TWI842923B - 作為d1正向異位調節劑之經取代的四氫異喹啉衍生物 - Google Patents

作為d1正向異位調節劑之經取代的四氫異喹啉衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TWI842923B
TWI842923B TW109122034A TW109122034A TWI842923B TW I842923 B TWI842923 B TW I842923B TW 109122034 A TW109122034 A TW 109122034A TW 109122034 A TW109122034 A TW 109122034A TW I842923 B TWI842923 B TW I842923B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
methyl
compound
compounds
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
TW109122034A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202115009A (zh
Inventor
安 瓦拉帝
Original Assignee
比利時商優稀美生物醫藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 比利時商優稀美生物醫藥股份有限公司 filed Critical 比利時商優稀美生物醫藥股份有限公司
Publication of TW202115009A publication Critical patent/TW202115009A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI842923B publication Critical patent/TWI842923B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於根據式(I)之化合物，

Description

作為D1正向異位調節劑之經取代的四氫異喹啉衍生物
本發明係關於一種四氫異喹啉衍生物及其在治療上之用途，尤其，本發明係關於一種藥理上活性的經取代的四氫異喹啉衍生物。
此化合物用作D1正向異位調節劑，因此有益於作為用於治療其中D1受體所引起之疾病的藥劑。
單胺多巴胺藉由兩個GPCR家族作用以調節運動功能、獎賞機制(reward mechanism)、認知過程及其他生理功能。具體而言，多巴胺作用於神經元係藉由主要偶合至Gs G-蛋白的D1樣(包含多巴胺D1及D5)受體，從而刺激cAMP產生，及藉由偶合至Gi/q G-蛋白的D2樣(包含D2、D3及D4)受體而減弱cAMP產生。這些受體廣泛表現在不同的大腦區域。尤其，D1受體涉及許多生理功能及行為過程。D1受體例如涉及突觸可塑性(synaptic plasticity)、認知功能及目標導向運動功能，但也參與獎勵過程。由於它們在數種生理/神經過程中的作用，D1受體牽涉多種障礙，包括精神分裂症中的認知及負向病徵、與典型抗精神病藥療法有關之認知障礙、衝動性、伴隨過動之注意力障礙症(attention disorder with hyperactivity)(ADHD)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)及相關運動障礙、肌張力不足、杭丁頓氏症(Huntington’s disease)、路易氏體(Lewy Body)失智症、阿滋海默氏症(Alzheimer’s disease)、年齡相關之認知能力下降、輕度認知障礙(Mild Cognitive Impairment，MCI)、藥物成癮睡眠障礙、冷漠。
已證明很難開發靶向D1受體的口服生物可利用的小分子，迄今開發的D1激動劑的特徵一般在於兒茶酚部分，因此其臨床應用僅限於侵入性治療。由於多巴胺受體亞型(例如多巴胺D1及D5)之間的配體結合位的高度同源性，獲得足夠的選擇性也是一個挑戰。此外，D1激動劑與潛在的限制性副作用有關，包括但不限於運動困難(dyskinesia)及低血壓。
因此，需要設計可調控D1受體的新藥劑。
對於GPCR之異位調節劑的鑒定已存在廣大興趣，其既可作為理解受體機制的工具，亦可作為潛在之治療劑。GPCR代表細胞表面受體的最大家族，且大量的市售藥物直接活化或阻斷由這些受體介導的信號傳遞途徑。然而，對於一些GPCR(例如肽受體)，由於亞型(例如多巴胺D1及D5或D2及D3)之間的配體結合位的高度同源性，開發小分子或實現足夠的選擇性已被證實是具挑戰性的。因此，許多藥物研究已經轉移至鑒定與正位(orthosteric)天然激動劑靶向不同位點的小分子。與這些位點結合的配體會誘導GPCR中的構形變化，因此異位地調控受體功能。異位配體具有不同的活性範圍，包括藉由影響親和力及/或功效來增強(正向異位調節劑(positive allosteric modulator，PAM))或減弱(負向異位調節劑(negative allosteric modulator，NAM))內源性配體的作用的能力。除了亞型選擇性以外，異位調節劑可從藥物發現角度呈現其它潛在優勢，例如缺乏直接作用或內在功效；僅在釋放部位及釋放時增強天然傳遞物質的作用；減少由於持續暴露於激動劑誘導脫敏的傾向，以及減少誘發標靶相關之副作用的傾向。
根據本發明的化合物透過異位機制增強D1激動劑或內源性配體對D1受體的作用，因此為一種D1正向異位調節劑(D1 PAM)。
因此，根據本發明之化合物(為D1 PAM)有益於治療及/或預防其中D1受體引起之疾病及障礙。此類疾病包括精神分裂症中的認知及負向病徵、與精神安定劑療法有關之認知障礙、輕度認知障礙(MCI)、衝動性、注意力缺陷過動障礙(ADHD)、帕金森氏症及相關運動障礙、肌張力不足、杭丁頓氏症、路易氏體失智症、阿滋海默氏症、藥物成癮、睡眠障礙、冷漠、創傷性脊髓損傷或神經性疼痛。
國際專利申請號WO 2013/051869 A1揭示某些3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基衍生物，其等為NK2拮抗劑。
國際專利申請號WO 2008/109336 A1揭示某些四氫異喹啉化合物，其等為組織胺H3受體調節劑。
國際專利申請號WO 2014/193781 A1揭示某些3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基衍生物，其用於治療與帕金森氏症或精神分裂症有關之認知障礙。
國際專利申請號WO2016/055479揭示經取代的3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基衍生物及其類似物，其可用於治療D1受體所引起之疾病。
國際專利申請號WO2019/204418揭示某些吡唑-四氫異喹啉衍生物，其等為D1正向異位調節劑，且可用於治療帕金森氏症及其他運動障礙、阿滋海默氏症、精神分裂症及注意力缺陷過動障礙(ADHD)。
然而，仍然需要開發有效的D1正向異位調節劑，結合有利的藥動學和藥效學性質並同時降低傳統上與涉及選擇性D1激動劑治療有關之副作用，例如運動或認知障礙。
本發明提供一種式(I)之2-[3,5-二氯-2-(羥基甲基)-4-吡啶基]-1-[5-[2-氟-1-羥基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]乙酮， 或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明之化合物包括在仍共同審查中之國際專利申請號WO 2016/055479的一般範圍內。然而，該案未特定揭露如上述描述之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
本發明亦提供一種用於治療之如上述定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一方面，本發明亦提供一種如上述定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於治療及/或預防D1受體所引起之疾病及/或失調。
在另一方面，本發明提供如上述定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於治療及/或預防精神分裂症中的認知及負向病徵、與精神安定劑療法有關之認知障礙、輕度認知障礙(MCI)、衝動性、注意力缺陷過動障礙(ADHD)、帕金森氏症及其他運動障礙、肌張力不足、帕金森氏失智症、杭丁頓氏症、路易氏體失智症、阿滋海默氏症、藥物成癮、睡眠障礙、冷漠、創傷性脊髓損傷或神經性疼痛。
在此方面的特定實施方式中，本發明提供如上述定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療帕金森氏症及其他運動障礙、阿滋海默氏症、或精神分裂症中的認知及負向病徵。
因此，在一特定方面，本發明提供一種如上述定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於治療帕金森氏症及其他其他運動障礙。
在另一方面，本發明提供如上述定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用以製造用於治療及/或預防D1受體所引起之疾病及/或失調的醫藥品之用途。
在另一其他方面，本發明提供如上述定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用以製造醫藥品之用途，該醫藥品用於治療及/或預防精神分裂症中的認知及負向病徵、與精神安定劑療法有關之認知障礙、輕度認知障礙(MCI)、衝動性、注意力缺陷過動障礙(ADHD)、帕金森氏症及其他運動障礙、肌張力不足、帕金森氏失智症、杭丁頓氏症、路易氏體失智症、阿滋海默氏症、藥物成癮、睡眠障礙、冷漠、創傷性脊髓損傷或神經性疼痛。
在此方面的特定實施方式中，本發明提供如上述定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造醫藥品之用途，該醫藥品用於治療帕金森氏症及其他運動障礙、阿滋海默氏症或精神分裂症中的認知及負向病徵。
在一特定方面，本發明提供如上述定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用以製造醫藥品之用途，該醫藥品用於治療帕金森氏症及其他運動障礙。
本發明亦提供一種用於治療及/或預防指示投予D1正向異位調節劑之失調的方法，其包含將有效量之如上述定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽投予至需此治療之病患。
在另一方面，本發明提供一種用於治療及/或預防精神分裂症中的認知及負向病徵、與精神安定劑療法有關之認知障礙、輕度認知障礙(MCI)、衝動性、注意力缺陷過動障礙(ADHD)、帕金森氏症及其他運動障礙、肌張力不足、帕金森氏失智症、杭丁頓氏症、路易氏體失智症、阿滋海默氏症、藥物成癮、睡眠障礙、冷漠、創傷性脊髓損傷或神經性疼痛之方法，其包含將有效量之如上述定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽投予至需此治療之病患。
在此方面的特定實施方式中，本發明提供一種用於治療帕金森氏症及其他運動障礙、阿滋海默氏症或精神分裂症中的認知及負向病徵之方法，其包含將有效量之如上述定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽投予至需此治療之病患。
在一特定方面，本發明提供一種用於治療帕金森氏症及其他運動障礙之方法，其包含將有效量之如上述定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽投予至需此治療之病患。
為了在藥物中使用，式(I)化合物的鹽類將是醫藥上可接受之鹽類。然而，其它鹽類可用於製備式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類。作為選擇及製備醫藥上可接受之鹽類的基礎的標準原則描述於，例如，Handbook of Pharmaceutical Salts ： Properties, Selection and Use , ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002。式(I)化合物適當的醫藥上可接受之鹽類包括酸加成鹽，其可例如藉由混合式(I)化合物的溶液與醫藥上可接受之酸的溶液而形成。
應當理解，存在於式(I)或在下文所描述的式中的每個各別原子可事實上以其之任何天然存在的同位素的形式存在，最豐富的同位素是較佳的。因此，舉例而言，存在於式(I)或在下文所描述的式中所的每個各別氫原子可以1 H、2 H(氘)或3 H(氚)原子存在，較佳為1 H。類似地，舉例而言，存在於式(I)或在下文所描述的式中的每個各別碳原子可以12 C、13 C或14 C原子存在，較佳為12 C。
本發明在其範圍內包括上述式(I)化合物之溶劑合物，此類溶劑合物可以普通有機溶劑或水而形成。
本發明在其範圍內亦包括上述式(I)化合物之共晶體(co-crystal)，技術術語「共晶體」用於描述中性分子組分以明確化學計量比例存在於結晶化合物內的情形。醫藥共晶體的製備使得能夠對活性藥物成分的晶型做出改變，進而可在不損及其期望的生物活性下改變其物化性質(參見Pharmaceutical Salts and Co-crystals ，ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012)。
根據本發明之化合物可以不同的多晶型形式存在。儘管在上式中沒有明確地指出，此類形式意圖被包括在本發明範圍內。
本發明在其範圍內亦包括(I)化合物之前藥形式及其各種子範圍及子群組。
式(I)化合物包含2個非對稱中心，因此可相應地以非鏡像異構物存在。本發明應理解為延伸至使用所有此類的非鏡像異構物構體，及其以任何比例的混合物。因此，除非另有說明或顯示，否則式(I)旨在代表所有各別之立體異構體及其所有可能之混合物。
本發明之一特定方面係提供式(IA)之2-[3,5-二氯-2-(羥基甲基)-4-吡啶基]-1-[(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羥基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]乙酮， 或其醫藥上可接受之鹽。
在任何上述治療適應症或失調中的活性當然可藉由以相關領域的技術人員已知的方式進行適當臨床試驗用於特定適應症及/或以一般臨床試驗的設計來確定。
為治療疾病，式(I)的化合物或其醫藥上可接受之鹽類可使用有效的每日劑量並以醫藥組成物之形式投予。
因此，本發明提供一種醫藥組成物，其包含如上述描述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之載體。
為了製備根據本發明之醫藥組成物，根據熟練的從業人員已知的習知藥物調配技術，將一或多種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥稀釋劑或載劑緊密混合。
適當之稀釋劑及載體可採用多種形式，取決於所欲的投予途徑，例如，經口、直腸、胃腸外或鼻內。
根據本發明之醫藥組成物可例如經口、胃腸外(即，靜脈內、肌肉內或皮下)、鞘內、藉由吸入或鼻內投予。
適於經口投予之醫藥組成物可為固體或液體，且可例如呈錠劑、丸劑、糖衣錠、明膠膠囊、溶液、糖漿、口香糖等形式。
為此目的，可將活性成分與惰性稀釋劑或無毒的醫藥上可接受之載劑(例如澱粉或乳糖)混合。可選擇地，這些藥物組成物亦可含有黏合劑，例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；崩解劑，例如海藻酸；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；助滑劑，例如膠態二氧化矽；甜味劑，例如蔗糖或糖精；或著色劑或調味劑，例如薄荷或水楊酸甲酯。
本發明亦考量可以控制方式釋放活性物質的組成物，可用於胃腸道外投予之醫藥組成物係呈習知形式，例如通常包含於安瓿、拋棄式注射器、玻璃或塑料小瓶或輸注容器中的水性或油性溶液或懸浮液。
除了活性成分以外，這些溶液或懸浮液可選擇地亦可含有無菌稀釋劑，例如注射用水、生理鹽水溶液、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑，例如苯甲醇；抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如乙二胺四乙酸；緩衝劑，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及用於調節滲透性之劑，例如氯化鈉或右旋糖。
使用藥劑師常規使用之方法製備這些醫藥形式。
用於預防或治療特定症狀所需之本發明化合物的用量將根據所選擇之化合物及欲治療之病患的症狀而有所不同。然而，一般而言，對於胃腸道外組成物，每日劑量範圍可為0.05至3000 mg，通常為0.5 mg至1000 mg。
根據本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽可單獨投予(單一療法)或與左旋多巴(L-dopa)組合投予(組合療法)。在單獨或與改善病患運動失能(motor disability)所必需之左旋多巴劑量一部分組合下，根據本發明之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類可用於治療與投予左旋多巴有關之運動困難。例如，若使用根據本發明之式(I)化合物與部分的給予病患之左旋多巴劑量或單獨使用以置換左旋多巴，則相信根據本發明之式(I)化合物將有效防止運動失能而不引起麻煩的運動困難。因此，可相信根據本發明之化合物可用於治療運動功能缺損及左旋多巴誘發之運動困難(levodopa-induced dyskinesia，LID)。
因此，在一特定方面，本發明亦提供一種式(I)化合物，其用於治療左旋多巴誘發之運動困難(LID)。
根據本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽可單獨投予或與另一醫藥活性成分組合投予。
可藉由涉及將式(II)中間體與式(III)中間體反應之方法製備式(I)化合物。
然後在(2-(1H-苯并三唑1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或本領域之技術人員所知之另一偶合劑存在下，於適當溶劑中(例如二甲基甲醯胺)與過量之鹼(例如N,N-二異丙基乙胺)中，將式(III)中間體之鹽酸鹽與式(II)中間體反應。
可藉由涉及將式(IV)中間體(其中Y代表鹵素，例如溴)與市售氟丙酮反應之方法製備式(III)中間體。
根據本領域技術人員已知的方法，在n -BuLi存在下，於適當溶劑(例如四氫呋喃)中，在低溫，藉由金屬-鹵素交換合宜地實現該反應。
在上述反應中，根據本領域技術人員已知的方法，在與其他試劑反應前，式(III)及(IV)中間體之胺基通常先以適當保護基(例如三級丁氧基羰基)保護。
可藉由涉及反應式(V)中間體的方法製備式(IIIa)中間體， 其中Y如上述定義。
根據本領域技術人員已知的方法，在適當還原劑(例如硼氫化鈉)存在下，於適當溶劑(例如乙醇)中，在低溫合宜地實現該反應。
可藉由涉及反應式(VI)中間體的方法製備式(V)中間體， 其中Y如上述定義。
在硫酸存在下於適當溶劑(例如甲醇)中，在室溫合宜地實現該反應。
可藉由涉及反應市售中間體(VII)之方法製備式(VI)中間體， 其中Y如上述定義。
在草醯氯存在下於適當溶劑(例如二氯甲烷)中，在低溫，之後於室溫添加氯化鐵，合宜地實現該反應。
可藉由涉及反應式(VIII)所代表之中間體的多步驟方法製備式(II)中間體， 其中 R1 代表氫、-CH2 OH、-COORa 或如上述定義之Y； R2 代表-COORa ；且 Ra 代表氫或C1-6 烷基。
在第一步驟中，將式(VIII)中間體(其中R1 代表氫且Ra 代表甲基)在低溫，於適當溶劑(例如二氯甲烷)中與氧化劑(例如間氯過苯甲酸(m-CPBA))反應，以提供對應之N-氧化物。
在第二步驟中，將由第一步驟結果所獲得之N-氧化物與三溴一氧化磷反應，以提供對應之式(VIII)中間體，其中R1 代表如上述定義之Y，且Ra 代表甲基。
在第三步驟中，在鹼存在下(例如N,N-二異丙基乙胺)，在過渡金屬催化劑(例如1,4-雙(二苯基膦)丁烷-氯化鈀(II))存在下，將式(VIII)中間體(其中R1 代表Y如上述定義之Y)與一氧化碳反應，以提供對應式(VIII)中間體(其中R1 代表-COORa 且Ra 代表甲基)。該反應在高壓及高溫下合宜地發生。
隨後將後者中間體R1 中的酯基還原成對應的醇，然後將R2 中的酯基水解為對應的羧酸，得到式(II)中間體。該反應根據本領域技術人員熟知的方法進行，並如所附實施例中進一步詳細說明。
式(VIII)中間體(其中R1 代表氫且Ra 代表甲基)可按照類似於所附實施例中描述的那些方法或本領域技術人員已知的標準方法來製備。
在產物混合物係由上述用於製備根據本發明化合物的任何方法的情況下，可在適當階段藉由習知方法從中分離所欲之產物，該習知方法例如製備型HPLC；或利用例如二氧化矽及/或氧化鋁結合適當溶劑系統的管柱層析法。
在上述用於製備根據本發明的化合物的方法產生立體異構物之混合物的情況下，這些異構物可藉由習知技術分離。尤其，在欲獲得式(I)化合物之特定鏡像異構物的情況下，這可使用任何適於解析鏡像異構物的習知程序從鏡像異構物之混合物中產生。因而，例如，藉由將式(I)的鏡像異構物混合物(例如外消旋物)與適當的手性化合物(例如手性鹼)反應，可產生非鏡像異構的衍生物(例如鹽)。非鏡像異構物可然後藉由任何合宜的方法分離，例如藉由結晶，且在非鏡像異構物為鹽時，所欲之鏡像異構物例如藉由以酸處理回收。在另一解析方法中，可使用手性HPLC分離式(I)的外消旋物。此外，如果需要，在上述一種方法中使用適當的手性中間體可獲得特定鏡像異構物。或者，可藉由進行鏡像異構物-特異性酵素性生物轉化，例如使用酯酶的酯水解，然後從未反應的酯鏡像異構物中純化僅鏡像異構性純的水解酸，獲得特定鏡像異構物。在欲獲得本發明的特定幾何異構物的情況下，亦可與中間體或最終產物一起使用層析法、再結晶及其它習知分離程序。或者，根據本領域技術人員已知的方法，或根據在附隨實施例中所描述的方法，在酸或鹼存在下，可以將非所欲之鏡像異構物外消旋化成為所欲之鏡像異構物。
在以上任何合成順序期間，可能必須及/或需要保護任何相關分子上的敏感基團或反應基團，這可借助於習知保護基來達成，例如在以下文獻中描述的那些：Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973；及T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999。利用本領域已知的方法，可在任何合宜的後續階段移除保護基。
根據本發明之式(I)化合物並不直接活化多巴胺D1受體，而是透過異位機制增強D1激動劑或內源性配體對多巴胺D1受體上的作用，因此是D1正向異位調節劑(D1 PAM)。
多巴胺及其它D1激動劑本身直接活化多巴胺D1受體。
分析已被設計成測量在沒有多巴胺存在(「活化測定法」)及在多巴胺存在下(「增強測定法」)下根據本發明之化合物的作用。
活化測定法測量於均質時間解析螢光(Homogeneous Time Resolved Fluorescent，HTRF)測定中環腺苷單磷酸(cAMP)生成的刺激，將藉由增加內源性激動劑多巴胺的濃度達到的cAMP的最大增加定義為100%活化。
當測試時，根據實施例之式(I)化合物缺乏顯著的直接激動劑樣效應，因為當以10 μM濃度存在時，它們產生少於約20%的活化(相較於多巴胺最大反應)。
增強測定法測量化合物增加由低閾值濃度的多巴胺所產生之cAMP水平的能力。與增加多巴胺濃度所見之最大反應(100%)相比，將所使用之多巴胺濃度([EC 20])設計成產生20%刺激。為了測量此增強作用，將增加濃度的化合物與[EC 20]的多巴胺培養，並隨著cAMP產生的增加而測量增強作用，並測量產生50%的cAMP水平增強作用的化合物濃度。
當在cAMP HTRF測定中測試時，根據實施例的式(I)化合物呈現大於約6.5的pEC50值，其顯示它們為D1正向異位調節劑。
已知GABAA 受體抑制與癲癇發作及癲癇症密切相關，因此，需要開發D1正向異位調節劑且同時最小化此類作用的化合物。
當在本文所述GABA-A受體抑制分析中測試時，式(I)化合物已顯示對GABAA 受體的抑制百分比小於或等於約20%(在濃度10 µM的式(I)化合物中測得)。
研發用於治療的化合物時可能面臨的問題是某些化合物抑制CYP450酶的能力。此類酶的抑制可影響此類化合物或其他可能與之共同投予之化合物對病患的暴露，從而潛在地改變其各自的安全性或功效。因此，需要研發使此類抑制潛力最小化的化合物。
藉由在與增加的本發明化合物濃度一起培養的人類肝細胞中測量CYP450活性的潛在降低，已測試根據本發明之式(I)化合物的CYP450抑制潛力。
當根據本專利申請中所述的方案在CYP3A4抑制分析中以1及20 μM濃度測試時，根據本發明之式(I)化合物呈現小於約40%的抑制作用，理想地小於約30%。
當研發用於治療的化合物時，重要的一旦將其投予至身體就需有將其排泄的概念。
清除率是提供該訊息的參數，因為它表示按時間單位完全清除目標化合物的血漿(或血液)的體積，通常以ml/min/kg或L/h表示。然後可將其與任何生理血流(例如肝血流)進行比較，以評估清除率為低、中或高。
當清除率低時，依據分佈的體積，可能期望需要低劑量並獲得相對較長的作用期間。當清除率高時，仍依據分佈的體積，可能期望需要高劑量並獲得相對較短的作用期間。
根據本文所述方案，假定主要排泄途徑為代謝，通常藉由使用肝細胞培養及規模計算來評估清除率，由肝細胞評估的固有清除率以µl/min/106 個細胞表示。
當在本文所述之清除率分析中測試時，根據本發明之式(I)化合物有利地呈現出小於約10 μl/min/106 個細胞的清除。
cAMP HTRF 測定 以下敘述已測試之化合物的特定條件。
[a.方法D1細胞培養] 將細胞於37°C，5% CO2 的潮濕環境中培養。細胞在含有10%胎牛血清(BioWhittaker® ，Lonza，Vervier，比利時)、400 µg/mL Geneticin (GIBCO®)、100 IU/mL盤尼西林(Penicillin)及100 IU/mL鏈黴素(Streptomycin)(Pen-Strep溶液，BioWhittaker®)的DMEM-F12+GlutaMAX™-I培養基(GIBCO® , Invitrogen, Merelbeke, 比利時)中生長。使用表現多巴胺D1受體的LMtk(Ltk-)小鼠纖維母細胞(BioSignal Inc, Montreal, Canada, now Perkin Elmer)，因為其等已被顯示能有效地偶合並提供穩健的功能反應(Wattset al , 1995)。
[b.cAMP測定] 使用來自CisBio (Codolet，法國)之HTRF cAMP動態分析套組確定細胞內環腺苷單磷酸(cAMP)變化的測量。使用均質時間解析螢光技術，該測定係基於細胞產生之天然cAMP與以染料d2標記之cAMP之間的競爭。示踪劑的結合係藉由以穴狀化合物(cryptate)標記的抗cAMP抗體確定。藉由在不存在多巴胺時進行測定來確定化合物單獨的作用(促效作用)，而在EC20 濃度的多巴胺存在下確定作為正向異位調節劑(PAM)之化合物的作用。於最終體積20 µL HBSS(Lonza，具有鈣、鎂及HEPES緩衝液20 mM，pH 7.4)中，將細胞(每小孔20,000個)在室溫培養於384平盤1小時，該HBSS含有：異丁基甲基黃嘌呤(Sigma，最終0.1mM)，在存在及不存在多巴胺(最終為1.1nM)的情況下變化測試化合物之濃度(通常為10-9.5 M至10-4.5 M)。然後終止反應，並根據製造商的說明，藉由在裂解緩衝液(10 microL)中添加d2檢測試劑及在裂解緩衝液(10 microl)添加穴狀化合物試劑來裂解細胞。然後將其在室溫下進一步培養60分鐘，並根據製造商的說明，使用以雷射激發之Envision平盤讀取器(Perkin Elmer，Zaventem，比利時)確定HTRF螢光發射率的變化。所有培養均重複進行兩次，並將結果與多巴胺(10-11 M至10-6 M)的濃度-效果曲線進行比較。
[c.數據分析] 使用Excel和PRISM (GraphPad軟體)分析數據，使用4-參數對數方程式(DeLean et al, 1978)獲得pEC50 及Erel，其中Erel是測試化合物的擬合最大反應減去基礎，其表示為相對於用多巴胺所獲得的被定義為100%者的百分比。 化合物的pEC50 為產生50% cAMP水平增強之化合物濃度的-log10。 Erel是相對功效，定義為相較於藉由增加多巴胺濃度而產生的最大反應，經該化合物產生的最大增強作用%(Erel為1=多巴胺最大反應)。 當在本分析中測試時，式(Ia)化合物呈現約6.9的pEC50值，而式(Ib)化合物呈現約6.7的pEC50值。 式(Ia)化合物所呈現之對應Erel為約64%，且式(Ib)化合物呈現之對應Erel為約61%。
GABAA 受體細胞之全自動膜片箝制 (Automated Patch Clamp) 研究 使用穩定表現人類GABAA 受體α1、β2及γ2次單元的CHO-K1細胞，使用胰蛋白酶收獲細胞，並在室溫下保存在無血清培養基中。在測試前，將細胞洗滌並重新懸浮於細胞外溶液中。
[膜片箝制研究]
使用全自動膜片箝制分析(IonFlux™ HT)在人類GABAA (α1 β2 γ2 )通道上進行實驗。在3至4個細胞中以3種濃度(0.1、1及10 µM)測試化合物。用於記錄GABAA 電流的外部溶液由137 mM氯化鈉、4 mM氯化鉀、1.8 mM氯化鈣、1 mM氯化鎂、HEPES 10 mM及10 mM葡萄糖組成，外部溶液及內部溶液均以NaOH或KOH滴定，分別獲得pH 7.35或7.3。內部吸量管溶液含有70 mM氟化鉀、60 mM氯化鉀、70 mM氯化鈉、5 mM HEPES、5 mM EGTA及4 mM鎂ATP。各小孔中用於稀釋化合物的媒劑最終濃度為0.33% DMSO。比枯枯靈(Bicuculline) (0.032至100 µM)被用作陽性對照抑制劑。GABA (15µM)被用作激動劑。所有記錄均從-60mV的保持電位獲得。
化合物添加順序如下：添加一次添加EC80 濃度的GABA以建立基線反應。施加各濃度之化合物30秒，然後在該化合物存在下添加15 μM GABA 2秒鐘。在下一濃度的化合物重複該過程。在單一濃度的化合物存在下，測量反應GABA添加的尖峰內向電流(Peak inward current)，將所有化合物數據均歸一化成經添加15 μM GABA 2秒所引發之基線峰值電流。
當在上述分析中測試時，在濃度為10 μM時，式(Ia)化合物呈現約13%之GABAA 受體抑制百分比。
當在上述分析中測試時，在濃度為10 μM時，式(Ib)化合物呈現約20%之GABAA 受體抑制百分比。
使用冷凍 保存之人類微粒體活體外評估 CYP3A4 抑制潛能
人類微粒體分析的目的在於藉由將式(I)化合物與咪達唑侖(midazolam，一種特定的CYP3A4基質)共培養後測量CYP3A4活性，以特徵化式(I)化合物的抑制潛力。
為此目的，將冷凍保存的人類微粒體(儲集供給者)在48孔膠原蛋白塗布平盤上分開，以使最終濃度為0.25 mg/ml。然後將UCB化合物以1µM及20 µM濃度添加於小孔中，一式兩份。培養30分鐘後，添加2.5 µM濃度之咪達唑侖。15分鐘後，移出等分試樣並置於等量之含內標的甲醇中。將樣本在4°C下以2500 rpm離心20分鐘。上清液之等分試樣以去離子水稀釋，並使用通用LC MS/MS方法定量1-羥基咪達唑侖的水平。
將濃度與在相同濃度的咪達唑侖培養但無UCB化合物預培養後所獲得之濃度比較。結果表示為抑制百分比。
根據本發明之式(Ia)化合物在20 μM濃度時呈現約28%的CYP3A4抑制百分比，且在1 μM濃度時呈現約20%的CYP3A4抑制百分比。
阿扎莫林 (Azamulin) 測定
依據供應商的資訊，解凍冷凍保存的人類肝細胞(20位供給者之儲集，來自Celsis/IVT/Bioreclamation的BSU批次)。生存力(台盼藍(trypan blue)排除)高於75%。以威廉氏培養基(William’s medium，含2 mM麩醯胺酸及15 mM Hepes)，於48孔平盤在+37°C，培養箱(5% CO2 )中，在輕攪拌下(振動攪拌器，Titramax 100，ca 300 rpm)進行預培養(250 µL之2x106 肝細胞/mL肝細胞懸浮液) 30分鐘。預培養後，藉由添加250 µL含UCB化合物(1 µM)或咪達唑侖(陽性對照)之培養基(參見上述組成物)至肝細胞開始培養。培養物中UCB化合物的最終濃度為0.5 µM。藉由兩次進出移液將細胞懸液快速再均質化。培養0、30、60、120、180及240分鐘後，藉由將50 µl培養物轉移至含50 µL冰冷乙腈(以1 µM酮康唑(ketoconazole)作為內標)之96孔平盤的適當小孔中而終止反應。在每次採樣前，將細胞培養物以2次進出移液再均質化。
藉由LC-MS-MS生物分析法分析樣本，以測量UCB化合物的濃度。擬合濃度與時間輪廓以確定固有清除率(Clint)，以µl/min/106 個細胞表示。
當與不同濃度的人類肝細胞懸浮液一起培養時，根據本發明的式(Ia)化合物的固有清除率(Clint)等於約8.8 µl/min/106 個細胞，而式(Ib)化合物的固有清除率(Clint)為約9.2 µl/min/106 個細胞。
下列實施例說明根據本發明之式(I)化合物的製備。
實施 例
縮寫 / 反復出現之試劑 ACN：乙腈 cAMP：環腺苷單磷酸 鹽水：飽和氯化鈉水溶液n Bu：正丁基t Bu：三級丁基 CHO：中國倉鼠卵巢 m-CPBA：3-氯過苯甲酸 CYP450：細胞色素P450 DCM：二氯甲烷 DMF：N,N -二甲基甲醯胺 DMSO：二甲亞碸 EC20/50 ：產生20%/50%最大反應的濃度 EGTA：依他酸(Egtazic acid) Erel：相對功效 ES+ ：電噴射正電離 Et：乙基 EtOH：乙醇 Et2 O：二乙醚 EtOAc：乙酸乙酯 GABA：γ-胺基丁酸 h：小時 HEPES：4-(2-羥基乙基)-1-哌𠯤乙磺酸 HPLC：高壓液相層析法 HTRF：均質時間解析螢光 LCMS：液相層析質譜法 LDA：二異丙胺鋰 MeOH：甲醇 min.：分鐘 NMR：核磁共振i PrOH：異丙醇 rt：室溫 SFC：超臨界流體層析法 TEA：三乙胺 THF：四氫呋喃 TLC：薄層層析法
IUPAC名稱已使用Biovia Draw 16.1確定。
分析 方法
在氮氣或氬氣體環境下，使用乾燥溶劑及玻璃器皿進行涉及空氣或水分敏感試劑的所有反應。通常不經進一步純化使用商業溶劑及試劑，在適當時包括無水溶劑(通常來自Aldrich化學公司的Sure-SealTM 產品或來自ACROS Organics的AcroSeal™)。一般而言，反應後進行薄層層析法、HPLC或質譜分析。
使用安裝有Waters XBridge MS C18，5 pm，150×4.6 mm管柱的Agilent 1100系列HPLC系統進行HPLC分析。梯度在6分鐘中從100%溶劑A(水/ACN/甲酸銨溶液85/5/10 (v/v/v))運行至100%溶劑B(水/ACN/甲酸銨溶液5/85/10(v/v/v))，在100%B保持5分鐘。在6分鐘內將流速設定在8 mL/min，然後在2分鐘內以3 mL/min增加，在3分鐘內保持3 mL/min。僅在API來源前使用1/25的分流。在45℃進行層析法。藉由將甲酸銨(630 mg)溶解於水(1 L)中並加入30%的氫氧化銨(500 μL)製備甲酸銨溶液(pH～8.5)。
對於本領域技術人員顯而易見的是，若使用不同的分析條件，可對於LC數據獲得不同的滯留時間。
在LCMS模式中的質譜測量如下進行：
- 對於鹼性洗提，使用下述進行分析：
將QDA Waters簡單四極質譜儀用於LCMS分析。該光譜儀配有ESI源及具有二極陣列檢測器(200至400 nm)的UPLC Acquity Hclass。在以鹼性洗提的正模式中，在m/z 70至800的全MS掃描中獲取數據。在用於鹼性洗提的Waters Acquity UPLC BEHC18 1.7 μm(2.1×50mm)管柱上於45℃進行逆相分離。以水/ACN/甲酸銨(95/5/63 mg/L)(溶劑A)及ACN/水/甲酸銨(95/5/63 mg/L)(溶劑B)完成梯度洗提。注射體積：1μL，在MS中全流動。
鹼性程序「 4 分鐘」
時間 ( 分鐘 ) A (%) B (%) 流速 (mL/min)
0 99 1 0.4
0.3 99 1 0.4
3.2 0 100 0.4
3.25 0 100 0.5
4 0 100 0.5
鹼性程序「 10 分鐘」
時間 ( 分鐘 ) A (%) B (%) 流速 (mL/min)
0 99 1 0.4
0.8 99 1 0.4
5.3 0 100 0.4
5.35 0 100 0.5
7.30 0 100 0.5
- 對於酸性洗提，使用下述進行分析：
將QDA Waters簡單四極質譜儀用於LCMS分析，該光譜儀配有ESI源和具有二極陣列檢測器(200至400nm)的UPLC Acquity Hclass。在以酸性洗提的正模式中，在m/z 70至800的全MS掃描中獲取數據。在用於酸性洗提的Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μm(2.1×50 mm)管柱上於45℃進行逆相分離。以水/ACN/TFA (95/5/0.5 mL/L) (溶劑A)及ACN (溶劑B)完成梯度洗提。注射體積：1 μL，在MS中全流動。
酸性程序「 4 分鐘」
時間 ( 分鐘 ) A (%) B (%) 流速 (mL/min)
0 99 1 0.4
0.3 99 1 0.4
3.2 5 95 0.4
3.25 5 95 0.5
4 5 95 0.5
酸性程序「 10 分鐘」
時間 ( 分鐘 ) A (%) B (%) 流速 (mL/min)
0 99 1 0.4
0.8 99 1 0.4
5.3 5 95 0.4
5.35 5 95 0.5
7.30 5 95 0.5
可藉由正相層析法、(酸性或鹼性)逆相層析法、手性分離或再結晶來純化粗製物質。
使用矽凝膠管柱(Interchim的100：200目矽凝膠或Puriflash® -50SIHC-JP管柱)進行常規的逆相層析法。
製備型逆相層析法如下進行： -將使用SQD或QM Waters三重四極質譜儀的LCMS純化(鹼性模式，LCMS製備型)用於LCMS純化。此光譜儀配備ESI源及具有二極陣列檢測器(210至400 nm)的製備型LC控制器Waters四元泵。
MS 參數 ：ESI毛細管電壓3 kV。錐體和萃取器電壓10。離子源模塊溫度(source block temperature)120℃。去溶劑化溫度300℃。錐形氣流30 L/h(氮氣)，去溶劑化氣流650 L/h。以酸性或鹼性洗提之正模式中，在m/z 100至700的全MS掃描中獲取數據。
LC 參數 ：在XBridge製備型OBD C18管柱(5 μm，30×50 mm)(鹼性洗提)上，於室溫進行逆相分離。以水(溶劑A)、ACN(溶劑B)、含碳酸氫銨8g/L之水+500μL/L NH4 OH 30%(溶劑C)(pH～8.5)進行梯度洗提。HPLC流速：35 mL/min至60 mL/min，注射體積：1mL。將分流比設定在±1/6000至MS。
時間 ( 分鐘 ) A (%) B (%) C (%) 流速 (mL/min)
0 85 5 10 35
1 85 5 10 35
7 5 85 10 35
9 5 95 0 60
12 5 95 0 60
12.5 85 5 10 35
16 85 5 10 35
可藉由正相層析法、(酸性或鹼性)逆相層析法、手性分離或再結晶來純化粗製物質。
在最終分析及提送至生物學試驗前，通常將產物在真空下乾燥。
在250 MHz、300 MHz、400 MHz或500 MHz處獲得所有NMR光譜。
1. 製備中間體 (II)-2-[3,5- 二氯 -2-( 羥基甲基 )-4- 吡啶基 ] 乙酸
1.1.製備3,5-二氯-4-甲基-吡啶a2 將LDA (1.86 L，2M溶液於THF中，3.72 mol)及THF (5.0 L)在氮氣下填充至反應器中。於-20°C添加3,5-二氯-4-甲基-吡啶a1 (500 g，3.38 mol)，並將混合物於-10°C攪拌30分鐘。將反應冷卻至-70°C並添加甲基碘(815 g，5.74 mol)。使混合物溫熱至室溫並攪拌4小時。此整體程序進行於並行之相同大小的4個批次，其等一起處理。將混合物冷卻至0°C並以水(5L)終止反應並攪拌10分鐘。將水相以乙酸乙酯(2 x 3 L)萃取，並將合併之有機相以鹽水(10 L)洗滌兩次，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由在-70°C自乙醇(4 L)再結晶純化粗產物，獲得呈黃色固體之3,5-二氯-4-甲基-吡啶a2 (1.5 kg，68.5%產率)。
1.2.製備2-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙酸甲酯- 中間體 a3 將3,5-二氯-4-甲基-吡啶a2 (375 g，2.31 mol)及DMF (1.87 L)填充至反應器內，並將混合物冷卻至15°C。在氮氣下於10-15°C添加三級丁醇鉀(779 g，6.94 mol)，並將混合物於15°C攪拌30分鐘。於10-15°C添加碳酸二甲酯(730 g，8.10 mol)，並將混合物於30°C攪拌4小時。此整體程序進行於並行之相同大小的4個批次，其等一起處理。將混合物冷卻至0°C，並以水(10 L)終止反應並攪拌10分鐘。過濾反應混合物並將濾餅以乙酸乙酯(2 L)洗滌兩次。水相以乙酸乙酯(3 L)萃取，並將合併的有機相以鹽水(5 L)洗滌兩次，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮，獲得呈黑褐色液體之2-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙酸甲酯a3 (1.3 kg，63.8%產率)，其無需進一步純化用於下一步驟。
1.3.製備2-(3,5-二氯-1-氧負離子基-吡啶-1-鎓-4-基)乙酸甲酯(methyl 2-(3,5-dichloro-1-oxido-pyridin-1-ium-4-yl)acetate)- 中間體 a4 將2-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙酸甲酯a3 (650 g，2.95 mol)及二氯甲烷(3.25 L)填充至反應器內。於0°C在氮氣下添加m-CPBA (1.27 kg，5.91 mol，80%純度)，並將混合物於25°C攪拌5小時。此整體程序進行於並行之相同大小的二個批次，其等一起處理。將混合物冷卻至0°C，並以水(4 L)終止反應並攪拌10分鐘。過濾反應混合物並將濾餅以二氯甲烷(3 L)洗滌兩次。水相以二氯甲烷(2 L)萃取二次並將合併的有機相以Na2 S2 O3 (15 L)飽和溶液洗滌三次，及以鹽水(10 L)洗滌二次，然後在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(石油醚：乙酸乙酯 20：1至1：1)，獲得呈黃色固體之2-(3,5-二氯-1-氧負離子基-吡啶-1-鎓-4-基)乙酸甲酯a4 (900 g，64.2%產率)。
1.4.製備2-(2-溴-3,5-二氯-4-吡啶基)乙酸甲酯- 中間體 a5 將2-(3,5-二氯-1-氧負離子基-吡啶-1-鎓-4-基)乙酸甲酯a4 (900 g，3.81 mol)及乙腈(8 L)於20°C填充至反應器內。於0°C在氮氣下添加三溴一氧化磷(POBr3 ，1.09 kg，3.81 mol)，並將混合物於25°C攪拌12小時。此整體程序進行於並行之另一批次(1.64 mol規模)，並將二者一起處理。將混合物冷卻至0°C，並將反應以水(3 L)終止並攪拌10分鐘。水相以乙酸乙酯(2 L)萃取兩次。合併的有機相以鹽水(5 L)洗滌兩次，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化(石油醚：乙酸乙酯 50：1至1：1)，獲得呈灰白色固體之2-(2-溴-3,5-二氯-4-吡啶基)乙酸甲酯a5 (503 g，43%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)
1.5.製備3,5-二氯-4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)吡啶-2-甲酸甲酯- 中間體 a6 對2-(2-溴-3,5-二氯-4-吡啶基)乙酸甲酯a5 (3 g，10.03 mmol)在甲醇(60 mL)中的溶液，添加N,N-二異丙基乙胺(2.42 mL，14.6 mmol)及1,4-雙(二苯基膦)丁烷-氯化鈀(II) (91 mg，0.15 mmol)。將反應器以氮氣沖洗三次，然後以5巴之一氧化碳加壓(3次沖洗)，並將混合物於80°C加熱3小時。於室溫在矽藻土(celite)上過濾反應混合物，並將溶劑在減壓下除去。粗產物藉由管柱層析純化(Biotage SNAP Ultra 25 g。洗提液：乙酸乙酯：己烷 1：1)。在真空下移除溶劑，產生呈黃色液體之3,5-二氯-4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)吡啶-2-甲酸酯a6 (1.84 g，66%產率)。 LCMS (MH+ )：2781 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
1.6.製備2-[3,5-二氯-2-(羥基甲基)-4-吡啶基]乙酸甲酯-中間體 a7 對3,5-二氯-4-(2-甲氧基-2-側氧基-乙基)吡啶-2-甲酸甲酯a6 (305 mg，1.09 mmol)在THF (10 mL)中的溶液，於室溫添加硼氫化鈉(124 mg，3.29 mmol)，並使反應混合物於室溫攪拌18小時。過濾反應混合物並在真空下移除溶劑。粗產物藉由管柱層析純化(Biotage SNAP Ultra 25 g。洗提液：二氯甲烷：甲醇 100：0至90：10)。在真空下移除溶劑，產生呈固體之2-[3,5-二氯-2-(羥基甲基)-4-吡啶基]乙酸甲酯a7 (139 mg，50%產率)。 LCMS (MH+ )：2501 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.51 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).未觀察到OH質子。
1.7.製備中間體(II)- 2-[3,5-二氯-2-(羥基甲基)-4-吡啶基]乙酸 對2-[3,5-二氯-2-(羥基甲基)-4-吡啶基]乙酸甲酯a7 (98.1 g，392 mmol)在THF (1.1 L)與水(110 mL)之混合物中的溶液，添加氫氧化鋰單水合物(25.2 g，589 mmol)。在將其於真空下濃縮之前，將所產生之混合物於室溫攪拌18小時。將殘餘物與甲苯(3 x 250 mL)共沸共蒸發，產生呈自由流動之灰白色粉末的2-[3,5-二氯-2-(羥基甲基)-4-吡啶基]乙酸(II) (92.6 g，100%產率)。該產物無需進一步純化而用於下一步驟。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.46 (s, 2H).未見到兩個OH質子。
2. 製備中間體 (III)
製備(1R)-1-氟-2-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]丙-2-醇鹽酸鹽a14-(R,S) 及 (1S)-1-氟-2-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]丙-2-醇鹽酸鹽a14-(S,S)
2.1.製備中間體(VI)-7-溴-10b-甲基-6,10b-二氫-5H-[1,3]㗁唑并[2,3-a]異喹啉-2,3-二酮a9 對N-[2-(2-溴苯基)乙基]乙醯胺a8 (商購，106.5 g，439.8 mmol)在DCM (1.5 L)中的溶液，於0°C逐滴添加草醯氯(72 mL，838.7 mmol)，將混合物於0°C攪拌2小時，然後使其溫熱至室溫並攪拌3小時。然後將反應混合物冷卻至0°C並以二部分添加氯化鐵(86 g，530.2 mmol)。使反應混合物溫熱至室溫，於室溫攪拌隔夜，以DCM (2.5 L)稀釋，然後於0°C以12M氨(200 mL)濃縮溶液終止反應。有機層在Na2 SO4 上乾燥，過濾並在真空下濃縮，產生108 g呈棕色固體之7-溴-10b-甲基-6,10b-二氫-5H-[1,3]㗁唑并[2,3-a]異喹啉-2,3-二酮a9 ， 其無需進一步純化用於下一步驟。 產率(粗製)：83%。 LCMS (ES+ )：296/298 (M+H)+ 。
2.2.製備中間體(V)-5-溴-1-甲基-3,4-二氫異喹啉a10 對7-溴-10b-甲基-6,10b-二氫-5H-[1,3]㗁唑并[2,3-a]異喹啉-2,3-二酮a9 (108 g，364.72 mmol)在MeOH (1.5 L)中的懸浮液，於室溫逐滴添加硫酸(75 mL)。將反應混合物於65°C攪拌隔夜，然後於0°C以15M氨(300 mL)濃縮溶液終止反應。混合物在真空下濃縮並添加水(300 mL)。水層以DCM (1 L)萃取6次。有機層在MgSO4 上乾燥，過濾並在真空下濃縮，以提供86.44 g呈棕色固體之5-溴-1-甲基-3,4-二氫異喹啉a10 ， 其無需進一步純化用於下一步驟。 產率(粗製)：定量的。 HPLC (基本模式)：RT 4.75 min，87%純度。
2.3.製備中間體(IV)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉a11 對5-溴-1-甲基-3,4-二氫異喹啉a10 (86.44 g，385.9 mmol)在EtOH (2 L)中的溶液，於0°C分批(13*1 g)添加硼氫化鈉(13.2 g，349 mmol)。混合物於0°C攪拌2小時，然後於0°C添加5N HCl水溶液(250 mL)。將反應混合物於室溫攪拌隔夜，然後將EtOH在真空下濃縮。添加DCM(1L)並將混合物於0°C以6M氨(400 mL)濃縮溶液終止反應。有機層以DCM (500 mL)萃取兩次，在MgSO4 上乾燥，過濾並在真空下濃縮，提供83 g呈棕色固體之5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉a11 ， 其無需進一步純化用於下一步驟。 產率(粗製)：95%。 HPLC (基本模式)：RT 4.53 min，80%純度。
2.4.製備5-溴-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯- 中間體 a12 、a12-S 及a12-R 對5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉a11 (78 g，345 mmol)在DCM(1L)中的溶液，於0°C添加TEA (160 mL，1136 mmol)。然後於0°C逐滴添加二碳酸二三級丁酯(65 g，294.8 mmol)在DCM (250 mL)中的溶液。將反應混合物於室溫攪拌隔夜並以水(100 mL)終止反應。有機層在MgSO4 上乾燥，過濾並在真空下濃縮。殘餘物於MeOH/正己烷混合物(1：2，450 mL)中研磨二次，產生63 g呈白色固體之5-溴-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯a12 (產率：56%，HPLC (基本模式)：RT 6.59 min，98%純度)。 手性分離(SFC，Whelko 01(R,R)，50*227 mm，360 mL/min，220 nm，25°C，洗提液：自20% iPrOH)外消旋物5-溴-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯a12 ，提供： -25.1g呈固體之(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯a12-S 。 產率：22%。 HPLC (基本模式)：RT 6.59 min，91%純度。 手性分析(LC，Whelko-01 (R,R)，250*4.6 mm，1 mL/min，220 nm，30°C，洗提液：iPrOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1) RT 4.86 min，97.7% ee。 -29.3g呈固體之(1R)-5-溴-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸三級丁酯a12-R 。 產率：26%。 HPLC (基本模式)：RT 6.59 min，98%純度。 手性分析(LC，Whelko-01(R,R)，250*4.6 mm，1 mL/min，220 nm，30°C，洗提液：iPrOH/正庚烷/DEA 50/50/0.1) RT 5.62 min，92.4% ee。
2.5.製備(1S)-5-[(1R)-2-氟-1-羥基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯中間體 a13-(S,R) 及(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羥基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯- 中間體 a13-(S,S) 將(1S)-5-溴-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯a12-S (7 g，21.45 mmol)於-78°C溶於乾燥四氫呋喃(107 mL)。逐滴添加n-BuLi (32.93 mmol)，並將混合物於-78°C攪拌10分鐘。添加氟丙酮(4.78 mL，64.2 mmol)並將混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物以1N HCl (350 mL)水溶液終止反應，然後以二氯甲烷萃取三次。有機層在MgSO4 上乾燥，過濾並在真空下濃縮。殘餘物藉由逆相層析(基本模式，標準LC)純化。手性分離(LC，chiralpak IC，80*380 mm，300 mL/min，220 nm，30°C，洗提液：10% iPrOH於庚烷中)，提供： -1.137 g呈米色固體之(1S)-5-[(1R)-2-氟-1-羥基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯a13-(S,R) 。 產率：16% LCMS (ES+ )：268.0 (M-tBu+H)+ 。 手性分析 (LC，Whelko-01(R,R)，150*4.6 mm，1.5 mL/min，220 nm，30°C，洗提液：iPrOH/正庚烷/DEA 10/90/0.1)：RT 2.37 min，100% ee。 -1.074 g呈米色固體之(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羥基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯a13-(S,S) 。 產率：15% LCMS (ES+ )：268.0 (M-tBu+H)+ 。 手性分析(LC，Whelko-01 (R,R)，150*4.6 mm，1.5 mL/min，220 nm，30°C，洗提液：iPrOH/正庚烷/DEA 10/90/0.1)：RT 2.72 min，100% ee。
2.6.製備(1R)-1-氟-2-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]丙-2-醇鹽酸鹽a14-(R,S) 及(1S)-1-氟-2-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]丙-2-醇鹽酸鹽- 中間體 a14-(S,S) 將(1S)-5-[(1R)-2-氟-1-羥基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯a13-(S,R) (1.137 g，3.516 mmol)於室溫溶於二㗁烷(18 mL)。添加HCl在二㗁烷(8.8 mL，35 mmol)中的4N溶液。將混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物在真空下濃縮，產生950 mg呈米色固體之(1R)-1-氟-2-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]丙-2-醇鹽酸鹽a14-(R,S) 。 產率(粗製)：定量的。 LCMS (ES+ )：224.0 (M+H)+ 。 (1S)-1-氟-2-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]丙-2-醇鹽酸鹽a14-(S,S) 使用(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羥基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸三級丁酯a13-(S,S) 作為起始原料，根據相同方法，而可合成化合物a14-(S,S) 。 產率(粗製)：定量的。 LCMS (ES+ )：224 (M+H)+ 。
3. 製備式 (I) 化合物
3.1.製備式(Ia)化合物-2-[3,5-二氯-2-(羥基甲基)-4-吡啶基]-1-[(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羥基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]乙酮 對2-[3,5-二氯-2-(羥基甲基)-4-吡啶基]乙酸A (112 mg，0.476 mmol)及(2S)-1-氟-2-[(1S)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]丙-2-醇鹽酸鹽a14-(S,S) (136 mg，0.524 mmol)在DMF(6 mL)中的溶液，添加(2-(1H-苯并三唑1-基)-1,1,3,3-四甲基脲 六氟磷酸酯(HBTU，217 mg，0.571 mmol)。然後，於室溫添加N,N-二異丙基乙胺(0.24 mL，1.43 mmol)，並將混合物攪拌2小時。反應混合物以水終止反應，並以乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層在MgSO4 上乾燥，過濾並在真空下移除溶劑，獲得粗產物。將粗產物藉由逆相層析(基本模式)純化，並在真空下移除溶劑，產生呈固體之2-[3,5-二氯-2-(羥基甲基)-4-吡啶基]-1-[(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羥基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]乙酮1 (116 mg，55%產率)。 LCMS：441(MH+ )1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.59 (2s, 1H, 旋轉異構物), 7.37 – 7.09 (m, 3H), 5.48 (m, 1H), 5.34 (m, 2H), 4.72 – 4.53 (m, 3H), 4.53 – 4.25 (m, 1.3H), 4.25 – 4.03 (m, 1.7H), 4.02 – 3.69 (m, 2H), 3.48 (m, 0.7H), 3.38 -3.33 (m, 0.3H 部分在水信號下), 3.31 – 3.07 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.53 (m, 3H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 2H).
3.2製備式(Ib)化合物2-[3,5-二氯-2-(羥基甲基)-4-吡啶基]-1-[(1S)-5-[(1R)-2-氟-1-羥基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]乙酮 根據用於式(Ia)化合物所述之類似程序，由(2S)-1-氟-2-[(1R)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基]丙-2-醇鹽酸鹽a14-(S,R )起始而製備標題化合物。 LCMS：441(MH+ )1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 (2s, 1H, 2個旋轉異構物), 7.42 – 7.07 (m, 4H), 5.47 (s, 1H, 旋轉異構物), 5.41 – 5.24 (m, 2H), 4.85 – 4.66 (m, 1H), 4.57 – 4.24 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.01 – 3.70 (m, 2H), 3.58 – 3.19 (m, 1H部分在水信號下), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.53 (m, 3H), 1.36 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H).
無。
無。
無。

Claims (5)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure 109122034-A0305-02-0043-1
  2. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其為2-[3,5-二氯-2-(羥基甲基)-4-吡啶基]-1-[(1S)-5-[(1S)-2-氟-1-羥基-1-甲基-乙基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]乙酮，且其由式(IA)表示，
    Figure 109122034-A0305-02-0043-2
  3. 如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療帕金森氏症及其他運動障礙、阿滋海默氏症、或精神分裂症中的認知及負向病徵。
  4. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽合併醫藥上可接受之載劑。
  5. 一種如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造醫藥品之用途，該醫藥品係用於治療帕金森氏症及其他運動障礙、阿滋海默氏症或精神分裂症中的認知及負向病徵。
TW109122034A 2019-07-01 2020-06-30 作為d1正向異位調節劑之經取代的四氫異喹啉衍生物 TWI842923B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19183641 2019-07-01
EP19183641.0 2019-07-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202115009A TW202115009A (zh) 2021-04-16
TWI842923B true TWI842923B (zh) 2024-05-21

Family

ID=67137842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109122034A TWI842923B (zh) 2019-07-01 2020-06-30 作為d1正向異位調節劑之經取代的四氫異喹啉衍生物

Country Status (24)

Country Link
US (1) US12358890B2 (zh)
EP (1) EP3993795B1 (zh)
JP (1) JP7618597B2 (zh)
KR (1) KR102949226B1 (zh)
CN (1) CN114008032B (zh)
AR (1) AR119317A1 (zh)
AU (1) AU2020299705B2 (zh)
BR (1) BR112021022379A2 (zh)
CA (1) CA3139622A1 (zh)
CL (1) CL2021002949A1 (zh)
CO (1) CO2021017740A2 (zh)
EC (1) ECSP22007557A (zh)
IL (1) IL289317B2 (zh)
MA (1) MA56445A (zh)
MX (1) MX2021015872A (zh)
MY (1) MY210362A (zh)
PE (1) PE20220373A1 (zh)
PH (1) PH12021552819A1 (zh)
SA (1) SA521431274B1 (zh)
SG (1) SG11202112539XA (zh)
TW (1) TWI842923B (zh)
UA (1) UA130613C2 (zh)
WO (1) WO2021001286A1 (zh)
ZA (1) ZA202109194B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2976784T3 (es) 2020-10-07 2024-08-08 Lilly Co Eli Derivados de fenil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il-etan-1-ona como moduladores alostéricos positivos del receptor de dopamina D1
EP4304577A1 (en) * 2021-03-09 2024-01-17 Eli Lilly And Co. Use of mevidalen and other d1 positive allosteric modulators for slowing of parkinson's disease progression

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014193781A1 (en) * 2013-05-30 2014-12-04 Eli Lilly And Company 3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl compounds
WO2016055479A1 (en) * 2014-10-08 2016-04-14 Ucb Biopharma Sprl Tetrahydroisoquinoline derivatives
TW201840552A (zh) * 2017-03-16 2018-11-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 作為atx抑制劑之新穎雙環化合物
CN108884050A (zh) * 2016-04-13 2018-11-23 Ucb生物制药私人有限公司 四氢异喹啉衍生物
WO2019204418A1 (en) * 2018-04-20 2019-10-24 Eli Lilly And Company Pyrazo-tetrahydroisoquinoline derivatives as dopamine d1 receptor positive modulators

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2679735A1 (en) 2007-03-01 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydroisoquinoline compounds as modulators of the histamine h3 receptor
KR101284796B1 (ko) 2011-10-05 2013-07-10 (주)포인트엔지니어링 캔 패지키 타입의 광 디바이스 제조 방법 및 이에 의해 제조된 광 디바이스
IN2014CN03234A (zh) 2011-11-03 2015-07-03 Merck Sharp & Dohme

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014193781A1 (en) * 2013-05-30 2014-12-04 Eli Lilly And Company 3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl compounds
WO2016055479A1 (en) * 2014-10-08 2016-04-14 Ucb Biopharma Sprl Tetrahydroisoquinoline derivatives
CN108884050A (zh) * 2016-04-13 2018-11-23 Ucb生物制药私人有限公司 四氢异喹啉衍生物
TW201840552A (zh) * 2017-03-16 2018-11-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 作為atx抑制劑之新穎雙環化合物
WO2019204418A1 (en) * 2018-04-20 2019-10-24 Eli Lilly And Company Pyrazo-tetrahydroisoquinoline derivatives as dopamine d1 receptor positive modulators

Also Published As

Publication number Publication date
CA3139622A1 (en) 2021-01-07
JP2022537994A (ja) 2022-08-31
IL289317B1 (en) 2025-05-01
EP3993795B1 (en) 2026-04-22
IL289317B2 (en) 2025-09-01
SG11202112539XA (en) 2021-12-30
IL289317A (en) 2022-02-01
ZA202109194B (en) 2023-11-29
MA56445A (fr) 2022-05-11
AU2020299705B2 (en) 2026-03-19
WO2021001286A1 (en) 2021-01-07
CN114008032B (zh) 2023-11-10
PH12021552819A1 (en) 2022-09-28
ECSP22007557A (es) 2022-02-25
AR119317A1 (es) 2021-12-09
SA521431274B1 (ar) 2024-01-09
CL2021002949A1 (es) 2022-07-15
JP7618597B2 (ja) 2025-01-21
KR102949226B1 (ko) 2026-04-06
US20220251064A1 (en) 2022-08-11
US12358890B2 (en) 2025-07-15
CO2021017740A2 (es) 2022-01-17
BR112021022379A2 (pt) 2022-03-08
PE20220373A1 (es) 2022-03-16
UA130613C2 (uk) 2026-04-01
TW202115009A (zh) 2021-04-16
CN114008032A (zh) 2022-02-01
AU2020299705A1 (en) 2021-12-09
KR20220029687A (ko) 2022-03-08
EP3993795A1 (en) 2022-05-11
MX2021015872A (es) 2022-02-03
MY210362A (en) 2025-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI875776B (zh) 作為ｄ１正向異位調節劑之經取代的四氫異喹啉衍生物及其用途
EP4061813B1 (en) Pyrrolidine derivatives
EP3821947A1 (en) Heterocyclic trpml1 agonists
JP2019513792A (ja) テトラヒドロイソキノリン誘導体
WO2019154252A1 (zh) 取代的烟酰胺类化合物及药物组合物及其用途
TWI842923B (zh) 作為d1正向異位調節劑之經取代的四氫異喹啉衍生物
WO2021117759A1 (ja) 含窒素芳香族複素環式基を有するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
CN117820199A (zh) 一种酰胺类化合物及其制备Sigma2和5HT2A抑制剂的用途
RU2824527C2 (ru) Замещенное производное тетрагидроизохинолина как позитивный аллостерический модулятор d1
HK40060812A (zh) 作为d1正变构调节剂的取代的四氢异喹啉衍生物
RU2824581C2 (ru) Замещенное производное тетрагидроизохинолина как позитивный аллостерический модулятор d1
HK40060812B (zh) 作为d1正变构调节剂的取代的四氢异喹啉衍生物
HK40058931B (zh) 作为d1正变构调节剂的取代的四氢异喹啉衍生物
HK40058931A (zh) 作为d1正变构调节剂的取代的四氢异喹啉衍生物