتامين (E- فيتامين -لا؛ سيستيين cysteine ؛ سيستين cystine » جلوتاثون glutathione ؛ حمض © ليبويبك جلوتاثيون ass (GSH) lipoic acid glutathione داي هيدرو ليبويك ¢(DLPA) dihydrolipoic acid حمض ليبويك «(LPA) lipoic acid ل١١-أسيتيل سيستيين (NAC) N-acetylcysteine داي ميركابتو (lyn سلفونات dimercaptopropane (DMPS) sulfonate حمض gh ميركابتو سكسينيك dimercaptosuccinic acid (DMSA) إيثلين gh أمين رباعى حمض الأسيتيك ethylenediaminetetraacetic acid «(EDTA) ٠ وأخلاط منهم. الأملاح المقبولة صيدلانيا للمكونات الفعالة الأخرى المفيدة في علاج ally COPD تم ذكرها تشمل أملاح إضافة الحمض وأملاح إضافة القاعدة. يمكن أن تتكون هذه الأملاح بطرق تقليدية. الجرعات المناسبة للمكونات الفعالة الأخرى والتي تشمل تلك المفيدة في علاج COPD معروفة للفرد المتمرس في هذا المجال وتشمل تلك المذكورة للعقاقير محل الاهتمام في المراجع الطبية؛ Jie Martindale — The Complete Drug Reference (35th Edition) ٠ والوثائق المشار إليها فيه؛ وقد تم تضمين الوثائق التي تضم حالات الكشف ذات الصلة كمرجع لنا هنا. عند استخدام كلمة "حوالي" هناء على سبيل المثال في سياق الكميات Jo) سبيل المثال جرعة من المكونات الفعالة)؛ يمكن إدراك أن هذه المتغيرات تقريبية وعلى هذا النحو قد تختلف من + ٠١ 6؛ على سبيل المثال + © 96 ويفضل + 7 96 (على سبيل المثال + ١ 96) من الأرقام المحددة ٠ فى هذه الوثيقة. قد يكون للاستخدامات/ الأساليب المذكورة هنا ميزة أنه في علاج مرض (COPD فإنها قد تكون أكثر ملاءمة للطبيب و/ أو المريض cn أو تكون أكثر فعالية من؛ أو تكون أقل سمية من؛ أو يكون لديها مدى واسع من النشاط عن؛ أو تكون أكثر فعالية من؛ أو تكون ذات آثار جانبية أقل؛ Ee
_— \ \ _ أو أنه قد يكون لها خصائص دوائية أخرى مفيدة أكثر؛ من الأساليب المماثلة (العلاجات) المعروفة في الفن السابق للاستخدام في مثل هذا العلاج. شرح مختصر للرسومات سيتم توضيح J لاختراع؛ على سبيل المثال لا الحصر بالمثال التالى؛ والذي فيه: © شكل رقم ١ يوضح؛ في نموذج لأكسدة الأسكوريات | (ascorbate oxidation أكسدة الأسكوريات DHA بواسطة 4 ١٠-فينانثرين كينون phenanthrenequinone (3؛ +)— Ly «(PQ ذلك إعادة عمل حلقة ل DHA بواسطة (slag NMBI إريثريتول dithiothreitol (077). شكل رقم ١ يوضح, في نموذج لأكسدة الأسكوريات؛ أكسدة الأسكوريات DHA بواسطة 00504 ؛ ٠١و ٠١ ٠١ مع الإضافة عند DHA ل DTT 5 NBMI عمل حلقة بواسطة sale) وبلي ذلك ٠ بمخطط أكسدة الأسكوريات وحركيات إعادة تكوين الحلقة الموضحين فى اللوحة اليسرى؛ dad
DTT; NBMI والقفزة الفورية المناظرة والزيادة المعززة فى تركيزات الأسكوريات بعد إضافة الموضحين في اللوحة اليمنى. الوصف التفصيلى: ١ مثال رقم ١١
NBMI باستخدام IL-8 5 تثبيط 6-اا
GM-CSF تم قياس إفراز إنترليوكين سيتوكينات طليعة الالتهاب 6-(اا)؛ 8-اا (بالإضافة إلى
BEAS-2B5 A549 Wa إلى أوساط الخلية استجابة لتعرض الجسيم في (MCP-1, باستخدام الطريقة التالية. ٠١ "تم زرع الخلايا الظهارية في الرئة بمعدل © ٠١ x ؛ في أطباق ذات YE عينا. بعد الحضانة الأولية باستخدام (NBM المركب المضاد للأكسدة»-ل1 أسيتيل -ا- سيستيين N-acetyl-L—
— \ \ — «(NAC)cysteine والذي تم استخدامه كعامل مقارنة (ange أو ناقل» بعد ¥ ساعات تمت إزالة الوسط. كانت الأوساط الجديدة التى تحتوي على جسيمات متنوعة (كما سيلى) بتركيزات مختلفة بحجم GS يبلغ ©,» مل لمدة YE ساعة أخرى. تم عندئذ فصل السوائل الطافية من الخلايا بالطرد المركزي. © تم قياس GM-CSFIL-6 «IL-8 و1/00-1 في مائع خال من الخلايا باستخدام حقيبة طاقم DuoSet ELISA Development من (R&D Systems Abingdon, UK) وفقا لبروتوكول الصانع. تم استخدام التعرض للوسط للمقارنة السالبة فقط. تم تنفيذ كل تجرية مرتين ب ؛ نسخ. بصفة عامة؛ أدى وجود نوعى SB أكسيد التيتانيوم P25 titanium dioxide والغبار الحضري ٠ (مرجع (SRM 1649 b إلى Ea إنتاج سيتوكينات cytokines طليعة الالتهاب في سلالات الخلية الظهارية فى الرئة .BEAS-2B 5 A549 تم اختبار تأثير الحضانة المسبقة باستخدام | NBME 0 ميكرو مولار على تكوين سيتوكين 6 مستحث بالجسيم عند تركيزات متعددة للجسيمات ذات الصلة. أوضحت الدراسة أن 1181/1 يمكن أن يختزل إفراز سيتوكينات طليعة الالتهاب المستحث بالجسيم Ye في كل سلالات الخلية؛ بالرغم من انخفاض الاختزال في بعض الأحيان حتى مستويات الخلفية. تم تحقيق el تركيزات ل 8-اا و6-اا في السوائل الطافية لخلايا 8549 المعرضة لذ 1102 عند Vo ميكرو Yau [aha عند هذه الجرعة» 5٠ NBMI ميكرو مولار JB إفراز 8-اا ب Ya # و6-ا ب Yo YA عند ٠٠١ ميكرو Yau faba من Urban Dust في خلايا (A549 الحضانة المسبقة باستخدام o .NBMI Ye ميكرو مولار قللت إفراز YA = IL-6 % ٠ = IL-8 9 عند ٠٠١ ميكرو جرام/ سم Y من P25 1102 فى خلايا (BEAS-2B الحضانة المسبقة باستخدام NBMI © ميكرو مولار قللت إفراز 8حاا ب 9؛ % و6-حاا ب YY 7. Et
— \ — عند ٠٠١ ميكرو Yau [aha من Urban Dust في خلايا (BEAS-2B الحضانة المسبقة باستخدام 5.81/1 ميكرو مولار قللت إفراز 6-اا ب 597 Yo الحضانة المسبقة باستخدام © ملى مولار NAC كانت فعالة أيضا في تقليل إفراز السيتوكينات الالتهابية .inflammatory cytokines 2 مثال رقم Y sale) تكوين الأسكوربات باستخدام NBMI تم اختبار NBMI لمعرفة ما إذا كان سيعمل كمانح للإلكترونات أم لا لإعادة تدوير الأسكوريات .ascorbate recycling تم اختبار حركيات أكسدة الأسكوريات؛ التي تمت رعايتها بواسطة ١ ميكرو مولار 9 PQ-Y+ ٠ و7 ميكرو مولار كبريتات نحاس (60504)؛ باستخدام اختبار استنفاد الأسكوريات ]© (Kelly .al, Res.
Rep.
Health Eff.
Inst., 163, 3 (201 1) تم استخدام 4+ 090-91١ بحيث يمكن اختبار تأثير SANBMIE معزل من خواصه المخلبية. تم إجراء كل التجارب على ثلاث نسخ في طبق /الا ذي 96 عينا وذي قاع مسطح ) Greiner 016-6) عند حجم نهائي You aly ميكرو ليتر. تم بدء التعرض بإضافة Yo ميكرو ليتر من 0 خزين مركز من الأسكوريات ١( ملي مولار) إلى كل عين تحتوي على ٠6١ ميكرو ليتر من الماء المعالج Chelex—100 zh (يحتوي على (DMSO 96 ٠١ ومعه إما ٠١ ميكرو ليتر من PAA محلول خزين 04 عند ¢ ملي مولار أو محلول خزين 8 0-٠١ بتركيز Y ملي مولار؛ و١٠ ميكرو لتر من NMBI (؟ ملي مولار و60٠5 ميكرو لتر). تم تحضير كل المحاليل في ماء معالج براتنج 100-*20616 (يحتوي على (DMSO % ٠١ Ye. أدى ذلك إلى تركيزات نهائية فى | لأعين تبلغ Yoo ميكرو ليتر أسكوريات ¢ 504 Y Cu ميكرو Vga أو ١ ميكرو مولار 9 09-1١ وبين ٠١ و700٠ ميكرو NBMI Noe مباشرة قبل إضافة الأسكوربات إلى كل عين Gla) تم عمل حضانة مسبقة للطبق لمدة ٠١ دقائق عند TV "م في قارئ أطباق )190 Max 86018م5). أثناء التعرض» تم الحفاظ على ف ve الطبق عند درجة الحرارة هذه. بعد إضافة الأسكوريات»؛ تمت مراقبة التركيز المتبقي في كل عين متر. تحدد تركيز الأسكوريات il 7715 كل ؟ دقيقة لمدة ساعتين بقياس الامتصاص عند pall بمقارنته بمنحنى قياسي؛ مع تحديد معدل أكسدة الأسكوريات بتنفيذ تراجع خطي خلال
Microcal Software Limited’s الأساسي من مخطط التركيز مقابل الزمن باستخدام برمجيات تم تنفيذ ذلك لكل من النسخ الثلاث وتم في النهاية التعبير عن معدل .)5,٠ (النسخة 0790186 © من استنفاد الأسكوريات + الاتحراف 4- ٠١ * ١ استنفاد الأسكوريات في صورة متوسط المولات . المعياري إلى الأسكوريات؛ تم فحص اختبارات NBMI بالنسبة للتجارب التي يتم فيها قياس تأثير إضافة ٠9١8 لاحقا خلال المدى الزمني. تم تشغيل الأطباق باستخدام 00-٠١ استنفاد 0504© و9 وبعد ذلك تمت إزالتها من قارئ الأطباق وتمت dy 10-55 ميكرو ليتر فقط بالنسبة لأول ٠
DTT أو العامل المختزل المعروف؛ أو محلول خزين NMBI ميكرو ليتر سواء من ٠١ dil)
Yio الطبق إلى قارئ الأطباق ومراقبة الامتصاص عند sale) أو الماء إلى كل عين. تمت عندئذ دقيقة أخرى. Ty نانو متر لمدة كمقياس CBE تم تحديد الزيادة الفورية في تركيزات الأسكوربات التي تم قياسها ويشار إليها باسم للقدرة على الإعادة الفورية لعمل الحلقة. تم تحديد أيضا "الزيادة” المستدامة على مدى الدقائق ال Vo المتبقية من الحضانة. الفرق بين الاثنين يعكس قدرة المركبات المضافة على تثبيط معدل ٠
PQ 4 أكسدة 0504© - أو الأسكوريات برعاية 260 في أول 09-٠١ 9 يوضح حركيات أكسدة الأسكوربات عند الحضانة باستخدام ١ شكل رقم ميكرو مولار) ونتج عن ذلك زبادة Yor) NMBI دقيقة من التجرية. عند هذا الوقت؛ تمت إضافة فورية في قفزة في الأسكوريات الذي تركيزه 57,8 ميكرو مولار. بعد ذلك؛ تم تقليل معدل أكسدة ٠ دقيقة. ٠١ الأسكوريات بالنسبة لأول إلى الأسكوريات؛ كانت DHA تكوين حلقة sale] هذه الزيادة في قفزة الأسكوريات؛ والتي أظهرت ميكرو مولار)ء والذي Yor DTT) مدهشة؛ وكانت أكبر بكثير عند مقارنتها بما تحقق باستخدام ميكرو مولار» والذي لم يكن معززا أيضا. 5,١ حقق استرداد فوري منخفض للأسكوربات؛ يبلغ
اج \ _ شكل رقم ؟ يظهر قدرة NMBI على إعادة عمل حلقة ل DHA في نموذج الأسكوربات ل 4 عند Teg Ye ٠١ دقيقة من الحضانة. بالتركيز على هذه النقط الزمنية RL لوحظت الزيادة في قفزة الأسكوريات بعد إضافة NMBI عند التركيز الأعلى من بين التركيزين» مع الإخماد اللاحق لمعدل الأكسدة؛ ويحتمل أن يكون ذلك بسبب الخواص المخلبية للمركب. 2 تم تكرار هذه التجارب مع إضافة DTT, NMBI (كلاهما عند ٠٠١ ميكرو مولار) عند Te دقيقة. كشف ذلك عن "ai فورية في تركيز الأسكوريات تبلغ VAY + 1,58 ميكرو مولار مع 1 بالمقارنة ب 14,98 + 0,08 ميكرو مولار زيادة مع NBM خلال ال Te دقيقة الباقية من الحضانة؛ "الزيادة" المعززة للأسكوريات كانت ٠074 + 7,48 ميكرو مولار مقابل 5,45 + Su ¥, 80 5 مولار ل NBMIg DTT بالترتيب. أ تبين هذه التجارب خاصية مدهشة وغير معروفة حتى f لان ل «(NBMI مما يشير إلى أنه من
الممكن إعادة تكوين حلقة DHA إلى الأسكوريات.
مثال رقم ٠
علاج مريض 2 COPD
امرأة من المتقاعدين المقيمين في الولايات المتحدة الأمريكية؛ كان قد تم تشخيصها Lib بأنها Vo تعاني من COPD قبل عدة سنوات»؛ كانت تسعل بانتظام 4-7 مرات خلال YE ساعة؛ ابتداء من
أي ساعة من ساعات النهار أو الليل وستمر ذلك من 5٠0 إلى © دقيقة.
نتيجة لنويات السعال هذه؛ كان تنفس المريضة Slam مع ألم في حلقهاء وكان صوتها أجش؛
ومستويات الطاقة لها منخفضة جد ا ونوعية لها الحياة سيئة للغاية .
أسفر العلاج ثلاث مرات يوميا (في توقيت الوجبات) باستخدام جرعة ٠٠١ مجم NBMI في ٠ كبسولة لمدة ثمانية أيام عن تحسن ملحوظ في الأعراض. بحلول اليوم الثامن من العلاج؛ كانت
المريضة لا تعاني من أي نويات سعال وحدث تحسن كبير في التنفس.
— أ \ — مثال رقم الدراسة رقم ١ في الجسم all على 'فأر مدخن" أظهرت الدراسات أن تدخين السجائر يمكن أن يحث استجابة التهابية في الرئة في كل من Ob Balbjc 3 C57B1/6 بعد التعرض ل 1-5 سجائر يومياء © أيام في الأسبوع (أنظر على سبيل ه D'hulst et al, Eur.
Respir.
J., 26, 204 (2005) and Jung et al, BMC Judi .(Complement.
Altern.. Med., 13, 219 (2013) تم استحداث نموذج فأر لمرض المسار التنفسي المستحث بتدخين السجائر cigarette smoke (CS) حيث تم تعريض )= مجموعات من BALB/c gl ل CS (الأنف فقط) باستخدام آلة تدخين سجائر تنتج توليفة من الدخان في تيار جانبي وتيار رئيسي من سجائر أبحاث مزودة بفلتر؛ أ و" أيام فى f لأسبوع لمدة ١ أسبوع. كجزءِ من دراسة استكشافية امتدت ل VE يوماء تم إعطاء ثلاثة مجموعات من NMBI gill تحت الجلد )0( Yo أو 1560 مجم/ كجم) قبل كل تعرض ل .CS تم عد الخلايا الملتهبة بغسيل الحويصلات الشعبية (BAL) bronchoalveolar lavage وتم عمل تحليل بالعد الخلوي flow (FACS) cytometry وتحليل السيتوكين cytokine في BAL Ve المواد والطرق تم استخدام BALB/C (hid أنثى Harlem (las) هولندا) في هذه الدراسة. تم إيواؤهم في أقفاص بلاستيكية مع مادة فراش ماصة وتمت المحافظة عليهم في دورة نهار ١١ ساعة. وتم تقديم الغذاء والماء بدون قيود ٠. تمت رعايتهم وتنفيذ البروتوكولات التجريبية lad لما هو مصدق به من dad الأخلاقيات الإقليمية في التجارب على الحيوانات في أوميا. كان عمر الفتران ١١ أسابيع Yo عندما بدا بروتوكول التعرض السجائر. بروتوكول التعرض لدخان السجائر تم تعريض الحيوانات ل CS مستنشق (دخان من تيار رئيسي وتيار ثانوي). تم تنفيذ التعرض لدخان السجائر في آلة تدخين سجائر يتم التحكم فيها بمعالج دقيق ( TE-10, Teague Ee
(Enterprises CA, USA وهي تنتج الدخان من سجائر أبحاث ( 1RSF, University of .(Kentucky, Lexington, KY, USA يتم تحميل السجائر آليا في (dace وإشعالها ؛» ونفخها وطرد ها ٠ تم تدخين كل سيجارة لمدة ٠١ دقيقة وتم ضبط مسار الهواء خلال الآلة ليكون ١١ لتر/ دقيقة. تم تخزين السجائر عند Yom "م 0 لحين الحاجة إليها. تم إخضاع الفئران ل ؛ سجائر كل ٠١ دقائق Vox (أي VY سيجارة خلال ٠١ (daa مرة يومياء 7 أيام في الأسبوع؛ لمدة أسبوعين. تم Jaa الدخان إلى برج دخان smoke (EMMS, UK) tower لتوفير تعرض J متساوي ل C8 تم وضع الفتران في غرف بلاستيكية وإخضاعها ل 05 بالاستنشاق عن طريق "الأنف فقط". تم استخدام فثران للمقارنة تستنشق هواء الغرفة يومياء ولكن لم يتم إخراجها من أقفاصها. أ بناء على ذلك» كانت f Cle gana لاختبار الخمسة EY : ١ 0 تعرض يومي لهواء نظيف de gana) الجرعة الزائفة) لا تعرض يومى ل «CS تم العلاج | a] de yao NBMI مجم/ كجم (المجموعة التى تم علاجها 2 NBMI بجرعة 5 مجم/ كجم) yo ع تعرض يومى ل 05)؛ تم العلاج 2 Ye de yao NBMI مجم/ كجم (المجموعة التى تم علاجها ب NBMI بجرعة ٠١ مجم/ كجم) هت تعرض يومى ل «CS تم العلاج 2 You de yao NBMI مجم/ كجم (المجموعة التى تم علاجها 2 You de yao NBMI مجم/ كجم) في Vo all أصيبت hall بفقر_ الدم dual elma] ay للحويصلات الشعبية bronchoalveolar lavage ٠ (ا8). تم غسل الرئتين أريع مرات عن طريق أنبوب الترقوة بحجم كلي يبلغ ١ مل + ١ XV مل Ca2+/M@2+ في صورة محلول ملحي متزن حر Hanks من (HBSS, Sigma-Aldrich, Steinheim, Germany)
_ \ A— فى الدقيقة). بعد إزالة al Yvo. ‘a 2 دقائق؛ ٠٠١ ) BAL تم فورا عمل طرد مركزي لمائع
PBS حتى التحليل التالي؛ تمت إعادة تعليق حبيبة الخلية ثم تخفيفها ب 0+ مل All السائل خلية وطردها ١١٠ تم عد الكريات البيض يدويا فى عداد لخلايا الدم بحيث يمكن تحميل
Shandon® cytospin 3 )Cytospin® centrifuged مركزيا باستخدام وحدة طرد مركزي .(cyto—centrifuge, cell preparation system ©
May-Grinwald- تم تبقيع المستحضرات الخلوية التي تم طردها مركزيا باستخدام عامل وتم قياس الأعداد التفاضلية لخلايا الرئة الملتهبة (الخلايا الملتهمة الكبيرة؛ Giemsa and الخلايا الآلفة للوسط المتعادل؛ الخلايا الليمفاوية؛ والخلايا الآلفة لصبغة الإيوزين) باستخدام .cytospin خلية فى كل مستحضر ٠٠١ المعايير القياسية للمظهر وعد والمصل للكشف عن وجود إنترليوكين BAL تم تحليل الوسائط الالتهابية في ١ اا ¢IL=12p40 وحال 10حال «IL-6 2حال 3حالء 4حال دحال (IL-1 «(IL)-1a «(MCP-1 (KC (GM-CSF بضلا (G-CSF صلمسقامع «IL17 0),)؛ 3آحاء تم تنفيذ كل تحليلات السيتوكين في نفس الوقت TNFa yg RANTES اال 110-10 وفقا (BioPlexTM Pro Mouse Cytokine 23-plex panel) باستخدام حقيبة طاقم مختلط
Luminex Bio-) من Bio—-PlexTm وتحليلها باستخدام نظام (Bio-Rad) الصانع clad Vo .(PlexTm 200 System, Bio—Rad, Hercules, CA من BD FACSOITM بعد التدفق الخلوي باستخدام BAL تم تحليل الكريات البيض من كما PBS فى BAL تمت إعادة تعليق الخلايا من .(Becton Dickinson, San Jose, CA) خلية/ 0 ٠١ x 7,80 سبق شرحه. تم تبقيع الجسم المضاد في أطباق ذات 47 عينا باستخدام العينة. Yo tant-CD16/CD32) من FcR blocking Ab تم عمل حضانة مسبقة للخلايا باستخدام المستخدم لتحديد الأنواع الفرعية من خلايا MAbs لتقليل الريط غير النوعي. ال (clone 2
CD8a-PE- 4 CD4-PE (clone H129.19) (CD3-FITC (clone 17A2) آ كان: تم استخدام الأجسام المضادة المطابقة من النوع الإسوي كعينة مقارنة .Cy5 (clone 53-6.7)
q — \ — سالبة. تم تنفيذ العد الخلوي باستخدام BD FACSOrTM من ( Becton Dickinson, San (Jose, CA وفقا للإجراء القياسي وتحليلها باستخدام برمجيات .BD FACSDiva جاءت كل الأجسام المضادة من BD Sciences Pharmingen في (San Diego, CA) تم تحديد خلايا 1 باعتبارها .CD3+ © .تتم تقديم النتائج في صورة المتوسط + الانحراف المعياري عن المتوسط (1/.5.5). .تم تقييم الدلالة الإحصائية بطرق بارامترية باستخدام تحليل ذي اتجاهين للمتغيرات (ANOVA) لتحديد الفروق بين المجموعات؛ big ذلك اختبار لاحق وفقا ل Bonferroni عندما كان ذلك ملائماء تم تنفيذ tla ذي اتجاه واحد غير مصنف في أزواج ANOVA أو Student تم اعتبار النتيجة الإحصائية م أقل من 0.٠5 ذات دلالة. ٠١ تم تنفيذ التحليلات الإحصائية وإنجاز الرسوم البيانية باستخدام GraphPad Prism (النسخة GraphPad software Inc., San Diego, CA, 65 . النتائج تم وزن الحيوانات يوميا من اليوم ١ إلى اليوم 16 YE ساعة بعد AT تعرض للدخان. لم يحدث oll أي تغير ملحوظ في الوزن في اليوم .١ في اليوم (Vo الحيوانات في مجموعة ONBMI ٠,١( CS جم) عن الفئران التي تعرضت ل ١,7 + 19,0) مجم/ كجم كان لها وزن نهائي أقل ٠ فقدت NBMI deja بغض النظر عن CS المعرضة ل ofall كل .)٠,٠ 8 أقل من 0 aa +, Tk
Ne إلى اليوم ١ وزنها بوضوح من اليوم يوما) لم يكن أكبر كثيرا من V0) CS في الحيوانات المعرضة ل BAL العد الكلى لخلايا بدون Je خلية/ ry I ل YALY v9 CS مجموعات المقارنة 2 11 عه + ما مع BAL سبب زيادة كبيرة في الخلايا المتعادلة في مائع CS أكبر من 05.). التعرض ل 0605 ٠ في اليوم (v.00 م أقل من CS الخلية/ مل بدون ٠١ + و70 CS مع You + 440( مجم/ كجم كان لها Y مجم/ كجم ومجموعة )8ل yo .NBMI de gana د الحيوانات فى
CS تعرضت ل All عدد أقل من الخلايا المتعادلة عن الفئران EE
=« \ _ لم يؤد أسبوعان من التعرض ل CS إلى زبادة كبيرة في مستويات الوسائط الالتهابية ماعدا بالنسبة ل G-CSF في .BAL مجموعة SNBMI مجم/ كجم كان بها مستويات منخفضة من .1110-10 بالمقارنة بمجموعة CS المعرضة لجرعة زائفة (0 أقل من .)٠,05 لم تكن هناك فروق أخرى ذات دلالة بين الوسائط الالتهابية التى تم تحليلها. 5 .لم يؤد أسبوعان من التعرض ل CS إلى زيادة كبيرة في مستويات الوسائط الالتهابية في المصل. You NBMI de gana مجم/ كجم كان بها مستويات منخفضة من محال IL-6¢IL-3 ¢ RANTES MIP-1q «Eotaxin بالمقارنة CS de gana المعرضة لجرعة زائفة. de gana ¥+NMBI مجم/ كجم كانت بها مستويات زائدة من 0 1 IL- فى المصل . لم تكن هناك فروق أخرى ذات دلالة بين الوسائط الالتهابية التى تم تحليلها. ٠ الم يؤد أسبوعان من التعرض ل CS إلى زيادة كبيرة في المستويات سواء في خلايا 004 أو CD8 TD في مائع BAL لم تكن هناك فروق ذات دلالة بين المجموعات. الفئران في مجموعة 817ل ١٠٠. مجم/ كجم ظهر لديها جروح في العنق . مجموعتا NBMI الأخريين لم تظهر عليهما آثار قروح» وكذلك المجموعات المعرضة لجرعة زائفة. مثال رقم 2 ٠ الدراسة رقم ١! في الجسم all على 'فأر مدخن" من نتائج الدراسة المشروحة في مثال رقم ؛ السابقة تم استنتاج أن أسبوعين من تدخين السجائر لم يكونا كافيين لإحداث استجابة التهابية. Jb ذلك دراسة استكشاف الجرعة لمدة VE دراسة Lig 560 saad باستخدام نفس الجهاز والبروتوكول المشروحين في مثال رقم 4 السابق. Yo بهذه المناسبة؛ كانت مجموعات العلاج الخمسة كالآتي: ١ 0 تعرض يومي لهواء نظيف de gana) الجرعة الزائفة)
— \ \ — Y تعرض يومى ل 05)؛ تم العلاج 2 Ye de yao NBMI مجم/ كجم (المجموعة التى تم علاجها 2 A de yao NBMI مجم/ كجم ¢ المجموعة \ ع تعرض يومى ل 05)؛ تم العلاج ب NBMI بجرعة Tv مجم/ كجم (المجموعة التى تم علاجها 2 Te de yao NBMI مجم/ كجم ¢ المجموعة 4 ( Ie) هت تعرض يومى ل «CS تم العلاج 2 You de yao NBMI مجم/ كجم (المجموعة التى تم علاجها ب Yoo de yao NBMI مجم/ كجم؛ المجموعة °( في اليوم 951» تم وزن الحيوانات وتخديرها باستخدام بنتو Jhb صوديوم pentobarbital sodium )+4 مجم/ كجم من وزن الجسم؛ في البربتون). تم قطع القصبة الهوائية في الحيوانات باستخدام أنبوب دقيق قياس VA وتهويته ميكانيكيا بطريقة شبه جيبية بوسيلة تهوية صغيرة للحيوان (SCIREQ® flexiVent™) | ٠ بتردد ؟ هيرتز وفرق بين الحجمين (VT) يبلغ VY مل كجم/ وزن الجسم. وتم تسليط ضغاط زفير نهائي إيجابي يبلغ ؟ سم H20 تمت مراقبة الخرج القلبي للحيوانات من خلال تقييم ميكانيكيات التنفس. تمت إصابة الحيوانات بالشلل باستخدام بانكيورونيوم [ane +) pancuronium كجم وزن الجسم؛ في البريتون (موردون محليون)) قبل ؛ مناورات للموقع عند ؟ BVT X بداية التجرية لتأسيس ميكانيكيات Vo تنفس ذات خط أساس ثابت ولضمان تاريخ حجمي مماثل قبل التجرية. تم قياس ميكانيكيات الرئة الديناميكية باستخدام تنفس قياسي جيبي وتحليله باستخدام نموذج الغرفة المفردة والتراجع الخطي المتعدد» وعمل مقاومة للتنفس «(RRS) respiratory resistance ومرونة (ERS) elastance وتوافق (CRS) compliance يعكس قياس RRS كلا من ضيق مسارات الهواء الموصلة والتغيرات فى الرئة. قياس ERS 3 CRS يعكس فقط الأحداث فى Yo محيط A) خصوصا إغلاق مسار الهواء الذي يؤدي إلى عدم استخدام الرئة. على العكس من ذلك؛ يدل التغير الانتقائي في CRS على موقع أكثر بعدا من التأثير. تم عمل تقييمات أكثر ke لميكانيكيات الرئة باستخدام تقنية التذبذب الجبري forced (FOT) oscillation technique وفقا ل 23 ,9 Jonasson et al., Respir.
Res., and Respir.
Physiol.
Neurobiol., 165, 229 (2009) )2008( كانت البارامترات Ee
دللا التي تم الحصول عليها من قياسات اذ FOT في هذه الدراسة هي: المقاومة النيوتونية ((RN)Newtonian resistance تحلل النسيج «(G) tissue damping والتي ترتبط عن قرب بمقاومة النسيج وتعكس تبديد الطاقة في أنسجة الرئة؛ ومرونة النسيج tissue elastance (١ا)؛ والذي يحدد صلابة النسيج ويعكس تخزين الطاقة في الأنسجة. 0 "تم تحديد المنحنيات الحركية للضغط- الحجم Dynamic pressure-volume (/01)_بنفخ الرئتين إلى ضغط أقصي يبلغ 7١0 سم (H20 مما يسمح بزفير سلبي باستخدام وحد التهوية Flexivent المتحكم فيها بالكمبيوتر لقياس الحجم والضغط. تم تدوين النتائج من كل حيوان على حدة. كل قياسات PV تم تنفيذها ثلاث مرات. تم الحصول على حلقات PV شبه ثابتة بالنفخ البطيء المتدرج ثم تفريغ الرئتين. تم تنفيذ حلقات PV لمستويات (PEEP ¥ سم 120. تم
Salazar- بمواءمة البيانات بمعادلة PV للطرف النازل من حلقة (k) حساب عامل الشكل Ve البارامتر »ا تتغير بطريقة معينة مع كل من التليف وانتفاخ الرئة وتم ded يعتقد أن (Knowles والمرونة (Cst) quasi-static compliance أيضا الحصول على التوافق شبه المستقر سم ماء. Yoo وحجم الهواء الذي تم تنفسه الذي يكفي للوصول إلى (Est) elastance أساسا كما سبق شرحه في (BAL) Bronchoalveolar lavage تم غسيل الحويصلات الشعبية -_مثال رقم ؛ السابق؛ Jie تحليل القياس الخلوي للتدفق من BAL وتحليل الوسائط الالتهابية في BAL والمصل. تم تجنيس أنسجة الرئة المجمدة باستخدام ١ مل PBS في أنبوب 7 ode باستخدام مطحنة خلاطة (Retch mm400) لمدة ؟ دقيقة عند 4 "م. hed بعد التجنيس» تم عمل طرد مركزي للأنبوب لمدة ١١ دقيقة ١٠500( لفة في الدقيقة؛ ؛ "م). تمت إزالة السائل الطافي والاحتفاظ بها ٠ _لتحديد تركيز الروتين باستخدام مقياس ضوئي طيفي 818000100 (بروتينات 8280). بعد تحليل محتوى البروتين؛ تم الاحتفاظ بكميات متساوية من البروتين من كل عينة لتحليل عامل نمو التحول بيتا 1-3 (TGF) تم تحليل 1-3 ]167 في نفس الوقت باستخدام حقيبة طاقم مختلط (-810 (Plex Pro 16-8 3-Plex Immunoassay في ناتج تجنيس نسيج الرئة وفقا لتعليمات الصانع (Bio-Rad) وتحليلها على Bio—PlexTM system من ( Luminex Bio—PlexTM .)00 System, Bio—Rad, Hercules, CA Yo Et
Ad —_ \ _ لم تخضع الحيوانات التي أجري لها تحليل نسيجي لاختبار وظيفة الجهاز التنفسي من أجل الحفاظ على سلامة الأنسجة. تمت إزالة فص الرئة اليمنى وتثبيته فى ؛ 96 بارا فورمالدهيد حتى تضمين البارافين. بعد التضمين في البارافين» تم قطع الأنسجة إلى أقسام 7 ميكرون وتثبيتها على شرائح ذات شحنة موجبة. لتقييم ارتشاح الخلية الالتهابية؛ تم نزع البارافين من الأقسام» وتجفيفها؛ وتبقيعها © بهيماتو زبلين وإيوزين. تم إجراء تقييم الأنسجة للأقسام الملونة بواسطة طبيب متخصص في الحيوانات الصغيرة في المعهد Call hell البيطري National Veterinary Institute (SVA) في أويسالاء السويد. تم تنفيذ التحليل الإحصائي أساسا كما هو مشروح في مثال رقم 4 السابق. النتائج ٠ في جدول رقم ١ التالي»؛ أعداد الفتران المستخدمة للتحليلات المختلفة مذكورة. تم أخذ عينات دم من كل الفئران. جدول رقم ١ فسيولوجيا وظائف الأعضاء» BAL ا salsa الأنسجة والمصل والمصل
_— ¢ \ _ أثناء التعرض لمدة 960 يوما « ماتت خمس فثران . فى معظم الحالات تم قتلها قتلا رحيما بسيب الحالى الصحية السيئة Jie والنقص الكبير في الوزن والكسل الشديد؛ أنظر جدول رقم ©#. أثناء «lal كانت 7 فئران شديدة التأثر وبالتالى تم استبعادها من مجموعة البيانات (جدول رقم (Y جدول رقم ؟ أثناء CS البيانات (مختبر إحصائيا) اسخننا ءا معنا ا نر ee
TL pe © كل الفئران التي تعرضت ل CS طان من الواضح تأثرها بالتعرض. كانت تعاني من تكذّر الفراء وفقدان قوة العضلات. الحيوانات التي تتلقى 181/1 (المجموعة 7 والمجموعة 4.) بدت أكثر صحة إلى حد ما عن تلك المجموعات التي تتلقى جرعة زائفة (ملاحظات المشرف على الحيوانات). تم تغيير موضع الحقن تحت الجلد ل 18/1 لتجنب حدوث ندبات وقرح. بالرغم من هذا الجهد؛ فإن الفئران في المجموعة © ظهرت لديها جروح وأورام في الرقبة. لم تظهر مجموعتا NBME ٠ الأخريان أي علامات للقرح» وكذلك المجموعات التي تتلقى deja زائفة. تلقت الحيوانات المستخدمة للمقارنة DMSO بنفس التركيز مثل NBMI فى المجموعة 0 حدث لدى الحيوانات التى تعرضت ل CS فرق كبير فى الوزن بالمقارنة بالحيوانات المستخدمة للمقارنة في اليوم LA زادت hall المستخدمة للمقارنة ١١ 96 في وزن الجسم VY + YA) (p> 3 بينما الفئران التى تعرضت CS] لم Ad) وزب الجسم لديها بدرجة كبيرة - (p> A + ١ .
اج \ _
الحيوانات التى تتلقى NBMI كلها of وزنها بالمقارنة بوزن البداية (المجموعة ٠,١0 oF + 0,4 جم؛
المجموعة ل + ٠ JY جم والمجموعة 010 + oY جم).
العد الخلوي الكلى ل BAL في الحيوانات المعرضة ل CS عند اليوم 980 كان أكبر بكثير من
مجموعات المقارنة ) 1 + YYAAe خلية/ مل مع CS و ١ £ .ءا خلية/ Je
© بدون PCS أقل من )4,0( أحدث التعرض ل 65 زيادة كبيرة في الخلايا الملتهمة في مائع
3 CS Je خلية/ YAT ve + ١٠ ٠و CS مع Je نلا خلية/ + 1 ٠) BAL
0 أقل من + (
لم 35 التعرض ل CS إلى زيادة عدد الخلايا المتعادلة المرتشحة والخلايا اللمفية في مائع BAL
بالمقارنة بمجموعة المقارنة (المجموعة i ١ الحيوانات التى تتلقى 9.٠ ) NBMI و You مجم/ ٠ كجم) لم يكن بها عدد أقل كثيرا من الخلايا الكبيرة الملتهمة في مائع BAL مع ذلك؛ كان هناك
ميل إلى عدد أقل من WAN المتعادلة فى المجموعة ؛ والمجموعة © وعدد أقل من الخلايا اللمفية
في المجموعات all تم علاجها ب ا18/الا.
لم يؤد التعرض لمدة تسعين CS J Lg إلى زبادة كبيرة في مستويات سواء مساعد آ
(CD4+/CD3+) أو الخلايا اللمفية T السامة للخلايا (CD8+/CD3+) في مائع BAL الموضح ٠ بتحليل FACS النسبة المثوية لأنواع الخلايا اللمفية لم تتغير بدرجة كبيرة بعد العلاج ب NBMI
مع ذلك؛ لأن الخلايا اللمفية قد قلت بعد العلاج ب NBME كان هناك انخفاض كبير في اللمفية 1
السامة للخلايا (CD8+/CD3+) في مائع BAL في الحيوانات التي تم علاجها ب NBMI
بالمقارنة بالمجموعة ؟.
أدى التعرض لمدة تسعين يوما ل 05 إلى حدوث تغييرات هيكلية في الرئة بالمقارنة بحيوانات ٠ المقارنة (المجموعة ¥ مقابل المجموعة ١)؛ كما تظهرها التغييرات المستحثة ب 05 في كل من
المسارات التنفسية الكبيرة والصغيرة بزيادة Hy ERS معا وتقليل .CRS معامل التأخير الذي تم
تقليله بواسطة CS أي )1 عَكَسَ حالات عدم تجانس قليلة في الرئتين.
الجرعات الأعلى من NBMI (المجموعة ؛ والمجموعة ©( زادت من مقاومة مسارات الهواء
الكبيرة والصغيرة RRS) و6) بدرجة كبيرة.
Cy وتمت مقارنتها بالفئران (Y (المجموعة CS في الفئران التي تعرضت ل PV تم قياس منحنيات صلابة وكانت هناك AST التعرض ل 05 جعل الرئة .)١ التي تعرضت لهواء الغرفة (المجموعة مجم/ كجم) لم ١٠50و 0 oF) NBMI حاجة إلى ضغط أكبر لنفخ الرئة. الحيوانات التي تتلقى تظهر لديها وظائف تنفسية مخالفة بدرجة كبيرة بالمقارنة بالمجموعة التي تلقت جرعة زائفة لم يتأثر 051؛ 551 و >ابالتعرض للدخان. L(Y (المجموعة ©
BAL إلى زيادة كبيرة في مستويات الوسائط الالتهابية في CS لم يؤد التعرض لمدة تسعين يوما ل مجم/ كجم (المجموعة ©( وتم خفض VO NBM والمصل. في المجموعة التي تم علاجها ب (م أقل من )0+( في المصل عندما GM-CSF )0.05 مستويات 0010-18( أقل من لم تكن هناك فروق أخرى L(Y (المجموعة CS تمت مقارنتها بالمجموعة التي تلقت جرعة زائفة من ذات دلالة بين الوسائط الالتهابية التي تم تحليلها. ٠ لم تظهر لديها زيادة في مستويات 16578 في (Y (المجموعة CS الحيوانات التي تعرضت ل لم NBMI الحيوانات التي تتلقى .)١ ناتج تجنيس الرئة بالمقارنة بمجموعة المقارنة (المجموعة تظهر كمية مختلفة بدرجة كبيرة من 1-3 1678 بالمقارنة بمجموعة الجرعة الزائفة التي تتلقى .)١ (المجموعة CS الملتهمة WAY أظهرت تجاويف الشعب والحويصلات الهوائية في كل الرئات عدد قليل من ١ الكبيرة. في المجموعات المعالجة؛ كانت الخلايا الملتهمة الكبيرة أكثر قليلا وكان بها حبيبات من صبغ سيتوبلازمي أصفر أو حبيبات من صبغ أسود. الصبغ الأسود يمكن أن يكون عبارة عن . lipofuscin سخام من التعرض للسجائر والصبغ الأصفر قد يكون ليبوفوسين لوحظ وجود عدد قليل من كريات الدم البيضاء (الخلايا الآلفة للوسط المتعادل»؛ الخلايا الآلفة للايوزين» الخلايا وحيدة النواة؛ الخلايا الملتهمة الكبيرة) في الحاجز السنخي بطريقة عارضة وأيضا ٠ دون التجمع في المناطق الطرفية الرئة في الحيوانات التي تعرضت ل 05. وكانت الأرقام المرتفعة قليلا من الخلايا الملتهمة الكبيرة في المجموعات المعرضة للسجائر مقبولة وظلت الرئتان كذلك تحت القيمة الحدية للالتهاب. لم تكن التغيرات الملحوظة شديدة بما فيه الكفاية لتسبب علامات سريرية.
أظهرت الحيوانات المستخدمة فى المقارنة فى هذه الدراسة وظيفة أفضل بكثير للممرات الهوائية
وزيادة في الوزن أكبر من الفئران التي تعرضت ل «CS ولكن زيادة WAY الخلوية في مائع BAL
لم تختلف كثيرا عن المجموعة LY تلقت (hill المستخدمة في المقارنة نفس العلاج مثل المجموعة
" بصرف النظر عن أنها لم تتعرض لدخان 05. مع ذلك؛ تقاسمت كل الحيوانات نفس الإقامة
° فى المختبر.
الاستنتاج
أظهرت الفئران all تعرضت ل CS فقدا في الوزن (أو نقصا في الوزن (Bl أو زبادة في
الخلايا الملتهمة الكبيرة؛ ورئة متصلبة مع نقص في استجابة A
يُحيّن العلاج ب NBMI (المجموعة ¥ والمجموعة 2( الحالة الصحية في الفئران التي تعرضت ل ٠ فقط CS يوميا لمدة 90 يوما. التأثير العلاجى الموجب تدعمه الزيادة فى الوزن؛ والميل تجاه تقليل
عدد الخلايا اللمفية؛ والنقص في خلايا +008؛ في مائع BAL بالمقارنة بمجموعة الجرعة الزائفة
التى تعرضت ل CS (المجموعة (Y
Claims (1)
- A — \ — عناصر الحماية.١ مركب (N لاا-بيس- 7؟- ميركابتو (i أيزوفثا لامي N,N-bis—2-mercaptoethyl 06 © ؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه يستخدم في تصنيع دواء لعلاج مرض الانسداد الرئوي المزمن .chronic obstructive pulmonary 2 ا مركب يتم استخدامه yaaa] lad الحماية رقم STEN ١ تكون جرعة إل N بيس -Y- ميركابتو إيثيل أيزوفثا لاميد N,N-bis—2-mercaptoethyl isophthalamide أو ملح منه التي يتم إعطاؤها قادرة على إعادة إنتاج الأسكوريات ascorbate جهازيا.". مركب يتم استخدامه وفقا لعنصر الحماية رقم ١ أو oF حيث يقلل العلاج مخاطر حالات ٠ الاعتلال و/ أو الوفيات بسبب الجهاز التنفسي في مريض.؛. مركب —Y— ar N (N ميركابتو إيثيل أيزوفثا لامي N,N-bis—2-mercaptoethyl iSOphthalamide ¢ أو ملح مقبول صيدلانيا (die يستخدم في تصنيع دواء لتخفيف عرض واحد أو أكثر لمرض الانسداد الرئوي المزمن chronic obstructive pulmonary فى مريض يعانى Vo منه.©. مركب يتم استخدامه وفقا لعنصر الحماية رقم of حيث يكون العرّرض عبارة عن إجهاد العضلة الهيكلية skeletal muscle fatigue و/ أو السعال cough / إنتاج البلغم sputum.١ ٠ مركب يتم استخدامه وفقا لأي من عناصر الحماية من ١ إلى ©؛ حيث يكون العلاج لمريض مدخن أو مدخن سابق.ا. مركب يتم استخدامه وفقا لعنصر الحماية 7؛ حيث يتلقى المريض أيضا علاجا يتضمن إعطاء مكون فعال يتم اختياره من موسع للشعب bronchodilator ؛ عقار مضاد للكولين. Corticosteroid أو استيرويد قشري anticholinergic ٠٠ Eeوت wh Nk ا ال ا ا {19s ghee Too} NUNN : 3 ا : wad § ER SE H FR 8 TRwo. | N ¥ 0 FRIES RE ; 35s ; X ha ; bY 1 ١س ا ل 8 : 1 ER | H : TARR : By 2 ال Tea NTR .> CARRERE : ا 3 TE 5 pg aR AR AR a a > PY ORR AF = i BY 1 1 ا LT d fa ad TR ¥ § oe AY RE Ch 1 : ERS § [ 3 : = J i Ne ) § i ام ted Na SE 8 ا أ وات 8 Sy RR 8 : ا ا ا الا El i Te Nn & pT i RENE NERY SRR = RRR متشا fo LE NR BE xa 0 x : 0 H 5 Fed H : ool = NAN خخ : + 1 1 هاي 2 " La كل 23 Tew OT مك مور "0 ال ا ل AAA i 8 bs 0 el oa 2 soe BY gaan H لكت i FREE i و #مخررق مور i a a a a a a ee ان الا حا ا حا a a لح لت لل حل لحت الات AEA AA RAR ل cen A ايك Ha Xx « EY ل ل الي تت TALI RY لمن (ثذاثيقة! 8 84 ا LI Lo, Seanad FOR_ Ad «= واي kePS SAR اح د8 8HN ماجEy FORK عند ا n= nel FERN Fd NAt POR CE LG ORE : 0 \H as ad “ع N wy RET FAY AE £00 3 " 8 ا 1 يعت << كي اذا اجو بد امد + جد ; ES AN YR EF Yond R Rs RE ATP Ae +١٠ AEE % Task BY NEWw + : 84 : NEY يي 8:8 اله a دا الخ ب SR piv 3 [3 5 م AY ewan FR 3 adhd FL Sl RasaE 8 1 : Pree x TUN aN # ١ سوسس سد ست حت تح a or + RS § >0: B 3X $e 0 بها عب 5 ا لي 10# ل RE iRR 5 3 Py 5 لما hy SERRE RPK 3 1 ب I hE 8 = لوجي ARE ا ارا او ا ارط مجه قاط RN راج 4 a) Band لها لي ا ممم الات م ا ا 1 ا ال ox TER 0 { %5 ال دف ع ب اف i No : RE BRS) Eo بhe: 1 8 Wd a اا الخ{ fa TTA ER El NRE + so SRE Ras 3 كديا اسه ال ا ل لست ا ا م ا م ل ¥ ) ) : نا . HE > Sk . ta $s 0 Ra Yew WR, ES ge. of B مرج Ye 8 لطبي 21 N a : 8بوتا deat Se os RIX ؟ Fe ضع AAs ال ال i ay ix 3 8 ليم نال :vad 8 ليب 8 ا 0a : حي 1 . 8 احاح 0 3 f RB RNY2 ا ا ا 1 ب بو لاد حمق ؟ قي Re aN 2%8 ا EL aR نيا goo Ted i3 EEF Dy mes - TL By 2~ TRY Re اي ال 7 جيل اخ قثت ERCIEE : 8 § لمكي فلا مي : ye :5 ال ؟ BE Ve aa عض تولك Se} nay 3 بس ai 8 1 : © 4 0 و Tad IN م } 3 wins RR eR4 teed ها x ; PI Ea: 5 a - ERROR ون أ ين PE الا =] TAN <LR iu اح NAR RRRARRRAS RNR ب iN REN ERY اواج اسك% § eB 8 Hi Dl GE لزي ar aad ماله حي ما RR ER ال اج ما وق يووا م لج ER 0 3 XS 07 * tl wamy 5 8 5 3 ERYad NG الم ا 1 بoi A od v3 gins بارا اموه ترا تلا لأ اللا اا إن ناماس ان الى ني الاك 6 الي ا oe ¥ اح و ا ER Rs dati [38 85 wl ol . pe 8 PRR NEE ٠ hE ِ Nx FEO foe LI #كية لي A wd ahd i مكيب nia لح اليه ERE NEBR RN Co 1 C0 Wes Eg ’ BI Yr FEAT we eS 8 ل Rl SRR Nae 0: A Ty Tool AXE wg 8 Ea ERAT: i £3 حكن N BEY . . 8ا د اح ا الا 1 ol 3 بس 8 u NE اا ات ا ¥ بي Aas ان يي يي a23 كدي % eres UR a ghar Sted 1٠ RANE aw ; : د ٍ 3 TR od 3ot, N Ne ES LE 2 - 1 ا 8 <5 i 3 ١ REE JE BEET SE We ميا ا 0 : FN0 Heed a= موت عبد ah 3+3 NE Hx wd 3A 3 4 3 : = ب Ee go i Rd 8 ندا 8 3 : SE SR = mot Had : امي تي 8 FElh i ed ا 3 : مها وما ع وض VR en deda : ESS AME SARS وج م مه اعا SR Wy, cud ل po EPالكو SW د ات > 0 لم اع ا x od SEI ع يد مي لم م اه عم لد د جيك د how I ا ال H SER mn H To PER RR ا ا الجن rR AAA A RA RARE Wy on { ل ات Fy © » 5 5 1 een LAN TRY SR inns Bens اج اليل Ts ix x Xs 0 i La EVERY Ld REE ASNEL: قا قاد soos تمي {RAY ان ¥ SARIN fF 5 1 ا + 7 .3 مك : م يه Xx iE ا apd EEC Fe Psy) 03 فقا رفي را PUمدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1406115.4A GB2524831A (en) | 2014-04-04 | 2014-04-04 | New pharmaceutical use |
| PCT/GB2015/050999 WO2015150793A1 (en) | 2014-04-04 | 2015-03-31 | New use of n,n-bis-2-mercaptoethyl isophthalamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA516371966B1 true SA516371966B1 (ar) | 2019-04-14 |
Family
ID=50776843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA516371966A SA516371966B1 (ar) | 2014-04-04 | 2016-10-01 | استخدام جديد لـ n، n-بس-2- ميركابتو فينيل أيزوفثالاميد |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9782368B2 (ar) |
| EP (1) | EP3125876B8 (ar) |
| JP (1) | JP6474423B2 (ar) |
| KR (1) | KR102482699B1 (ar) |
| CN (1) | CN106132405B (ar) |
| AU (1) | AU2015242374B2 (ar) |
| BR (1) | BR112016022880B1 (ar) |
| CA (1) | CA2944113C (ar) |
| CL (1) | CL2016002499A1 (ar) |
| CY (1) | CY1121235T1 (ar) |
| DK (1) | DK3125876T3 (ar) |
| EA (1) | EA032116B1 (ar) |
| EC (1) | ECSP16078100A (ar) |
| ES (1) | ES2659174T3 (ar) |
| GB (1) | GB2524831A (ar) |
| HR (1) | HRP20180325T1 (ar) |
| HU (1) | HUE036206T2 (ar) |
| IL (1) | IL248027B (ar) |
| LT (1) | LT3125876T (ar) |
| MA (1) | MA39833B1 (ar) |
| ME (1) | ME03012B (ar) |
| MX (1) | MX2016012591A (ar) |
| NO (1) | NO3125876T3 (ar) |
| NZ (1) | NZ724678A (ar) |
| PE (1) | PE20170586A1 (ar) |
| PH (1) | PH12016501975A1 (ar) |
| PL (1) | PL3125876T3 (ar) |
| PT (1) | PT3125876T (ar) |
| RS (1) | RS56905B1 (ar) |
| SA (1) | SA516371966B1 (ar) |
| SG (1) | SG11201607478RA (ar) |
| SI (1) | SI3125876T1 (ar) |
| SM (1) | SMT201800116T1 (ar) |
| UA (1) | UA119558C2 (ar) |
| WO (1) | WO2015150793A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201606406B (ar) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB202005057D0 (en) * | 2020-04-06 | 2020-05-20 | Emeramed Ltd | New Use |
| CN114778234B (zh) * | 2022-03-18 | 2025-08-15 | 武汉新烽光电股份有限公司 | 一种用于微流控总磷测试的抗坏血酸溶液的保存方法及保存结构 |
| WO2026037909A1 (en) * | 2024-08-16 | 2026-02-19 | Emeramed Limited | N,n-bis-2-mercaptoethyl isophthalamide for use in the treatment of pain |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6586600B2 (en) * | 2000-12-06 | 2003-07-01 | University Of Kentucky Research Foundation | Multidentate sulfur-containing ligands |
| JP2011026204A (ja) * | 2007-11-26 | 2011-02-10 | Rei Furukawa | タバコの煙を吸入することにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療用組成物 |
| US8950583B2 (en) * | 2008-12-06 | 2015-02-10 | Ermes Medical Company Limited | Method to remove heavy metals from a mammal |
| JP2013505963A (ja) * | 2009-09-28 | 2013-02-21 | ユニヴァーシティ オブ ケンタッキー リサーチ ファウンデイション | 汚染された環境から元素を除去するチオール含有化合物およびその使用方法 |
| US8575218B2 (en) * | 2009-09-28 | 2013-11-05 | The University Of Kentucky Research Foundation | Thiol-containing compounds for the removal of elements from tissues and formulations therefor |
| US20110237776A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-29 | Haley Boyd E | Aromatic compounds with sulfur containing ligands |
| US8426368B2 (en) * | 2010-03-25 | 2013-04-23 | The University Of Kentucky Research Foundation | Method of ameliorating oxidative stress and supplementing the diet |
-
2014
- 2014-04-04 GB GB1406115.4A patent/GB2524831A/en not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-03-31 JP JP2016557313A patent/JP6474423B2/ja active Active
- 2015-03-31 DK DK15723546.6T patent/DK3125876T3/en active
- 2015-03-31 SG SG11201607478RA patent/SG11201607478RA/en unknown
- 2015-03-31 SM SM20180116T patent/SMT201800116T1/it unknown
- 2015-03-31 MX MX2016012591A patent/MX2016012591A/es active IP Right Grant
- 2015-03-31 ME MEP-2018-50A patent/ME03012B/me unknown
- 2015-03-31 PL PL15723546T patent/PL3125876T3/pl unknown
- 2015-03-31 BR BR112016022880-4A patent/BR112016022880B1/pt active IP Right Grant
- 2015-03-31 UA UAA201611073A patent/UA119558C2/uk unknown
- 2015-03-31 HR HRP20180325TT patent/HRP20180325T1/hr unknown
- 2015-03-31 LT LTEP15723546.6T patent/LT3125876T/lt unknown
- 2015-03-31 AU AU2015242374A patent/AU2015242374B2/en active Active
- 2015-03-31 WO PCT/GB2015/050999 patent/WO2015150793A1/en not_active Ceased
- 2015-03-31 EP EP15723546.6A patent/EP3125876B8/en active Active
- 2015-03-31 EA EA201692013A patent/EA032116B1/ru unknown
- 2015-03-31 NO NO15723546A patent/NO3125876T3/no unknown
- 2015-03-31 KR KR1020167030801A patent/KR102482699B1/ko active Active
- 2015-03-31 SI SI201530158T patent/SI3125876T1/en unknown
- 2015-03-31 HU HUE15723546A patent/HUE036206T2/hu unknown
- 2015-03-31 MA MA39833A patent/MA39833B1/fr unknown
- 2015-03-31 PT PT157235466T patent/PT3125876T/pt unknown
- 2015-03-31 NZ NZ724678A patent/NZ724678A/en unknown
- 2015-03-31 CA CA2944113A patent/CA2944113C/en active Active
- 2015-03-31 PE PE2016001785A patent/PE20170586A1/es unknown
- 2015-03-31 ES ES15723546.6T patent/ES2659174T3/es active Active
- 2015-03-31 US US15/129,654 patent/US9782368B2/en active Active
- 2015-03-31 RS RS20180210A patent/RS56905B1/sr unknown
- 2015-03-31 CN CN201580017210.4A patent/CN106132405B/zh active Active
-
2016
- 2016-09-16 ZA ZA2016/06406A patent/ZA201606406B/en unknown
- 2016-09-25 IL IL248027A patent/IL248027B/en active IP Right Grant
- 2016-09-30 CL CL2016002499A patent/CL2016002499A1/es unknown
- 2016-09-30 EC ECIEPI201678100A patent/ECSP16078100A/es unknown
- 2016-10-01 SA SA516371966A patent/SA516371966B1/ar unknown
- 2016-10-04 PH PH12016501975A patent/PH12016501975A1/en unknown
-
2018
- 2018-02-09 CY CY20181100160T patent/CY1121235T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20250195544A1 (en) | Fluticasone furoate in the treatment of copd | |
| BR0317443A (pt) | Medicamento pulverulento para inalação contendo um sal de tiotrópio e xinafoato de salmeterol | |
| Wigenstam et al. | Corticosteroid treatment inhibits airway hyperresponsiveness and lung injury in a murine model of chemical-induced airway inflammation | |
| SA516371966B1 (ar) | استخدام جديد لـ n، n-بس-2- ميركابتو فينيل أيزوفثالاميد | |
| Wu et al. | Use quercetin for pulmonary fibrosis: a preclinical systematic review and meta-analysis | |
| CN105496992A (zh) | 氨溴索沙丁胺醇脂质固体分散体 | |
| US11744841B2 (en) | Use of trezastilbenoside in manufacture of product for treating and/or preventing disease of respiratory system | |
| IL163736A (en) | Tiotropium containing powdered preparations, method of their preparation and uses thereof for the manufacture of a medicament suitable for inhalation | |
| Alaboud | In-vitro inhalation performance for formoterol dry powder and metred dose inhalers. In-vitro characteristics of the emitted dose from the formoterol dry powder and metred dose inhalers to identify the influence of inhalation flow, inhalation volume and the number of inhalation per dose. | |
| CN107281201A (zh) | 虎杖苷在预防和治疗大气污染物pm2.5所致肺部损伤的应用 | |
| WO2016041439A1 (zh) | 一种柚皮苷与盐酸左西替利嗪药物组合物及其制剂 | |
| HK1228798A1 (en) | New use of n,n-bis-2-mercaptoethyl isophthalamide | |
| HK1228798B (en) | New use of n,n-bis-2-mercaptoethyl isophthalamide | |
| US20080033010A1 (en) | Combination therapy of erdosteine and beta-2 agonists for treating respiratory pathologies characterized by non reversible or partially reversible airway obstruction | |
| CN105412013A (zh) | 氨溴索沙丁胺醇脂质固体分散体的制备方法 | |
| Lewis | Perspective on Using Glutathione for a Wide Range of Patients with Chronic Inflammatory Response Syndromes. | |
| Reid et al. | Animal Model Selection for Inhalational HCN Exposure | |
| CN102648917A (zh) | 维生素d3在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用 | |
| UA48597A (uk) | Протитуберкульозний лікарський засіб | |
| TW201304799A (zh) | 薑化合物在製備預防或治療氣喘藥物之用途及其醫藥組合物 |