SA521431274B1 - مشتق تتراهيدرو إيزوكينولين بديل كمعدِّل تفارغي إيجابي d1 - Google Patents

مشتق تتراهيدرو إيزوكينولين بديل كمعدِّل تفارغي إيجابي d1

Info

Publication number
SA521431274B1
SA521431274B1 SA521431274A SA521431274A SA521431274B1 SA 521431274 B1 SA521431274 B1 SA 521431274B1 SA 521431274 A SA521431274 A SA 521431274A SA 521431274 A SA521431274 A SA 521431274A SA 521431274 B1 SA521431274 B1 SA 521431274B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
formula
methyl
pharmaceutically acceptable
disease
Prior art date
Application number
SA521431274A
Other languages
English (en)
Inventor
آن فاليد
Original Assignee
يو سي بي بيوفارما أس آر أل
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by يو سي بي بيوفارما أس آر أل filed Critical يو سي بي بيوفارما أس آر أل
Publication of SA521431274B1 publication Critical patent/SA521431274B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركبات وفقًا للصيغة (I)، وهي معدِّلات تفارغية إيجابية positive allosteric modulators من D1 وتكون بالتالي مفيدة كعوامل صيدلانية لمعالجة الأمراض التي تلعب فيها مستقبلات D1 دورًا.

Description

مشتق تتراهيدرو إيزوكينولين بديل كمعزّل تفارغي إيجابي ‎D1‏ ‎A SUBSTITUTED TETRAHYDROISOQUINOLINE DERIVATIVE AS A D1‏ ‎POSITIVE ALLOSTERIC MODULATOR‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع بمشتق تتراهيدرو إيزوكينولين ‎tetrahydroisoquinoline‏ واستخدامه في العلاج. ويشكل خاص يتعلق الاختراع الحالي بمشتق تتراهيدرو إيزوكينولين بديل نشط صيدلانيًا. يعمل هذا المركب كمعدّل تفارغى إيجابي ‎DI‏ ويكون بالتالى مفيدًا كعامل صيدلانى لمعالجة الأمراض التي تلعب فيها مستقبلات 01 دورًا. الوصف العام للاختراع يعمل الدويامين أحادي الأمين ‎monoamine dopamine‏ عبر عائلتين من ‎GPCRs‏ ‏لتعديل الوظيفة الحركية؛ آليات ‎SICA‏ العمليات الإدراكية والوظائف الفيزيولوجية الأخرى. وعلى نحو محدد»ء يعمل الدويامين على الخلايا العصبية عبر مستقبلات ‎(D1 awd‏ المشتملة على 0 1 دويامين 1 ‎D5 D‏ ¢ والتى ‎CJ a‏ أسامًا ببروتين 6 ‎Gs‏ وتُحفز بالتالى إنتاج ‎«cAMP‏ ومستقبلات شبيه ‎(D2‏ المشتملة على 02؛ ‎D3‏ و04 ‎Alls‏ تقترن ببروتينات 67/96 وتُضعف إنتاج ‎cAMP‏ يتم التعبير بشكل واسع عن هذه المستقبلات في مختلف مناطق الدماغ. ‎Jy‏ خاص؛ يتم تضمين مستقبلات 01 في العديد من الوظائف الفيزيولوجية والعمليات السلوكية. يتم تضمين مستقبلات 1ناء على سبيل ‎Jad‏ فى التكيفية البلاستيكية؛ الوظيفة الإدراكية؛ والوظائف الحركية 5 موجهة الهدف؛ ولكن أيضًا فى عمليات المكافأة. نظرًا لدورها فى العمليات الفيزبولوجية/ العصبية المتعددة؛ تتورط مستقبلات 01 فى مجموعة متنوعة من الاضطرابات بما فى ذلك الأعراض الإدراكية والسلبية في انفصام الشخصية؛ الضعف الإدراكي المتعلق بالعلاج الكلاسيكي المضاد للذهان» ‎coc BY)‏ اضطراب نقص الاتتباه مع فرط الحركة ‎Attention—Deficit‏ ‎Hyperactivity Disorder‏ (110ا0ا)؛ داء باركنسون ‎Parkinson‏ واضطرابات حركية ذات
‎dla‏ خلل التوترء داء هنتنغتون ‎(Huntington‏ الخرف بسبب أورام في المخ؛ مرض ألزهايمر؛ انخفاض الإدراك بسبب كبر ‎«all‏ الضعف الإدراكي المعتدل ‎Mild Cognitive Impairment‏ ‎(MCI)‏ اضطرابات النوم الناتجة عن إدمان العقارء خمول الذهن. لقد ثبت صعوية تطور جزيئات صغيرة فموتًا متاحة حيويًا تستهدف مستقبلات 01. تتميز عمومًا ناهضات ‎D1‏ المتطورة حتى الآن بشطر كاتيكول ‎catechol‏ وبالتالي اقتصر استخدامها السريري على العلاجات الغزوية. كان تحقيق الانتقائية الكافية ‎Fel‏ صعبًا كذلك بسبب درجة التجانس المرتفعة في موقع ربط الربيطة بين أنواع مستقبلات الدويامين الفرعية (على سبيل المثال؛ دويامين ‎D1‏ و05). كما ترتبط ناهضات 01 بآثار جانبية محدودة بما في ذلك ولكن ليس على سبيل الحصر خلل الحركة ونقص ضغط الدم. وبالتالي فإن هناك ‎dala‏ لتصميم ‎alse‏ جديدة يمكنها تعديل مستقبلات ‎D1‏ ‏كان هناك اهتمامًا كبيرًا بتحديد معؤّلات تفارغية من ‎(GPCRS‏ كأدوات لفهم آليات المستقبل وكعوامل علاجية محتملة. تمثل ‎GPCRS‏ عائلة مستقبلات سطح الخلية الأكبر ‎Lady‏ ‏عدد كبير من العقاقير المسوّقة أو تعيق مسارات التأشير بوساطة هذه المستقبلات. علاوة على ذلك لأجل بعض ‎GPCRS‏ (على سبيل المثال؛ مستقبلات الببتيد)؛ لقد ثبت أنه من الصعب 5 تطوير جزيئات صغيرة أو تحقيق انتقائية كافية نظرًا لدرجة التجانس المرتفعة في موقع ربط الربيطة بين الأنواع الفرعية (على سبيل المثال الدويامين 001 و05 أو 002 و03). وفقًا لذلك» تحولت الكثير من أبحاث العقار لتحديد الجزئيات الصغيرة التي تستهدف مواقع مختلفة عن الناهمض الطبيعي متماثل التجاسم. تؤدي الربيطات المرتبطة بهذه المواقع إلى إحداث تغيرًا توافقيًا في ‎GPCR‏ مما يعدّل بالتالي وظيفة المستقبل تفارغيًا. يكون للربيطة التفارغية ‎Blas‏ مختلقًا من 0 النشاطات بما في ذلك القدرة على تقوية (المعزّل التفارغي الإيجابي ‎positive allosteric‏ ‎(PAM «modulator‏ أو تخفيف (المعؤّل التفارغي السلبي ‎negative allosteric‏ ‎(NAM modulator‏ آثار الربيطة الداخلية؛ بالتأثير على الألفة و/أو الفعالية. بالإضافة إلى انتقائية النوع الفرعي؛ قد تقدم المعدّلات التفارغية مزايا محتملة أخرى من منظور اكتشاف العقار مثل افتقار التأثير المباشر أو الفعالية الأساسية؛ تقوية فقط تأثير المُرسل الأصلي حيثما ومتى يتم
إطلاقه؛ تقليل الميل لحث إزالة التحسس الناشئ عن التعرض المستمر لناهض وكذلك تقليل الميل لحث الآثار الجانبية المتعلقة بالهدف. إن المركبات وفقًا للاختراع ‎all‏ تقوي تأثير ناهضات 01 أو الربيطة الداخلية على مستقبلات ‎D1‏ من خلال آلية تفارغية؛ وهى بالتالى معدل تفارغى إيجابى ‎D1 Positive DI‏ ‎.(D1 PAM) Allosteric Modulator 5‏ يكون بالتالي المركب وفقًا للاختراع الحالي؛ وهو ‎D1 PAM‏ مفيدًا في معالجة و/أو منع الأمراض والاضطرابات ‎ll‏ تلعب فيها مستقبلات 01 دورًا. تتضمن ‎Jie‏ هذه الأمراض أعراضًا إدراكية وسلبية في انفصام الشخصية؛ الضعف الإدراكي المتعلق بالعلاج العصبي؛ الضعف الإدراكي المعتدل ‎(ac By) (MCI)‏ اضطراب نقص الانتباه مع فرط الحركة ‎((ADHD)‏ داء 0 باركنسون واضطرابات حركية أخرى؛ خلل التوترء خرف باركنسون؛ داء هنتنغتون؛ الخرف بسبب أورام في ‎all‏ مرض ألزهايمر» اضطرابات النوم؛ إدمان العقار» خمول الذهن؛ إصابة النخاع الشوكي الرضحي أو الألم العصبي. يكشف طلب براءة الاختراع الدولي ‎WO 2013/051869 Al‏ عن بعض مشتقات 3- داي هيدرو ‎—1H=‏ إيزوكينولين-2- يل ‎3,4=dihydro-1H-isoquinolin-2-yl‏ والتي تكون عبارة عن مناهضات ‎NK2‏ ‏يكشف طلب براءة الاختراع الدولي ‎WO2008/109336 AL‏ عن بعض مركبات تتراهيدرو إيزوكينولين والتى تكون عبارة عن معدّلات من مستقبلات هيستامين ‎histamine H3‏ يكشف طلب براءة الاختراع الدولي ‎WO2014/193781 Al‏ عن بعض مشتقات 4.:3- داي هيدرو إيزوكينولين- (2)111- يل الا-(110-2)111ا3,4-0101/0101500100 مفيدة لمعالجة 0 الضعف الإدراكي المرتبط بداء باركنسون أو انفصام الشخصية. يكشف طلب براءة ا لاختراع الدولي 6/055479 ‎WO201‏ عن مشتقات - داي هيدرو إيزوكينولين-(2)111- يل بديلة ونظائرها والتي قد تكون مفيدة لمعالجة الأمراض التي تلعب فيها مستقبلات ‎Hea D1‏
يكشف طلب براءة الاختراع ‎WO2019/204418 gall‏ عن بعض مشتقات تتراهيدرو إيزوكينولين ‎Ally‏ تكون عبارة عن ‎eV ans‏ تفارغية إيجابية ‎DI‏ ومفيدة في معالجة داء باركنسون والاضطرابات الحركية ‎AY‏ مرض ألزهايمر» انفصام الشخصية؛ واضطراب نقص الانتباه مع فرط الحركة ‎.(ADHD)‏ علاوة على ذلك؛ تظل هناك حاجة لتطوير معؤلات تفارغية إيجابية 01 فعالة تدمج الخواص الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية المناسبة مع تقليل الآثار الجانبية المرتبطة تقليديًا بالمعالجات المتضمنة ناهضات 01 ‎dita)‏ على سبيل ‎Ja‏ الاضطرابات الحركية أو الإداركية. الوصف التفصيلي: يوفر الاختراع الحالي -1-[1ل110لام-4- (الا11/01007/0781)-3,5-0101010-2]-2 ‎[5-[2—fluoro—1-hydroxy—1-methyl-ethyl] —1-methyl-3,4-dihydro—-1H-‏ ‎ethenone isoquinolin—2-yl]‏ من الصيغة ‎«(I)‏ cl
Nd | 0 >
N
OH Cl 0 F
HO
‏أو ملح مقبول صيدلانيًا منه.‎ يتم تضمين المركب ‎Gy‏ للاختراع الحالي ضمن النطاق العام لطلب براءة الاختراع الدولي المعلق بصورة مشتركة رقم : 6/055479 ‎WO201‏ ومع ذلك لم يكن هناك كسما محددًا فيه عن مركب الصيغة )1( كما هو مبين أعلاه؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه.
كما يوفر الاختراع ‎Jal)‏ مركب من الصيغة )1( كما تحدد أعلاه أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ للاستخدام في العلاج. في جانب ‎AT‏ » يوفر ‎١‏ لاختراع الحالي أيضًا مركب من الصيغة 0 كما تحدد أعلاه؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ للاستخدام في معالجة و/أو منع الأمراض و/أو الاضطرابات التي تلعب فيها مستقبلات 01 دورًا. فى جاتب آخر » يوفر ‎١‏ لاختراع الحالى مركب من الصيغة 0 كما تحدد أعلاه؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ للاستخدام في معالجة و/أو منع الأعراض الإدراكية والسلبية في انفصام الشخصية؛ الضعف الإدراكي المتعلق بالعلاج العصبي؛ الضعف الإدراكي المعتدل ‎(MCI)‏ ‏الاندفاعية؛ اضطراب نقص الانتباه مع فرط الحركة (8001100)؛ داء باركنسون واضطرابات حركية أخرى » خلل التوترء. خرف باركنسون»؛ داء هنتنغتون؛ الخرف بسبب أورام في المخ ¢ مرض ألزهايمر» اضطرابات النوم من إدمان العقار؛ خمول الذهن؛ إصابة النخاع الشوكي الرضحي أو الألم العصبي. في تجسيد محدد من هذا الجانب؛ يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة (ا) كما تحدد أعلاه؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ للاستخدام في معالجة داء باركنسون والاضطرابات الحركية 5 الأخرى»؛ مرض ألزهايمر؛ أو الأعراض الإدراكية والسلبية في انفصام الشخصية. ‎cell‏ في أحد الجوانب المحددة؛ يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة )1( كما تحدد ‎«el‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا ‎(die‏ للاستخد ام فى معالجة داء باركتسون والاضطرابات الحركية الأخرى. في جانب إضافي؛ ينص الاختراع الحالي على استخدام مركب من الصيغة (ا) كما تحدد أعلاه ¢ أو ملح مقبول صيد ‎aay‏ منه؛ لتصنيع دواء مفيد لمعالجة و/أو منع ا لأمراض و/أو الاضطرابات التى تلعب فيها مستقبلات 01 دورًا. في جانب ‎AT la)‏ ينص الاختراع الحالي على استخدام مركب من الصيغة (ا) كما تحدد أعلاه؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا ‎(aie‏ لتصنيع دواء مفيد لمعالجة و/أو منع الأعراض الإدراكية والسلبية في انفصام الشخصية؛ الضعف الإدراكي المتعلق بالعلاج العصبي»؛ الضعف الإدراكي
المعتدل ‎(MCI)‏ الاندفاعية؛ اضطراب نقص الانتباه مع فرط الحركة (80110)؛ داء باركنسون واضطرابات حركية ‎(gal‏ خلل ‎«ig‏ خرف باركنسون؛ داء هنتنغتون؛ الخرف بسبب أورام في المخ؛ مرض ألزهايمر؛ اضطرابات النوم؛ إدمان ‎Glial‏ خمول الذهن؛ إصابة النخاع الشوكي الرضحي أو الألم العصبي.
في تجسيد محدد من هذا الجانب؛ ينص الاختراع الحالي على استخدام مركب من الصيغة (ا) كما تحدد أعلاه؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ لتصنيع دواء مفيد لمعالجة داء باركنسون واضطرابات حركية أخرى» مرض ألزهايمر؛ أو الأعراض الإدراكية والسلبية في انفصام الشخصية.
في أحد الجوانب المحددة؛ ينص الاختراع الحالي على استخدام مركب من الصيغة )1( كما تحدد أعلاه؛ أو ملح مقبول ‎(die Gl aa‏ لتصنيع دواء مفيد لمعالجة داء باركنسون والاضطرابات 0 الحركية الأخرى. كما يوفر الاختراع الحالي طريقة لمعالجة و/أو منع الاضطرابات التي يُشار إليها بإعطاء ‎dirs‏ تفارغي إيجابي ‎(D1‏ تشمل إعطاء إلى مريض بحاجة لمثل هذه المعالجة كمية فعالة من مركب الصيغة )1( كما تحدد أعلاه؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. في جانب ‎AT‏ يوفر الاختراع الحالي طريقة لمعالجة و/أو منع الأعراض الإدراكية 5 والسلبية في انفصام الشخصية؛ الضعف الإدراكي المتعلق بالعلاج العصبي؛ الضعف الإدراكي المعتدل ‎(MCI)‏ الاندفاعية؛ اضطراب نقص الانتباه مع فرط الحركة (80110)؛ داء باركنسون واضطرابات حركية ‎(gal‏ خلل ‎«ig‏ خرف باركنسون؛ داء هنتنغتون؛ الخرف بسبب أورام في المخ؛ مرض ألزهايمر» اضطرابات النوم؛ إدمان ‎Gland‏ خمول الذهن؛ إصابة النخاع الشوكي الرضحي أو الألم العصبي؛ تشمل إعطاء إلى مريض بحاجة لمثل هذه المعالجة كمية فعالة من 0 مركب الصيغة )1( كما تحدد أعلاه؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. في تجسيد محدد من هذا الجانب؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة لمعالجة داء باركنسون واضطرابات حركية أخرى» مرض ألزهايمر» أو الأعراض الإدراكية والسلبية في انفصام الشخصية؛ تشمل إعطاء إلى مريض بحاجة لمثل هذه المعالجة كمية فعالة من مركب الصيغة (ا) كما تحدد أعلاه؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه.
في أحد الجواتب المحددة»؛ يوفر الاختراع الحالي طريقة لمعالجة داء باركنسون واضطرابات حركية ‎(gal‏ تشمل إعطاء إلى مريض بحاجة لمثل هذه المعالجة كمية فعالة من مركب الصيغة (ا) كما تحدد أعلاه؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه.
للاستخدام في دواء؛ ستكون أملاح مركب الصيغة (ا) عبارة عن أملاح مقبولة صيدلانيًا.
مع ذلك؛ قد تكون الأملاح ‎GAY)‏ مفيدة في تحضير مركب الصيغة (ا) أو أملاحه المقبولة
صيدلانيًا. يتم وصف المبادئ المعيارية التي يقوم عليها انتقاء وتحضير الأملاح المقبولة صيدلانيًا؛ على سبيل المثال في ‎Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,‏ ‎.Selection and Use, ed.
P.H.
Stahl & C.G.
Wermuth, Wiley-VCH, 2002‏ إن الاملاح المقبولة صيدلانيًا المناسبة من مركب الصيغة )1( تتضمن أملاح إضافة حمض والتي قد
0 تتشكل؛ على سبيل ‎(Jal)‏ بخلط محلول من مركب الصيغة )1( مع محلول من حمض مقبول
صيدلانيًا.
يجب فهم أن كل ذرة فردية موجودة في الصيغة (ا)؛ أو في الصيغ الموضحة هنا فيما بعد؛ قد تكون في الواقع موجودة في شكل أي من النظائر طبيعية الوجود؛ مع تفضيل النظير (النظائر) الأكثر توفرًا. وبالتالي» على سبيل المثال؛ قد تتواجد كل ذرة فردية موجودة في الصيغة
5 (ا)؛ أو في الصيغ الموضحة هنا ‎can Lad‏ كذرة ‎2H (1H‏ (ديوتيريوم ‎(deuterium‏ أو ‎3H‏ ‏(تريتيوم ‎(tritium‏ يفضل ‎LTH‏ وبالمثل» قد تتواجد على سبيل المثال كل ذرة فردية موجودة في الصيغة (ا)؛ أو في الصيغ الموضحة هنا فيما ‎(any‏ كذرة ‎13C ¢12C‏ أو ©14؛ يفضل ©12.
يتضمن الاختراع ‎all‏ ضمن نطاقه مواد منذابة من مركبات الصيغة (ا) أعلاه. قد تتشكل المواد المنذابة هذه بمذيبات عضوية شائعة أو ماء.
كما يتضمن الاختراع ‎Jal)‏ ضمن نطاقه بلورات تساهمية من مركبات الصيغة )1( أعلاه. يُستخدم المصطلح التقني "بلورة تساهمية 00-0175181" لوصف الحالة التي تتواجد فيها المكونات الجزيئية المحايدة في مركب بلوري بنسبة تكافؤية محددة. إن تحضير البلورات التساهمية الصيدلانية يتيح إجراء تعديلات على الشكل البلوري لمقوم صيدلاني نشط» والذي بدوره يمكن أن يغير خواصه الفيزيائية الكيميائية دون المساس بنشاطه الحيوي المقصود (انظر
Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC .(Publishing, 2012 قد تتواجد المركبات ‎By‏ للاختراع الحالي في مختلف الأشكال متعددة الشكل البلوري. على الرغم من عدم الإشارة صراحة في الصيغة أعلاه؛ فإن مثل هذه الأشكال يُقصد بها أن يتم تضمينها في نطاق الاختراع الحالي. يتضمن الاختراع ضمن نطاقه أيضًا أشكال عقار أولي من مركبات الصيغة )1( ومجموعاتها الفرعية ونطاقاتها الفرعية المختلفة. يحتوي مركب الصيغة (ا) على مركزين غير متماثلين وبالتالي قد يتواجد ‎Gg‏ لذلك كدياستيومرات. يُفهم أن الاختراع يمتد إلى استخدام كافة الدياستيومرات هذه؛ وخلائط منها بأي نسبة. وتهدف ‎JIL‏ الصيغة )1( إلى تمثيل كافة الأيزومرات الفراغية الفردية وكافة الخلائط الممكنة منهاء ما لم ينص أو يوضح خلاف ذلك. provides 2-[3,5-dichloro—2- ‏يوفر جانب الاختراع الحالي المحدد‎ (hydroxymethyl)-4-pyridyl] -1- ])15(-5- [(1S)-2-fluoro—-1-hydroxy—-1- ‏من‎ methyl-ethyl] —1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin—2-yllethenone (IA) ‏الصيغة‎ 5
Cl
NZ” | 0 ‏نا‎ ‎N ‎OH Cl (1A) E
HO
‏أو ملح مقبول صيدلانيًا منه.‎
— 0 1 — يمكن بالطبع تحديد النشاط في أي من الاضطرابات أو المؤشرات العلاجية المذكورة أعلاه من خلال إجراء التجارب السريرية المناسبة بطريقة معروفة للشخص الماهر في الفن ذي الصلة لمؤشر محدد و/أو في تصميم التجارب السريرية عمومًا . فيما يتعلق بمعالجة الأمراض؛ يمكن استخدام مركب الصيغة (ا) أو أملاحه المقبولة صيدلانيًا بجرعة يومية فعالة وإعطاؤه في شكل تركيبة صيدلانية. وبالتالي» يوفر الاختراع الحالي كذلك تركيبة صيدلانية مشتملة على مركب الصيغة )1( كما هو موضح ‎coke]‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ بالتوافق مع حامل مقبول صيدلانيًا واحد أو أكثر. لتحضير تركيبة صيدلانية ‎hy‏ للاختراع؛ يتم أولاً مزج واحد أو أكثر من مركبات الصيغة 0 (ا) أو ملح مقبول ‎aie WV aa‏ مع ‎dela‏ أو مخفف صيدلاني ‎By‏ لتقنيات التركيب الصيدلاني التقليدي المعروفة للمارس الماهر . قد تتخذ الحوامل والمخففات المناسبة ‎de gene‏ أشكال متنوعة واسعة بناءً على طريقة الإعطاء ‎cise gall‏ على سبيل المثال؛ ‎(Used‏ مستقيميًا؛ عن غير الطريق المعوي أو أنفيًا. يمكن إعطاء التركيبات الصيدلانية ‎Gg‏ للاختراع الحالى على سبيل المثال؛ فموتًا » عن 5 غير الطريق المعوي؛ أي؛ في ‎cael)‏ في العضل أو تحت الجلد؛ داخل ‎cll)‏ بالاستنشاق أو داخل الأنف. يمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية المناسبة للإعطاء الفموي مواد صلبة أو سوائل ‎(Ka‏ ان تكون؛ على سبيل المثال» في شكل ‎(abil‏ حبيبات. ‎(ale‏ كبسولات جيلاتينية؛ محاليل؛ أشرية؛ علك وما إلى ذلك. لتحقيق هذه الغاية؛ يمكن خلط المقوم النشط بمخفف نشط أو ‎dala‏ مقبول صيدلانيًا غير سام ‎Jie‏ نشا أو لاكتوز ‎lactose‏ اختياريًا؛ يمكن أن تحتوي التركيبات الصيدلانية كذلك على رابط ‎Jia‏ سليولوز بلوري مكروي ‎«microcrystalline cellulose‏ صمغ الكثيراء أو جيلاتين» مُفتت مثل حمض الأجنيك ‎aly «alginic acid‏ مثل سيترات المغنيسيوم ‎magnesium‏
156 مادة مزلقة ‎Jie‏ ثاني أكسيد السيليكون الغرواتي ‎Jak colloidal silicon dioxide‏ ‎Jie‏ سكروز ‎sucrose‏ أو سكّرين 880008110,؛ أو عوامل تلوين أو عوامل منكهة ‎Jie‏ نعناع أو ساليسيلات ‎.methyl salicylate (idl‏ كما يتوقّع الاختراع تركيبات يمكنها إطلاق المادة النشطة بطريقة مُنظمة. تكون التركيبات الصيدلانية التي يمكن استخدامها للإعطاء عن غير الطريق المعوي في شكل تقليدي ‎Jie‏ معلقات أو محاليل مائية أو ‎di)‏ موجودة عمومًا في أمبولات» محاقن للاستعمال مرة واحدة؛ قوارير زجاجية أو بلاستيكية أو حاويات تسريب. بالإضافة إلى المقوم النشط؛ء يمكن أن تحتوي هذه المعلقات او المحاليل أيضًا على مخفف معقم مثل الماء للحقن؛ محلول ملحي فيزيولوجي؛ زبوت؛ بولي إيثيلين جليكولات ‎polyethylene‏ ‎glycols 0‏ جليسرين ‎cglycerine‏ بروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ أو مذيبات تخليقية أخرى؛ عوامل مضادة للبكتيريا ‎Jie‏ كحول بنزيلي ‎benzyl alcohol‏ مضادات أكسدة ‎Jie‏ حمض الأسكورييك ‎ascorbic acid‏ أو بيسلفيت الصوديوم ‎sodium bisulphite‏ عوامل استخلاب مثل إيثيلين داي أمين- تترا- حمض الأسيتيك ‎«ethylene diamine—tetra—acetic acid‏ دوارئ مثل أسيتات ‎acetates‏ سيترات 01118185 أو فوسفات ‎phosphates‏ وعوامل لضبط 5 الأسمولية؛ مثل كلوريد الصوديوم ‎sodium chloride‏ أو الديكستروز ‎.dextrose‏ ‏يتم تحضير الأشكال الصيدلانية هذه باستخدام طرق مستخدمة روتينيًا من قبل الصيادلة. ستختلف كمية مركب الاستخدام في الاختراع المطلوب للوقاية من حالة محددة أو معالجتها بناءً على المركب المختار وحالة المريض المراد معالجته. في العموم» قد تتراوح الجرعة اليومية من 5 إلى 3000 مجم؛ عادة من 0.5 مجم إلى 1000 مجم للتركيبات عن غير الطريق المعوي. يمكن إعطاء المركب ‎Gg‏ للاختراع الحالي»؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه بمفرده (علاج أحادي) أو في توليفة مع ا- دويا ‎L-dopa‏ (علاج توليفي). بمفردها أو في توليفة مع الأجزاء المقتطعة من جرعات ا- دويا المطلوبة لتخفيف العجز الحركي في المرضى؛ قد تكون مركبات الصيغة )1( وفقًا للاختراع الحالي؛ أو أملاح مقبولة صيدلانيًا منهاء لمعالجة خلل الحركة المرتبط بإعطاء 1- دويا. على سبيل المثال؛ إذا تم استخدام مركب الصيغة )1( ‎Gg‏ للاختراع الحالي مع
— 2 1 — أجزاء مقتطعة من جرعات ‎—L‏ دويا المُعطاة للمريض أو المستخدمة بمفردها لاستبدال ‎—L‏ دوياء فيُعتقد أن مركب الصيغة (ا) وفقًا للاختراع الحالي سيكون فعالاً ضد العجز الحركي دون حث خلل الحركة المرهق. لذلك يُعتقد أن المركب ‎By‏ للاختراع الحالي قد يكون مفيدًا لمعالجة نقائص الحركة وخلل الحركة المُحث بالليفودويا ‎.(LID) levodopa-induced dyskinesia‏ وبالتالي» في أحد الجوانب المحددة؛ يوفر الاختراع الحالي كذلك مركب الصيغة (١)؛‏ والذي يعد مفيدًا لمعالجة خلل الحركة المُحث بالليفودويا ‎(LID)‏ ‏يمكن إعطاء المركب ‎Gy‏ للاختراع الحالي؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا ‎die‏ بمفرده أو في توليفة مع مقوم نشط صيدلانيًا آخر . يمكن تحضير مركب الصيغة ) | ( بعملية تتضمن تفاعل مركب وسطي من الصيغة ) ‎Il‏ ( مع مركب وسطي من الصيغة ‎ol I)‏ ‎Cl 9 OH‏ ‎N HN F‏ به ‎HO‏ = ‎Cl‏ 0 1 ‎OH‏ ‏يتفاعل بعد ذلك ملح الهيدروكلوريد ‎hydrochloride‏ من المركب الوسطي ‎(IN)‏ مع المركب الوسطي من الصيغة ‎(Il)‏ في وجود -1,1,3,3-(الا-111-56020118201-1)-2) ‎(HBTU) tetramethyluronium hexafluorophosphate‏ أو عامل اقتران آخر معروف 5 للشخص الماهر فى الفن؛ فى مذيب مناسب»؛ على سبيل المثال » داي ميثيل فورماميد ‎cdimethylformamide‏ بفائض من قاعدة؛ على سبيل المثال؛ ‎NN‏ داي إيزويروييل إيثيل أمين ‎.N,N—diisopropylethylamine‏ ‏يمكن تحضير المركبات الوسطية من الصيغة ‎(Il)‏ بعملية تتضمن تفاعل المركب الوسطي من الصيغة ‎(IV)‏ حيث ‎V‏ يمثل هالوجين؛ على سبيل المثال؛ برومو؛ مع فلورو أسيتون ‎fluoroacetone 0‏ متاح تجاريًا.
— 1 3 —
HN Y
(IV) يُجرى التفاعل بسهولة بتبادل 38 — هالوجين ‎metal-halogen‏ على سبيل المثال» فى وجود أانا0-8؛ فى مذيب مناسب»؛ على سبيل ‎(JU‏ تتراهيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ عند درجة حرارة منخفضة؛ وفقًا للطرق المعروفة للشخص الماهر فى الفن. فى التفاعلات المذكورة أعلاه؛ ستتم أولاً إزالة الحماية من مجموعة الأمينو للمركبات ترت- بوتوكسي كربونيل؛ وفقًا للطرق المعروفة للشخص الماهر في ‎(Call‏ قبل تفاعلها مع كواشف أخرى . يمكن تحضير المركبات الوسطية من الصيغة ‎Il la)‏ ( بعملية تتضمن تفاعل مركب وسطى «(V) ‏من الصيغة‎ 10 1 ٍ Y (V) حيث 7 كما تحدد هنا أعلاه. يُجرى التفاعل بسهولة في وجود عامل اختزال مناسب؛ على سبيل المثال؛ بورو هيدريد الصوديوم ‎sodium borohydride‏ في مذيب مناسب؛ على سبيل المثال» إيثانول ‎«ethanol‏ 5 عند درجة حرارة منخفضة؛ ‎By‏ للطرق المعروفة للشخص الماهر في الفن. يمكن تحضير المركبات الوسطية من الصيغة ‎(V)‏ بعملية تتضمن تفاعل المركب الوسطىي (الا)؛
— 4 1 — 0 0 , = 0 ‎(V1)‏ ‏حيث 7 كما تحدد هنا أعلاه. يُجرى التفاعل بسهولة فى وجود حمض السلفوريك ‎esulfuric acid‏ فى ‎clio cule‏ على سبيل المثال» ميثانول ‎dmethanol‏ عند درجة حرارة الغرفة. يمكن تحضير المركب الوسطي من الصيغة ‎(VI)‏ من خلال عملية تتضمن تفاعل المركب الوسطي ‎(VII)‏ المتاح ‎Glas‏ ‎A‏ للا 0 ‎(Vi)‏ ‏حيث 7 كما تحدد هنا أعلاه. يُجرى التفاعل بسهولة فى وجود كلوريد أوكساليل ‎coxalyl chloride‏ فى مذيب مناسب؛ على سبيل المتال؛ داي كلورو ‎(Ole‏ عند درجة حرارة منخفضة يليه إضافة كلوريد الحديديك ‎ferric chloride‏ عند درجة حرارة الغرفة. ‎(Sa‏ تحضير المركب الوسطي من الصيغة ‎(I)‏ من خلال عملية متعددة الخطوات تتضمن تفاعل المركبات الوسطية المتمثلة بالصيغة ‎(VI‏ ‎Cl‏ ‎R?‏ ‎TN‏ ‎N —‏ ‎Cl‏ ‏اج ‎(vim‏
— 5 1 — 1 يمثل هيدروجين» ‎«—CH20H‏ 00058 - أو ‎١‏ كما تحدد أعلاه؛ ‎R2‏ يمثل ‎¢—COORa‏ و ‎Ra‏ يمثل هيدروجين أو ‎.C1-6 alkyl‏ في خطوة أولى؛ يتفاعل مركب وسطي من الصيغة ‎(VII)‏ حيث يمثل 1+ هيدروجين ‎Ra Sag‏ ميثيل + مع عامل أكسدة؛ على سبيل المثال حمض ‎—M‏ كلورو بيرتزويك ‎(M-CPBA) m-chloroperbenzoic acid‏ عند درجة حرارة منخفضة؛ في مذيب مناسبء على سبيل المثال؛ داي كلورو ‎(lise‏ لتوفير ل١-‏ أكسيد ‎N-oxide‏ المقابل. في خطوة ثانية؛ يتفاعل ل١-‏ أكسيد الناتج كنتيجة للخطوة الأولى؛ مع فوسفور أوكسي 0 بروميد ‎phosphorus oxybromide‏ لتوفير مركب وسطي مقابل من الصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎RI‏ ‏يمثل 7 كما تحدد هنا أعلاه. ويمثل ‎Ra‏ ميثيل. في خطوة ثالثة؛ يتفاعل المركب الوسطي من الصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎RT‏ يمثل 7 كما تحدد هنا أعلاه؛. مع أول أكسيد الكريون ‎carbon monoxide‏ في وجود قاعدة؛ على سبيل المثال؛ ‎(N‏ ‎-N‏ داي إيزوبروييل إيثيل أمين ‎«N,N-diisopropylethylamine‏ فى وجود محفز فلز انتقالى» 5 على سبيل المثال» كلوريد 4.1- بيس (داي فنيل فوسفينو) بوتان- بلاديوم ‎(I)‏ -1,4 ‎cbis(diphenylphosphino)butane—palladium (11)‏ لتوفير المركب الوسطي المقابل من الصيغة ‎(VIII)‏ حيث ‎R1‏ يمثل ‎Rag «~COORa‏ يمثل ميثيل. يُجرى التفاعل بسهولة عند ضغط عالٍ ودرجة حرارة عالية. تُختزل بعد ذلك مجموعة الإستر ‎ester‏ فى 1+ من المركب الوسطى الأخير إلى الكحول 0 المقابل؛ يليه تميه مجموعة الإستر في 2 إلى حمض الكربوكسيليك المقابل؛ لتوفير المركب الوسطي من الصيغة (اا). يُجرى التفاعل ‎Gy‏ للطرق المعروفة جيدًا للشخص الماهر في الفن وكما تحدد أيضًا فى الأمثلة المرافقة.
يمكن تحضير المركب الوسطي من الصيغة ‎(VII)‏ حيث ‎die RT‏ هيدروجين ويمثل ‎Ra‏ ‏ميثيل» بطرق مماثلة لتلك الطرق الموصوفة في الأمثلة المرافقة أو الطرق المعيارية المعروفة للشخص الماهر في الفن.
عند الحصول على خليط من منتج من أي من العمليات الموصوفة أعلاه لتحضير
المركبات وفقًا للاختراع» يمكن فصل المنتج المرغوب ‎die‏ في مرحلة مناسبة بالطرق التقليدية الموصوفة مثل ‎HPLC‏ تحضيري؛ أو كروماتوجرافيا عمود تستخدم؛ على سبيل المثال؛ سيليكا ‎silica‏ و/أو ألومينا ‎alumina‏ بالاقتران مع نظام مذيب مناسب.
عندما تؤدي العمليات الموصوفة أعلاه لتحضير المركبات ‎By‏ للاختراع إلى خلائط من الأيزومرات الفراغية؛ يمكن فصل هذه الأيزومرات بالتقنيات التقليدية. وعلى نحو محدد؛ عندما
0 يكون من المرغوب فيه الحصول على إنانتيومر محدد من مركب الصيغة (ا)؛ يمكن إنتاج ذلك من خليط مقابل من الإنانتيومرات باستخدام أي إجراء تقليدي مناسب لتحلل الإنانتيومرات. ويالتالي؛ على سبيل المثال؛ يمكن إنتاج المشتقات الدياستيومرية؛ على سبيل المثال؛ بتفاعل خليط من الإنانتيومرات من الصيغة (ا)؛ مثلاً راسيمات؛ ومركب كيرالي مناسب؛ على سبيل المثال؛ قاعدة كيرالية. يمكن بعدئذ فصل الدياستيومرات بأية وسيلة متناسبة؛ على سبيل المثال بالتبلور»
5 والإنانتيومر المرغوب المسترجع؛ على سبيل المثال؛ بالمعالجة مع حمض في الحالة حيث يكون الدياستيومر ملحًا. في عملية انحلال أخرى ‎(Sa‏ فصل راسيمات من الصيغة (ا) باستخدام ‎HPLC‏ كيرالي. ومع ذلك؛ إذا اقتضى الأمرء يمكن الحصول على إنانتيومر محدد باستخدام المركب الوسطي الكيرالي في إحدى العمليات الموصوفة أعلاه. بصورة بديلة؛ ‎(Ka‏ الحصول على إنانتيومر محدد بتحويل حيوي إنزيمي خاص بالإنانتيومر؛ على سبيل المثال؛ تميّه الإستر ‎ester‏
0 باستخدام الإستراز ‎esterase‏ ومن ثم تنقية فقط الحمض المميه النقي إنانتيومريًا من إستر غير متفاعل عكسي التقاطب. كروماتوجرافيًا؛ يمكن كذلك استخدام التبلور وإجراءات الفصل الأخرى مع المركبات الوسطية أو المنتجات النهائية حيث من المرغوب فيه الحصول على أيزومر هندسي محدد من الاختراع. وعلى نحو ‎man can‏ الإنانتيومر غير المرغوب فيه إلى الإنانتيومر ‎seal‏ في وجود حمض أو قاعدة؛ ‎Ey‏ للطرق المعروفة للشخص الماهر في ‎call‏ أو ‎Gy‏
5 للطرق الموصوفة في الأمثلة المرافقة.
— 7 1 — خلال أي من الترتيبات التخليقية المذكورة ‎coded‏ يكون من الضروري و/أو من المرغوب فيه حماية المجموعات الجسية أو التفاعلية على أي من الجزيئات المعنية. ‎(arg‏ تحقيق هذا ‎Protective Groups in Organic Chemistry, ed.
J.F.W.
McOmie, Plenum‏ ‎Press, 1973; and T.W.
Greene & P.G.M.
Wuts, Protective Groups in 5‏ ‎Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999.‏ يمكن إزالة مجموعات الحماية في أي مرحلة ملائمة لاحقة تستخدم الطرق المعروفة من الفن. لا تُنشِط مركبات الصيغة (ا) ‎Gig‏ للاختراع الحالي مستقبل دويامين 101 بشكل مباشرء ولكن تقوي تأثير ناهضات 01 أو الربيطة الداخلية على مستقبلات ‎(D1‏ دويامين» من خلال آلية 0 تفارغية؛ وبالتالى فهي ‎Jian‏ تفارغي إيجابي ‎PAM) D1‏ 1نا). يُنشِط الدويامين وناهضات 01 الأخرى بشكل مباشر مستقبل الدوبامين 01 بنفسهم. تم تصميم المقايسات لقياس تأثيرات المركبات وفقًا للاختراع الحالي في وجود الدويامين (”مقايسة التنشيط ‎("activation assay‏ وفي وجود الدويامين ((مقايسة التقوية ‎potentiation‏ ‎.('assay‏ ‏15 تقيس مقايسة التنشيط تحفيز إنتاج أدينوزين مونوفوسفات حلقي ‎cyclic‏ ‎(CAMP) adenosinemonophosphate‏ في مقايسة فلورة مفصولة زمنيًا متجانسة ‎«(HTRF) Homogeneous Time Resolved Fluorescent‏ مع زيادة قصوى في ‎CAMP‏ ‏بزيادة تركيزات الناهض الداخلى؛ الدويامين؛ المحدد بتنشيط 7.100 عند اختبارهاء تفتقر مركبات الصيغة )1( وفقًا للأمثلة إلى تأثيرات شبيهة بالناهض المباشر 0 الكافي حيث أنها ‎as‏ تنشيطًا بأقل من حوالي 720 (مقارنة بالاستجابة القصوى للدويامين) عند وجودها بتركيز 10 ميكروجزيئي جرامي. تقيس مقايسة التقوية قدرة المركبات على زيادة مستويات ‎CAMP‏ المُنتج بتركيز منخفض العتبة من الدويامين. إن تركيز الدويامين المستخدم ‎([EC20])‏ مُصمم لإنتاج تحفيزًا بنسبة 720
— 1 8 —
مقارنة بالاستجابة القصوى )7100( المبينة بزيادة تركيز الدويامين. لقياس هذه التقوية؛ يتم تحضين التركيزات المتزايدة للمركب مع ‎[EC20]‏ من الدويامين ‎ag‏ قياس التقوية كزيادة في إنتاج ‎CAMP‏ وبتم قياس تركيز المركب الذي يُنتج تقوية مستويات ‎CAMP‏ بنسبة 750.
عند الاختبار في مقايسة ‎«cAMP HTRF‏ أظهرت مركبات الصيغة )1( وفقًا للأمثلة قيم
06050 أكبر من حوالي 6.5 مما يوضح ‎Wl‏ عبارة عن مُعدّلات تفارغية إيجابية ‎D1‏
من المعروف أن تثبيط مستقبل ‎GABAA‏ يرتبط ارتباضًا وثيقًا بالنويات المرضية والصرع. وبالتالي من المرغوب فيه تطوير المركبات التي تكون عبارة عن ‎cad‏ تفارغية إيجابية ‎D1‏ ‏والتى تقلل هذه التأثيرات فى نفس الوقت.
عند الاختبار فى مقايسة تثبيط مستقبل ‎GABA-A‏ كما هو موصوف هناء أظهرت
0 مركبات الصيغة (ا) نسبة مئوية من تثبيط مستقبل ‎GABAA‏ بأقل من أو يساوي حوالي 720
‎dull‏ بتركيز 10 ميكروجزيئي جرامي من مركب الصيغة (ا).
‏تتمثل المشكلة التي يمكن مواجهتها عند تطوير مركبات لاستخدامها في العلاج في قدرة بعض المركبات على تثبيط إنزيبمات 070450. قد يؤثر تثبيط مثل هذه ‎clap‏ على تعرض هذه المركبات أو المركبات الأخرى التي يمكن إعطاؤها معها إلى مريض ماء وبالتالي يُحتمل أن
‏5 يغير من سلامتها وفعاليتها. وبالتالي يكون من المرغوب فيه تطوير المركبات التي تقلل من إمكانية التثبيط هذه إلى أدنى حد.
‏تم اختبار إمكانية تثبيط 0675450 لمركب الصيغة )1( ‎Gg‏ للاختراع الحالي من خلال قياس الانخفاض المحتمل لأنشطة 670450 فى الخلايا الكبدية البشرية المُحضنة بتركيزات متزايدة من المركبات ‎Bg‏ للاختراع الحالي.
‏20 عند الاختبار في مقايسة تثبيط 0703/4 بتركيز 1 و20 ميكروجزيئي جرامي ‎Gy‏ ‏للبروتوكول الموصوف في طلب براءة الاختراع الحالي؛ يُظهر مركب الصيغة )1( ‎Wy‏ للاختراع الحالي تثبيطًا بأقل من حوالي 740 بشكل أمثل من حوالي 730.
— 9 1 — عند تطوير مركب للاستخدام في العلاج؛ من الهام أن يكون هناك فكرة عن إزالته بمجرد إعطاؤه في الجسم. الخلوص هو مُعلمة تعطي هذه المعلومات لأنها تمثل حجم البلازما (أو الدم) الذي تم تنظيفه بالكامل من المركب محل الاهتمام حسب الوحدة الزمنية. ‎Bale‏ ما يتم التعبير عنه ‎[Alle‏ ‏5 دقيقة/ ‎aa‏ أو لتر/ ساعة. يمكن بعدئذ مقارنته بأي تدفق دم فيزيولوجي (على سبيل المثال تدفق دم الكبد) لتقييم ما إذا كان الخلوص متخفضًاء أو معتدلاً أو مرتفعًا. عندما يكون الخلوص منخفضًاء بناءً على حجم التوزيع؛ قد يتوقع أن يحتاج المرء إلى جرعة منخفضة والحصول على مدة تأثير طويلة نسبيًا. عندما يكون الخلوص مرتفعًاء بناءً مرة أخرى على حجم التوزيع ¢ قد يتوقع أن يحتاج ‎gall‏ إلى جرعة مرتفعة والحصول على مدة تأثير 0 قصيرة نسبيًا. يتم عمومًا تقييم الخلوص باستخدام حضانات الخلايا الكبدية وحسابات التدريج؛ بافتراض أن مسار الإزالة الرئيسي هو الاستقلاب؛ وفقًا للبروتوكولات الموصوفة هنا. يتم التعبير عن الخلوص الأساسي الذي تم تقييمه من الخلايا الكبدية في ميكرولتر/ دقيقة 610 خلايا. للاختراع الحالي على نحو مفيد خلوصًا بأقل من حوالي 10 ميكرولتر/ دقيقة/ 610 خلايا. مقايسة ‎cAMP HTRF‏ يتم هنا أدناه وصف الظروف المحددة التي تم فيها اختبار المركبات. (أ) طرق زراعة خلية ‎D1‏ ‏تتم زراعة الخلايا عند 7مثوية فى جو مُرطب بمقدار 0275 ‎٠.‏ نمت الخلايا فى وسط ‎(GIBCO®, Invitrogen, Merelbeke, Belgium) DMEM-F12+GlutaMAX™—-| 20‏ محتوي على 710 مصل بقري جنينى ‎«(BioWhittaker®, Lonza, Verviers, Belgium)‏ 0 ميكروجرام/ ملليلتر جينيتسين 86061617 (©518008)؛ 100 وحدة دولية/ ملليلتر بنسيلين ‎Penicillin‏ و100 وحدة دولية/ ملليلتر ستريتومايسين ‎Streptomycin‏ (محلول م0860-5186
‎(BioWhittaker®‏ .3 استخدام خلايا ليفية لفأر ‎(Ltk—)‏ 1.1/0 تعبر عن مستقبل دوبامين ‎D1‏ ‎(BioSignal Inc, Montreal, Canada, now Perkin Elmer)‏ حيث ثبت أنها تقترن بفعالية وتعطي استجابات وظيفية قوية )1995 ‎(Watts et al,‏ (ب) مقايسة ‎CAMP‏ ‏5 تم تحديد قياس التغيرات في أدينوزين مونوفوسفات حلقي ‎(CAMP)‏ باستخدام مجموعة
مقايسة ديناميكية ‎HTRF CAMP‏ من ‎France) CisBio‏ ,81ا0000). باستخدام تقنية فلورينية مفصولة زمنيًا متجانسة؛ تعتمد المقايسة على التنافس بين ‎CAMP‏ الفطري ناتج من الخلايا و ‎CAMP‏ المُعلم بصبغة 02. يتم تحديد ارتباط عامل الاقتفاء بواسطة جسم مضاد ضد ‎CAMP‏ ‏مُعلم بكريبتات 007/018146. تم تحديد تأثيرات المركب بمفرده (تأثير ناهض) بإجراء المقايسة في
0 غياب الدوبامين؛ بينما يتم تحديد تأثير المركب كمُْعدّل تفارغي إيجابي ‎(PAM)‏ في وجود تركيز ‎EC20‏ من الدويامين. يتم تحضين الخلايا (200,000 لكل عين) في أطباق 384 لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة بحجم نهائي 20 ميكرولتر ‎<Lonza) HBSS‏ مع كالسيوم؛ مغنيسيوم» ودارئ ‎HEPES‏ 20 مللي جزيئي جرامي؛ رقم هيدروجيني 7.4) محتوية على: إيزوبوتيل ميثيل زانثين ‎Ak 0.1 Sigma) isobutyl methylxanthine‏ جزيئي جرامي
نهائي)»؛ باختلاف تركيزات مركب الاختبار ‎sale)‏ 9.5-10 جزيئي جرامي إلى 4.5-10 جزيئي جرامي) في وجود وغياب الدويامين (1.1 نانوجزيئي جرامي نهائي). يتم بعدئذ إنهاء التفاعل وتحلل الخلايا بإضافة كاشف اكتشاف 02 في دارئ انحلال (10 ميكرولتر) وكاشف كريبتات في دارئ انحلال )10 ميكرولتر) ‎dg‏ لتعليمات الصانع. يتم بعد ذلك تحضينها لمدة 60 دقيقة إضافية عند درجة الحرارة والتغيرات في نسبة انبعاث فلورة ‎HTRF‏ المُحددة ‎Gg‏ لتعليمات الصانع باستخدام
0 قارئ طبق ‎(Perkin Elmer, Zaventem, Belgium) Envision‏ باستثارة ‎dll‏ أجريت جميع الحضانات في نسختين وتمت مقارنة النتائج بمنحنى تأثير التركيز للدويامين. )11-10 جزيئي جرامي إلى 6-10 جزيئي جرامي). (ج) تحليل البيانات
— 1 2 — تم تحليل البيانات باستخدام ‎PRISM 4 Excel‏ (برنامج ‎(GraphPad‏ للحصول على ‎Erel y pECS0‏ باستخدام معادلة لوجستية ذات 4 محددات )1978 ‎(Delean et al,‏ حيث ‎Erel Jia‏ الاستجابة القصوى المناسبة لمركب الاختبار مطروحًا منه القاعدية المعبر عنها كنسبة مئوية بالنسبة لذلك الناتج باستخدام الدويامين الذي تم تحديد على أنه 7100. إن 06050 لمركب هو ‎—log10‏ لتركيز المركب الذي يُنتج تقوية مستويات ‎CAMP‏ ‏بنسبة 750. يعد ‎Erel‏ هو الفعالية النسبية؛ المُعرفة على أنها النسبة المئوية القصوى للتقوية الناتجة عن المركب مقارنةً بالاستجابة القصوى الناتجة عن زيادة تركيزات الدويامين ‎Erel)‏ من 1 = استجابة دوبامين قصوى). عند الاختبار في المقايسة الحالية؛ يُظهر مركب الصيغة (8ا) قيمة 0050 بحوالي 6.9 ويُظهر مركب من الصيغة ‎dad (Ib)‏ 08050 بحوالي 6.7. يكون ‎Erel‏ المقابل الذي يُظهره مركب الصيغة ‎(1a)‏ بحوالي 764 ويكون ‎Brel‏ المقابل الذي يُظهره مركب الصيغة ‎(Ib)‏ بحوالي 61 دراسات التقاط رقعى ‎JT‏ على ‎WA‏ مستقبل ‎GABAA‏ ‏15 تم استخدام ‎WIA‏ 0110-41 تعبر بشكل ثابت عن الوحدات الفرعية ‎B2 cal‏ و72 لمستقيل ‎GABAA‏ بشري. تم حصد الخلايا باستخدام ‎trypsin all‏ ونُحتفظ بها في وسط خالٍ من المصل عند درجة حرارة الغرفة. تُغسل الخلايا ويعاد تعليقها في محلول خارج الخلية قبل اختبارها. دراسات الالتقاط الرقعى ‎cual 20‏ تجارب على قنوات ‎Lad) (a1 B2y2) GABAA‏ باستخدام مقايسة التقاط رقعى آلى ‎a3. (lonFlux™ HT)‏ اختبار المركبات بثلاثة تركيزات (0.1» 1 و10 ميكروجزيئي ‎(b>‏ ‏في 3 إلى 4 خلايا. يتكون المحلول الخارجي لتسجيل تيارات ‎GABAA‏ من كلوريد الصوديوم
— 2 2 — وجلوكوز ‎glucose‏ 10 مللي جزيئي جرامي. تمت معايرة كلا المحاليل الخارجية والداخلية مع ‎NaOH‏ أو ١0»ا‏ للحصول على رقم هيدروجيني 7.35 أو 7.3 على التوالي. احتوى محلول الماصة الداخلي على فلوريد البوتاسيوم ‎Al 70 potassium fluoride‏ جزيئي جرامي؛ كلوريد البوتاسيوم 60 مللي > جرامي ‘ كلوريد الصوديوم 70 مللي > جرامي ‎HEPES ٠»‏ 5 مللي جزيني جرامي « ‎EGTA‏ 5 مللي جزيني جرامي ومغنيسيوم ‎ATP‏ 4 مللي ‎D>‏ جرامي . التركيز النهائي للوسط الناقل المستخدم لتخفيف المركبات بلغ 70.33 ‎DMSO‏ في كل عين. تم استخدام بيكوكولين ‎Bicuculline‏ (0.032 إلى 100 ميكرولتر) كمثبط مقارن إيجابي. تم استخدام ‎GABA‏ (15 ميكرولتر) كناهض. تم الحصول على كافة التسجيلات من جهد احتفاظ بمقدار - 0 60 مللي فولط. كان ترتيب إضافة المركب كما يلي: تُضاف إضافة واحدة لتركيز 5080 من ‎GABA‏ ‏لإنشاء استجابة أساسية. تم تطبيق كل تركيز للمركب لمدة 30 ثانية يليه إضافة 15 ميكروجزيئي ‎GABA dha‏ في وجود المركب لمدة ثانيتين. تُكرر العملية بالتركيز التصاعدي التالى للمركب. تم قياس تيارات الذروة الداخلية استجابة لإضافات ‎GABA‏ في وجود تركيز فردي من المركب. تم 5 تطبيع كافة بيانات المركب إلى تيار الذروة الأساسي ‎andl)‏ بإضافة 15 ميكروجزيئي جرامي ‎GABA‏ لمدة ثانيتين. عند الاختبار في المقايسة المذكورة أعلاه. عند تركيز 10 ميكروجزيئي جرامي؛ يُظهر المركب من الصيغة )18( نسبة مئوية من تثبيط مستقبل ‎sas GABAA‏ 713 عند الاختبار في المقايسة المذكورة أعلاه. عند تركيز 10 ميكروجزيئي جرامي؛ يُظهر 0 المركب من الصيغة ‎(Ib)‏ نسبة مئوية من تثبيط مستقبل ‎GABAA‏ بحوالي 720. التقييم المختبري لإمكانية تثبيط 0753/4 باستخدام الجسيمات المجهرية البشرية المحفوظة بالتبريد
— 3 2 — يتمثل الهدف من مقايسة الجسيم المجهري البشري في توصيف إمكانية تثبيط مركب الصيغة ) ( عن طريق قياس أنشطة ‎CYP3A4‏ بعد تحضينها بصورة مشتركة مع ميدازولام ؛» وهو ركيزة ‎CYP3A4‏ محددة. لتحقيق هذا الهدف؛ ‎and‏ الجسيمات المجهرية البشرية (المانحين المجمعين) على طبق مغطى بالكولاجين به 48 عين بحيث يبلغ التركيز النهائي 0.25 مجم/ ملليلتر. بعدئذ يضاف مركب 08لا في العيون بتركيز 1 ميكروجزيئي جرامي و20 ميكروجزيئي جرامي في نسختين. بعد دقيقة من التحضين 4 يضاف الميدازولام بتركيز 5 . 2 ميكروجزبئي جرامي ‎٠.‏ بعد 5 1 دقيقة؛ تُزال قسامة ‎aig‏ وضعها في حجم مساوٍ من الميثانول المحتوي على معيار داخلي. تُطردٍ العينات مركزيًا عند 2500 دورة في الدقيقة لمدة 20 دقيقة. تُخفف قسامة المادة الطافية بماء منزوع 0 الأيونات ‎Jig‏ تحديد مستويات 1-هيدروكسي ميدازولام ‎GS 1-hydroxymidazolam‏ باستخدام طرق ‎LC MS/MS‏ العامة. تتم مقارنة التركيزات بتلك الناتجة بعد التحضين بالميدازولام عند نفس التركيز ولكن دون التحضين المسبق لمركب ‎UCB‏ يتم التعبير عن النتائج بالنسبة المئوية للتثبيط. يُظهر مركب الصيغة (8ا) ‎dy‏ للاختراع الحالي نسبة مئوية من تثبيط 0703/4 بحوالي 5 728 بتركيز 20 ميكروجزيئي جرامي وبحوالي 720 بتركيز 1 ميكروجزيئي جرامي. مقايسة الأزامولين ثذاب خلايا الكبد البشرية المحفوظة بالتبريد (مجموعة من 20 ‎dads (mile‏ لا85 من ‎(Celsis/IVT Bioreclamation‏ طبقا لمعلومات المزود. تكون الحيوية (استبعاد زرقة الترييان) أكبر من 775. تجرى التحضينات المسبقة (250 ميكرولتر من معلق ‎WIA‏ كبدية عند 610%2 0 خلية كبدية/ ملليلتر) بوسط ‎William‏ محتوي على 2 مللي جزيئي جرامي من جلوتامين و15 مللي جزيئي جرامي من ‎(Hepes‏ في أطباق بها 48 عين عند +37" مئوية؛ في محضن (75 02). بالرج البسيط (رجاج هزاز» 100 *«1108078» حوالي 300 دورة في الدقيقة) خلال 30 دقيقة. بعد التحضين المسبق؛ يبدا التحضين بإضافة 250 ميكرولتر من وسط زراعة إلى خلايا ‎cal‏ (انظر التركيبة أعلاه) محتوي على مركب ‎UCB‏ )1 ميكروجزيئي جرامي) أو ميدازولام
— 4 2 — (مقارن موجب). تكون التركيزات النهائية من المركب ‎UCB‏ وأزامولين في الحاضنات 0.5 ميكروجزيئي جرامي. يُعاد تجانس معلقات الخلية بسرعة عن طريق أنبويين للدخول والخروج. بعد صفرء 30؛ 60« 120؛ 180 و240 دقيقة من التحضين؛ يتم إيقاف التفاعلات عن طريق نقل 0 ميكرولتر من الحاضنات إلى عين مناسبة من طبق به 96 عين محتوي على 50 ميكرولتر من أسيتونتريل ‎acetonitrile‏ مبرد بالثلج مع كيتوكونازول ‎ketoconazole‏ 1 ميكروجزيني جرامي كمعيار داخلي. قبل كل عينة؛ يُعاد تجانس حاضنات الخلية عن طريق أنبوبين للدخول والخروج. يتم تحليل العينات بطريقة تحليلية حيوية ‎LC-MS-MS‏ لقياس تركيز المركب ‎UCB‏ ‏يتناسب التركيز مقابل المخطط الزمني لتحديد الخلوص الأساسي ‎(Clint)‏ المُعبر عنه بميكرولتر/ 0 دقيقة/610 خلايا. عند التحضين بمعلق ‎DIA‏ الكبد البشرية بتركيزات مختلفة؛ يكون الخلوص الأساسى ‎(Clint)‏ لمركب الصيغة ‎Gg (1a)‏ للاختراع الحالي مساويًا لحوالي 8.8 ميكرولتر/ دقيقة/ 60خلايا؛ ويكون الخلوص الأساسي ‎(Clint)‏ لمركب الصيغة ‎(Ib)‏ بحوالي 9.2 ميكرولتر/ دقيقة/ 610خلايا. توضح الأمثلة التالية تحضير مركبات الصيغة )1( ‎Gy‏ للاختراع الحالي. الأمثلة الاختصارات/ الكواشف المتكررة ‎:ACN‏ أسيتونتريل ‎Acetonitrile‏ ‎:cAMP‏ أدينوسينيمونوفوسفات حلتى ‎cyclic adenosinemonophosphate‏ 0 محلول ملحي: محلول كلوريد الصوديوم المائي المشبع ‎Saturated aqueous sodium‏ ‎chloride solution‏ ‎—n :nBu‏ بيوتيل ‎n-butyl‏ tert-butyl ‏نا8]: ترت- بيوتيل‎
Chinese hamster ovary ‏مبيض هامستر صيني‎ :CHO 3—chloroperbenzoic acid ‏حمض 3- كلورو بيريتزوبك‎ :m-CPBA
Cytochromes P450 ‏سيتوكرومات‎ :CYP450
Dichloromethane ‏داي كلوروميثان‎ :DCM 5
N,N-Dimethylformamide ‏ميثيل فورماميد‎ gla ‏ل.ل‎ :DMF
Dimethylsulfoxide ‏داي ميثيل سلفوكسيد‎ :DMSO concentration which ‏تركيز ينتج 750/720 من الاستجابة القصوى‎ :EC20/50 produces 2096/5076 of the maximum response
Egtazic acid ‏حمض الإجتازبك‎ (EGTA 0 relative efficacy ‏الفعالية النسبية‎ :Erel
Electrospray Positive lonisation ‏تأين إيجابي بالترذيذ الإلكتروني‎ :55+
Ethyl ‏الإيقيل‎ :Et
Ethanol ‏الإيثانول‎ :EtOH
Diethyl ether ‏داي إيثيل الإيثر‎ :Et20 5
Ethyl acetate ‏أسيتات الإيقيل‎ :EtOAC y—aminobutyric acid ‏أمينو بوتيريك‎ —y ‏حمض‎ :GABA
Hour ‏ساعة‎ :h
‎aes (HEPES‏ 4-(2- هيدروكسي إيثيل)-1- بيبرازين إيثان سلفونيك -2)-4 ‎Hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid‏ © 0 ا: كروماتوجرافيا سائل بضغط عالي ‎High Pressure Liquid Chromatography‏ ‎:HTRF‏ فلورة متجانسة مفصولة زمنيًا ‎homogenous time-resolved fluorescence‏ 100/5: كروماتوجرافيا سائل قياس الطيف الكتلي ‎Liquid Chromatography Mass‏ ‎Spectrometry‏ ‎:LDA‏ ليثيوم داي إيزويروييل أميد ‎Lithium diisopropylamide‏ ‎:MeOH‏ الميثانول ‎Methanol‏ ‎:min‏ دقائق ‎minutes‏ ‎:NMR 0‏ الرنين المغناطيسي النووي ‎Nuclear magnetic resonance‏ ‎:iPrOH‏ الإيزويرويانول ‎isopropanol‏ ‎ort‏ درجة حرارة الغرفة ‎room temperature‏ 0 5: كروماتوجرافيا مائع 358( ‎Supercritical Fluid Chromatography » all‏ ‎TEA‏ : تراي إيثيل أمين ‎Triethylamine‏ ‎THF 5‏ : تتراهيد روفوران ‎Tetrahydrofuran‏ ‏© 11 : كروماتوجرافيا الطبقة الرقيقة ‎Thin Layer Chromatography‏ حددت أسماء ‎IUPAC‏ باستخدام 16.1 ‎.Biovia Draw‏ الطرق التحليلية تجرى كافة التفاعلات المتضمنة الكواشف الحساسة للرطوية أو الهواء تحت جو نيتروجين ‎nitrogen 20‏ أو أرجون ‎Argon‏ باستخدام مذيبات مجففة وأدوات زجاجية. تستخدم عموما المذيبات
والكواشف التجارية بدون تنقية إضافية؛ بما في ذلك مذيبات لامائية عند الضرورة (عموما منتجات ‎Sure-SealTM‏ من ‎Aldrich Chemical Company‏ أو ‎AcroSeal™‏ من ‎ACROS‏ ‎dele (Organics‏ تتبع التفاعلات بكروماتوجرافيا الطبقة ‎HPLC «dal‏ أو تحليلات قياس الطيف الكتلي. تُجرى تحليلات ‎HPLC‏ باستخدام نظام ‎Agilent 1100 series HPLC‏ مُركب مع عمود ‎(Waters XBridge MS C18‏ 5 بيكومتر» 4.6150 مم. يتدرج المستوى المتدرج من 0 مذيب ‎A‏ (ماء /801/ محلول فورمات الأمونيوم ‎ammonium formate‏ 10/5/85 (حجم/ حجم/ حجم)) إلى 7100 مذيب 8 (ماء/801/ محلول فورمات الأمونيوم 10/85/5 (حجم/ حجم/ حجم)) في 6 دقائق مع إمساك عند 7100 8 لمدة 5 دقائق. يضبط معدل التدفق 0 عند 80 ملليلتر/ دقيقة خلال 6 دقائق ثم يزداد عند 3 ملليلتر/ دقيقة خلال دقيقتين مع إمساك عند 3 ملليلتر/ دقيقة خلال 3 دقائق. يستخدم انقسام 25/1 قبل مصدر ‎APL‏ يجرى التحليل الكروماتوجرافي عند 45"مئوية. يحضر محلول فورمات الأمونيوم (رقم هيدروجيني حوالي 8.5) بإذابة فورمات الأمونيوم (630 مجم) في ماء (1 لتر) وإضافة هيدروكسيد الأمونيوم 730 (500 ميكرولتر). سوف يكون من الواضح للماهر في الفن أنه يمكن الحصول على أزمنة استبقاء مختلفة من أجل بيانات ‎LC‏ إذا تم استخدام شروط تحليلية مختلفة. تجرى قياسات الطيف الكتلي بأسلوب 01/5 كما يلي: - من أجل تصفية قاعدية؛ تجرى التحليلات باستخدام: يستخدم مقياس الطيف الكتلي رباعي الأقطاب بسيط ‎QDA Waters‏ من أجل تحليل ‎.LCMS 0‏ يزود قياس الطيف بمصدر ‎ESI‏ و ‎UPLC Acquity Helass‏ مع جهاز ‎iS‏ ‏مصفوفة ثنائي الصمام )200 إلى 400 نانومتر). يتم الحصول على البيانات في فحص ‎MS‏ ‏كامل من ‎M/Z‏ 70 إلى 800 بأسلوب موجب مع تصفية قاعدية. يجرى فصل الطور المعكوس عند 45"مئوية على عمود 8811018 ‎Waters Acquity UPLC‏ 1.7 ميكرومتر )50%2.1 ‎(ae‏ للتصفية القاعدية. تجرى التصفية المتدرجة مع ماء/801/ فورمات الأمونيوم )63/5/95
مجم/ لتر) (المذيب ‎[ole JACN 5 (A‏ فورمات الأمونيوم (63/5/95 مجم/ لتر) (المذيب 8). حجم الحقن: 1 ميكرولتر. التدفق الكلي في ‎MS‏ ‏برنامج قاعدي "4 ‎"FE‏ ‏التدفق ‏الزمن (بالدقيقة) | ‎J Ale) | (7) 8 | (7) A‏ ‎Ce =‏ ‎I I‏ ‎malin‏ قاعدي "10 دقائق" التدفق الزمن (بالدقيقة) | ‎J Ale) | (7) 8 | (7) A‏ = ا »© ‎ye‏
— 9 2 — - من أجل تصفية حامضية؛ تجرى التحليلات باستخدام: يستخدم قياس الطيف الكتلى ‎ely‏ الأقطاب بسيط ‎QDA Waters‏ من أجل تحليل ‎.LCMS‏ يزود قياس الطيف بمصدر ‎UPLC Acquity Helass 3 ESI‏ مع جهاز ‎iS‏ ‏مصفوفة ثنائي الصمام )200 إلى 400 نانومتر). يتم الحصول على البيانات في فحص ‎MS‏ ‏5 كامل من ‎MZ‏ 70 إلى 800 بأسلوب موجب مع تصفية حامضية. يجرى فصل الطور المعكوس عند 45°45 على عمود 13 ‎Waters Acquity UPLC HSS‏ 1.8 ميكرومتر )50%2.1 ‎(ae‏ للتصفية الحامضية. تجرى التصفية المتدرجة مع ماء ‎TFAJACN/‏ )0.5/5/95 ملليلتر/ ‎(A‏ ‎ACN 5 (A cull)‏ (المذيب 8). حجم الحقن: 1 ميكرولتر. التدفق الكلى في ‎MS‏ ‏برنامج ‎a‏ .> < "4 دقائق" التدفق الزمن (بالدقيقة) ‎JA | (7) 8 | )2( A|‏ دقيقة) ‎mr =‏ ‎mee‏ ‏10 برنامج حامضي "10 دقائق"
— 0 3 — التدفق الزمن (بالدقيقة) ‎JA | (7) 8 | )2( A|‏ دقيقة) ‎Me»‏ ‏8 90 ل 4 يمكن تنقية المواد الخام بتحليل كروماتوجرافي طور ‎(anda‏ تحليل كروماتوجرافي طور معكوس (حامضي أو قاعدي)؛ فصل كيرال أو بإعادة التبلور. يجرى تحليل كروماتوجرافي طور معكوس طبيعي باستخدام أعمدة هلام سيليكا )200:100 شبكة هلام سيليكا أو أعمدة ‎Puriflash®-50SIHC-JP‏ من ‎.(Interchim‏ ‏5 يجرى تحليل كروماتوجرافي طور معكوس تحضيري كما يلي: تنقية 01/5 (أسلوب قاعدي» ‎LOMS‏ تحضيري) باستخدام قياس الطيف الكتلي ‎ely‏ الأقطاب ثلاتى ‎SQD Waters‏ أو ‎QM‏ من أجل تنقية بتحليل ‎LCMS‏ يزود قياس الطيف بمصدر ‎ESI‏ ‏ومضخة رباعية ‎Prep LC Controller Waters‏ مع جهاز كشف مصفوفة ثنائي الصمام (210 إلى 400 نانومتر).
0 محددات ‎:MS‏ فولطية شعرية ‎ESI‏ 3 كيلو فولط. فولطية مخروط ومستخرج 10. درجة حرارة كتلة المصدر 120"مثوية»؛ درجة حرارة إزالة المذيب 300"مئوية. تدفق غاز المخروط 30 لتر/ ساعة كامل من 0/2" 100 إلى 700 بأسلوب موجب مع تصفية حامضية أو قاعدية.
— 1 3 — محددات ‎(LC‏ يجرى فصل الطور المعكوس عند درجة حرارة الغرفة على عمود ‎XBridge Prep OBD C18‏ (5 ميكرومتر» 50*30 ‎(ae‏ (تصفية قاعدية). تجرى التصفية المتدرجة مع ماء (المذيب ‎ACN (A‏ (المذيب 8)؛ بيكريونات الأمونيوم ‎ammonium‏ ‎bicarbonate‏ في ماء 8 جم/ لتر + 500 ميكرولتر/ لتر ‎NH4OH‏ 730 (المذيب ‎(C‏ (رقم هيدروجيني حوالي 8.5). معدل تدفق ©-101): 35 ملليلتر/ دقيقة إلى 60 مليلتر/ ‎dads‏ حجم الحقن: 1 ملليلتر. تضبط نسبة الانقسام عند +/- 6000/1 إلى ‎MS‏ ‏التدفق ‏الزمن : : : : الح ‎msl‏ |6 (0) | مليتر/ (بالدقيقة) دقيقة) رن أ ها نا ‎®lm‏ يمكن تنقية المواد الخام بكروماتوجرافيا طور طبيعي»؛ كروماتوجرافيا طور معكوس (حامضي أو قاعدي)؛ فصل كيرال أو بإعادة التبلور. تجفف عمومًا المنتجات تحت الفراغ قبل التحليلات النهائية والخضوع للاختبار الحيوي. يتم الحصول على كافة أطياف ‎NMR‏ عند 250 ميجاهرتز» 300 ميجاهرتزء» 400 ميجاهرتز أو 500 ميجاهرتز.
—_ 3 2 —_ (I= 2-[3,5-dichloro—2—(hydroxymethyl)-4- ‏تحضير مركب وسطي‎ .1 ‏1/1107/1126616م‎ acid o_o
Cl Cl Cl ° 0 Cl dQ, — © ‏لحا — مل‎ ‏سرج‎ + Nel Na - ‏ن- رخاس‎ at a2 a3 ad o_o o_o ol O._ _OH 0 ‏دج‎ cl cl ‏ا‎ — fr — ‏ل‎ — OU
Na ol Nx cl > cl cl _ Br
OH OH 0 0 00 87 86 85 82 ‏تحضير 5¢3= داي كلورو-4- ميثيل- بيربدين‎ .1-1 يتم شحن ‎LDA‏ (1.86 لترء 2 جزبئي جرامي من محلول في ‎«THF‏ 3.72 جزيء جرامي) 5 ‎THF‏ (5.0 لتر) في مفاعل تحت نيتروجين. يُضاف 5.3- داي كلورو -4- ميثيل- بيريدين ‎aa 500) al‏ 3.38 جزيء جرامي) عند -20"مئوية ويقلب الخليط عند -10”مثوية لمدة 30 دقيقة. يُبرد التفاعل إلى -70”مئوية ويُضاف ميثيل ‎wag‏ )815 جم 5.74 جزيء جرامي). يترك الخليط ‎lad‏ إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة 4 ساعات. يُنفذ هذا الإجراء 0 الشامل على 4 دفعات من نفس المقاس بالتوازي والتي تعمل معًا. يُبرد الخليط إلى صفر ‎La‏ ‏ويُخمد بالماء (5 لتر) ويقلب لمدة 10 دقائق. يُستخلص الطور المائي بأسيتات الإيثيل (3*2 لتر) وتغسل الطور العضوي المتحد مرتين بمحلول ملحي )0 1 ‎(A‏ » يجفف بسلفات صوديوم لا ماثي ‘ يرشح ويركز تحت فراغ. ينقى المنتج الخام بإعادة التبلور من إيثانول (4 لتر) عند -70”مئوية لإعطاء 53- داي كلورو-4- ميئل - بيربدين ‎a2‏ كمادة صلبة صفراء اللون (5. 1 ‎(pas‏ إنتاجية 5 768.5( 2- 1 . تحضير ميثيل 2-(5:3- داي كلورو -4- بيريديل) أسيتات- مركب وسطي 83
يتم شحن 563- داي كلورو -4- ميثيل- بيريدين 82 (375 جم» 2.31 جزيء جرامي) ‎DMF‏ )1.87 لتر) في مفاعل وببرد الخليط إلى 15"مئوية. يضاف بوتاسيوم ترت- بوتوكسيد (779 جم؛ 6.94 جزيء جرامي) تحت نيتروجين 15-10"مثوية ويقلب الخليط عند 15"مئوية لمدة 30 دقيقة. يضاف داي ميثيل كربونات )730 جم؛ 8.10 جزيء ‎(aba‏ عند 10-
15تمئوية ‎Gling‏ الخليط لمدة 4 ساعات عند 30"مئوية. يضاف داي ميثيل ‎can 730( Clin‏ 0 جزيء جرامي) عند 15-10"منوية ويقلب لمدة 4 ساعات عند 30مئوية. يُنفذ هذا الإجراء الشامل على 4 دفعات من نفس المقاس ‎(IAL‏ والتي تعمل معًا. ‎yn‏ الخليط إلى صفر "مئوية ويُخمد بالماء (10 لتر) ويقلب لمدة 10 دقائق. يرشح خليط التفاعل وتغسل كعكة المرشح مرتين بأسيتات الإيثيل (2 لتر). يُستخلص الطور المائي مرتين بأسيتات الإيثيل (3 لتر) ويغسل الطور
0 العضوي المتحد مرتين بالمحلول الملحي (5 لتر) يجفف بسلفات صوديوم لا مائي؛ يرشح ويركز تحت فراغ لإعطاء 2-(5.3- داي كلورو-4- بيريديل) أسيتات 83 كسائل بلون بني داكن )1.3 ‎cans‏ إنتاجية 763.8( والذي يستخدم في الخطوة التالية دون تنقية إضافية. 1-3. تحضير 2-(5:3- داي كلورو-1- أوكسيدو- بيريدين-1- 1007- 4- يل) أسيتات- مركب وسطي 84
يتم شحن ميثيل 2-(5:3- داي كلورو-4- بيريديل) أسيتات 83 )650 جم؛ 2.95 جزيء جرامي) وداي كلورو ميثان )3.25 لتر) في مفاعل. يضاف ‎M-CPBA‏ (1.27 كجم؛ 2 جزيء ‎«aba‏ نقاء 780) عند صفر "مئوية تحت نيتروجين ويقلب الخليط عند 25 مئوية لمدة 5 ساعات. يُنفذ هذا الإجراء الشامل على دفعتين من نفس المقاس بالتوازي والتي تعمل معًا. يبرد الخليط إلى صفر “مئوية ويُخمد التفاعل بالماء (4 لتر) ويقلب لمدة 10 دقائق. يرشح خليط
0 اتتفاعل وتغسل كعكة المرشح مرتين بداي كلورو ميثان (3 لتر). يستخلص الطور المائي مرتين بداي كلورو ميثان (2 لتر) ويغسل الطور العضوي المتحد ثلاث مرات بمحلول مشبع من 23 (15 لتر) ومرتين بمحلول ملحي (10 لتر) ومن ثم يجفف فوق سلفات صوديوم لا ‎«Sle‏ يرشح ويركز تحت فراغ. ينقى المتخلف بكروماتوجرافيا هلام سيليكا (إثير بتروليوم: أسيتات الإيثيل 1:20 إلى 1:1) لإعطاء ميثيل 2-(5.3- داي كلورو-1- أوكسيدو- بيريدين-1-
‎—ium=- 4 5‏ يل) أسيتات 84 كمادة صلبة صفراء اللون (900 جم إنتاجية 764.2).
— 4 3 — 1-4 تحضير ميثيل 2-(2- برومو-5.3- داي كلورو-4- بيريديل) أسيتات- مركب وسطي ‎as‏ ‏يتم شحن ميثيل 5¢3)=2= داي كلورو-1- أوكسيدو- بيربدين-1- 4-1010- يل) أسيتات 84 )900 ‎«aa‏ 3.81 جزيء جرامي) وأسيتونيتريل (8 لتر) في مفاعل عند 20"منوية. يضاف فوسفور أوكسي بروميد ‎ans 1.09 (POBI3)‏ 3.81 جزيء جرامي) عند صفر "مئوية تحت نيتروجين ويقلب الخليط عند 25"مئوية لمدة 12 ساعة. نفذ هذا الإجراء الشامل على دفعة أخرى (بمقياس 1.64 جزيء جرامي) بالتوازي وتعمل الدفعتين معًّا. يبرد الخليط إلى صفر "مئوية ويخمد ‎Je lal)‏ بالماء )3 ‎lag (A‏ لمدة 0 1 دقائق . يستخلص الطور ‎all‏ مرتين بأسيتات الإيثيل (2 لتر). يغسل الطور العضوي المتحد مرتين بالمحلول الملحي (5 لتر)؛ يجفف بسلفات 0 صوديوم لا مائي؛ يرشح ويركز تحت فراغ. ينقى المتخلف بكروماتوجرافيا هلام سيليكا (إثير بتروليوم: أسيتات الإيثيل 50: 1 إلى 1 : 1( لإعطاء ميثيل 2-(2- برومو-5.3- داي كلورو-4- ‎(dnp‏ أسيتات 85 كمادة صلبة بلون أبيض مصفر (503 ‎(aa‏ إنتاجية 743). ‎(s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)‏ 8.32 ة ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎٠. 1-5‏ تحضير ميثيل 3 - داي كلورو -4-(2- ميثوكسي-2- أوكسو- إيثيل) بيريدين -2- 5 1 كريوكسيلات _ مركب وسطي 86 إلى محلول من ميثيل 2-(2- برومو-5.3- داي كلورو-4- بيريديل) أسيتات 85 (3 جم؛ 10.03 مللي جزيء جرامي) في ميثانول (60 ملليلتر) يضاف لل إ]- داي إيزودروييل إيثيل أمين (2.42 ملليلتر» 14.6 مللي جزيء جرامي) وكلوريد 1 - بيس (داي فينيل فوسفينو) بوتان- بلاديوم ‎(I)‏ (91 مجم؛ 0.15 ‎(Ale‏ جزيء جرامي). يُشطف المفاعل ثلاث مرات 0 بنيتروجين ومن ثم ضغطه )3 شطفات) مع 5 قضبان من أول أكسيد الكريون وبسخن الخليط عند ‎sad £51080‏ 3 ساعات. يرشح خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة فوق سيليت ويزال المذيب تحت ضغط مخفض. ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا عمود. ‎Biotage SNAP Ultra)‏ 25 جم. شطف: أسيتات إيثيل: هكسان 1:1). يزال المذيب تحت فراغ لإنتاج 53- داي كلورو-4-
— 5 3 — (2- ميثوكسي-2- أوكسو- إيثيل) بيريدين -2- كريوكسيلات 86 كسائل أصفر اللون )34 . 1 ‎can‏ إنتاجية 766). ‎LCMS (MH+): 278‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.75 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.93 (s,‏ ‎3H), 3.68 (s, 3H). 5‏ ‎٠. 1-6‏ تحضير ميثيل 2-]53- داي كلورو -2-(هيدروكسي ميثيل)-4- بيربديل] أسيتات- مركب وسطي 27 إلى محلول من ميثيل 53- داي كلورو - -4-(2- ميثوكسي-2- أوكسو - إيثيل) بيريدين -2- كريوكسيلات 86 )305 مجم» 1.09 مللي جزيء جرامي) في ‎THF‏ )10 ملليلتر) 0 يضاف عند درجة حرارة الغرفة صوديوم بوروهيدريد (124 ‎cane‏ 3.29 مللي جزيء جرامي) ويترك خليط التفاعل ليستقر عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. يرشح خليط التفاعل ويزال المذيب تحت فراغ. ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا عمود. ‎Biotage SNAP Ultra)‏ 25 جم. شطف: داي كلورو ميثان : ميثانول 100: صفر إلى 10:90 ‎i‏ يزال المذيب تحت فراغ لإنتاج ميثيل 2-[53- داي كلورو -2-(هيدروكسي ميثيل)-4- بيريديل] أسيتات 87 كمادة صلبة (139 مجم؛ إنتاجية 750( ‎LCMS (MH+): 250‏ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) & 8.51 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.04 (s, 2H),‏ ‎(s, 3H). OH proton not observed.‏ 3.74 ‎:OH proton not observed‏ لم تتم ملاحظة بروتون ‎OH‏ ‏20 1-7. تحضير مركب وسطي )1 )4 53[1-2- داي كلورو-2- (هيدروكسي ميثيل)-4- بيربديل] حمض أسيتيك
— 6 3 — إلى محلول من ميثيل 2-[5.3- داي كلورو-2-(هيدروكسي ميثيل)-4- بيريديل] أسيتات 7 )98.1 ‎aa‏ 392 مللي جزيء جرامي) في خليط من ‎THF‏ )1.1 لتر) وماء )110 ملليلتر) يضاف ليثيوم هيدروكسيد مونوهيدرات )25.2 جم 589 ‎(Ale‏ جزيء جرامي). يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة قبل تركيزه تحت فراغ. يتبخر المتخلف أيزوترونيًا بصورة مشتركة مع تولوين (250*3 مليلتر) لإنتاج 2-[5.3- داي كلورو-2- (هيدروكسي ميثيل)-4- بيريديل] حمض أسيتيك ‎(Il)‏ كمسحوق بلون أبيض مصفر حر التدفق ‎cpa 92.6)‏ إنتاجية 7100). يستخدم المنتج في الخطوة التالية دون تنقية إضافية. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.54 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.46 (s,‏ ‎2H). Two OH protons were not seen.‏ ‎Two OH protons were not 5880 10‏ : لم يظهر اثنين من بروتونات ‎OH‏ ‏2 تحضير مركب وسطي )11( تحضير ‎(1R)-1-fluoro-2-[(1S)~-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—5-‏ ‎(18S)-1-fluoro-2-[(1S)-1- 3 al4—(R,S) yl]propan—2-ol hydrochloride‏ ‎methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—5-yl]propan-2-ol hydrochloride‏ ‎al4-(S,S) 15‏
— 7 3 — 9 ‎A 3‏ ‎R=" — C‏ ‎a8 Br a9 Br 810 Br‏ ‎H 0 BOC 00 BOC OC 800 C0‏ ‎all Br Br Br Br‏ ‎a12-(S) a12<(R)‏ #82 ‎BOC, aN‏ ‎.HCI‏ ‎F OH F OH‏ ‎a13-(S,R) a14-(R,S)‏ ‎al13-(S,S) a14-(S,S)‏ 1-2 تحضير مركب وسطي ‎7-bromo-10b-methyl-6,10b-dihydro-5H- —(VI)‏ ‎a9 [1,3]oxazolo[2,3-alisoquinoline-2,3—-dione‏ إلى محلول من 11-[2-(2- برومو فنيل) إيثيل] أسيتاميد 88 (تجاري؛ 106.5 جم 439.58 مللي جزيء جرامي) في ‎DCM‏ (1.5 لتر) يضاف بالتنقيط عند صفر ‎LAC‏ كلوريد أوكساليل (72 ‎(Ale 838.7 «lll‏ جزيء جرامي). يقلب الخليط عند صفر ‎gi’‏ لمدة ساعتين» ومن ثم يترك ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب ‎sad‏ 3 ساعات. يبرد بعدئذ خليط التفاعل إلى صفر “مثوية ويضاف كلوريد الحديديك (86 ‎aa‏ 530.2 مللي جزيء جرامي) على قسمين. يترك خليط التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ يخفف ب ‎DCM‏ )5 .2 لتر ( ومن ثم يخمد عند صفر "مئوية مع محلول مركز 12 جزيني جرامي من الأمونيا (200 ملليلتر). تجفف الطبقة العضوية فوق 8182504؛ ترشح وتركز تحت فراغ لإنتاج 108 جم من ‎7-bromo-10b-methyl-6,10b-dihydro—5H-‏ ‎[1,3]oxazolo[2,3-alisoquinoline-2,3-dione‏ 89 كمادة صلبة بلون بني؛ ‎Allg‏ تستخدم فى الخطوة التالية دون أية تنقية إضافية. 5 إنتاجية (خام): 783.
— 8 3 — ‎LCMS (ES+): 296/298 (M+H)+.‏ 2-2 تحضير مركب وسطي ‎~(V)‏ 5- برومو-1- ميثيل-4.3- داي هيدرو إيزوكينولين 810 إلى معلق من ‎7-bromo-10b-methyl-6,10b—dihydro-5H-‏ ‏6--106-2,3ا0]2,3-8[1500100ا1,3[0*820] ‎a9‏ )108 جم» 364.72 مللي جزيء جرامي) في ‎MeOH‏ (1.5 لتر) يضاف بالتنقيط عند درجة حرارة الغرفة حمض السلفوريك (75 ملليلتر). يقلب خليط التفاعل طوال الليل عند 65"مئوية؛ ومن ثم يخمد عند صفر "مئوية مع محلول مركز 15 جزيئي جرامي من الأمونيا )300 مليلتر). يركز الخليط تحت فراغ ويضاف ماء )300 ملليلتر). تستخلص الطبقة المائية 6 مرات مع ‎DCM‏ (1 لتر). تجفف الطبقة العضوية فوق 10504 ترشح وتركز تحت فراغ لتوفير 56.44 جم من 5- برومو-1- ميثيل-4.3- 0 داي هيدرو إيزوكينولين 810 كمادة صلبة بلون بني؛ والتي تستخدم في الخطوة التالية دون أية إنتاجية (خام): كمية. ‎HPLC‏ (وضع قاعدي): زمن استبقاء 4.75 دقيقة؛ نقاء 787. 3-2. تحضر مركب وسطي (/11)-5- برومو-1- ميثيل-4:3.2:1- تتراهيدرو إيزوكينولين 5 211 إلى محلول من 5- برومو-1- ميثيل-4.3- داي هيدرو إيزوكينولين 810 )86.44 جم؛ 385.9 مللي جزيء جرامي) في ‎EtOH‏ )2 لتر) يضاف عند صغر "مئوية صوديوم بوروهيدريد (13.2 ‎(A 349 can‏ جزيء جرامي) على أقسام (1*13 جم). يقلب الخليط عند صفر "مئوية لمدة ساعتين 3 ومن ثم يضاف محلول ‎le‏ 5 عياري من محلول ‎HCI‏ (250 0 مليلتر) عند صفر "مئوية. يقلب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ ومن ثم يركز 1011© تحت فراغ. يضاف ‎DCM‏ )1 لتر) ويخمد خليط التفاعل عند صفر "مئوية مع محلول مركز 6 جزيئي جرامي من الأمونيا (400 مليلتر). تستخلص الطبقة العضوية مرتين مع ‎DCM‏ ‏)500 ملليلتر)؛ تجفف فوق 119504؛ ترشح وتركز تحت فراغ لتوفير 83 جم من 5- برومو-
— 9 3 — 1- ميثيل-43+2.1- تتراهيدرو إيزوكينولين 811 كمادة صلبة ‎Osh‏ بني؛ والتي تستخدم في الخطوة التالية دون أية تنقية إضافية. إنتاجية (خام): 7.95 ‎HPLC‏ (وضع قاعدي): زمن استبقاء 4.53 دقيقة؛ نقاء 780. 4-2. تحضير ‎tert-butyl 5-bromo-1-methyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎—carboxylate‏ المركبات الوسطية ‎al2-Ryal2-S @l2‏ إلى محلول من 5- برومو-1- ميثيل-4:342:1- تتراهيدرو إيزوكينولين 811 )78 ‎on‏ ‏5 مللي جزيء جرامي) في ‎DCM‏ )1 لتر) يضاف ‎TEA‏ )160 ملليلتر» 1136 مللي جزيء جرامي) عند صفر "مئوية. يضاف ‎Yay‏ محلول من داي _ ترت _ بوتيل داي كريونات )65 ‎(ax‏ ‏0 294.8 مللي جزيء جرامي) في ‎DCM‏ )250 ملليلتر) ومن ثم يضاف بالتنقيط عند ‎ua‏ ‏"مئوي . يقلب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة ويخمد بالماء (100 مليلتر). تجفف الطبقة العضوية فوق 1/9504 ترشح وتركز تحت فراغ. تتم معايرة المتخلف في خليط من ‎MeOH‏ 0- هكسان (2:1؛ 450 ملليلتر) لإنتاج 63 جم من ‎tert-butyl 5-bromo-1-‏ ‎methyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)—-carboxylate‏ 812 (إنتاجية: 756 ‎HPLC 15‏ (وضع قاعدي): زمن استبقاء 6.59 دقيقة»؛ نقاء 7.98( كمادة صلبة بيضاء اللون. إن فصل كيرال ‎cae 227*50 Whelko 01(R,R) SFC)‏ 360 ملليلتر/ ‎«dada‏ 220 ‎yiagils‏ ¢ 25”مئوية؛ ‎sale‏ تصفية تتابعية: من 720 ‎(IPrOH‏ من راسيمات -5 ‎tert-butyl‏ ‎bromo-1-methyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-carboxylate‏ 812 يوفر: 1 جم من ‎(18)-5-bromo-1-methyl-3,4-dihydroisoquinoline-2(1H)-‏ ‎carboxylate 0‏ 2812-5 كمادة صلبة. إنتاجية: 22/. ‎pag) HPLC‏ قاعدي): زمن استبقاء 6.59 دقيقة؛ نقاء 791.
— 4 0 —
¢_fiagili 220 «daa ‏ملليلتر/‎ 1 cae 4.6* 250 (Whelko-01 (R,R) (LC) ‏تحليل كيرال‎
مادة تصفية تتابعية: ‎—n [fiPrOH‏ هبتان/ ‎DEA‏ 0-1/50/50( زمن استبقاء 4.86 دقيقة؛
797.7 زيادة إنانتيومرية.
tert-butyl (1R)-5-bromo-1-methyl-3,4-dihydroisoquinoline— ‏جم من‎ 3
‎812-٠4 2(1H)-carboxylate 5‏ كمادة صلبة.
‏إنتاجية: 726.
‎.798 ‏(وضع قاعدي): زمن استبقاء 6.59 دقيقة؛ نقاء‎ HPLC
‏تحليل كيرال ‎cae 4.6* 250 Whelko—01 (R,R) LC)‏ 1 ملليلتر/ ‎did‏ 220 نانومتر
‏0منوية؛ مادة تصفية تتابعية: ‎—n fiPrOH‏ هبتان/ ‎DEA‏ 0.1/50/50) زمن استبقاء 5.62 ‎dads 0‏ 792.4 زبادة إنانتيومرية.
‎tert-butyl (18)-5-[(1R)-2-fluoro—-1-hydroxy-1-methyl-ethyl]- ‏تحضير‎ .5-2
‎813- ‏مركب وسطى‎ 1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2—carboxylate
‎tert-butyl (1S)-5-[(1S)-2-fluoro—1-hydroxy—1-methyl-ethyl]-1- 5 (S,R)
‎al3-(S,R) buy ‏مركب‎ methyl-3,4-dihydro—1H-isoquinoline-2-carboxylate tert-Butyl (1S)-5-bromo-1-methyl-3,4-dihydro-1H- ‏يُذاب‎ 15
‎isoquinoline-2-carboxylate‏ 812-5 )7 جم؛ 21.45 ‎Ak‏ جزيء جرامي) في تتراهيدرو
‏فوران جاف )107 ملليلتر) عند -78”مثئوية. يضاف ‎n-Buli‏ )32.93 مللي جزيء جرامي)
‏بالتنقيط وبقلب الخليط عند -78"متوية لمدة 10 دقائق. يضاف فلورو أسيتون (4.78 ‎lila‏
‏2 مللى جزيء جرامي) وبقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. يخمد خليط 0 اتتفاعل بمحلول مائي 1 عياري من ‎HCI‏ )350 ملليلتر)؛ ومن ثم يستخلص ثلاث مرات بداي
‏كلورو ميثان. تجفف الطبقة العضوية فوق 1/0504؛ ترشح وتركز تحت فراغ. ينقى المتخلف
‏بكروماتوجرافيا طور معكوس (وضع قاعدي؛ ‎LC‏ عياري). يوفر فصل كيرال ‎chiralpak (LC)‏
‎710 ‏تصفية تتابعية:‎ sale ‏نانومتر؛ 0مثوية؛‎ 220 cada ‏مم؛ 300 ملليلتر/‎ 380*80 «IC
‏0301 فى هبتان):
— 4 1 — tert-butyl (1S)-5-[(1R)-2-fluoro—1-hydroxy—1-methyl- - ‏جم من‎ 7 ‏(كا,5)-813‎ ethyl]-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate ‏كمادة صلبة بلون بيج.‎ ./16 ‏إنتاجية:‎ ‎LCMS (ES+): 268.0 (M-tBu+H)+. 5 ¢ yiagils 220 dads ‏ملليلتر/‎ 1.5 cae 4.6% 150 <Whelko-01 (RR) (LC) ‏تحليل كيرال‎ 2.37 ‏زمن استبقاء‎ (0.1/90/10 DEA ‏هبتان/‎ —n [iPrOH ‏تصفية تتابعية:‎ sale ‏0مئوية؛‎ ‏زيادة إنانتيومرية.‎ 7100 dada tert-butyl ‏جم من - الا1-081-/010:0/ا-2-110010-1-(153)]-5-(15)‎ 4 al3—(S,S) ethyl]-1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate 0 ‏كمادة صلبة بلون بيج.‎
S15 ‏إنتاجية:‎ ‎LCMS (ES+): 268.0 (M-tBu+H)+. ¢ yiagils 220 dads ‏ملليلتر/‎ 1.5 cae 4.6% 150 <Whelko-01 (RR) (LC) ‏تحليل كيرال‎ 2.72 ‏زمن استبقاء‎ (0.1/90/10 DEA ‏هبتان/‎ —n fiPrOH ‏تصفية تتابعية:‎ sale ‏"مئوية؛‎ 30 5 ‏زيادة إنانتيومرية.‎ 7100 dada (1R)-1-fluoro-2-[(1S)-1-methyl-1,2,3,4- ‏تحضير‎ .6-2 ‏(5ا)-814 و-1-(15)‎ tetrahydroisoquinolin—5-ylJpropan—2-ol hydrochloride fluoro-2-[(1S)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—5-yl]propan—2-ol al4-(S,S) ‏مركب وسطي‎ hydrochloride 0 tert-Butyl (1S)-5-[(1R)-2-fluoro—1-hydroxy-1-methyl-ethyl]- ‏يذاب‎ ‎1.137) al3-(S,R) 1-methyl-3,4~-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate
جم 16 3.5 مللي جزيء جرامي) في دايوكسان )5 1 ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة. يضاف محلول 4 عياري من ‎HCI‏ في دايوكسان (8.8 ملليلتر» 35 ‎(Ale‏ جزيء جرامي). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يركز خليط التفاعل تحت فراغ لإنتاج 950 مجم من ‎(1R)=‏ ‎1-fluoro—2-[(1S)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—5-yl]propan-2-‏ ‎ol hydrochloride 5‏ (4,5ا)-814 كمادة صلبة بلون بيج.
إنتاجية (خام): كمية. ‎LCMS (ES+): 224.0 (M+H)+.‏ ‎(1S)-1-fluoro—-2-[(1S)-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—-5-‏ ‎al4-(S,S) yllpropan-2-ol hydrochloride‏
يمكن تخليق مركب (5,5)-814 ‎Gg‏ لنفس الطريقة باستخدام -5-(15) ‎tert-butyl‏ ‎[(1S)-2-fluoro—-1-hydroxy—1-methyl-ethyl] —1-methyl-3,4-dihydro-1H-‏ ‎isoquinoline-2-carboxylate‏ (5,5)-813 كمادة بدء. إنتاجية (خام): كمية. ‎LCMS (ES+): 224 (M+H)+.‏
3 تحضير مركب الصيغة ( 1-3 تحضير مركب من الصيغة ‎2-[3,5-dichloro-2-(hydroxymethyl)-4- —(la)‏ ‎pyridyl]-1-[(1S)-5-[(1S)-2-fluoro-1-hydroxy—1-methyl-ethyl] -1-‏ ‎methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin—2-yllethanone‏
‎CH.HN‏ ‎a‏ (5,5)-214 ص و اه مكار دمن 5 ‎N‏ 2 مم 7 \ ‎a OH Cl‏ 3 : ‎(m (la)‏ إلى محلول من ‎2-[3,5—-dichloro-2-(hydroxymethyl)-4-pyridyllacetic‏ ‎A acid‏ )112 مجم» 0.476 مللي جزيء جرامي) و-1-(13)]-1-11010-2-(25) ‎methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin—5-yl]propan-2-ol hydrochloride‏ (5,5)-214 )130 مجم؛ 0.524 مللي جزيء جرامي) في ‎DMF‏ )6 ملليلتر) يضاف -2) ‎(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate‏ ‎HBTU)‏ 217 مجم» 0.571 مللي جزيء جرامي). بعد ذلك» يضاف لا ل١-‏ داي إيزوبروييل إيثيل أمين (0.24 ملليلتر» 1.43 مللي جزيء جرامي) عند درجة حرارة الغرفة ويقلب الخليط لمدة ساعتين. يخمد خليط التفاعل بالماء ويستخلص مرتين بأسيتات الإيثيل. تجفف الطبقة العضوية 0 المتحدة فوق 09504/؛ ترشح ويزال المذيب تحت فراغ لإعطاء المنتج الخام. ينقى المنتج الخام بكروماتوجرافيا طور معكوس (وضع قاعدي) ويزال المذيب تحت فراغ لإنتاج -3,5]-2 ‎dichloro—2-(hydroxymethyl)-4-pyridyl]-1-[(1S)-5-[(1S)-2-fluoro-1-‏ ‎hydroxy—-1-methyl-ethyl] —1-methyl-3,4-dihydro—1H-isoquinolin—-2-‏ ‎yllethanone‏ 1 )116 مجم؛ إنتاجية 755( كمادة صلبة. ‎LCMS: 441(MH+) 5‏ ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.59 (2s, 1H, rotamers), 7.37 — 7.09‏ ‎(m, 3H), 5.48 (m, 1H), 5.34 (m, 2H), 4.72 — 4.53 (m, 3H), 4.53 — 4.25‏ ‎(m, 1.3H), 4.25 - 4.03 (m, 1.7H), 4.02 - 3.69 (m, 2H), 3.48 (m, 0.7H),‏ ‎(m, 0.3H partially under water signal), 3.31 - 3.07 (m, 1H),‏ 3.33- 3.38 ‎(d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.53 (m, 3H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 2H). 0‏ 1.60
‏جزثيًا تحت إشارة الماء.‎ partially under water signal 2-[3,5-dichloro-2-(hydroxymethyl)—4- ‏من‎ (Ib) ‏تحضير مركب الصيغة‎ .2-3 pyridyl]-1-[(1S)-5-[(1R)-2-fluoro—1-hydroxy—1-methyl-ethyl] -1- methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin—2-yllethanone (1a) ‏مماثل للإجراء الموصوف لمركب الصيغة‎ shal By ‏يتم تحضير مركب العنوان‎ 5 (28)-1-fluoro-2-[(1R)~-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5- ‏ب‎ zx .al4-(S,R) yl]propan-2-ol hydrochloride
LCMS: 441 (MH+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.58 (2s, 1H, 2 rotamers), 7.42 — 7.07 (m, 4H), 5.47 (s, 1H, rotamers), 5.41 — 5.24 (m, 2H), 4.85 - 4.66 (m, 10 1H), 4.57 — 4.24 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.01 — 3.70 (m, 2H), 3.58 - 3.19 (m, 1H partially under water signal), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.53 (m, 3H), 1.36 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H). ‏روتاميرات.‎ rotamers

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- مركب الصيغة ‎ol)‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ ‎Cl‏ ‎NZ 0‏ ‎JOC‏ ‎OH Cl‏ ح 0 ‎HO‏ ‏2- مركب الصيغة ‎Gag (I)‏ لعنصر الحماية 1؛ وهو ‎[3,5-dichloro-2--2‏ ‎(hydroxymethyl)-4-pyridyl]-1-[(1S)-5- [(1S)-2-fluoro—1-hydroxy—1-‏ ‎«methyl-ethyl] —1-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yllethanone 5‏ ومتمثل بالصيغة ‎(1A)‏ ‎NZ 9 0‏ لكلل ‎OH Cl‏ ‎(IA) F‏ ‎HO‏ ‏3- مركب الصيغة ‎Gg (I)‏ لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ للاستخدام في علاج. 4- مركب الصيغة )1( ‎Gy‏ لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ للاستخدام في 0 معالجة و/أو منع الأعراض الإدراكية والسلبية في انفصام الشخصية؛ الضعف الإدراكي المتعلق بالعلاج العصبي؛ الضعف ‎Shay!‏ المعتدل ‎«(MCI) Mild Cognitive Impairment‏ ‎(doc BY)‏ اضطراب نقص الاتتباه مع فرط الحركة ‎Attention—Deficit Hyperactivity‏ ‎Disorder‏ (0110)؛ داء باركنسون ‎(Parkinson‏ خلل التوترء خرف باركنسون؛ داء هنتنغتون 0 )+ الخرف بسبب أورام في المخ؛ إدمان العقار الشسبب لمرض ألزهايمر» اضطرابات النوم؛ خمول الذهن؛ إصابة النخاع الشوكي الرضحي أو الألم العصبي.
    5- مركب الصيغة (ا) ‎Gy‏ لعنصر الحماية 1؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ للاستخدام في معالجة داء باركنسون ‎Parkinson‏ مرض ألزهايمر» أو الأعراض الإدراكية والسلبية في انفصام الشخصية. 6- تركيبة صيدلانية مشتملة على مركب الصيغة )1( ‎Gig‏ لعنصر الحماية 1 أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ بالتوافق مع حامل مقبول صيدلانيًا.
    تم ‎Pee‏ الهينة السهعودية الملكية الفكرية با ‎Progarty‏ جيتع اماد ‎Sand] Authority for‏ انا ‎Reb‏ بن ال ال ‎Qe oe‏ اد يي الي ميلا مج اي : لبقي ‎RN‏ ‎Ae‏ يج ترج 8 > ‎٠‏ 7 نب .++ < ”++ ‎٠.‏ ‏وذلك بشرط تسديد المقابل المالل السنوى ‎Be Ld)‏ وعدم بطلانها او سقوطها لمخالفتها ع لأى من أحكا ‎p‏ نظا ‎p‏ براءات | لاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎٠ >‏ صادرة عن حا ب ب ‎٠‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية ‎Loa > > >‏ ص ب ‎lott‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA521431274A 2019-07-01 2021-12-30 مشتق تتراهيدرو إيزوكينولين بديل كمعدِّل تفارغي إيجابي d1 SA521431274B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19183641 2019-07-01
PCT/EP2020/068181 WO2021001286A1 (en) 2019-07-01 2020-06-29 A substituted tetrahydroisoquinoline derivative as a d1 positive allosteric modulator

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA521431274B1 true SA521431274B1 (ar) 2024-01-09

Family

ID=67137842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA521431274A SA521431274B1 (ar) 2019-07-01 2021-12-30 مشتق تتراهيدرو إيزوكينولين بديل كمعدِّل تفارغي إيجابي d1

Country Status (28)

Country Link
US (1) US12358890B2 (ar)
EP (1) EP3993795B1 (ar)
JP (1) JP7618597B2 (ar)
KR (1) KR102949226B1 (ar)
CN (1) CN114008032B (ar)
AR (1) AR119317A1 (ar)
AU (1) AU2020299705B2 (ar)
BR (1) BR112021022379A2 (ar)
CA (1) CA3139622A1 (ar)
CL (1) CL2021002949A1 (ar)
CO (1) CO2021017740A2 (ar)
EC (1) ECSP22007557A (ar)
ES (1) ES3069145T3 (ar)
HR (1) HRP20260599T1 (ar)
IL (1) IL289317B2 (ar)
MA (1) MA56445B1 (ar)
MX (1) MX2021015872A (ar)
MY (1) MY210362A (ar)
PE (1) PE20220373A1 (ar)
PH (1) PH12021552819A1 (ar)
PL (1) PL3993795T3 (ar)
RS (1) RS68243B1 (ar)
SA (1) SA521431274B1 (ar)
SG (1) SG11202112539XA (ar)
TW (1) TWI842923B (ar)
UA (1) UA130613C2 (ar)
WO (1) WO2021001286A1 (ar)
ZA (1) ZA202109194B (ar)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020131671A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Eli Lilly And Company Dose regimens for use of ly3154207 in the treatment of dopaminergic cns disorders
EP4200280B1 (en) 2020-10-07 2024-02-21 Eli Lilly And Company Phenyl-3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl-ethan-1-one derivatives as dopamine d1 receptor positive allosteric modulators
CN117337173A (zh) * 2021-03-09 2024-01-02 伊莱利利公司 美维达林和其他d1正向别构调节剂用于减缓帕金森氏病进展的用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010520217A (ja) 2007-03-01 2010-06-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒスタミンｈ３受容体のモジュレーターとしてのテトラヒドロイソキノリン化合物
KR101284796B1 (ko) 2011-10-05 2013-07-10 (주)포인트엔지니어링 캔 패지키 타입의 광 디바이스 제조 방법 및 이에 의해 제조된 광 디바이스
US9278960B2 (en) 2011-11-03 2016-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoline carboxamide and quinoline carbonitrile derivatives as mGluR2-negative allosteric modulators, compositions, and their use
JO3316B1 (ar) 2013-05-30 2019-03-13 Lilly Co Eli مركبات 3، 4-داي هيدرو أيزو كوينولين -2(1h)-يل
EA035544B1 (ru) 2014-10-08 2020-07-03 Юсб Байофарма Спрл Производные тетрагидроизохинолина
CN108884050B (zh) * 2016-04-13 2022-07-05 Ucb生物制药私人有限公司 四氢异喹啉衍生物
EP3596060B1 (en) * 2017-03-16 2023-09-20 F. Hoffmann-La Roche AG New bicyclic compounds as atx inhibitors
TWI725408B (zh) 2018-04-20 2021-04-21 美商美國禮來大藥廠 多巴胺d1受體正向異位調節劑

Also Published As

Publication number Publication date
BR112021022379A2 (pt) 2022-03-08
AU2020299705B2 (en) 2026-03-19
US12358890B2 (en) 2025-07-15
CN114008032B (zh) 2023-11-10
AU2020299705A1 (en) 2021-12-09
IL289317B2 (en) 2025-09-01
US20220251064A1 (en) 2022-08-11
CO2021017740A2 (es) 2022-01-17
IL289317A (en) 2022-02-01
JP7618597B2 (ja) 2025-01-21
KR20220029687A (ko) 2022-03-08
MX2021015872A (es) 2022-02-03
EP3993795A1 (en) 2022-05-11
TW202115009A (zh) 2021-04-16
SG11202112539XA (en) 2021-12-30
IL289317B1 (en) 2025-05-01
TWI842923B (zh) 2024-05-21
AR119317A1 (es) 2021-12-09
ZA202109194B (en) 2023-11-29
KR102949226B1 (ko) 2026-04-06
CA3139622A1 (en) 2021-01-07
PE20220373A1 (es) 2022-03-16
MA56445B1 (fr) 2026-05-26
ECSP22007557A (es) 2022-02-25
PH12021552819A1 (en) 2022-09-28
CL2021002949A1 (es) 2022-07-15
HRP20260599T1 (hr) 2026-06-05
CN114008032A (zh) 2022-02-01
MA56445A (fr) 2022-05-11
UA130613C2 (uk) 2026-04-01
MY210362A (en) 2025-09-13
PL3993795T3 (pl) 2026-07-20
EP3993795C0 (en) 2026-04-22
EP3993795B1 (en) 2026-04-22
WO2021001286A1 (en) 2021-01-07
ES3069145T3 (en) 2026-06-04
RS68243B1 (en) 2026-07-31
JP2022537994A (ja) 2022-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA521431279B1 (ar) D1 مشتق تتراهيدرو إيزوكينولين بديل كمعدِّل تفارغي إيجابي
NZ777871A (en) Small molecule modulators of il-17
PH12016500777B1 (en) Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
MX2020007853A (es) Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de fibrosis quistica.
EA201590118A1 (ru) Производные пирролидина и их применение в качестве модуляторов пути активации комплемента
EA201590200A1 (ru) Модуляторы пути активации комплемента и их применение
GEP20207102B (en) Sulfonamides as modulators of sodium channels
UA109220C2 (uk) Похідні (4-фенілімідазол-2-іл)етиламіну як модулятори натрієвих каналів
MX387172B (es) Moduladores del receptor x farnesoide.
MY195194A (en) Substituted Indoline Derivatives as Dengue Viral Replication Inhibitors
ECSP088854A (es) Moduladores bencimidazolicos de vr1
ZA202109194B (en) A substituted tetrahydroisoquinoline derivative as a d1 positive allosteric modulator
MX2020001531A (es) Nuevos compuestos hetorociclicos como inhibidores de cdk8/19.
MY181959A (en) Pyrrolidine gpr40 modulators for the treatment of diseases such as diabetes
EA201891377A1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ МОДУЛЯТОРОВ КАНАЛОВ Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ
EA201892264A1 (ru) Производные тетрагидроизохинолина
MX362919B (es) Moduladores del receptor acoplado a proteína-g 120 (gpr120) de ácido biciclo-[2.2.1].
EA201792594A1 (ru) Положительные аллостерические модуляторы мусаринового рецептора м1
EA201991728A1 (ru) Модуляторы аденозиновых рецепторов a
ZA202305336B (en) A substituted tetrahydroisoquinoline derivative as a d1 positive allosteric modulator
MX2023001906A (es) Diarilureas como moduladores alostericos de cannabinoide cb1.
MX385475B (es) Derivados de piridoquinazolina eficaces como inhibidores de proteina quinasa
EA202191053A1 (ru) Соединения 2-формил-3-гидроксифенилоксиметила в качестве модулятора гемоглобина
BR112019024708A2 (pt) composições farmacêuticas de liberação prolongada retardada
TN2013000241A1 (en) Compositions and methods for modulating fxr