UA119558C2 - Застосування n,n-біс-2-меркаптоетилізофталаміду - Google Patents
Застосування n,n-біс-2-меркаптоетилізофталаміду Download PDFInfo
- Publication number
- UA119558C2 UA119558C2 UAA201611073A UAA201611073A UA119558C2 UA 119558 C2 UA119558 C2 UA 119558C2 UA A201611073 A UAA201611073 A UA A201611073A UA A201611073 A UAA201611073 A UA A201611073A UA 119558 C2 UA119558 C2 UA 119558C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- patient
- bis
- mercaptoethylisophthalamide
- kbmi
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 86
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 44
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 43
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 10
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 claims description 6
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims description 5
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 abstract description 2
- QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N isophthalamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 QZUPTXGVPYNUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 31
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 28
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 27
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 13
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 13
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 13
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 6
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 230000005195 poor health Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-N (R)-dihydrolipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H](S)CCS IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- GKJQHSSYBJHANH-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(sulfanyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCC(S)(S)S(O)(=O)=O GKJQHSSYBJHANH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYVYAPXYZVYDHN-UHFFFAOYSA-N 9,10-phenanthroquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 YYVYAPXYZVYDHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 102100033772 Complement C4-A Human genes 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101150057924 Exoc2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030843 Exocyst complex component 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000017278 Glutaredoxin Human genes 0.000 description 1
- 108050005205 Glutaredoxin Proteins 0.000 description 1
- 108090000038 Glutathione dehydrogenase (ascorbate) Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013214 MOP-1 Substances 0.000 description 1
- 102100028647 Mu-type opioid receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710178223 Mu-type opioid receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006010 Protein Disulfide-Isomerase Human genes 0.000 description 1
- 101150110070 SEC5 gene Proteins 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100129180 Streptococcus pyogenes serotype M5 emm5 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- 230000008371 airway function Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000004395 cytoplasmic granule Anatomy 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- OESHPIGALOBJLM-REOHCLBHSA-N dehydroascorbate Chemical compound OC[C@H](O)[C-]1OC(=O)C(=O)C1=O OESHPIGALOBJLM-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 235000020960 dehydroascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011615 dehydroascorbic acid Substances 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002229 francium Chemical class 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 description 1
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N iodoacetic acid Chemical class OC(=O)CI JDNTWHVOXJZDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125386 long-acting bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091028606 miR-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091050864 miR-1a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091052785 miR-1b stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000002640 oxygen therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 description 1
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000021715 photosynthesis, light harvesting Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108020003519 protein disulfide isomerase Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 229940125387 short-acting bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000002226 simultaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- ACTRVOBWPAIOHC-UHFFFAOYSA-N succimer Chemical compound OC(=O)C(S)C(S)C(O)=O ACTRVOBWPAIOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Відповідно до винаходу, представлений N,N-біс-2-меркаптоетилізофталамід або його фармацевтично прийнятні солі або похідні для застосування при системній регенерації аскорбату, а тим самим для терапевтичного лікування хронічного обструктивного захворювання легень.
Description
Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Даний винахід стосується нового застосування відомої сполуки, яка хелатує важкі метали.
Попередній рівень техніки
Хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) є обструктивною хворобою легенів, яка характеризується хронічним утрудненням дихання, задишкою, кашлем і виділенням мокротиння.
Вважається, що у всьому світі від ХОЗЛ страждає майже 600 000 000 осіб. Переважна більшість пацієнтів із ХОЗЛ є курцями або колишніми курцями.
Існує багато можливих причин ХОЗЛ, причому тютюнокуріння є найпоширенішою. Інші причини включають забруднення повітря, особливо від спалювання палива (наприклад, деревний дим). Також у захворювання може бути й генетичний компонент.
Передбачається, що ХОЗЛ викликається внаслідок тривалого впливу цих подразників, які породжують запальні реакції в легенях. Це призводить до звуження бронхів і руйнування легеневої тканини (емфіземи).
Хоча вважається, що ХОЗЛ великою мірою є захворюванням, якому можливо запобігти (наприклад, шляхом зменшення впливу патогенів, які його спричиняють), воно як і раніше є третьою найпоширенішою у світі причиною смерті.
Лікування хворих представляє серйозну проблему. У цей час перша лінія лікування включає інгаляційні бронходилататори й кортикостероїди. Однак погіршення дихання у тих, хто страждає від ХОЗЛ, звичайно суттєво не поліпшується при застосуванні існуючих на даний час ліків, а це значить, що найчастіше застосовуються більш радикальні заходи, у тому числі киснева терапія й навіть трансплантація легенів. При загостренні симптомів часто потрібна госпіталізація.
Через відсутність ефективних способів лікування економічний тягар ХОЗЛ є величезним й оцінюється в 2,1 трлн. доларів в 2010 р. Соціально-економічні втрати від ХОЗЛ можуть зрости, оскільки в розвинених і країнах, що розвиваються підвищується тривалість життя. У ЄС, прямі витрати на лікування 2 млн. найбільш постраждалих пацієнтів становить близько 30 млрд. євро на рік (15 000 євро на 1 пацієнта на рік). Прямі витрати на лікування інших 20 мільйонів хворих становлять близько 10 млрд. євро (500 євро на 1 пацієнта на рік). Таким чином, загальні витрати становлять близько 40 млрд. євро, не вважаючи додаткових непрямих витрат через
Зо зниження продуктивності. При ХОЗЛ дуже поширені супутні захворювання, що ще збільшує вартість лікування.
Таким чином, існує величезна, клінічно незадоволена потреба в нових й/або кращих засобах лікування ХОЗЛ. Також існує явна потреба в поліпшених способах лікування, здатних впливати на ключові патологічні процеси, з потенціалом для зміни перебігу захворювання, зменшення числа пацієнтів, що прогресують до більш важких стадій захворювання.
М, М-біс-2-меркаптоетил-ізофталамід (КБМІ) був уперше описаний у патенті США за номером 5 6,586,600 В2. Його застосування як харчову добавку, а також для зняття окисного стресу розкрите в патентній заявці О5 2010/0227812. КБМІ відомий як сильний хелатор важких металів, включаючи ртуть, кадмій і свинець. Див. також та інші, Тохісоюду Меспапізт5 апа
Меїпоав, 22, 383 (2012).
Аналоги КБМІ були розкриті, серед іншого, в 5 8,426,368 В2 і міжнародних патентних заявках УУО 201 1/038385 та УМО 2012/121798.
Однак у жодному з вищевказаних документів не викладене потенційне застосування КБМІ або родинних сполук для можливого лікування ХОЗЛ.
Загальновідомо, що у хворих на ХОЗЛ відбувається посилення окисного стресу в легенях і системно, як у результаті окисного навантаження від самого сигаретного диму, так і від підвищеного виділення активних форм кисню (К.08) із запальних клітин, які при цьому активуються.
Еукаріотичні клітини мають внутрішньоклітинні ферментні системи, які регенерують аскорбат із продукту його окиснення, дегідроаскорбату (ОНА), тим самим запобігаючи його необоротному окисленню до наступних продуктів, які не несуть антиоксидантної функції (наприклад, див. Согії та інші, Агсп. Віоспет Віорпу5., 500, 107 (2010)). Отже, цей механізм необхідний для підтримування клітинних концентрацій аскорбату й може бути ралізований або ферментативно під дією дегідроаскорбатредуктаз типу глутаредоксина (див. Заагапеп еї аї,
Апійхід. Кедох зідпаї., 12, 15 (2010)) ії протеїн-дисульфидізомерази (Магааї еї аї, 9. Віої. Спет., 276, 8825 (2001) ), а також неферментативним шляхом через його відновлення під дією З5Н (УУпКіег єї аї, Егее Надіс. Вісі. Меса, 17, 333 (1994)).
Недавнє дослідження показало, що вливання аскорбату підвищує стійкість до утоми скелетних м'язів у пацієнтів із ХОЗЛ (наприклад, див. Коз5тап еї аїЇ, Ат. 9. Рпузіої. Кеди. Іптедг. 60 Сотр. РНузіо!., 305, (2013)).
Ми виявили, що КБМІ не тільки здатний інгібувати вивільнення ключових протизапальних маркерів типу інтерлейкіна-6 (ІЛ-6), інтерлейкіна-8 (ІЛ-8) і альфа-фактора некрозу пухлин (ТМЕ- альфа), які експресуються у хворих на ХОЗЛ (наприклад, див. Кирбіпі, еї аї, ІпйЯатт. АйПегау ЮОгид
Тагеїв, 12, 315 (2013), Тпопейвбзоп еї аї, Кезріг. Мейд., 103, 1548 (2009) та Тапо, 9. Іпсегпегоп
СуюокКіпе Кев., 34, 162 (2014) та ЮОадмапа еї аї, Єиг. Кезріг. у., (2014), Беб 20), але також, що досить несподівано, КОМІ здатний регенерувати аскорбат у рідкій фазі вистилки дихальних шляхів. Крім того, виявилося, що КБМІ може виконувати цю дію, функціонуючи як донор електронів для рециркуляції аскорбату. Ми також несподівано виявили, що КОМІ можна вводити пацієнтам з метою терапевтичного лікування ХОЗЛ, послабляючи симптоми й модифікуючи/усуваючи прогресування захворювання й не викликаючи значних негативних побічних ефектів.
Сутність винаходу
Відповідно до першого аспекту винаходу, запропонований КБМІ або його фармацевтично прийнятна сіль або похідне для застосування в способі лікування ХОЗЛ. Такий спосіб передбачає введення фармацевтично ефективної кількості КБМІ пацієнтам, які потребують такого лікування.
Термін "ХОЗЛ" охоплює такі захворювання, які в літературі можуть називатися по-різному як "хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ) або "Хронічне обструктивне захворювання дихальних шляхів (ХОЗДШ), які характеризуються, наприклад, хронічною утрудненістю дихання, задишкою, кашлем і виділенням мокротиння.
Щоб уникнути сумнівів, у контексті даного винаходу терміни "лікування", "терапія" і "спосіб терапії" включають терапевтичне або паліативне лікування хворих, які потребують такого лікування ХОЗЛ або інших наведених тут споріднених захворювань. "Пацієнтами" є хворі люди.
Фармацевтично прийнятні солі КБМІ, які можна згадати, включають солі лужноземельних і особливо лужних металів, як то солі літію, натрію, калію, рубідію, цезію й францію.
Такі солі можуть бути отримані стандартними способами, наприклад, при реакції КБМІ з одним або декількома еквівалентами відповідної основи, необов'язково в розчиннику або в середовищі, у якому сіль є нерозчинною, з наступним видаленням даного розчинника або даного середовища стандартними методами (наприклад, під вакуумом, ліофілізацією або
Зо фільтруванням). Солі також можуть бути отримані шляхом заміни протиіїона активного інгредієнта у вигляді солі з іншим протиїоном, наприклад, за допомогою придатної іонообмінної смоли.
Фармацевтично прийнятні похідні КОМІ включають глутатіон, цистеїн, альфа-дигідроліпоєву кислоту, цистамін, тіофосфат, 5'-тісоаденозин, І- гомоцистеїн, кофермент А, 2-меркаптоетанол, дитіотреїтол, похідні йодацетату, бромацетату, фторацетату або хлорацетату. Такі похідні можуть бути отримані, як описано, наприклад, у патентній заявці 05 2011/0237776.
КБМІ, його фармацевтично прийнятні солі й фармацевтично прийнятні похідні надалі всі разом називаються просто як "КБМІ"
Відповідно до іншого аспекту винаходу, запропоновано спосіб лікування ХОЗЛ у пацієнтів шляхом уведення КБМІ у достатній, фармацевтично ефективній дозі, здатній регенерувати аскорбат (наприклад, системно) у даного пацієнта.
Фахівцям у даній галузі добре відомо, що "аскорбат" також може по-різному називатися в літературі як аскорбінова кислота, І -аскорбінова кислота й/або вітамін С.
ХОЗЛ, як відомо, пов'язане з респіраторною захворюваністю й смертністю, ризик яких, відповідно до винаходу, може знижуватися за допомогою КБМІ.
Відповідно до наступного аспекту винаходу, запропоновано спосіб зниження ризику (тобто запобігання) респіраторної захворюваності й смертності в пацієнтів, який передбачає введення
КБМІ таким пацієнтам, що проявляють симптоми ХОЗЛ.
Термін "захворюваність" фахівцями повинен трактуватися як такий, що включає будь-які хвороби, що призводять до, принаймні часткової непрацездатності, захворювання, нездужання й/або взагалі поганий стан здоров'я. Таким чином, "респіраторна" захворюваність включає такі стани, що проявляються як наслідки, наприклад, ХОЗЛ.
Як виявилося, КБМІ може бути застосовано для полегшення симптомів ХОЗЛ, у тому числі утоми (наприклад, утоми скелетних м'язів), задишки, кашлю й виділення мокротиння.
Відповідно до наступного аспекту винаходу, запропоновано спосіб полегшення одного або декількох симптомів ХОЗЛ у пацієнтів, що страждають на ХОЗЛ, який передбачає введення таким пацієнтам КБМІ.
Хоча вони й не обмежуються тільки цими, вказані застосування й запропоновані винаходом способи лікування, включають такі, при яких пацієнтами є курці або колишні курці.
В описаних тут застосуваннях і способах КБМІ бажано вводиться місцево або системно, наприклад, перорально, внутрішньовенно або внутрішньоартеріально (у тому числі за допомогою внутрішньосудинних або інших периваскулярних обладнань/дозових форм (наприклад, стентів)), внутрішньом'язово, на шкіру, підшкірно, через слизові оболонки (наприклад, під язик або за щоку), ректально, трансдермально, інтраназально, через легені (наприклад, шляхом інгаляції, трахеально або бронхіально), топічно або будь-яким іншим парентеральним способом, у вигляді фармацевтичного препарату, що містить сполуку у фармацевтично прийнятній дозовій формі. Кращі способи введення включають пероральне (особливо), внутрішньовенне, шкірне або підшкірне, інтраназальне, внутрішньом'язове або внутрішньоочеревинне введення.
КБМІ звичайно вводиться у вигляді однієї або декількох лікарських форм у суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм, які можна вибирати з урахуванням наміченого способу введення й стандартної фармацевтичної практики. Такі фармацевтично прийнятні носії можуть бути хімічно інертними відносно активних сполук і не мати шкідливих побічних ефектів або токсичності за умов застосування. Такі фармацевтично прийнятні носії також можуть забезпечувати негайне або модифіковане вивільнення КБМІ.
Придатні лікарські форми можуть бути комерційно доступними або ж описаними в літературі, наприклад, Кетіпдіоп Те Зсієеєпсе апа Ргасіїсе ої Рпагтасу, 19(й ед., Маск Ргіпііпд
Сотрапу, Еазіюп, РеппзуїЇмапіа (1995) та МапіпааІе-Тпе Сотрієїе Огид Кетїегепсе (35Іп Еййоп), і наведені там документи, причому зміст усіх цих документів включено тут як посилання. З іншого боку, одержання придатних лікарських форм може здійснюватися фахівцями й не згідно винаходу, а за допомогою стандартних методів. Придатні лікарські форми для застосування із
КБМІ також описані в патентній заявці О5 2010/0227812.
Кількість КБМІ у лікарській формі залежить від тяжкості захворювання й від пацієнта, який потребує лікування, а також від того, які сполуки використовуються, але може бути визначена фахівцями й без даного винаходу.
Залежно від пацієнта, який потребує лікування, а також від способу введення, КОМІ можна вводити в різних терапевтично ефективних дозах пацієнтам, які цього потребують.
Однак доза, що вводиться людині, у контексті даного винаходу повинна бути достатньою
Зо для ефективної терапевтичної реакції протягом розумного періоду часу (як описано вище).
Фахівцям повинно бути відомо, що на вибір точної дози й композиції й найбільш придатного режиму доставки також будуть впливати, серед іншого, фармакологічні властивості лікарської форми, природа й тяжкість захворювання, яке підлягає лікуванню й фізичний і психічний стан одержувача, а також вік, стан, маса тіла, стать й реакція пацієнта, який потребує лікування, стадія і тяжкість захворювання, а також генетичні відмінності між пацієнтами.
Уведення КБМІ може бути безперервним або перерваним (наприклад, болюсом). Дозування також може визначатися часом і частотою введення.
Таким чином придатні дози КБМІ становлять від 0,5 до 100,0 мг, у тому числі від 1 до 60 мг, наприклад, між 1,5 і 40 мг сполуки на кг загальної маси тіла пацієнта на день.
У кожному разі практикуючий лікар або інший фахівець зможе на практиці визначити таке дозування, яке буде найбільш придатним для конкретного пацієнта. Вищенаведені дозування є типовими для звичайних випадків; звичайно, в окремих випадках можуть бути виправданими більш високі або більш низькі діапазони доз, які перебувають у рамках обсягу даного винаходу.
В описаних тут застосуваннях і способах КБМІ також можна комбінувати з одним або декількома активними інгредієнтами, які потенційно можуть бути застосовані або рекомендовані для застосування при лікуванні ХОЗЛ. При цьому такі пацієнти можуть і/або вже одержують терапію на основі введення одного або декількох з таких активних інгредієнтів, причому під цим слід розуміти одержання назначеної дози одного або декількох з таких зазначених тут активних інгредієнтів до, разом з і/або після застосування КБМІ.
Такі активні інгредієнти включають бронходилататори короткої дії (яко то сальбутамол/альбутерол, левосальбутамол/левальбутерол, пірбутерол, епінефрин, ефедрин і тербуталін), бронходилататори тривалої дії (як то сальметерол, кленбутерол, формотерол, бамбутерол та індакатерол), антихолінергійні засоби (як то тіотропій і іпратропій бромід), кортикостероїди (як то флунізолід, флутиказон пропіонат, триамцінолон ацетонід, беклометазон дипропіонат і будесонід) та інші препарати, які використовуються при лікуванні ХОЗЛ, у тому числі довгострокові антибіотики (наприклад, такі макроліди, як еритроміцин), муколітики й кисень.
КБМІ також можна вводити разом з антиоксидантами або хелаторами, включаючи вітамін Е, вітамін 0, цистеїн, цистин, глутатіон, глутатіон-ліпоєву кислоту (О5Н), дигідроліпоєву кислоту
(ПІ РА), ліпоєву кислоту (І РА), М-ацетилцистеїн (МАС), димеркаптопропансульфонат (ОМРБ), димеркаптобурштинову кислоту (ОМ5А), етилендиамінтетраоцтову кислоту (ЕОТА) та їх суміші.
Фармацевтично прийнятні солі інших активних інгредієнтів, які можуть бути застосовані для лікування ХОЗЛ, які можна згадати, включають солі з кислотами й солі з основами. Такі солі можуть бути отримані стандартними способами.
Придатні дози інших активних інгредієнтів, включаючи ті, що можуть бути застосовані для лікування ХОЗЛ, відомі фахівцям у даній галузі й включають дози, наведені для конкретних препаратів у медичній літературі типу Магіпааіе-ТНе Сотрієїє Огид Веїегепсе (35? Еайоп) і наведених там документах, причому зміст усіх цих документів включений тут як посилання.
Скрізь, де в описі використовується слово "приблизно", наприклад, у контексті кількості (наприклад, дози активних інгредієнтів), слід розуміти так, що такі значення є приблизними й при цьому можуть відрізнятися на х 10 95, наприклад, на х 5 95, бажано з 2 95 (наприклад, хз 1 9) від наведених тут чисел.
Застосування/способи, описані тут, можуть мати перевагу в тому, що при лікуванні ХОЗЛ вони можуть бути більш зручними для лікаря й/або пацієнта, більш ефективними, менш токсичними, мати більш широкий спектр активності, бути більш сильними, давати менше побічних ефектів або ж вони можуть мати інші корисні фармакологічні властивості, ніж аналогічні способи (лікування), відомі на попередньому рівні техніки для застосування в такій терапії.
Далі винахід розкривається на наступних фігурах і прикладах, але жодним чином не обмежується ними.
Короткий опис фігур
На Фіг. 1 представлене, на моделі окиснення аскорбату, окиснення аскорбату до ОНА під дією 9,10-фенантренхінону (9 9,10-РО), з наступною рециркуляцією ОНА під дією КБМІ і дитіотреїтолу (017).
На Фіг. 2 представлене, на моделі окиснення аскорбату, окиснення аскорбату до ОНА під дією СибО», з наступною рециркуляцією ОНА під дією КБМІ і ОТТ при додаванні їх через 10, 20 і хвилин, причому кінетика окиснення аскорбату й рециркуляції представлена на лівій панелі, а відповідний негайний стрибок і стійке підвищення концентрації аскорбату після додавання
Зо КБМІ і ОТТ презентовано на правій панелі.
Приклади
Приклад 1. Інгібування ІІ -6 і ІІ -8 за допомогою МВМІ
Вимірювали секрецію прозапальних цитокінів - інтерлейкіна (1І()-6 і 1-8 (а також ЗМ-С5БЕ і
МОР-1) у клітинних середовищах у відповідь на вплив часток на клітини А549 та ВЕА5З-2В у такий спосіб.
Клітини легеневого епітелію висівали при 57107 в 24-коміркові планшети. Після преїінкубації протягом З годин із КОМІ, антиокислювальною сполукою - М-ацетил-Ї -дцистеїном (МАС), який використовувався як позитивний контроль, або носієм, середовище видаляли.
Додавали свіже середовище, яке містить різні частки (див. нижче) у різних концентраціях у загальному об'ємі 0,5 мл, ще на 24 години. Потім відокремлювали супернатанти від клітин центрифугуванням.
У безклітинній рідині вимірювали ЇЇ -8, 1-6, ОМ-С8Р та МОР-1 за допомогою набору Юиозеї
ЕСІЗА РемеІортепі Киї (КО бузіетв5, Абіподдоп, ОК) відповідно до методики виробника.
Як негативний контроль використовували вплив лише одного середовища. Кожний експеримент проводили двічі в 4-х повторностях.
Загалом, і диоксид титан типу Р25, і міський пил (препарат 5КМ 1649 Б) викликали виділення прозапальних цитокінів у лініях клітин легеневого епітелію А549 і ВЕАЗ-2В.
Ефект преїінкубації при 50 мкм КБМІ на спричинене частками вироблення цитокінів випробовували за різних концентрацій відповідних часток.
Дослідження показало, що КБМІ може знижувати спричинену частками секрецію прозапальних цитокінів в обох лініях клітин, хоча лише в деяких випадках зниження доходило до фонового рівня.
Найвищі концентрації ІІ -8 і ІЇ-6 були досягнуті в супернатантах клітин А549 при обробці їх
ТО» Р25 при 75 мкг/см". При цій дозі 50 мкм КБМІ знижував секрецію ІЇ -8 на 29 9б і ІІ -6 на 38 95.
При 100 мкг/смг препарату міського пилу, преінкубація клітин А549 з 50 мкМ КБМІ знижувала секрецію ІІ -8 на 30 9б і ІІ -6 на 38 95.
При 100 мкг/сме ТО» Р25, преінкубація клітин ВЕА8-2В с 50 мкМ КБМІ знижувала секрецію
І--8 на 49 95 і 1-6 на 37 9».
При 100 мкг/см2 препарату міського пилу, преінкубація клітин ВЕА8Ф-28 с 50 мкм КБМІ бо знижувала секрецію ІІ -6 на 47 Об.
Преїінкубація з 5 мМ МАС також ефективно знижувала секрецію прозапальних цитокінів.
Приклад 2. Регенерація аскорбату за допомогою МВМІ
Досліджували, чи може КБМІ функціонувати як донор електронів для рециркуляції аскорбату.
Кінетику окиснення аскорбату, опосередкованого й 1 мкм 9,10-РО, і 2 мкм сульфату міді (Си5Ой), досліджували методом аналізу виснаження аскорбату ((КейПу еї аІ, Ке5. Кер. Неанй ЕН.
Іпвії, 163, З (2011). 9,10-РО використовували для того, щоб можна було вивчати дію КБМІ без врахування його хелатуючих властивостей.
Усі експерименти проводили в трьох повторностях в 96-коміркових планшетах ОМ із плоским дном (ОСгеіпег Біо-опе) у кінцевому об'ємі 200 мкл. Вплив запускали додаванням 20 мкл концентрованого розчину аскорбату (2 мм) у кожну комірку, що містить 160 мкл обробленої смолою СПеїех-100 води (яка містить 10 95 ЮМ5О), плюс 10 мкл або води, вихідного розчину би5о» при 4 мм або вихідного розчину 9,10-РО при 2 мм і 10 мкл КБМІ (4 мм і 200 мкм).
Усі розчини готували на обробленій смолою Спеїех-100 воді (яка містить 10 95 ЮОМ50О). Це давало кінцеві концентрації в комірках 200 мкм аскорбату, 2 мкм СибОх або 1 мкм 9,10-РО і від 10 до 200 мкм КБМІ.
Безпосередньо перед додаванням аскорбату в кожну комірку при аналізі планшет преінкубували 10 хвилин при 37 "С у зчитувальному обладнанні (Зресіга Мах 190). Під час обробки планшет витримували за цієї температури. Після додавання аскорбату, концентрацію його залишку в кожній лунці відслідковували через кожні 2 хв. протягом двох годин шляхом вимірювання поглинання при 265 нм. Концентрацію аскорбату визначали за стандартною кривою, а швидкість окислення аскорбату визначали методом лінійної регресії за початковою частиною графіка концентрації від часу за допомогою програми Місгоса! Боїмаге І ітйеа'5
Огідіпі ар (версія 5.0). Це робили для кожного із трьох повторів, після чого швидкість виснаження аскорбату виражали в моль-с! х 109 у вигляді середнього значення ж стандартне відхилення.
Для експериментів, у яких вивчали вплив додавання КБМІ до аскорбату, пізніше, через деякий час, проводили аналіз виснаження Си5боОх і 9,10-РО. Планшети інкубували тільки з 190 мкл протягом перших 55-60 хвилин, після чого їх виймали зі зчитувального обладнання й у
Ко) кожну комірку додавали 10 мкл або КБМІ, або відомого відновника - вихідного розчину ОТТ, або води. Потім планшет повертали в зчитувальне обладнання й відслідковували поглинання при 265 нм ще протягом 60 хв.
Визначали початкове підвищення вимірюваної концентрації аскорбату, яке називається "стрибком", за яким визначали міру вихідної здатності до рециркуляції. Також визначали стійке "підвищення" протягом, решти 60 хвилин інкубації. Різниця між цими двома показниками відображає здатність доданих сполук інгібувати наступну швидкість опосередкованого СибО4 або 9,10-РО окиснення аскорбату.
На Фіг. 1 представлена кінетика окиснення аскорбату, опосередкованого інкубацією з 9,10-
РО, протягом перших 60 хвилин експерименту. У цей час додавали КБМІ (200 мкм) і виявилося, що це приводить до негайного підвищення аскорбату стрибком на 42,8 мкм. Після цього швидкість окиснення аскорбату знижувалася в порівнянні з першим 6бО-хвилинним періодом.
Це стрибкоподібне підвищення аскорбату, яке вказує на рециркуляцію ОНА назад до аскорбату, було несподіваним і виявилося значно більшим у порівнянні 3 тим, що досягалося при використанні ОТТ (200 мкм), який давав менше початкове відновлення аскорбату в 5,1 мкм, до того ж воно не було стійким.
На Фіг. 2 представлена здатність КБМІ до рециркуляції ОНА на моделі Си5О4- аскорбат через 10, 20 ії 30 хвилин інкубації. Опираючись на ці ранні моменти часу, стрибкоподібне підвищення аскорбату після додавання КБМІ було найбільш помітним при більшій із двох протестованих концентрацій, з наступним зменшенням швидкості окислення, можливо, внаслідок хелатуючих властивостей сполуки.
Ці експерименти повторювали при додаванні КОМІ і ТТ (обоє при 200 мкм) через 60 хвилин. При цьому проявлявся негайний "стрибок" концентрації аскорбату на 7,9326,58 мкм із
ОТ у порівнянні з підвищенням на 24,9825,54 мкм із КБМІ. За 60 хвилин, що залишилися інкубації стійке "підвищення" аскорбату становило 10,79ж242,45 мкм проти 25,45ж242,45 мкм для
ОТ і КБМІ, відповідно.
Ці результати вказують на досі невідому й несподівану властивість КБМІ, свідчачи про те, що він може рециркулювати ОНА назад в аскорбат.
Приклад 3. Лікування пацієнтки із ХОЗЛ
Пенсіонерка, що проживає в США, якій кілька років назад був поставлений діагноз ХОЗЛ, регулярно потерпала від приступів кашлю 2-4 рази на добу, що починалася в будь-яку час дня або ночі та тривали від 40 до 75 хвилин.
Внаслідок цих приступів кашлю, диханння у пацієнтки було неглибоким, її горло подразнене, а голос хрипким, рівень енергії в неї був дуже низьким, а якість життя - дуже поганою.
Лікування три рази на день (під час їжі) дозами по 100 мг КБМІ в одній капсулі протягом 8 днів привело до значного поліпшення симптомів. На восьмий день лікування пацієнтка не мала ніяких приступів кашлю й у неї значно покращилося диханння.
Приклад 4. Дослідження "Курящі миші" стадія
Дослідження показали, що сигаретний дим може викликати запальну реакцію легенів у мишей С57В1/6 і ВаІр/с при впливі 5-6 сигарет на день, 5 днів на тиждень Інаприклад, див.
О'пиїві єї а/, Ешиг. Кезріг. 9., 26, 204 (2005) і дипо еї аї, ВМС Сотріетепі. АКет... Меад., 13, 219 (2013).
Була розроблена мишача модель індукованого сигаретним димом (С5) захворювання дихальних шляхів, у якій чотири групи мишей ВАГВ/с піддавали впливу С5 (тільки в ніс) за допомогою курильної машини для сигарет, яка дає комбінацію бічного й основного потоку диму з дослідних сигарет з фільтром, 7 днів на тиждень протягом 2 тижнів.
У рамках 14-денного дослідження з визначення дози трьом групам мишей уводили КБМІ підшкірно (5, 30 або 150 мг/кг) перед кожним впливом С5. Проводили підрахунок запальних клітин у бронхоальвеолярному лаважі (ВАГ), аналіз методом проточної цитометрії (РАС5) і аналіз цитокінів у ВАГ.
Матеріали й методи
У даному дослідженні використовували самок мишей ВАЇВ/с (Нагет Іаброгайогіе5,
Нідерланди). Їх розміщали в пластикових клітках із вбираючою підстилкою й підтримували 12- годинний цикл освітлення. їжу й воду давали вільно. Їх утримання і експериментальний протоколи були схвалені Регіональним комітетом з етики при експериментах на тваринах у
Отеа. Мишам було 12 тижнів на самому початку протоколу впливу сигарет.
Протокол впливу С5
Тваринам давали вдихати С5 (як бічний, так і основний потік диму). Вплив С5 проводили в керованій мікропроцесором курильній машині для сигарет (ТЕ-10, Теадие Епіегргіхе5, СА, США), яка виробляє дим з дослідних сигарет (1 Е5Е, Опімегейу ої КепішискКу, І ехіпаїоп, КУ, США).
Сигарети автоматично подаються в карусель, прикурюються, здійснюються затягування й викидаються. Кожна сигарета курилася протягом 10 хвилин, а потік повітря через машину був установлений на ріні 12 л/хв. Сигарети зберігалися при -20 "С доти, поки не будуть потрібні.
Мишам подавали по 4 сигарети через кожні 10 хв. х З (тобто 12 сигарет за 30 хвилин), раз на день, 7 днів на тиждень, протягом 2 тижнів. Дим надходив у димову вежу (ЕММ5, ШК), яка забезпечує рівний і одночасний вплив С5.
Мишей поміщали в пластикові камери й піддавали впливу С5 "тільки в ніс". Контрольні миші щодня зазнавали маніпуляцій й дихали кімнатним повітрям, але їх не виймали із кліток.
Відповідно, було 5 дослідних груп розділених у такий спосіб: 1) щоденний вплив чистого повітря (група плацебо) 2) щоденний вплив С5 (група плацебо із впливом С5) 3) щоденний вплив С5; обробка КБМІ у дозі 5 мг/кг (група КБМІ 5 мг/кг) 4) щоденний вплив С5; обробка КБМІ у дозі 30 мг/кг (група КБМІ 30 мг/кг) 5) щоденний вплив С5; обробка КБМІ у дозі 150 мг/кг (група КБМІ 150 мг/кг).
На 15-й день мишей знекровлювали й піддавали бронхоальвеолярному лаважу (ВАЇ).
Легені піддавали лаважу 4 рази крізь трахеальні трубки в загальному об'ємі 1ї мл ж 31 мл збалансованого сольового розчину Хенкса без Са?/Мд" (НВ55, 5бідта-Аїагіси, 5івїпНєїт,
Німеччина).
Промивну рідину після ВАЇ відразу ж центрифугували (10 хв, 4 "С, 1750 об./хв.). Після видалення супернатанта до подальшого аналізу, клітинний осад ресуспендували й потім розбавляли 0,5 мл РВ5. Лейкоцити підраховували вручну в гемоцитометрі для того, щоб можна бути внести 20000 клітин і центрифугувати на центрифузі Суоз5ріпФ (цитоцентрифуга Зпапдопе суозріп 3, система виділення клітин).
Препарати після цитоцентрифуги фарбували за допомогою реагенту Мау-СтпипулаІ(д-Сієтвза й проводили диференціальний аналіз легеневих запальних клітин за стандартними морфологічними критеріями, використовуючи по 300 клітин від 1 препарату суїоз5ріп.
Проводили аналіз медіаторів запалення у ВАГ. і сироватці на наявність інтерлейкіна (1 )-Та, 60 І -Тр, 1-2, 1-3, 11 4, 1-5, 1-6, 11 -9, 1-10, 1 -12р40, 1. -12р70, 1-13, 117, Еоїахіп, С-С5Е, ІМЕу,
СМ-С5Е, КС, МСОР-1, МІР-Та, МІР-ІВ, ВАМТЕ5 і ТМЕа. Усі аналізи на цитокіни проводили одночасно за допомогою мультиплексного набору (23-плексна панель ВіоРіех"М Рго Моизе
СуюкКіпе) відповідно до інструкцій виробника (Віо-Кай) і аналізували на установці Віо-Ріех "мМ (Гитіпех Віо-РіеєхТт 200 Зузіет, Віо-Най, Негсціез, СА).
Лейкоцити з ВАГ. аналізували методом проточної цитометрії на установці ВО БАСзогітм (Весіоп ОісКіпзоп, Зап удобзе, СА). Клітини з ВАЇ ресуспендували у РВ5, як описано вище.
Фарбування антитілами проводили в 96-коміркових планшетах при 2,0 х 105 клітин на зразок.
Клітини преінкубували із блокувальним ЕГсК антитілом (апі-СО16/С032; клон 2.452), щоб зменшити неспецифічне зв'язування. Для ідентифікації підтипів Т-клітин використовували наступні СОЗ-РІТС (клон 17А2), СО4-РЕ (клон НІ129.19) і СОва-РЕ-Су5 (клон 53-6.7). Як негативний контроль використовували антитіла відповідного ізотипу. Проточну цитометрію проводили на установці ВО ЕРАСбогпі"мМм (Весіоп ОісКіп5оп, Зап добзе, СА) за стандартною методикою й аналізували дані за допомогою програмного забезпечення ВО БАС5ОЇма Зоймаге.
Усі антитіла одержували із ВО 5сіепсе5 РІПагтіпдеп (Зап Оіведо, СА). Т-клітини визначали як
СО3».
Результати представляли у вигляді середнього значення х стандартна помилка середнього (5.Е.М). Статистичну значимість оцінювали параметричними методами, використовуючи двосторонній дисперсійний аналіз (АМОМА) для визначення відмінностей між групами з подальшим пост-тестом Бонфероні. Коли це було доречним, то використовували однобічний
АМОМА або непарний І-критерій Стьюдента. Статистично значимими вважалися результати з р -0,05.
Статистичний аналіз проводили й будували графіки за допомогою СгарпРаай Ргіхт (версія 6.0, СсгарпРад зойпмаге Іпс., зап Оіедо, СА, США).
Результати
Усіх тварин зважували щодня з 1-го по 15-й день, через 24 години після останнього впливу димом. Миші не мали істотних відмінностей за вагою в 1-й день. На 15-й день тварини в групі
КБМІ 5 мг/кг мали меншу кінцеву вагу (9,5:20,3 г), ніж миші, які зазнавали впливу С5 (20,3:50,3 г, р «0,05). Усі миші, які зазнавали впливу С5, незалежно від дози КБМІ, значно схудли за період з 1-го по 15-й день.
Зо Загальна кількість клітин у ВАЇ у тварин, які зазнавали впливу С5 (15-й день) не була істотно вищою, ніж у контрольних групах (296 700243 650 при С5 і 284 670-63 200 клітин/мл без ІС5, р 20,05). Вплив С5 викликав значне збільшення нейтрофілів у рідині ВАГ. (9402250 при
С5 ії 2602160 клітин/мл без ІС5, р «0,05). На 15-й день у тварин у групі КБМІ 150 мг/кг їі групі
КБМІ 30 мг/кг було значно менше число нейтрофілів, ніж в мишей, що просто зазнавали впливу
С5.
За 2 тижні впливу С5 рівні медіаторів запалення суттєво не підвищувалися, за винятком с-
С5Е у ВАЇ. У групі КБМІ 5 мг/кг понизився рівень МІР-1 у порівнянні із групою плацебо із впливом С5 (р «0,05). Ніяких інших істотних відмінностей за проаналізованими медіаторами запалення не було.
За 2 тижні впливу С5 рівні медіаторів запалення в сироватці суттєво не підвищувалися. У групі КБМІ 150 мг/кг понизилися рівні І -1 Д, /-3, 1-6, Еоїахіп, МІР-1 а і ВАМТЕЗ5 у порівнянні із групою плацебо із впливом С5. У групі КБМІ 30 мг/кг підвищився рівень ІЇІ-10 у сироватці. Ніяких інших істотних відмінностей за проаналізованими медіаторами запалення не було.
За 2 тижні впливу С5 рівні клітин СО4 або клітин СО8 у рідині ВАГ. суттєво не підвищилися.
Не відзначалося ніяких істотних відмінностей між будь-якими групами.
У мишей у групі КБМІ 150 мг/кг утворювалися ранки на холці. У двох інших групах КБМІ не було ніяких ознак виразок, так само як і в групах плацебо.
Приклад 5. Дослідження "Курящі миші" стадія ІЇ
З результатів дослідження, описаного вище в Прикладі 4, був зроблений висновок, що двох тижнів паління сигарет, можливо, було недостатньо для того, щоб викликати запальну реакцію.
Тому за 14-денним дослідженням з визначення дози провели 90 денне дослідження з використанням практично такої ж установки й методики, описаних вище в прикладі 4.
При цьому було 5 дослідних груп, розділених у такий спосіб: 1) щоденний вплив чистого повітря (група плацебо; Гр. 1) 2) щоденний вплив С5 (група плацебо із впливом С5; Гр. 2) 3) щоденний вплив С5; обробка КБМІ у дозі 30 мг/кг (група КБМІ 30 мг/кг; Гр. 3) 4) щоденний вплив С5; обробка КБМІ у дозі 60 мг/кг (група КБМІ 60 мг/кг; Гр. 4) 5) щоденний вплив С5; обробка КБМІ у дозі 150 мг/кг (група КБМІ 150 мг/кг; Гр. 5).
На 91-й день тварин зважували й анестезували пентобарбіталом натрію (90 мг/кг маси тіла, бо в/б). Мишей піддавали трахеотомії за допомогою канюлі 18-го калібру й проводили механічну вентиляцію у квазісинусоїдальному режимі за допомогою дихального апарата для невеликих тварин (Пехімепі м, ЗСІКЕОФЄ) із частотою З Гц і дихальним об'ємом (Мт) в 12 мл/кг маси тіла.
Застосовували позитивний тиск наприкінці видиху З см Нго.
Серцевий викид у тварин відслідковували за допомогою оцінки механіки дихання. Мишей знерухомлювали панкуронієм (0,1 мг/кг маси тіла, в/б (місцеві постачальники)), а потім проводили маневр із 4 подихів при З х МТ на початку експерименту, щоб установити стабільну вихідну механіку дихання й забезпечити однаковість об'єму перед експериментом.
Динамічну механіку легенів вимірювали при синусоїдальному стандартизованому диханні й аналізували на однокомпартментній моделі методом множинної лінійної регресії, одержуючи опір диханню (КЕ), еластичність (ЕКЗ) і піддатливість (СК5). Вимірювання КЕ5З відображає і звуження провідних дихальних шляхів і зміни в легенях. Вимірювання СЕК5 і ЕКЗ відображають тільки події на периферії легенів, особливо закриття дихальних шляхів, що призводить до зменшення залучення ацинусів. Напроти, вибіркова зміна СК5 свідчить про більш дистальне місце дії.
Більш ретельні оцінки механіки легенів проводили методом змушених коливань (БОТ) відповідно до допаззоп еї а/., Кезріг. Кев5., 9, 23 (2008) апа Кезріг. РпузіоїЇ. Меишгобіо!., 165, 229 (2009). Параметри, які одержували при вимірюванні ЕОТ у цьому дослідженні: ньютоновский опір (ВМ) опір, що гасить (С), який тісно пов'язаний з опором тканин і відображає диссипацію енергії в тканинах легенів; і еластичність тканин (Н), яка характеризує твердість тканин і відображає запас енергії в тканинах.
Динамічні криві тиск-об'єм (РМ) визначали шляхом роздування легенів до максимального тиску в 30 см Н2О і допускаючи пасивний видих за допомогою керованого комп'ютером дихального апарата РіІехімепі для вимірювання об'єму й тиску. Збирали індивідуальні результати від кожної тварини. Усі вимірювання РМ проводилися в трьох повторностях.
Квазістатичні петлі РМ одержували при повільному східчастому роздуванні й спаданні легенів.
Петлі РМ виконували для рівня РЕЕР в З см Н2гО. Коефіцієнт форми (К) спадної ділянки петлі РМ розраховували шляхом апроксимації даних за рівнянням ЗаїЇа7аг-Кпоуле5. Значення параметра
К змінюється характерним чином при фіброзі й емфіземі. Також одержували квазістатичну податливість (С51) і еластичність (Е50) і об'єм повітря, що вдихається, достатній для досягнення 20 см водного стовпа.
Бронхоальвеолярний лаваж (ВАГ) здійснювали в основному, як описано вище в прикладі 4, так само як і аналіз методом проточної цитометрії клітин із ВАГ. і аналіз медіаторів запалення в
ВАГ і сироватці.
Заморожену тканину легенів гомогенізували разом з 1 мл РВ5 у пробірці на 2 мл за допомогою вібраційного млина (Кеїсп тіт400) протягом 2 хв. при 4 "С. Відразу ж після гомогенізації пробірку центрифугували протягом 15 хвилин (1500 об./хв., 4 "С). Надосадову рідину видаляли й зберігали для визначення концентрації білка на спектрофотометрі МапоОгор (Ргоївіп5 А280). Після визначення вмісту білка відбирали рівні кількості білка з кожного зразка для аналізу трансформуючого фактора росту-бета (ТОРДВ). 1-3 Аналіз ТОРВ проводили одночасно за допомогою мультиплексного набору (Віо-Ріех Рго ТаБ-В 3-Ріех Іттипоаззау) у гомогенаті легеневої тканини відповідно до інструкцій виробника (Віо-Каа), а аналіз проводили на установці Віо-РіІех "М (І утіпех Віо-Ріех "м 200 Бузієт, Віо-Кай, Негсиціез, СА).
Тварини, які були піддані гістологічному аналізу, не проходили тестування дихальної функції з метою збереження цілісності тканин. Видаляли праву частину легені й фіксували в 4 95 параформальдегіді до заливання в парафін. Після заливання в парафін тканину нарізали на зрізи товщиною З мкм і монтували на позитивно заряджені предметні скельця. Для оцінки інфільтрації запальних клітин зрізи депарафінували, зневоднювали й фарбували гематоксиліном і еозином. Гістопатологічна оцінка пофарбованих зрізів проводилася професійним патологоанатомом, який спеціалізується на дрібних тваринах у Національному ветеринарному інституті (ЗМА) іп Оррзаїа, Швеція.
Статистичний аналіз проводили в основному, як описано вище в прикладі 4.
Результати
У наведеній нижче Таблиці 1 представлена кількість мишей, що використовувалися для різних аналізів. У всіх мишей брали проби крові.
Таблиця 1
Фізіологія дихальних шляхів, ВАГ. і сироватка Гі ШИ й фаил Гстолояйсироватаєров
Грулаїї/// Її! 777777777771717717171710179811111111111111171Ї11111111111111131
Грулаз./// | 77777777777777717171791111111111111111171Ї11111111111111131
Грулаїї// |! 777777777717717171717170811111111111111Ї1111111111111131
За час 90-денного впливу загинуло 5 мишей. У більшості випадків вони були піддані евтаназії через погіршення стану здоров'я, як то значного зниження ваги й летаргії, див. таблицю 5. При аналізі б мишей виявилися явними виключеннями, тому вони були виключені з набору даних (таблиця 2).
Таблиця 2 ви | ЕНН при впливі С5 (статистичний критерій)
Грулаїї/// Її 77777771 28
Грулаз./// |! 77777777777777117171-111111111111111Ї1111111111113
Грулаїї// ЇЇ 77777771111111171111111111111111-
Грулабї/// | 77777777777771717171710211Ї1111111111111-1
Усі, які зазнавали впливу С5 миші помітно постраждали від нього. У них була скуйовджена шерсть й втрата м'язової сили. Тварини, що одержували КБМІ (Гр. З і Гр. 4), виглядали до деякої міри більш здоровими, ніж ті, що в інших групах одержували плацебо (спостереження зоотехніка). Місце ін'єкції для підшкірного введення КБМІ міняли, щоб уникнути Фляків і виразок.
Незважаючи на це, у мишей у Гр. 5 утворювалися ранки й шишки на холці. Дві інші групи КОМІ не мали ознак виразок, так само як і групи плацебо. Контрольні тварини одержували ОМ5О у тій же концентрації, що й КБМІ у Гр. 5.
Тварини, які зазнавали впливу С5, проявляли значні відмінності за вагою від контрольних тварин на 90-й день. У контрольних мишей маса тіла збільшилася на 15 95 (2,8:0,2 г), тоді як при впливі С5 у мишей маса тіла суттєво не зростала (-0,1:50,3 г). Усі тварини, що одержували
КБМІ, додали у вазі в порівнянні з вихідною вагою (Гр. 3:1,0:20,4 г, Гр. 4:0,750,2 г і Гр. 5:0,6-0,2 г).
Загальна кількість клітин у ВАГ. у тварин, що зазнали впливу С5, на 90-й день було значно вищою, ніж у контрольних групах (246 7005-21 980 клітин на мл при С5 і 152 000-420 540 клітин/мл без ІС5, р «0,01). Вплив С5 викликав значне збільшення макрофагів у рідині ВАГ. (229 300221 400 клітин/мл при С5 і 134 200--18 600 клітин/мл без ІС5, р «0,01).
Вплив С5 не викликав збільшення числа інфільтруючих нейтрофілів і лімфоцитів у рідині
ВАГ. у порівнянні з контрольною групою (Гр. 1). У тварин, що одержували КБМІ (30, 60 ї 150 мг/кг), не було істотного зниження числа макрофагів у ВАГ. Однак відзначалася тенденція до зниження числа нейтрофілів у Гр. 4 і Гр. 5 і зниження числа лімфоцитів у групах, що одержували КБМІ.
Зо Після 90-денного впливу СЗЗ рівні Т-хелперів (СО44/С0О03ж-) або Т-цитотоксичних (Сб08-/С03ж) лімфоцитів у рідині ВАЇ, як показав аналіз БАС5, суттєво не зростали.
Процентний вміст обох типів лімфоцитів суттєво не змінювався після обробки КБМІ. Однак, оскільки після обробки КБМІ знижувалося загальне число лімфоцитів, то спостерігалося значне зниження Т-цитотоксичних лімфоцитів (СО8-/СО3) у рідині ВАГ. у тварин, які одержували КБМІ, у порівнянні із Гр. 2. 90-денний вплив С5 викликав структурні зміни в легенях у порівнянні з контрольними тваринами (Гр. 2 проти Гр. 1), про що свідчать викликані С5 зміни й у великих і в малих дихальних шляхах за рахунок підвищення ЕКЗ і Н разом зі зниженням СК5. Викликане С5 зниження коефіцієнта гістерезисності п відображає зменшення гетерогенності в легенях.
Більш високі дози КБМІ (Гр. 4 і Гр. 5) викликали значне збільшення опору малих і великих дихальних шляхів (КЕ і (5).
У мишей, які зазнавали впливу С5 (Гр. 2), вимірювали криві РМ й порівнювали з мишами, які одержували кімнатне повітря (Гр. 1). При впливі С5, легені ставали значно жорсткішими й був потрібний більший тиск для їхнього роздування. Тварини, що одержували КБМІ (30, 60 і 150 мг/кг), не проявляли істотних змін дихальної функції в порівнянні із групою плацебо (Гр. 2).
Вплив диму не впливав на С5і, ЕФ К. 90-денний вплив С5 не викликав істотного підвищення рівнів медіаторів запалення у ВАЇ і сироватці. У групі КОМІ 150 мг/кг (Гр. 5), рівні МІР-1В (р«0.05) ії ЗМ-СЗЕ (р«0.01) у сироватці знижувався в порівнянні із групою плацебо із впливом С5 (Гр. 2). Ніяких інших істотних відмінностей за проаналізованими медіаторами запалення не було.
Тварини, які зазнавали впливу СЗЗ (Гр. 2) не проявляли підвищення рівня ТОБ-В у гомогенатах легенів у порівнянні з контрольною групою (Гр. 1). У тварин, що одержували КБМІ, вміст ТаБ-В 1-3 істотно не змінювався у порівнянні із групою плацебо, що одержувала С5 (Гр. 2).
У просвіті бронхів і альвеолах у всіх легенях з'являлося небагато макрофагів. У групах, що одержували обробку, макрофаги були трохи більш численними й мали цитоплазматичні гранули жовтуватого пігменту або чорного пігменту. Чорним пігментом могла бути сажа від впливу сигарет, а жовтуватим пігментом - ліпофусцин.
Тварини, які зазнавали впливу С5, спостерігалося невелике число лейкоцитів (нейтрофіли, еозинофіли, моноцити, макрофаги) у деяких альвеолярних перегородках, а також субплеврально в периферійних ділянках легенів. Невелике підвищення числа макрофагів у тварини, які зазнавали впливу сигарет групах було слабовираженним, і в цілому легені залишалися нижче порога запалення. Зміни, які при цьому спостерігалися, не були настільки інтенсивними, щоб викликати клінічні ознаки.
Контрольні тварини в даному дослідженні проявляли значно кращу функцію дихальних шляхів і більший приріст ваги, ніж миші, які зазнавали впливу С5, але збільшення числа клітин у рідині ВАГ. не відрізнялося суттєво від Гр. 2. Контрольні миші одержували таку ж обробку, що й
Гр. 2, крім впливу С5- диму. Однак усі тварини перебували в тому самому приміщенні в лабораторії.
Висновок
Зо Миші, які зазнавали впливу С5 демонстрували втрату ваги (або відсутність зростання ваги), зростання макрофагів і більшу твердість легенів поряд зі зниженням піддатливості дихання.
Обробка КБМІ (Гр. З і Гр. 4) поліпшувала стан здоров'я у мишей, які зазнавали щоденного впливу СЗ протягом 90 днів. Позитивний ефект обробки підтверджувався збільшенням ваги й тенденцією до зниження числа лімфоцитів і зниженням клітин СО8-- у рідині ВАГ. у порівнянні із групою плацебо із впливом С5 (Гр. 2).
Claims (21)
1. М,М-біс-2-меркаптоетилізофталамід або його фармацевтично прийнятна сіль для 40 застосування при лікуванні хронічного обструктивного захворювання легень.
2. Сполука для застосування за п. 1, яка відрізняється тим, що доза М,М-біс-2- меркаптоетилізофталаміду або його солі, яка вводиться, здатна регенерувати аскорбат системно.
3. Сполука для застосування за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що лікування знижує ризик 45 респіраторної захворюваності й/або смертності у пацієнта.
4. М.М-біс-2-меркаптоетилізофталамід або його фармацевтично прийнятна сіль для застосування в способі полегшення одного або декількох симптомів хронічного обструктивного захворювання легень у пацієнта, який від нього страждає.
5. Сполука для застосування за п. 4, яка відрізняється тим, що симптомом є утома скелетних 50 м'язів і/або кашель/виділення мокротиння.
6. Сполука для застосування за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що спосіб лікування стосується пацієнта, який є курцем або колишнім курцем.
7. Сполука для застосування за п. 6, яка відрізняється тим, що пацієнт також одержує терапію, яка включає введення активного інгредієнта, вибраного з-поміж бронходилататора, 55 антихолінергічного засобу або кортикостероїду.
8. Застосування М,М-біс-2-меркаптоетилізофталаміду або його фармацевтично прийнятної солі для виготовлення медикаменту для лікування хронічного обструктивного захворювання легень.
9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що введена доза /М,М-біс-2- меркаптоетилізофталаміду або його солі здатна регенерувати аскорбат системно.
10. Застосування за п. 8 або 9, яке відрізняється тим, що лікування знижує ризик респіраторної захворюваності й/або смертності у пацієнта.
11. Застосування М,М-біс-2-меркаптоетилізофталаміду або його фармацевтично прийнятної солі для виготовлення медикаменту для способу полегшення одного або декількох симптомів хронічного обструктивного захворювання легень у пацієнта, який від нього страждає.
12. Застосування за п. 11, яке відрізняється тим, що симптомом є утома скелетних м'язів і/або кашель/виділення мокротиння.
13. Застосування за будь-яким з пп. 8-12, яке відрізняється тим, що спосіб лікування стосується пацієнта, який є курцем або колишнім курцем.
14. Застосування за п. 13, яке відрізняється тим, що пацієнт також одержує терапію, яка включає введення активного інгредієнта, вибраного 3-поміж бронходилататора, антихолінергічного засобу або кортикостероїду.
15. Спосіб лікування хронічного обструктивного захворювання легень, який передбачає введення М,М-біс-2-меркаптоетилізофталаміду або його фармацевтично прийнятної солі пацієнту, який цього потребує.
16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що введена доза /М,М-біс-2- меркаптоетилізофталаміду або його солі здатна регенерувати аскорбат системно.
17. Спосіб зниження ризику респіраторної захворюваності й/або смертності в пацієнта, який передбачає введення /-М,М-біс-2-меркаптоетилізофталаміду або його фармацевтично прийнятної солі пацієнту, який має симптоми хронічного обструктивного захворювання легень.
18. Спосіб полегшення одного або декількох симптомів хронічного обструктивного захворювання легень у пацієнта, який від нього страждає, який передбачає введення М,М-біс-2- меркаптоетилізофталаміду або його фармацевтично прийнятної солі такому пацієнту.
19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що симптомом є утома скелетних м'язів і/або кашель/виділення мокротиння.
20. Спосіб за будь-яким з пп. 15-19, який відрізняється тим, що він стосується пацієнта, який є курцем або колишнім курцем.
21. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що пацієнт також одержує терапію, яка включає уведення активного інгредієнта, вибраного з-поміж бронходилататора, антихолінергійного Зо засобу або кортикостероїда. в зече я МКК ГООЮМЕКО Ро с ВВИВНННЯ Ж ел "дк ва НАВ Ж всю кр Ж Мох о вив Зх коні В Й : ж ше. ! оСтрибок щі КВУ В. з шо а 2 : «вве ПС оПОнИМО Десні мкВ і Яасіхвилі ФІГ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1406115.4A GB2524831A (en) | 2014-04-04 | 2014-04-04 | New pharmaceutical use |
| PCT/GB2015/050999 WO2015150793A1 (en) | 2014-04-04 | 2015-03-31 | New use of n,n-bis-2-mercaptoethyl isophthalamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA119558C2 true UA119558C2 (uk) | 2019-07-10 |
Family
ID=50776843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201611073A UA119558C2 (uk) | 2014-04-04 | 2015-03-31 | Застосування n,n-біс-2-меркаптоетилізофталаміду |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9782368B2 (uk) |
| EP (1) | EP3125876B8 (uk) |
| JP (1) | JP6474423B2 (uk) |
| KR (1) | KR102482699B1 (uk) |
| CN (1) | CN106132405B (uk) |
| AU (1) | AU2015242374B2 (uk) |
| BR (1) | BR112016022880B1 (uk) |
| CA (1) | CA2944113C (uk) |
| CL (1) | CL2016002499A1 (uk) |
| CY (1) | CY1121235T1 (uk) |
| DK (1) | DK3125876T3 (uk) |
| EA (1) | EA032116B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP16078100A (uk) |
| ES (1) | ES2659174T3 (uk) |
| GB (1) | GB2524831A (uk) |
| HR (1) | HRP20180325T1 (uk) |
| HU (1) | HUE036206T2 (uk) |
| IL (1) | IL248027B (uk) |
| LT (1) | LT3125876T (uk) |
| MA (1) | MA39833B1 (uk) |
| ME (1) | ME03012B (uk) |
| MX (1) | MX2016012591A (uk) |
| NO (1) | NO3125876T3 (uk) |
| NZ (1) | NZ724678A (uk) |
| PE (1) | PE20170586A1 (uk) |
| PH (1) | PH12016501975A1 (uk) |
| PL (1) | PL3125876T3 (uk) |
| PT (1) | PT3125876T (uk) |
| RS (1) | RS56905B1 (uk) |
| SA (1) | SA516371966B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201607478RA (uk) |
| SI (1) | SI3125876T1 (uk) |
| SM (1) | SMT201800116T1 (uk) |
| UA (1) | UA119558C2 (uk) |
| WO (1) | WO2015150793A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201606406B (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB202005057D0 (en) | 2020-04-06 | 2020-05-20 | Emeramed Ltd | New Use |
| CN114778234B (zh) * | 2022-03-18 | 2025-08-15 | 武汉新烽光电股份有限公司 | 一种用于微流控总磷测试的抗坏血酸溶液的保存方法及保存结构 |
| WO2026037909A1 (en) * | 2024-08-16 | 2026-02-19 | Emeramed Limited | N,n-bis-2-mercaptoethyl isophthalamide for use in the treatment of pain |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6586600B2 (en) * | 2000-12-06 | 2003-07-01 | University Of Kentucky Research Foundation | Multidentate sulfur-containing ligands |
| JP2011026204A (ja) * | 2007-11-26 | 2011-02-10 | Rei Furukawa | タバコの煙を吸入することにより引き起こされる疾患の予防及び／又は治療用組成物 |
| US8950583B2 (en) * | 2008-12-06 | 2015-02-10 | Ermes Medical Company Limited | Method to remove heavy metals from a mammal |
| US8575218B2 (en) | 2009-09-28 | 2013-11-05 | The University Of Kentucky Research Foundation | Thiol-containing compounds for the removal of elements from tissues and formulations therefor |
| EP2483239A4 (en) * | 2009-09-28 | 2014-09-03 | Univ Kentucky Res Found | THIOL-CONTAINING COMPOUNDS FOR REMOVING ELEMENTS FROM A CONTAMINATED ENVIRONMENT AND USE METHOD THEREFOR |
| US20110237776A1 (en) | 2010-03-25 | 2011-09-29 | Haley Boyd E | Aromatic compounds with sulfur containing ligands |
| US8426368B2 (en) * | 2010-03-25 | 2013-04-23 | The University Of Kentucky Research Foundation | Method of ameliorating oxidative stress and supplementing the diet |
-
2014
- 2014-04-04 GB GB1406115.4A patent/GB2524831A/en not_active Withdrawn
-
2015
- 2015-03-31 RS RS20180210A patent/RS56905B1/sr unknown
- 2015-03-31 NZ NZ724678A patent/NZ724678A/en unknown
- 2015-03-31 ME MEP-2018-50A patent/ME03012B/me unknown
- 2015-03-31 BR BR112016022880-4A patent/BR112016022880B1/pt active IP Right Grant
- 2015-03-31 KR KR1020167030801A patent/KR102482699B1/ko active Active
- 2015-03-31 ES ES15723546.6T patent/ES2659174T3/es active Active
- 2015-03-31 NO NO15723546A patent/NO3125876T3/no unknown
- 2015-03-31 LT LTEP15723546.6T patent/LT3125876T/lt unknown
- 2015-03-31 PL PL15723546T patent/PL3125876T3/pl unknown
- 2015-03-31 MX MX2016012591A patent/MX2016012591A/es active IP Right Grant
- 2015-03-31 CN CN201580017210.4A patent/CN106132405B/zh active Active
- 2015-03-31 AU AU2015242374A patent/AU2015242374B2/en active Active
- 2015-03-31 HR HRP20180325TT patent/HRP20180325T1/hr unknown
- 2015-03-31 UA UAA201611073A patent/UA119558C2/uk unknown
- 2015-03-31 PT PT157235466T patent/PT3125876T/pt unknown
- 2015-03-31 WO PCT/GB2015/050999 patent/WO2015150793A1/en not_active Ceased
- 2015-03-31 SI SI201530158T patent/SI3125876T1/en unknown
- 2015-03-31 DK DK15723546.6T patent/DK3125876T3/en active
- 2015-03-31 EA EA201692013A patent/EA032116B1/ru unknown
- 2015-03-31 SG SG11201607478RA patent/SG11201607478RA/en unknown
- 2015-03-31 HU HUE15723546A patent/HUE036206T2/hu unknown
- 2015-03-31 CA CA2944113A patent/CA2944113C/en active Active
- 2015-03-31 EP EP15723546.6A patent/EP3125876B8/en active Active
- 2015-03-31 US US15/129,654 patent/US9782368B2/en active Active
- 2015-03-31 MA MA39833A patent/MA39833B1/fr unknown
- 2015-03-31 PE PE2016001785A patent/PE20170586A1/es unknown
- 2015-03-31 SM SM20180116T patent/SMT201800116T1/it unknown
- 2015-03-31 JP JP2016557313A patent/JP6474423B2/ja active Active
-
2016
- 2016-09-16 ZA ZA2016/06406A patent/ZA201606406B/en unknown
- 2016-09-25 IL IL248027A patent/IL248027B/en active IP Right Grant
- 2016-09-30 CL CL2016002499A patent/CL2016002499A1/es unknown
- 2016-09-30 EC ECIEPI201678100A patent/ECSP16078100A/es unknown
- 2016-10-01 SA SA516371966A patent/SA516371966B1/ar unknown
- 2016-10-04 PH PH12016501975A patent/PH12016501975A1/en unknown
-
2018
- 2018-02-09 CY CY20181100160T patent/CY1121235T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Alothman et al. | Bronchial constriction and inhaled colistin in cystic fibrosis | |
| RU2685706C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие 15-гэпк, и способы лечения астмы и заболеваний легких с их применением | |
| JP6758196B2 (ja) | Ｃｏｐｄの治療におけるフルチカゾンフランカルボン酸エステル | |
| Rogers et al. | Inhibition of cigarette smoke-induced airway secretory cell hyperplasia by indomethacin, dexamethasone, prednisolone, or hydrocortisone in the rat | |
| US20190328795A1 (en) | Methods and materials for treating lung disorders | |
| JP6474423B2 (ja) | Ｎ，ｎ−ビス−２−メルカプトエチルイソフタルアミドの新規な使用 | |
| Fu et al. | Chronic intermittent hypoxia decreases pulmonary clearance of 99mTc-labelled particulate matter in mice | |
| US9539248B2 (en) | Agent for ameliorating chronic obstructive pulmonary disease | |
| CA2793170C (en) | Aerosolized dapsone as a therapy for inflammation of the airway and abnormal mucociliary transport | |
| US20180071233A1 (en) | Compositions and methods for treating asthma and other lung diseases | |
| CN105456234A (zh) | 一种新型抛射剂细辛脑吸入气雾剂及其制备方法 | |
| CN111050762A (zh) | 减轻肺部炎症的方法 | |
| Magesh et al. | COPD Unveiled: A Comprehensive Exploration from Mechanisms to Management | |
| HK1228798A1 (en) | New use of n,n-bis-2-mercaptoethyl isophthalamide | |
| HK1228798B (en) | New use of n,n-bis-2-mercaptoethyl isophthalamide | |
| CN115400201A (zh) | Ss-31在制备预防和/或治疗香烟诱导的气道炎症及慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途 | |
| CN121987690A (zh) | 扫日劳清肺止咳组合物在治疗慢性阻塞性肺病中的用途 | |
| CN111617138A (zh) | 痰热清在制备慢性阻塞性肺病急性加重治疗药物中的应用 | |
| BR122025016291A2 (pt) | Uso do agente quelante ácido etilenodiamino tetra-acético (edta) na fabricação de uma formulação inalável, formulação inalável e kit para tratar ou prevenir inflamação no pulmão |