SA90110099B1 - نظام جديد لاطلاق الاجسام المضادة لمحسنات الاستجابة الاحيائية - Google Patents

نظام جديد لاطلاق الاجسام المضادة لمحسنات الاستجابة الاحيائية Download PDF

Info

Publication number
SA90110099B1
SA90110099B1 SA90110099A SA90110099A SA90110099B1 SA 90110099 B1 SA90110099 B1 SA 90110099B1 SA 90110099 A SA90110099 A SA 90110099A SA 90110099 A SA90110099 A SA 90110099A SA 90110099 B1 SA90110099 B1 SA 90110099B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
cells
tnf
antibody
antigen
antibodies
Prior art date
Application number
SA90110099A
Other languages
English (en)
Inventor
ميكائيل ج روزنبلم
كلايد وليام ويلين
Original Assignee
ريسيرش ديفيلوبمنت فاونديشن
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ريسيرش ديفيلوبمنت فاونديشن filed Critical ريسيرش ديفيلوبمنت فاونديشن
Publication of SA90110099B1 publication Critical patent/SA90110099B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

الملخص: يقدم الاختراع الحالي اقتران conjugate جديد لأجسام مضادة antibodies مع محورات استجابة إحيائية biological response modifiers، ونظام إطلاق يطلق محورات استجابة إحيائية على خلايا وأنسجة مستهدفة. كما يقدم الاختراع الحالي أيضا طريقة لعلاج أمراض بواسطة تعاطي أجسام مضادة مقترنة مع محور استجابة إحيائية. وعلى سبيل المثال ، أجسام مضادة وحيدة النسيلة Monoclonal antibodies (MoAbs) أحادية مقترنة مع اللمفوكينات ( التي تفرزها اللمفاويات ) Lymphokines أو السيتوكينات Cytokines مثل عامل النخر الورمي ( Tumor Necrosis Factor, TNF ) .٦عناصر حماية ، ٦أشكال

Description

Y
‏نظام جديد لإطلاق الأجسام المضادة‎ ‏لمحسنات الاستجابة الإحيائية‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏يتعلق الاختراع الحالي عموماً بمجال الاقتران المناعي؛ وعلى‎ ‏وجه التحديد باستخدام الاقتران المناعي لإطلاق محوّرات استجابة إحيائية‎ ‏على مواقع أنسجة مستهدفة.‎ ‏كما يتعلق الاختراع أيضاً بعلاج السرطان باققران أجسام مضادة‎ ‏وحيدة النسيلة ( 1408158 ) مع محوّرات استجابة إحيائية مثل عامل التغر‎ ‏الورمي (1115). ض‎ ‏تظهر محورات الاستجابة الإحيائية العديد من التأثيرات على عدد‎ ‏من أنواع الخلايا. وتنتج خلايا الكائنات اللبونة (الثدييات) مجموعة من‎ ‏والسيتوكينات لاستنبات التوازن عند المستوى الخلوي في الجسم.‎ CS ٠ ‏وبالإضافة إلى ذلك واستجابة لمجموعة منوعة من المحفزات فإن بإمكان‎ ‏الخلايا الثديية أن تنتج وتفرز مجموعة كبيرة من منتجسات البروتين.‎ ‏وبالنسبة للتركيزات الفسيولوجية أو الدوائية؛ فإن محورات‎ ll ‏الاستجابة الإحيائية مثل (نترفيرون خلايا لدم‎ .(-leucocyte interferon, IFN-a ‏البيضاء أو ألفا انترفغيرون‎ ٠ (fibroblastic interferon IFN-B ‏(انترفيرون الخلايا الليفية البشري أو بيتا انترفيرون‎ .) Immune interferon, IFN-y ‏الانتترفيرون المناعي أو جاما انترفيرون‎ ) .( Interleukin - ١ , IL - ١ - ‏انتترلوكين‎ ( .) Interleukin - v , IL - V ‏انترلوكين — ل‎ ( .) Tumor Necrosis Factor-Alfa, TNF-a ‏النخر الورمي - ألفا‎ dele) ©
) عامل النخر الورمي ‎Tumor Necrosis Factor Beta, 1117-8 Ga‏ ). يمكن أن يكون لهم جميعاً تأثيرات سمية خلوية قوية ويعتبر عامل التخر الورمي واحداً من عدد من محورات الاستجابة الإحيائية ذات التأثيرات المتعددة الأنماط الجيتية ‎Pleotrophic effects‏ . 1 وقد اشتق مصطلح ‎TNF‏ من الملاحظة الأولية عن كونه مسباً نخر سرطان السرقوم الفأري ‎-Meth A murine sarcoma‏ إن تأثيرات عامل النتخر الورمي ‎TNF‏ المضادة للأورام الخبيثة؛ قد تم إشباتها على عدد من الخلايا المسرطنة البشرية والحيوانية سواء في التجارب المخبرية ‎in vitro‏ أو على الكائن الحي ‎in vivo‏ ْ ‎ye‏ وقد أظهر عامل التخر الورمي البشري المؤلف (المأشسوب ‎(recombinant‏ تأثيراً ‎(I‏ لنخر سرطان السرقوم ‎«Sarcoma‏ ولورم الأنسجة الطلائية ‎adenocarcinomas‏ ولسرطان الجلد الملاتني أو (القتامينى) ‎.melanomas‏ فعامل النخر الورمي 1117 له تأثيرات مختلفة على نمو الخلاياء حيث يؤثر بصورة معاكسة على نمو خطوط خلايا ‎cell lines‏ كما لآ يحدث ‎ae‏ تأثيرات تذكر على خطوط أخرى ( أي أقل من 70 ‎cytotoxicity‏ ‎(cytostasis‏ وتعزيزاً لنمو خلايا غيرهاء ومن الممكن ‎of Lad‏ يزيد ( ‎(TNF‏ ‏من ارتشاف العظسم ‎bone-resorption‏ ويعسزز من فاعلية التجلط ‎pro-coagulant activity‏ للخلايا المبطنة ‎endothelial cells‏ إن آليمة ( أو آليات ) التأثيرات المتعددة الأنماط غير مفهومة تماماً في حين يشارك © محور استجابة إحيائي آخر هو 1 ‎IL‏ ( الانترليوكين ) ال ‎TNF‏ . في بعض خواصه الإحيائية إلا أنه ( أي 1 .11 ) يختلف عن 11757 في خواص أخرى كثيرة. . وعلى كل ‎Js‏ ولكي يسبب محور الاستجابة الإحيائية تأثيره على الخلاياء فلا بد له من أن يصل إلى الخلية المستهدفة وبتركيز كاف ‎vo‏ لأحداث التأثير المطلوب.
ووفقاً للاكتشاف الحديث الذي أدى إلى فهم الوفرة في التأثيرات التي
تسببها محورات الاستجابة ‎Ala)‏ فقد ظهرت توقعات كثيرة تنبئ عن قرب التوصل لعلاج أمراض مستعصية مثل السرطان. غير أن أحد المعوقات تظهر في عدم القدرة على إمداد كمية كافية من محور
‎٠‏ الاستجابة الإحيائية للأنسجة المستهدفة أو للخلايا تمكن من التأثير على عملها. وعندما يتم تعاطي الأدوية أو عناصر زيادة فاعلية الخلايا فإن بعضها مالم يكن جميعها يتم تخفيفها في الجسم؛ حتى مدى معين ثم يتم تمثيلها ‎metabolized‏ عن طريق مجموع الأنسجة. لذلك فإنه في كثيسر من الحالات يجب تعاطي هذه العناصر الفعالة للخلايا بكميات كبيرة
‎Lap ‏يتطلبها الحصول على التأقيرات المطلوبة بعد الأخذ بالاعتبار‎ ٠ ‏والتمثيل الذي‎ pal aia) ‏بالإضافة إلى‎ gle ‏التخفيف الذي سيطراً‎ ‏سيطراً عليها من قبل أنسجة غير مستهدفة مما تقلل هذه الأسباب من‎ ‏درجة تركيزها ويستوجب الأمر زيادة كميات تعاطي عناصر زيادة فاعلية‎ ‏الخلايا.‎
‎١‏ يعتبر السرطان هو أحد الأسباب الرئيسية للموت واعتلال الصحة بالعالم الغربي؛ ويوجد العديد من أنواع السرطان؛ ويتميز كل متها بصفاته الخاصة.
‏وعلى كل حال فإن السرطانات بأنواعها تشترك على الأقل في خاصية واحدة تكون عامة بالنسبة لها ‎dagen‏ هي حدوث خلل واضطراب
‏© في عملية تنظيم النمو الخلوي؛ وسرطان الصدر والعنق هما أحد الأسباب الرئيسية التي تسبب الموت للنساء في العالم الغربي.
‏وسرطان الجلد القاتاميني هو أحد الأمراض الورمية سيريعة الانتشار في أنسجة الجسم الرئيسية والتي تؤثشر على كلا الجنسين حيث يسبب الوفاة خلال خمس سنوات من التشخيص.
° وقد أثبتت الإزالة الجراحية للورم فاعليتها فقط قبل تطور انتشاره خارج نطاق مساحة التدخل الجراحي. وعندما يتقشى المرض؛ فإن الإزالة الجراحية يجب استكمالها بإجراءات أخرى لاستئصال المرض أو الخلايا السرطانية. ومعظم الأنواع العلاجية البديلة المستخدمة عموماً ‎Jt‏ ‎٠‏ الإشعاع أو العلاج الكيميائي لا ينحصر تأثيره المتلف فقط على ‎Bla‏ ‏اللورم السرطاني بل يمتد إلى تدمير بعض الخلايا السليمة في حدود معينة. وكثير من الأورام الخبيشة والخلايا السرطانية تظطهر أغشية مرتبطة ‎membrane bound‏ أو مستنضدات ‎cytoplasmic antigens isa‏ أو مُعيّنات مستضّدية ‎antigenic determinants‏ في حين أن هذه جميعها تظهر . بضعف أو لا تظهر إطلاقاً في الخلايا العادية السليمة. وبعض خلايا الأورام الخبيشة تظهر ‎cami le‏ أيضاً داخل أو على أنواع من الخلاايا الجنينية ‎embryonic cells‏ ولكن لا تُظهر مثل هذه المستضدات على الخلايا العادية في الحيوانات البالغة. وهذه المستضدات غير العادية تعرف باسم المستضدات المرتبطة بالأورام ‎Tumor associated antigens,‏ ‎TAA ٠٠‏ وتختص المستضدات المرتبطة بالورم في نوع هذا الورم في حين أن مستضدات خاصة يمكن أن تظهر على أكثر من ورم ‎Lele aa‏ تظهر على جميع أو معظم خلايا هذه الأورام. وقد تظهر الخلية الورمية مستضد واحد أو أكثر من مستضدات ‎TAA ©‏ حيث يظهر هذه المستضدات في نوع ‎TAA‏ إما على سطح الخلية ( وتسمى مستضد سطح الخلية ‎cell surface antigen‏ )؛ أو قد تفرزه الخلية الورمية ويسمى في هذه الحالة ( مستضد مُفرز ‎secreted antigen‏ ) أو قد تبقيه الخلية الورمية داخلها ( ويسمى مستضد داختي ‎intracellular antigens‏ ( في حين أنه من المرجح أن الغشاء المرتبط أو مستضد سطح الخلية يلعبان ‎vo‏ _دوراً رئيسياً في العلاقة المتبادلة ما بين الخلايا الورمية وجهاز مناعة
: الكاثن المصاب. كما أن المستضدات الهيولية تساعد في التحكم وفي ضبط تكون أنسجة ورمية جديدة نظراً لأن هذه المستضدات تطرحها خلايا السورم بكميات كبيرة. هذا وقد تم استخدام مستضدات ‎TAA‏ 3 كشف وتشخيص وتحديد ‎oo‏ وتوضتع الأورام الخبيثة في الإنسان والحيوان. وفي بعض الحالات؛ فإن وجود المسضدات ‎TAA‏ قد ساعد على تحديد أنواع عقاقير خاصة وطرق علاج محددة بخلايا الأورام الخبيشة. تكون الأجسام المضادة عادة من البروتينات التي ينتجها الجهاز المناعي في الكائن استجابة لمستضدات غريبة أو لمعينات مستضدية ‎antigenic‏ ‎determinants)»‏ وترتبط الأجسام المضادة بالمستضدات الخاصة التي توجه إليها. والأجسام المضادة الأحادية النسيلة ‎MoAbs‏ الموجهة إلى مستضدات معينة أو إلى معينات مستضدية يمكن تحضيرها بكميات كبيرة. والأجسام المضادة وحيدة النسيلة للمستضدات المرتبطة بالورم توضع في الأورام الخبيثة بعد التعاطي المنتظم للعلاج بواسطة مريض السرطان. ‎Vo‏ وهذه الخاصية القوية قد تم استخدامها بنجاح في نقل الدواء والذيفان ‎Toxins‏ أو للعلاج بالنتظائر المشعة الموجهة مباشرة للأورام الخبيثة. وأحد طرق استهداف عناصر العلاج الكيمائي لخلايا الورم الخبيث دون تعاطيه مع الخلايا السليمة قد صار ممكناً مع تطور الأجسام المضادة؛ وأكثر تفضللاً مع الأجسام المضادة وحيدة النسيلة الموجهة نحو المسضدات على سطح الخلايا السرطانية ‎ally‏ لا تحدث على الخلايا السليمة. وقد استخدم تزاوج الأجسام المضادة مع الأدوية لاستهداف أنماط معينة من خلايا الورم الخبيث حيث يشكل هذا التزاوج بينهما نظام إطلاق تقوم فيه الأجسام المضادة بتوجيه الدواء نحو الخلايا ‎vo‏ المستهدفة.
وبنفس الطريقة يمكن أيضاً مزاوجة ( أو ربط ) الأجسام المضادة مع مواد سامة ( ذيفانات ) لاستهداف خلايا ورم خبيث ‎haf‏ أو ‎Ja‏ هذه : ( الذيفانات ) إلى موقع مطلوب. وبدون هذا النظام في الإطلاق وفي التوجيه والاستهداف فإن الدواء أو المواد السامة الذي يتعاطاه الفرد سوف يتشضتت في م الجسم بكامله وبالتالي لن يصل التركيز المطلوب والفعال إلى ‎Lal‏ ‏| المستهدفة أو إلى الموقع المطلوب بالمعدل الكافي لأحداث الحصانة اللازمة للخلايا. في حين أن الأجسام المضادة تقوم بتوجيه المركب المُتعاطي في الجسم ( سواء أكان دواءا أو ذيفانا )) نحو موقعه المطلوب بكامل تركيزه؛ فيرتبط المركب بمعدل كبير بالخلايا المستهدفة ويشكل معها ما يطلق عليه ‎٠‏ * توكسين ‎immunotoxin elie‏ " وهذا الأخير قد تم الكشف ‎die‏ والتحقق من وجوده. ومن التوكسينات المناعية ذات الأهمية البالغة مزاوجة الأجسام المضادة ‎Lob af‏ النسيلة ‎MoAbs‏ مع مقادير أنزيمية فعالة ( سلاسل م ‎A chains :‏ ( لذيفانات بكتيرية أو لذيفانات نباتيسة مثل الريسين ‎Ricin‏ ‎oe‏ ومصدره بذور الخروع أو قلون الأبرين ( ‎Abrin‏ ) ومصدره بذور بسلة أمريكا ( وتسمى شجيرة الششم ). ‎Nevelle and York, Immunol.
Rev. (1982) 62: 75-91; Ross et al., European J.‏ ‎Biochem. (1980) 104; Vitteta et al., Inmunol.
Rev. (1982) 62: 158-183; Ross et‏ ‎al., Cancer Res. (1982) 42: 457-464; Trowbridge and Domingo Nature (Cond.)‏ ‎Y.‏ | .171-173 :294 )1981( وقد تم تحضير التوكسينات المناعية بمزاوجبة أو ربط الأجسام المضادة وحيدة النسيلة 24/055 بذيفانات أو أجزاء من ذيفانات مشتقة من نباتات. ويعتبر الجيلونين ‎Gelonin‏ والرايسين من أهم الذيفانات الفعالة المشتقة في النباتات القادرة على إحباط تخليق البروتينات في الجسم.
A
‏وربط أو مزاوجة الجيلونين مع الأجسام المضادة قد تم وصفه في طلب‎ ‏كما تم تسجيل استخدام التوكسين‎ WYO YY ‏براءة الاختراع الأوروبية رقم‎ ‏المناعي للجيلونين المُزاوج لعلاج العديد من أنواع السرطان. ويكشف طلب‎ ‏البراءة الدولي رقم 8550947 عن استخدام معقدات الألفا - انترفيرون مع‎ ‏الأجسام المضادة أحادية النسيلة لزيادة نصف عمر مصل الانترفيرون‎ ‏المتعاطي كمركب مقارنة بالانترفيرون الذي يتم التعاطي به لوحده.‎ ‏المجلد‎ Proceedings AACR ‏في وقائع مؤتمر‎ Zuckerman, JE et al ‏كذلك فقد كشف‎ ‏مزاوجة الانترفيرون للأجسام المضادة من نوع‎ ) ١١77 ( 15897 ‏لعام‎ 8
N. succinimidyl 3-(2- pyridyl ‏باستخدام‎ ) monoclonal antibody ( ZME — 018 dithio propionate, SPDP \ ‏وكشف طلب البراءة الأوروبي رقم 700949717 عدة طرق لمزاوجبة‎ ‏مع الأجسام المضادة.‎ Cytokines ‏السيتوكينات‎ ‏وبالرغم من أن الأجسام المضادة قد تم استخدامها على شكل أنظمة‎ ‏إطلاق لإيصال أجزاء أو أشطار سامة من الذيفانات النباتية؛ أو لإطلاق أدوية‎ ‏إلا أن مزاوجة الأجسام المضادة مع محورات‎ (id ‏وعقاقير ذات تأثير‎ go
Sb) ‏لم يكن ممكناً حتى الآن استخدامها كتظام‎ TNF Jie ‏الاستجابة المناعية‎ ‏خاص موجه لأنسجة محددة أو لخلايا مستهدفة كما تم إيضاحه سابقاً.‎ ١ ‏وصف عام للاختراع‎ ‏يتجه الاختراع الحالي لابتكار نظام جديد لإطلاق أجسام مضادة‎ ‏المحورات الاستجابة الإحيائية.‎ © ‏كما يقدم الاختراع الحالي أيضاً مركب مادة مُزاوجبة مع أجسام‎ ‏أو موجهة نحو‎ (15A8 ‏مضادة مُوجّهة نحو مستضدات سرطان الثدي نوع‎ ‏أو لأجزاء محورات‎ ZME-018 ) ‏مستضدات الورم القتاميني ( الملآني‎
TNF-8 5 TNF-a ‏استجابة بيولوجية مُعدلة ومنتقاة من مجموعة مكونة من‎ ‏عوامل مزاوجة ثائية‎ Haat uly ‏وذلك‎ (Interleukin IL-1) ‏وانترليوكين‎ vo
YAR
‎dik‏ بروتينية ‎bifunctional protein coupling agent‏ هذا ويفضل أن ترتبط ‎٠‏ الأجسام المضادة تساهمياً مع محورات الاستجابة الإحيائية. ففي مثال واحد؛ فإن الاقتران المناعي يشمل جسم مضاد ( يفضل أن يكون مضاد أجسام أحادي النسيلة: 1588‏ أو ‎ZME-018‏ ) مع ‎TNF-8 TNF-a‏ أو ‎L-1‏ مقترنة ‎Lalas °‏ : وكبديل لذلك؛ فمن الممكن أن يكون الاقتران المناعي على شكل بروتين مندمج ‎Fusion Protein‏ يتم إعداده بطرق وتقنيات الهندسة ‎٠:‏ ‏الوراثية المعروفة لدى العاملين في هذا المجال. ومثل هذا البروتين المندمج يمكن أن يحتوي على موقع تحديد المستضد ‎antigen recognition site‏ لجزئ ‎٠‏ جسم مضاد ولشطر ذيفاني لمحور استجابة إحيائية. ض وحيث أن خلايا الأورام السرطانية والخلايا الطبيعية تحتوي على مستقبلات سطحية لمحورات الاستجابة الإحيائية مثل ‎(TNF‏ فإن نظام الإطلاق الخاص بها والموجه لخلايا أورام خبيشة محددة يُعزز من فاعلية العلاج بواسطة ‎TNF‏ ‏وبالإضافة إلى ذلك؛ فإن نظام الإطلاق الذي يطلق ‎Lgl‏ ‏محورات استجابة إحيائية على الخلايا والتي لا تحتوي على تأثير سمي ‎JS‏ قد تم تقديمه أيضاً. ونتيجة لتركيز المركب على الموقع المستهدف؛ فإن جرعة مركب الأجسام المضادة المزاوجة التي يجب تعاطيها للحصول على الاستجابة ‎gia)‏ مثل قتل ‎LIAN‏ زيادة النمو © أو الحث الإنزيمي؛ يمكن أن يحدث بدرجة منخفضة جداً عما هو مطلوب بالمقارنة بمركب غير مزاوج عندما يتم تعاطيه. وأحد الميزات الأخرى لاستخدام نظام إطلاق الأجسام المضادة المزاوجة ‎Ja‏ المركبات الكيميائية أو الإحيائية هو امتداد المركب في نظام الجسم المضيف نتيجة لنقص معدل التمثيل الغذائي و/أو تباطو معدل التخلص من المركب ‎Zl‏ ‎Yo‏ بواسطة الجسم المضيف. إن آليات الأيض والتخلص من المركبات الفعالة
حيوياً ( وهي مركبات محددة عموماً ) نادرة ما تفهم كلياً. ومعدل التمثيل ( الأيض ) و/أو التخلص من بعض؛ ما لم يكن من كل؛ المركبات الفعالة إحيائياً يكون ‎Lf‏ عندما يُزاوج المركب الفعال إحيائياً مع أجسام مضادة. ض ووفقاً لمثال آخر يقدم الاختراع مركباً ساماً للخلايا يرتبط بها م انتقائياً ويققل خلايا الأورام الخبيثة. وهذه الخلايا السرطانية المستهدفة يمكن أن تكون من أي نوع يحتوي أو ينتج علامات مستضدات ‎antigenic marker‏ بكميات أكبر مما هو موجود في الخلايا العادية. وبينما يفضل أن تكون علامة المستضد أى ‎Tumor Associated antigens ( TAA‏ ( هي مستضدات بسطح الخلية؛ فإن الاختراع الحالي قابل للتطبيق بالنسبة ‎٠‏ ا لخلايا الأورام الخبيثة التي تنتج مستضدات خلوية داخلية بكميات أكبر © عما ينتج عادة بواسطة الخلايا العادية. ومن المعروف أن العديد من أنواع الأورام ‎Aad‏ تنتج مستضدات خلوية داخلية؛ وهي إما أن تقوم بإفرازها أو إطلاقها عندما يصبح الورم نخراً ‎necrotic‏ ‎Vo‏ والاققران المناعي وققاً لهذا الاختراع سوف يتوضع في مواقع الورم الخبيث التي يحدث بها مستضدات في داخل الخلية بمستويات تركيزها أعلى مقارنة بما هي عليه في الأنسجة العادية أو السليمة. ‎Taig‏ لمثال آخرء فإن الاختراع يقدم مركبات سامة للخلايا ترتبسط انتقائياً وتكون سامة أو مثبطة لخلايا سرطان الصدر ولخلايا سرطان ‎٠‏ ‏© العنق وخلايا سرطان الجلد القاتاميني. ووفقاً لأحد الأمثلة الأخرى؛ فإن هذا : الاختراع يقدم طريقة لقتل خلايا سرطان الصدر الآدمي؛ وخلايا سرطان العنق وخلايا سرطان الجلد القاتاميني أو أي خلايا أورام خبيثفة أخرى تظهر مرتبطة بالمستضدات عن طريق اتصال الخلايا بكمية مؤثرة من مركب ذيفاني ( مضاد للسم ) خاص بالاختراع الحالسي. ووفقاً لأحد ‎vo‏ الأمثلة؛ فإن الاقتران المناعي وفقاً لهذا الاختراع قد يستخدم لإطلاق سم لخلايا
٠١ ‏الاققران المناعي في سرطان الصدر الذي يظهر مستضد من‎ ‏نوع: 1588 ( المستضد المعروف بالأجسام المضادة أحادية النسيلة التي تم‎ .) 90778571 ‏الكشف عنها في براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ ‏مناعي يرتبسط‎ glo ‏يقدم‎ Jal ‏لمثال آخرء فإن الاختراع‎ lay, ‏ويكون مع سم / أو مثبط لخلايا سرطان الجلد القاتاميني. وخلايا سرطان‎ 0 ‏عام 1941 في‎ Wilson etal . ‏وقد وصف‎ TAA ‏الجلد القاتاميني تظهر العديد من‎ ‏مستضادين لسرطان الجلد القاتاميني‎ YAY: YA ‏مجلد‎ Int. J. cancer ‏مجلة‎ ‎) 225.28 8 ‏وللأجسام المضادة الأحادية النسيلة. وأحد الأجسام المضادة‎ ‏هي مستضدات لغشاء خلايا سرطان الجلد القاتاميني؛‎ Wilson ‏التي درسها‎ (
ZME - 018 ‏وهذه المستضدات تم تحديدها هنا بالرمز‎ ٠
Oo ‏يقدمم‎ Mall ‏وأحد الأمثلة الأخرى هي أن الاختراع‎ ‏مناعي يرتبط ويكون سم خلوي أو متبط خلوي بالنسبة للخلايا التي تظهر‎ ‏والاقتران المناعي الخاص بهذا‎ ad ‏أو المعادل الوظيفي‎ ZME-018 ‏كمستضد‎ ‏الاختراع يمكن أيضاً أن يحتوي على أجسام مضادة قادرة على التعرف على‎ ‏المستضدات السيتوبلازمية ( هيولية )؛ ولكن ليس بالتحديد؛ الأجسام المضادة‎ ١ ‏والتي تتفاعل مع المستضدات الهيولية لسرطان الجلد‎ Wilson ‏التي ذكرها‎ 2 ‏القاتاميني. ومن أهداف الاختراع تقديم اقتران للأجسام المضادة مع محورات‎ ‏استجابة بيولوجية.‎ ‏كذلك ومن الأهداف الأخرى للاختراع الحالي تقديم تركيب لمادة مكونة‎ ‏وكذلك موجهة نحو شطر أو‎ TAA ‏.من اقتران أجسام مضادة موجهة نحو‎ © ‏جزء من محّورات الاستجابة الإحيائية.‎ ‏ومن الأهداف الأخرى للاختراع الحالي تقديم تركيب من مركب‎ ‏منتج بتوليف شطر من أجسام مضادة مع محور محسن استجابة إحيائي له‎ ‏سمية خلوية بالنسبة لمحور الاستجابة الإحيائية المذكور آنفاً.‎
VY
‏ومن الأهداف الأخرى للاختراع الحالي تقديم اققران مناعي‎
ZME-018 ‏سرطان الثدي 1588 أو‎ LDA ‏للأجسام المضادة موجهة إلى مستضدات‎ ‏مع محور استجابة إحيائية أو جزء منها حيث أن هذا الجزء يتم اختياره من‎ ‏الورم‎ Jb ‏موقع الخلية الفعالة من المجموعة التي تتكون من عنصسر‎ ‏الخبيث ؛ 1-.11, 2215-8 , 2207-8 ومن الأهداف الأخرى للاخ تراع تقديم‎ © «Proliferative cell diseases ‏طريقة لمعالجة أمراض تكاثر الخلايا بالتبرعم‎ ‏مثل السرطان؛ وتشمل هذه الطريقة تعاطي جرعة مؤثرة من أجسام مضادة أو‎ ‏على الخلية المستهدفة المقترنة‎ TAA ‏جزء من أجسام مضادة موجهة إلى‎ ‏مع محور استجابة إحيائية أو مقترنة مع الجزء الفعال لفرد يحتاج إلى هذا‎ ّ ‏العلاج.‎ ٠ ‏ومن الأهداف الأخرى للاختراع الحالي تقديم تركيبات قد تستخدم‎ ‏مقترن‎ TNF ‏في طريقة ما لمنع عودة نمو الأورام الخبيشة تتضمن تعاطي‎ ‏المضادة الأحادية النسيلة لفرد يحتاج إلى هذا العلاج.‎ TAA ‏مع‎ ‏ومن الأهداف الأخرى للاختراع تقديم اقتران مناعي هو عبارة‎ ‏عن ناتج لعملية توليفية لاندماج جينين ( مورثين ) أحدهما يُرمّز ويتعرف على‎ ve ‏موقع مستضد لجسم مضاد أحادي النسيلة والآخر جين يرمز ويتعرف على‎
TNF- 8 ‏أو‎ (TNF-a ‏استجابة إحيائية؛ أو على شطر فعال خلوياً مثل‎ yaa
IL-1 ‏أو‎ ‏ومن أحد الأهداف لهذا الاختراع تقديم نظام إطلاق اختياري‎ 0 ‏لمحورات استجابة إحيائية لمواقع خاصة مستهدفة.‎ © ‏المستضد المرتبط‎ ( TAA ‏ومن أهداف الاختراع الأخرى منع عودة‎
Jak ‏بالورم ) الحامل للأورام عن طريق تعاطي اقتران مناعي يشمل‎ ٠ ‏استجابة إحيائية وجسم مضاد لفرد يحتاج لهذا العلاج.‎ ‏ويفضل أن تكون الأجسام المضادة أحادية النسيلة ومحور الاستجابة‎
INF ‏الإحيائية هو‎ vo
Rh
وأحد أهداف الاختراع الحالي أيضاً تقديم تركيب سام للخلايا يرتبط بالتحديد بخلايا المرطان ويقضي عليها. ومن الأهداف الأخرى للاختراع الحالي أيضاً تقديم تركيب يمكن أن يكون سام لخلايا الأورام الخبيشة؛ ولكنه يسبب أقل ضرر ممكن للأنسجة م الطبيعية. ومن الأهداف أيضاً بالنسبة للاختراع الحالي تقديم تركيب يتكون من أجسام مضادة موجهة لمستضد مرتبط بالورم ‎TAA‏ مثل المستضد المرتبط بالأورام كسرطان الصدر أو المستضد المرتبط بورم مثل سرطان الجلد المرتبط بمحور استجابة إحيائية مختارة من ‎TNF-B (INF-a‏ و 11-1. ‎Vo‏ ومن الأهداف الأخرى أيضاً تقديم تركيب دوائي صيدلاني لاقتران : مناعي لمحور استجابة إحيائية مختار من ‎INF-f (TNF-a‏ و ‎IL-1‏ على ناقل صيدلاني مقبول. شرح للأشكال والخطوط البيانية: — يوضح ‎)١( JB‏ تحليلاً كروموتوجرافياً لاختراق ( النفاذ ) هلام ‎\o‏ ( الجيل ) (8-300 ) لخليط تفاعل ‎.ZME - TNF‏ - يظهر الشكل ‎(Y)‏ التحليل الكروموتوجرافي للجزيئيات المغمورة من 0- 8 كروماتوجراف بعد كروموتوجرافياً الانجذاب ‎-affinity chromatography‏ = يوضح الشكل (©) المقارنة ما بين ربط اقتران ‎TNF‏ - 018 - 212 و ‎a TNF‏ وبين مستضد إيجابي لخلايا 375 - ‎A‏ مستهدف ومستضد سلبي. © — يوضح الشكل (4) السمية الخلوية لخلايا 2-24 للاقتران المناعي ‎ZME - TNF‏ ول ‎TNF‏ لوحدة على خلايا سرطان الجلد القاتامينسي البشري إيجابي المستضد ( 527 - لهم ). - يوضح الشكل )0( إحباط نمو الاققتران المناعي ‎ZME - TNF‏ على مستضد إيجابي لخلايا 375-8 . ‎BE‏
٠6 ‏على‎ MoAbs 1588 - TNF ‏يوضح الشكل )1( إحباط الاقتران المناعي‎ - . 180-148 ‏المستضد الإيجابي لخلايا‎ ‏الوصف التفصيلي:-‎ cll, ‏تشتمل مشتقات المناعة الكيميائية وفقاً لهذا الاختراع‎ ‏الأجسام المضادة الموجهة نحو المستضدات المرتبطة بالورم الخبيث ومحور‎ ‏استجابة إحيائية.‎ ١ ‏ومحورات الاستجابة الإحيائية التي يمكن أن تققرن مع الأجسام‎ ‏المضادة الموجهة نحو مستضد مرتبط بالورم والمستخدمة في الاختراع‎ ‏و .1-11. وإن لهذه المحورات للاستجابة‎ (INF-B ¢TNF-0r . ‏الحالي تتضمن:‎
Aa ‏الإحيائية العديد من التأثهيرات على خلايا الأورام‎ ٠ ‏ومن هذه التأثيرات زيادة قتل خلايا الأورام الخبيشة بطريقة مباشرة‎ ‏بالإضافة إلى زيادة قتل خلايا الأورام الخبيثشة عن طريق زيادة عمليات‎ ‏مقاومة المضيف الوسيطة. إن اقتران الأجسام المضادة الموجهمة نحو‎ ‏مستضد مرتبط بورم مع محورات الاستجابة الإحيائية سوف يسمح بتمركز‎ ‏مختار داخل الورم الخبيث معززة بذلك تأثيرات إيقاف تكاثر الخلايا مع‎ ye ‏إحباط التأثيرات السمية على الخلايا الأخرى غير المستهدفة.‎ ‏وإطلاق الأجسام المضادة المحددة للذيفانات ( سموم الخلايا ) نحو‎ ‏سوف يوفر حماية المواقع الحساسة مثل الكبد والكلى‎ A Ball ‏الأورام‎ ‏ومخ العظام من الأضرار التي تسببها عادة العناصر السامة؛ واستخدام‎ ‏الأجسام المضادة المرتبطة بمحورات استجابة إحيائية على شكل نظام‎ © ‏إطلاق يسمح بجرعة منخفضة من الدواء ذاته؛ طالما أن الأجزاء السامة‎ ‏كلها مقترنة مع الأجسام المضادة التي تتركز داخل الورم الخبيث أو أي‎ ‏موقع مستهدف آخر. واقتران الأجسام المضادة الأحادية النسيلة يمكن‎ ‏تحضيرها بواسطة العديد من عناصر مزاوجة البروتين ثنائي الوظيفة.‎ vo
N. Succinimidyl 3-(2- ‏ومن أمثلة هذه الكشافات أو العناصر المتفاعلة‎ — ‏المشستقات المزدوجة الوظائف‎ CIT «pyridyl dithio) propionate (SPDP), ‏والاسترات الفعالة مفثسل‎ «dimethyl adipimidate. HCl ‏مثل‎ imidoesters «glutaraldehyde J—— 2a ‏والألدمايدات‎ disuccinimidyl suberate bis-azido ‏ومشتقات‎ bis-(p-azidobenzoyl)-hexanediamine ‏مقمل‎ bis-azido ‏م ومركبات‎ ‏ومشتق‎ bis~(p-diazoniumbenzoyl)-ethylenediamine ‏مقثل:‎ bis-diazonium bis-active fluorine ‏و مركبات‎ tolylene 2.6- diisocyanate ‏مقل‎ 65 .1,5-difluoro-2,4 dinitrobenzene ‏ويفضل أن تكون الأجسام المضادة المستخدمة بالاققران المناعي‎ ‏من مضادات الأجسام الأحادية النسيلة؛ ويفضل أكثر لو كانت أجسام‎ ‏مضادة أحادية النسيلة موجهة لمجابهة حالات مرضية محددة؛ بما في ذلك؛‎ ‏سرطان الصدر وسرطان العنق وسرطان‎ Jia ‏ولكن ليس بالتحديد السرطانات‎ ‏الجلد القاتاميني.‎ ‏وعندما تتضمن المقترنات المناعية للاختراع الحالي على مستضدات‎ ‏غير العائل فإنها توفر طريقة لتوصيل محور استجابة مناعية ذو‎ ge ١ ‏مثبطة للخلايا لخلايا العائل المريض.‎ JA WEL Jel ‏وكما هو مستخدم هنا فإن عبارة أجسام مضادة أحادية النسيلة تعني‎ ‏مركب أجسام مضادة ذات تجمّع أجسام مضادة متجانسة وليس من‎ ‏المستهدف تحديدها نظراً لمصدر هذه الأجسام المضادة أو لطريقة تصنيعها.‎ ‏مستضد على‎ Q2/KD ‏وعلى سبيل المثال: فقد أظطهرت خلايا سرطان الصدر‎ ٠ ‏سطحها ( أي على سطح الخلايا ). وقد أنتجت أجسام مضادة لهذه المستضدات‎ ‏تفرز أجسام مضادة‎ (hybridoma ‏وخلية الورم الاندماجي ( هجينوم‎ ‏التي يمكنها التعرف‎ LgG2b, 18028, 1501 ‏أحادية النسيلة محددة من نظائر‎
Chay ‏جميع هذه النظائر قد تم إنتاجهاء ولمزيد من‎ 22/KD ‏المستضد‎ id ‏على‎
هذا الاختراع فإن هذا ‎eld)‏ المستضد ( أي ‎epitope‏ ) سيرمز له ب ‎AS‏ 15. لذلك فإن جميع الأجسام المضادة تكون متساوية وظيفياً. وبالإضافة إلى ذلك؛ فإنه أثشاء تطبيق هذا الاختراع؛ فإن الأجسام المضادة التي ترتبط بُمُعينات مستضدات مختلفة على نفس المستضد؛ بمعنى ‎o‏ تكتشف معينات مستضدات مختلفة؛ تكون ‎Lind‏ متساوية وظائفياً. ومن الممكن تحضير الأجسام المضادة الأحادية النسيلة بالطرق المعروفة لدى المختصين في هذا المجال؛ وطريقة عمل مستتبت ‎cell cultures‏ من ‎LDA‏ اندماجية ‎Ally hybridoma‏ تنتج؛ على سبيل المثال؛ ‎A8‏ 15؛ قد تم وصفها ‎LL ai‏ في طلب براءة الاختراع الأمريكيسة رقم ‎TYOYY ٠‏ 0 وهي استكمال جزئي لطلب براءة الاختراع الأوروبية رقم 4 ( التي نشرت بتاريخ ‎١١‏ يونير ‎١587‏ ). وباختصار فقد حقن ‎Jl‏ من نوع ‎BALB/c‏ بخلايا سرطان ‎Jala (gi‏ الغشاء البريتوني لمدة ثلاثة أسابيع بإجمالي ثلاث إلى أربع حقن. وقد تم أخذ عينات من الطحال بعد ثلاثة أيام من الحقنة الأخيرة وتم تحضير ‎١‏ معلق من خلايا الطحال وإذابته مغ ‎PAT mezeloma‏ 107. وتم اختيار الخلايا المهجنة على وسط ‎-Hypoxanthine - Aminopterin Thymidine, HAT‏ وفي الأمثلة القادمة تفاصيل أكشر حول تحضير وإعداد الخلايا الإندماجية ) ‎hybridomas )‏ وخواص الأجسام المضادة الأحادية النسيلة. وعلى كل ‎(Ja‏ فإن الأجسام المضادة الأحادية النسيلة التي يتم ‎x.‏ إعدادها ضد أي من ‎TAA‏ بأي طريقة معروفة في هذا ‎Jad)‏ يمكن استخدامها في الاقتران المناعي للاختراع الحالي. ومصطلح ‎TAA‏ ( المستضدات المرتبطة بالورم الخبيث ) يفتقرض أن يتضمن أي مستضدات موجودة بتركيزات عالية في داخل أو على سطح ‎LDA‏ الورم الخبيث مقارنة بما هو موجود في الخلايا العادية.
و ومحورات الاستجابة الإحيائية مثل ‎TNF‏ يمكن الحصول عليها من مصل الحيوانات السليمة. حيث يؤخذ الجزء العائم بعد عملية الطرد المركزي لمستنبت للخلايا الليمفاورية أو خطوط الخلايا بعد معالجبسة الحيوانات أو الخلايا بمادة معروفة ( محفزة ) بأنها ‎daa‏ تكافر خلايا م المناعة. ( محفز ) أو عن طريق تقنيات التوليف الجيني. ومن الممكن الحصول على محور الاستجابة الإحيائية ( 120 ) من أي مصدر ثديي مثل ‎Ql‏ الأرنب؛ الجرذ؛ الحيوانات الرئيسية والإنسان. إلا أنه يفضل الحصول على مثل هذه البروتينات من مصدر آدمي؛ ويفضسل : أكثر أن تكون بروتينات بشرية ‎Aig‏ وبعد ذلك يتم تجميع كتلة الخلايا ‎٠‏ أو المصل أو المادة الطافية ويتم اختباره بالنسبة للفاعلية الإحيائية على خط خلية ورم خبيث مستهدفة. وعبارة ( البروتين المُولف )؛ تشير إلى البروتين العادي الذي يتم تعضيره بواسطة تقنيات توليف ‎DNA‏ ‏المعروفة في هذا المجال. وعموماً فإن الجينات المشفرة لبروتين معين مثل الانترفيرون أو ‎TNF‏ يتم استخلاصها من البلازميد الأصسلي لهذه ‎٠‏ الجينات ومن ثم يتم إدخاله في ناقل نسيل لاستنساخه ) ‎cloning vector‏ ) ثم لناقل يظهر الصصفات الوراثية المعدلة أو المدخلة ) ‎(expression vector‏ والذي تم تحويله ‎Transformed‏ إلى عضو أو كائن مضيف والذي يستحسن أن ْ يكون في الكائنات الحية الدقيقة ويفضل كثيراً أن تكون بكتريا ‎E. coli‏ والكائن المضيف يظهر الجين ‎Sd‏ للبروتين الغريب ( الدخيل ) تحت © ظروف معينة لإنتاج البروتين المحدد؛ مثل ‎TNF‏ أو الأنترفهيرون. وبالنسبة للاستخدام في هذا الاختراع فإن محور الاستجابة الإحيائية ض ( المنتج توليفياً ) ليس من المستازم أن يكون مطابقاً في بنيته للبروتين الطبيعي؛ كما أنه ليس في المستلزم أيضاً أن يظهر نشاطاً إحيائياً يطابق في . مداه أيضاً البروتين الطبيعي؛ طالما أنه يحصر فاعليته المطلوب إطلاقها على ‎Yo‏ الموقع المستهدف فقط.
YA
CAE ‏والفاعلية الإحيائية لمحور الاستجابة الإحيائية ومحسن‎ ‏الإحيائية للاقتران المناعي يمكن قياسها بالطرق المعروفة في هذا المجبال‎
TNF — ‏وعلى سبيل المثال؛ فإنه يمكن قياس الفاعلية السمية الخلوية‎ ‏كما‎ ) Fibroblast cells ) ‏باستخدام معايرة 929 - .1 لخلايا الأرومة الليفية‎ |ّ
ZME-018 ‏أو‎ 158802 (Bia ‏سيتم توضيحه بالمثال ؟ لاحقاً. والأجسام المضادة‎ © ‏هو موضح في المثال اللاحق رقم * ) وبعد‎ LS) SPDP ‏قد تم تعديلها مع‎ ‏كما سيوضحه المثالان‎ iminothiolane ‏المعدل بمركب‎ TNF ‏مع‎ lg ‏ذلك تم‎ .1 ١ ‏اللاحقان‎ ‏المققرنة بواسطة عمود‎ TNF ‏وقد تمت تنقية الأجسام المضادة‎
V ‏بالمثال‎ ai ay ‏كما تم‎ 8- 300 Sephadex ‏الكروماتوجراف على عمود‎ ٠ ‏اللاحق.‎ ‏المققترنة‎ TNF ‏وقد تم تقدير درجة سمية الأجسام المضادة‎ ‏باستخدام معايرة 1-929 لخلايا الأرومة الليفية كما تم تقدير فعاليتها‎ ‏المضادة للتكاثر عن طريق التجارب المخبرية. والمواد الكيمياتية الخاصة‎
J ‏لهذا الاختراع يمكن استخدامها‎ Ls, immunochemicals ‏المناعة‎ ١٠ ‏خلايا الأورام الخبيشة في أنابيب الاختبار أو في الكائن الحي مباشرة.‎ ‏فعلى سبيل المثال وفي الحالات الطبية السريرية فإنه عندما يصاب‎ ‏فإنه‎ bone marrow metastasis ‏نخاع العظام بالسرطان المتنقل ( من موقع لآخر)‎ -extra corporeally ‏يمكن تتظيف نخاع العظام من الخلايا السرطانية خارج الجسم‎ ‏ويكون ذلك ضرورياً عندما يكون الورم الخبيث حساس بالنسبة للإشعاع‎ © ‏وتتطلب الحالة معالجة كامل الجسم بالأشعة. وإذا كان من الممكن تنقية‎ ‏العظطام في المريض بالكامل من الخلايا الخبيثشة؛ فإنه يمكن إخراج‎ plas ‏تم تنقيته من الخلايا السرطانية خارج الجسم‎ pla BY) ‏نخاع العظام قبل إجراء‎ ‏وإعادته مرة أخرى إلى جسم المريض ليحل محل خلايا نخاع العظام وعند‎ ‏استخدام العلاج لقتل خلايا الورم الخبيث بالصدر الآدمسي مخبرياً على‎ ve
Ya ‏سبيل المثال؛ فإن المقتقرنات سوف تضاف مثلياً على الوسط المستنبت‎ ‏نانومول. وتركيبة وطريقة التعاطي‎ ٠١ ‏للخلايا بتركيز لا يقل عن حوالي‎ ‏المخبرية ليست صعبة. وسوف يتم استخدام تركيبات مائية تناسب‎ ‏المستنبت أو وسط نضحه في الكائن الحي.‎ ‏بالتقنيات التقليدية لتحديد وجود أو‎ Cytotoxicity ‏يمكن قراءة السمية الخلوية‎ ° ‏ض‎ ad le Pada ‏لشخص قد‎ Mal ‏للاختراع‎ immunoconjugates ‏إن تعاطي الاقتران المناعي‎ ‏سيسمح‎ cantigenic determenant ‏تم تشخيصه أن به ورم مع مستضد معين‎ ‏باستهداف وتركيز السم الخلوي في الموقع الذي يحتاج فيه إلى قتل خلايا اللورم.‎ ‏بهذا الاستهداف سوف يتم تقليل أو التخلص من السموم الخلوية؛ التسمم غير الخاص‎ ٠ ‏للأعضاء الأخرى, الأنسجة والخلايا.‎ ‏للعلاج؛ فإنها‎ in vivo ‏عندما تستعمل التوكسينات المناعية داخل الجسم‎ ‏بكميات علاجية فعالة ( بمعنى الكميات التي تزيل أو تخفض ثقل‎ img pall ‏تعطى‎ ‏إما في‎ parenterally ) ‏بالحقن ( غير معوي‎ ani ‏ورم المريض ). وعادة ما‎ -intraperitoneally ‏أو في الصفاق‎ intravenously ‏م الوريد‎ ‏أو متنقل‎ primary ‏ستعتمد الجرعة ونظامها على طبيعة السرطان (أولى‎ ‏على سبيل‎ (pal all ‏صفات الاقتران المناعي‎ population ‏)؛ تعداده‎ metastatic ‏المريض وتاريخه.‎ ctherapeutic index ‏المدى العلادجي‎ «JR ‏كمية التوكسين المناعي التي يتم تعاطيها ستكون بصفة نموذجية في المدى‎ ‏مجم/كجم من وزن المريض. للتعاطي بالحقن فإنه‎ ٠١ ‏إلى حوالي‎ ١١ ‏.من حوالي‎ ٠ ‏سيتم صياغة الاقتران المناعي على شكل وحدة جرعة قابلة للحقن ( محلول؛ معلق؛‎ ‏مستحلب ) متحدا مع حامل غير معوي مقبول صيدلانيا والذي يكون غير سام‎ ‏على تلك الحوامل: الماء؛ محلول ملحي‎ Bal ‏بالأصل ولا يستخدم للعلاج.‎ human serum ‏زلال الإنسان‎ Jas 75 ‏و‎ cdextrose ‏محلول‎ Ringer ‏محلول‎ ‏يمكن استخدامها‎ ethyl oleate ‏الزيوت الثابتة و‎ Jia ‏الحوامل غير المائية‎ calbumen Yo
Y.
Jie ‏قد تحتوي الحوامل على كميات قليلة من مواد إضافية‎ liposomes ‏أيضا. وكذلك‎ ‏والثبات الكيميائي. على سيبيل المثال‎ dsotonicity ‏المواد التي تعزز التواتر‎ ‏سوف يتم صياغة الاقتران‎ preservatives ‏و المواد الحافظة‎ buffers ‏المحاليل المنظمة‎ ‏المناعي بصفة نموذجيةٌ في هذه الحوامل في تركيزات من حوالي )+ مجم/مل إلى‎ ) ‏مجم/مل.‎ ٠١ ‏بعد ذلك؛ يصاغ الاقتران المناعي للاختراع الحالي في وسط حامل غير‎ ‏أكثر تفضيلا من‎ A ‏من حوالي © إلى‎ pH ‏سام؛ خامل و مقبول صيدلانياً. يفضل عند‎ ْ .8 ‏إلى‎ ‎Jala ‏سيعتمد مستوى الجرعة من الاقتران المناعي على بيانات الفعالية‎ ‏المتحصل عليها بعد الاختبارات ما قبل السريرية و سوف تعتمد بصفة‎ in vivo ‏الجسم‎ ٠ ‏رئيسية على محورات الاستجابة الإحيائية النموذجية المستعملة وسواء استعملت‎ ‏بمفردها أو في اتحاد مع أدوية أخرى أو محورات استجابة إحيائية.‎ ‏كما وصف أعلاه يناسب التعاطي بالحقن‎ Yay all ‏والمستحضر‎ ‏عن غير طريق الجهاز الهضمي ) للإنسان والثدييات الأخرى بكميات‎ ( ) ‏مؤثرة علاجياً ( أي كميات تزيل أو تقلل الأحوال المرضية للمريض‎ 16 ‏ويتوقف نوع الدواء على محور الاستجابة الإحيائية المققرن مع نظام‎ ‏إطلاق الأجسام المضادة. ومحورات الاستجابة الإحيائية المققرنة مع‎ ‏يمكن تعاطيها مع الأنترفغيرون ويفضل‎ «TNF ‏الأجسام المضادة مثل‎
JFN-B ‏الانترفيرون الآدمي‎ ‏وتشير 17148 إلى انترفيرون مناعي ذو فاعلية إحيائية يمكن‎ Ye ‏مقارنتها مع الاتترفيرون الطبيعي. ويفضل تحضير الانترفيرون بواسطة‎ ‏تقنيات التوليف الجيني.‎ ‏وتقدم الأمثلة التالية وصفاً تفصيلياً لتحضير ومميزات واستدام‎ ‏الاققران المناعي وققاً لهذا الاختراع.‎
مثال ‎)١(‏ ‏تنقية ‎TNF)‏ ( يمكن تنقية ‎TNF‏ بالطرق المعروفة لدى الأخصائيين في هذه المجالات. وعلى سبيل المثال؛ فقد وصف ‎Aggarwal et al‏ تتقية ‎TNF‏ من مصادر مختلفة بما في ذلك خطوط خلايا متعددة ناجمة عن خلية وحيدة أصلا ‎Aggarwal .monocytic origin‏ ) ا ( المرجع ‎Methods of Enzymology‏ 1 : £54 ومن الممكن أيضاً استخدام هذه الطريقة في تنقية ‎TNF‏ من ‎٠‏ مصادر أخرى. ويفضل الحصول على ‎TNF‏ بواسطة طرق التوليف المعروفة لدى الفنيين في هذا المجال. ومثل هذا التحضير على سبيل ‎dA‏ تم وصفه تفصيلياً في براءة الاختراع الأمريكية رقم 177067؛ وفي النشرة الأوروبية رقم 187716 وتحضير ‎TNF‏ المستخدم للحصول على النتائج ‎١‏ الموضحة في الأمثلة اللاحقة تصدره شركة ‎«Genentech Corp‏ جنوب سان فرانسيسكوء كاليفورنيا. والمادة المشتقة من توليف ‎DNA‏ البشفري قد تم تنقيتها حتى تتجانس مع مستخلصات بكتريا ‎E. coli‏ ¢ كما تم نزح وترحيل ‎TNF‏ على شكل شريط مفرد ذو وزن جزئ ‎١8000١‏ دالتون تقريباً. مثال )1(
‎Ye‏ تجربة فاعلية ‎TNF‏ بالنسبة لسمية الخلايا تمت مراقبة فاعلية ‎TNF‏ لسمية الخلايا باستخدام التجارب التالية على خللايا الأرومة الليفية 1-929. تم إضافة أربعون ألف أرومة ليفية من الفأر 1-929 في وسط ‎MEM‏ يحتوي على ‎7087٠١‏ في كل وعاء من ‎MN‏ ‏سطح وعاء وتحضينها ‎VE sad‏ ساعة في درجة حرارة ‎١‏ درجة ‎Yo‏ مثوية )£0 ‎CO;‏ ). وتم بعد ذلك معالجة الخلايا بكميات مختلفة من ‎TNF‏
‏أل
‎YY |‏ أو اقتران الأجسام المضادة 111 في وسط يحتوي على 0,8 جم [ ‎ds‏ ‎Actinomycin - ©‏ - لمدة ‎YE‏ ساعة في درجة حرارة ‎fed a YY‏ ( 00/968 ). بعد ذلك غسلت الخلايا بواسطة المحلول المنظم الملحي الفوسفاتي ‎PBS‏ ( تركيز أيون الهيدروجين ‎(VY pH‏ وتم صسبغ وتمييز الخلايا القابلة للنمو بواسطة البنفسج البلوري ‎crystal violet‏ وقد تمت قراءة الشرائح عند #4نانومتر( لتحديد عدد الخلايا الحية القابلة للنمو. وتم استخدام الفاعلية الخاصة ( الاقتران ‎TNF‏ بالأجسام المضادة ) والتي لا تقل عن ‎٠١“ ١‏ وحدة/مجم ( والوحدة ( 17 ) من فاعلية ‎TNF‏ التي هي كمية ‏بروتين ‎TNF‏ التي تسبب إحباط نمو ‎٠‏ 78 من ‎Lda‏ 1-929). ‎Jui ٠١‏ 9( تعديل ‎TNF‏ بواسطة ‎Iminothiolane‏ ‏تم تركيز ‎TNF‏ المحلول الملحي المنظم بالفوسفات ‎PBS‏ إلى حوالي ¥ ‎pale‏ / مل باستخدام ‎.Centricon 10 microconcentrator‏ وتمت إضافة ‎(Triethanolamine hydrochloride (TEA/HCI)‏ الأس الهيدروجيني 8.0 ‎EDTA pH‏ ‎. . ‏ميللي مول 2078 الأس‎ ١ ‏و‎ 12/1301 Js ‏ميلي/‎ ٠ ‏إلى تركيز نهائي‎ ve ‏ميللي‎ ٠١ ( 2-Iminothiolane (IT) ‏وتم إضافة محلنسول‎ . 8 pH ‏الهيدروجيني‎ ‏ميللي مول وتم وضع العينة في مُحضن لمدة 0 دقيقة‎ ١ ‏مول ) لتركيز أخير‎ ‏في درجة حرارة ؛ درجة مئوية تحت تيار من غاز النتروجين. وتم إزالة‎
G-25 ‏الزائد عن طريق الترشيح بالجيل ( هلام ) في عمود‎ Iminothiolane ‎Sephadex © ©‏ أبعاده ( ‎١‏ 7 1 سم ) مع تعييره مسبقاً ب ‎Jao‏ مول محلول منظم ‎ov ‏المحتوي على‎ 5.8 = pH ‏وتركيز أيون الهيدروجين‎ « acetate | bis—Tris ‏ميلي مول 11801و ‎١‏ ميلي مول ‎EDTA‏ وتم تحليل الجزيئيات بالنسبة ‏| لمحتوى البروتين على أسطح معاير دقيق ‎dads uly Microtiter‏ اختبسار صبغة ‎Bradford‏ وباختصار فإن أربعين ميكروليتر من العينة ومائة ‎Saal ‏ميكرولتر من مركز‎ 0 PBS pial ‏روليتر من المحلول‎ Se Yo ‎YA
Yv
إضافتهم لكل أنبوبة تجربة. وتمت قراءة الامتصاص الضوئي عند ‎٠٠0١0‏ نانومتر
باستخدام ‎Dynatech Microelisa Autoreader‏ يتدفق ‎TNF‏ عند الحجم التفريغي
( حوالي ‎٠١-٠١4‏ جزئ ). ثم غمسرت هذه الجزيئيات وركزت
بأستخد ام ‎.Centricon®-10 microconcentrated‏ ه مثال (4) تحضير وخواص الأجسام المضادة الأحادية النسيلة بالنسبة إلى مستضدات سرطان الثدي 15/8 وسرطان الجلد القاتاميني ‎ZME-O18‏
يمكن تحضير هذه الأجسام المضادة الأحادية النسيلة بواسطة
‎٠‏ الطرق المعروفة ‎gal‏ المختصين في هذا المجال. وطريقة تحضير مزارع
‏الخلايا الاندماجية ‎Hybridoma‏ التي تنتج الأجسام المضادة 1588 قد تم
‏شرحها تفصيلياً في براءة الاختراع الأميركية رقم ‎#07757١‏ وهي استمرار جزئي لطلب البراءة الأوروبية رقم ‎١04774‏ ( المنشور في ‎١١‏ يوليو ْ
‏7 ). وباختصار فإن خلايا الأورام الخبيثة الثديية ( المرجع ‎Soule, et al.‏
‎INCI, 15: 1409-1413 ١٠‏ لعام 1577 22 ‎ATCC Accession No.
TB.‏ قد تم
‏| حقنها داخل الغشاء البريتوني بفأر 8811/8 كل ثلاثة أسابيع بإجمالي
‏ثلاث أو أربع حقنات. وتم حصد ‎harvest‏ الطحال ثلاثة أيام بعد الحقنة الأخيرة
‏وإعداد معلق خلايا الطحال وغسيله عن طريق الطرد المركزي ‎Ave)‏ * ع ) في
‏وسط ( ‎Dulbecco's modified Eagles medium‏ ) وتم إعادة تعليق ‎٠٠١8‏ خلية
‏© مناعية لطحال ‎fi‏ و ‎٠١١‏ خلايا ورم نخاعي ‎PAT‏ التي تم الحصول عليها من
‎( J.
Stocker, Research ‏من بازل؛ في سويسراء والمرجع هو:‎ «Dr.
Thes Staehlin
‎Disclosure, 21713, 155-157 ( 1982)‏ وذلك لإذابتها في محلول من 180
‏) بالحجم / بالحجم ( من 1500 ‎Polyethylene glycol‏ وتسم اخثتيار الخلاايا
‏الهجينة من وسط نمو مكون من ‎hypoxanthine-amenopterin-‏
‎thymidine ( HAT) Yo‏ تمت تنمية الخلايا المستتسلة ( النسائل ) الاندماجية
9 ٍ ( الهيبريدوما ) مخبرياً وفقاً لتقنيات زراعة الأنسجة المعروفة مثل تلك الواردة في المرجع: ‎Cotten et al., Eur.
J.
Immunol, 3:136 ) 1973)‏ ¢ وقد تم مرةأخرى تمييز الخلايا الاندماجية ( الهيبرودوما ) المنتجبة للأجسام المضسادة © المتفاعلة مع خلايا: 1407-7 ومع أو 100-157 وليس خلايا الأرومة ‎ill)‏ ‏البشرية من أنسجة تحت الجلد. والأجسام المضادة التي ينتجهما خط الخلية 1588 والأجسام المضادة المعادلة لها وظيفياً المتتجة من خلايا الهيبريدوما ( الاندماجية ) ‎cu taal |‏ هذه ‎ae Solis LAY‏ مستضدات 1588 على الخلايا ‎MCF-7‏ كما أحدثوا ‎٠‏ أيضاً تفاعلاً في ‎YA‏ اختباراً من أصل ‎١‏ اختباراً للأورام السرطانية الآدمية ‎human mammery carcinomas‏ التي تم الحصول عليها عشوائياً وأظطهرت تفاعلاً ‎Jif‏ من الخلايا الصدرية الظهارية العادية ‎«normal human epithelial cells‏ ومع الأنيبوبات الكلوية القريبة ‎renal proximal tubule‏ وجلد المثانة؛ والمرئ والغدة اللعابية؛ ولكن الخلايا من الأنسجة غير العادية أساساً لم تتفاعل في ‎VE‏ ‎١‏ من ‎١8‏ اختبار من اختبارات الأنسجة السرطانية التي تم فحصها. وقد تفاعلت الأجسام المضادة 1588 ‎Lind‏ مع جميع الأمراض الخاصة ‎Cully‏ ‏الكيسي ‎Fibrocystic‏ وظاهر الثدي العادي ‎normal mammary epithelum‏ وعدد من السرطانات الغدية ‎cadenocarcinomas‏ في حين أنها لم ‎delim‏ مع أورام الطبقة : الطلائية المتوسطة ‎.methoselomas‏ والأجسام المضادة 1588 تبادلت التفاعل © أيضاً مع سرطانات عنق الرحم؛ والقولون والبروستات. والمستنبتات المخبرية للخلايا الإندماجية ( الهيبريدوما ) التي تفرز خلاياها أجساماً مضادة مطابقة للطبيعية؛ والتي تعرفت على المعينات المستضدية 1588 قد تم تزويد نماذج عنها جميعاً إلى المؤسسة الأمريكية الرسمية ‎ATCC‏ في العنوان التالي: ‎Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852 (ATCC)‏ 12301
Yo
HB-8655 ‏حيث منحت سللات التعرف عليها والوصول إليهاً التالية:‎ ‏لأجبل‎ HB 9345 ‏لأجل 1588028 والرقم‎ HB 9344 ‏لأجل 1588 والرقم‎ .15A8 G2b ‏هو مستخدم هنا بالنسبة إلى الأمقلة الخاصة بالأجسام‎ LS ‏المضادة الوحيدة النسيلة الفأرية والمستخدمة لعلاج سرطان الصدر الآدمسيء؛‎ ©
All ‏فإن عبارة ( تعادل وظيفياً ) تعني الأجسام المضاة الأحادية‎ als al ‏مع الأجسام المضادة الأحادية‎ crossblocks ‏تسد وتتقاطع‎ )١( ‏التي:‎ ‏(ب) ترتبط اختيارياً مع الخلايا التي تظهر مستضدات 1588 مثل خلايا‎
M ‏السرطان الصدري الآدمي؛ ( ج ) تحتوي على نظائر من نوع 6 أو‎ : ‏(د ) ترتبط مع مسضدات 1588 كما تم تحديده في الترسبات المناعية‎ ٠ ‏(ه ) عندما تققرن مع‎ imunoassay . ‏أو باختبار المناعة‎ imunoprecipitation
Tissue Culture ‏تظهر جرعة كبت وإحباط نمو زراعة الأنسسجة‎ (TNF ‏مقابل ما لا يقل عن واحد‎ Zo ‏التي لا تقل عن‎ Inhibitory Dose ) 20 ) ‏عندما تستخدم‎ A431 ‏أو‎ 20-BT «ME 180 2408-7 ‏الخلايا‎ by hi ‏من‎ ‏وحدة لكل مليلتر. والأجسام المضادة الأحادية‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ٠٠ ‏بجرعة من‎ Vo ‏النسيلة التي ترتبط بخلايا سرطان الجلد القاتاميني قد تم تحضيرها بننفس‎ ‏الطريقة. وقد تم بالتفصيل وصف طريقة تحضير الأجسام المضادة‎ ‏الأحادية النسيلة الموجهة لأسطح الخلايا ومستضدات السيتوبلازما ( الهيولي‎ ‏الخلوية ) لسرطان الجلد القاتاميني في المرجغع التالي:‎ ‏فلالا‎ et al. Int. J. Cancer ( 1981) 28:293 ٠ ‏ض مثال (ه) ض‎ 1588 ‏تعديل الأجسام المضادة الأحادية النسيلة‎
SPDP ‏أو 018 - 2125 .مع‎
N-succinimidyl 3-)2- pyridyldithio)(propionate) ‏تم تحضير محلول من‎ dimethylformamide ‏تركيزه "مجم/مل في‎ dimethylformamide ‏في‎ (SPDP) Yo
Yi ‏المتبلور يمكن أن يتحلل مائياً فقد تم تحديد‎ SPDP ‏الجاف. وحيث أن‎ chemically reactive ‏التركيز الفعلي للرابط المتقاطع المتفاعل كيميائياً‎ ‏بواسطة طرق قياس طيف الامتصاص عند طول موجه مقدارها‎ crosslinker ‏وقد تم‎ AEN ‏مزدوج‎ spectrophotometric ‏تانومتر في جهاز مطياف‎ ٠ ‏من المعادلة التالية:- ا‎ SPDP ‏م حساب تركيز‎ 58108 ‏ملي مول/مل/‎ - Fo) ‏نانومتر)‎ 7٠0( ‏التغيير في الامتصاص‎ 1 ‏مل/ملي مول‎ ٠١» 0,0 ‏وعلى سبيل المثال فإن واحد مللي جرام من الأجسام المضادة الأحادية‎ ‏في 0,+ مليلقر من 7388 قد تم‎ MoAb ZME-018 ‏أو‎ MoAb 1588 ‏النسيلة‎ ‎© ‏على‎ SPDP ‏إضافتها بأنبوب اختبار زجاجي. وتم ببطء إضافة محلول‎ ‏أضعاف المولار زيادة عن الأنبوب؛ وخلطهم بثبات. وتم تحضين الخليط‎ sll ‏المدة 0" دقيقة في درجة الحرارة العادية؛ وخلطهم كل © دقائق‎ ٠ ‏فترة التحضين. بعد ذلك تتم إزالة 8007 الزائدة وغير المتفاعلة‎ ‏بواسطة الترشيح الهلامي الكروموتوجرافي على عمود سيفلادكس‎
PBS ‏سم ) المسبق ( ضبطه ومعايرته بالمحلول المنظم‎ YE XV ( ‏أبعاده‎ 5 ‏وتحلل للحصول على‎ PBS ‏ثم تجمع الأجزاء ( 0,5 مليلتر ) أشاء الفصل من‎
Jail ‏ثم‎ Bradford dye ‏محتوى البروتين بواسطة طريقة صبغة‎ Vo ‏(الأجزاء تقريياً‎ void volume ‏بالغسل ) الأجسام المضادة في الحجم التفريغي‎ (
Centricon-30- ‏ثم تغمر هذه الأجزاء مع تركيز البروتين في‎ .)٠١ - 4 .microconcentrator ‏ميلي مول من‎ ٠٠١ ‏وتم غسيل المواد المحفوظة في المركز بواسطة‎ ‏الذي‎ (PH - 7 ( ‏محلول منظم فوسفات الصوديوم؛ وتركيز أيون الهيدروجين‎ © ‏تركز بعد ذلك الأجسام المضادة حتى‎ .) EDTA ‏ميلي مول‎ ١.5 ( ‏يحتوي على‎ ‏حجم نهائي يتراوح ما بين 0,8 - 78,. مليلتر.‎
Yv (1) ‏مثال‎ ‎SPDP - ‏اققران الأجسام المضادة الأحادية النسيلة المعدلة‎
Iminothiolane — ‏المعدل‎ TNF ‏مع‎ ‏تجرى عملية اقتران ما بين الأجسام المضادة 1588 ومضادات‎ iminothiolane (IT) ‏و/أو‎ SPDP ‏باستخدام المركب‎ TNF ‏مع‎ ZME-018 ‏الأجسام‎ ° ‏كعامل مساعد لإجراء الاقتران.‎ ‏في‎ AAB-527 ‏وخلايا‎ ME-180 ‏تم اختبار هذه الاقترانات ضد خلايا‎ ‏ساعة.‎ VY ‏تجربة زراعة الأنسجة لمدة‎ ‏المقترنة فاعلية مضاة للتكافر‎ salad) ‏وقد أظهرت الأجسام‎ ‏وحدة / مل ) ضد كلا من خطوط الخلايا‎ ٠١ ‏لأقل من‎ 750 120٠© ( ‏مقبولة‎ ٠
ZME- ‏المذكورة. وقد تم خلط الأجسام المضادة الأحادية النسيلة 1588 أو‎ ‏المعدل وفقاً‎ TNF ‏المعدلة كما تم وصفه بالمشال ؛ مع وزن مماثل من‎ 8 ‏مقارنة‎ TNF ‏وهذا المقدار يناسب خمسة أضعاف المولار زيادة من‎ .“ JUAN ‏بالأجسام المضادة. وتم ضبط تركيز أيون الهيدروجين بالخليط حتى‎ pH « HCl / TEA [ ‏مولار‎ ٠٠# ‏عن طريق إضافة محلول منظم‎ v oo =pH eo ‏ساعة في درجة حرارة ؛ درجبة مئوية‎ ١ ‏يحضن الخليط لمدة‎ A = ‏للتركيز النهائكسي‎ Todoacetamide ) ‏مولار‎ ١١ ( ‏تحت النيتروجين. يضاف‎ ‏مع استمرار‎ Sulfhydryl ‏من ¥ ميللي مول لحجز أية مجموعات حرة من‎ : ‏درجة مثوية. وتم‎ Yo ‏التحضين لمدة ساعة إضافية في درجة حرارة‎ loa) ‏حتى‎ Le ‏تخزين الخليط المتفاعل في درجة حرارة ؛ درجة‎ © .) ‏عملية التتقية بواسطة الترشيح الهلامي ( الجيل‎
YA
(V) ‏مثال‎ ‏تتقية معقدات ( مركبات معقدة ) الأجسام المضادة‎
TNF ‏الأحادية النسيلة‎ ‏غير المقترنة من خليط التفاعل بالمثال 7 عن‎ TNF 4d) ‏تتم‎ ‏طريق الترشيح الهلامي بواسطة عمود سيفاديكس 8-300 أبعاده‎
PBS ‏5,؟ 00 سم ) المسبق المعايرة والضبط بواسطة المحلول المنظم‎ ( ‏المقفترن ب‎ TNF ‏خليط التفاعل الخاص بالمثال )1( والمحتوي على‎ 3 Cp ‏قبل‎ 30 centricon ‏مليلتر تقريباً بواسطة مركز دقيق‎ ١ ‏حتى‎ MoAb ZME ‏يجمع‎ PBS ‏ملء عمود السيفاديكس يغسل العمود بواسطة محلول منظم‎ ‏ميكرولتر محتوى‎ 5٠ ‏واحد مليلتر من الأجزاء؛ ويحلل من هذه الأجزاء‎ ٠
Anal. ‏المرجبع:‎ Bradfrod dye binding assay ‏البروتين عن طريق اختبار‎ ‏يتم فصل الأجسام المضادة الحرة والمققرنة‎ Biochem: 72 : 248 ( 1976(
Lal ‏غير‎ TNF ‏بينما يتم فصل‎ 40-١١ ‏بأجزاء حوالي‎ TNF ‏ب‎ ‏يظهر شكل الفصل بالعمود 300- 8. وقد‎ ١ ‏بأجزاء £1 - 0. والشكل‎ ّ (A= ‏الحرة ( في جزيئيات من ح؛‎ TNF ‏ثم توضيح مستوى فصل‎ ٠ ‏غير المقترنة في‎ ZME ‏بواسطة سهم. ويحدث فصل الأجسام المضادة‎ ‏تقريباً.‎ YA ‏أجزاء تصل إلى‎ ٠١ ‏وبعد عملية التحليل الكروماتوجرافي لخليط التفاعل؛ تغمر الأجزاء‎
TNF ‏أن هذه الأجبزاء لا تحتوي على‎ PAGE ‏وقد أظهر تحليل‎ .46 - ‏حرة.‎ Yu ‏وهذا النموذج من الفصل قد تأكد عن طريق التحليل بالتفريد‎ ‏ناج‎ 7 Yeo ‏ميكروليتر منه على‎ ٠٠ Jy al Electrophoresis ‏الكهربائي‎ ‏وقد أكد هذا التحلييل أن‎ Polyacrylamide ‏غير مختزل من الهلام‎ SDS . INF ‏المادة المقترنة التي تحتوي على من واحد إلى ثلاث جزيثشات من‎ ‏حر. وقد تمت‎ TNF ‏مقترنة مع جزئ من الأجسام المضادة وليس هناك‎ vo ‏أل‎
Ya ‏إزالة الأجسام المضادة غير المقترنة من الأجسام المضادة المقترنة مع‎ ‏المقترن‎ CNBr sepharose ‏عن طريق التحليل الكروماتوجرافي باستخدام‎ TNF ‏الفأري. وتم صب الراتنج في عمود صغير‎ TNF ‏مع الأجسام المضادة لمضاد‎ ‏ميلي مول محلول‎ ٠١ ‏سم ) أجريت معايرته وضبطه مسبقاً مع‎ € 7 ١ ( ‏أبعاده‎ ‏يحتوي على‎ Cua ‏7,/ا‎ pH ‏منظم فوسفات؛ وتركيز أيون الهيدروجين كان‎ © : ‏المغمورة بعمود‎ pall ‏وبعد ملء‎ NaCl ‏مولار ملح كلور الصوديوم‎ ١ ‏مل من نفس المحلول المنظلم‎ ١ ‏8؛ يتم غسيل العمود بواسطة‎ - 0 ‏لعزل الأجسام المضادة غير المققرنة بصورة كاملة وترتبط الأجسام‎ .8 - 300 ‏بالعمود‎ TNF ‏المضادة المقترنة مع‎ ‏الذي تم فصله من العمود - كما هو‎ TNF ‏ومعقد الأجسام المضادة‎ ve
INF ‏موضح بالشكل ¥ - الذي يصور شكل الفصسل الخاص بعمود‎ ‏تحتوي‎ Lain ‏على أجسام مضادة حرة‎ Flow-througn ‏يحتوي المنحنى‎ ‏خالية من الأجسام‎ TNF ‏اقتران أجسام مضادة مع‎ Ve - Ao ‏الأجزاء‎ ‏غير المقترنة. والجزيئيات المغمورة من الكروماتوجراف‎ TNF ‏المضادة‎ ‏تم إطلاقها على حامل محلل كروموتوجرافي حيث ارتبطست به‎ 8 - 300 ١٠ ‏بالفأر.‎ TNF ‏الأجسام المضادة للأجسام المضادة ل‎ ‏مع السماح‎ PBS ‏وتم غسيل العمود جيداً بواسطة المحلول المنظم‎ el a) ‏بفصلها. وتم‎ ) ٠١ ‏الجزء بذروة الخط البياني‎ ( ZME ‏للأأجسام المضادة‎ ‏مولار‎ ١٠ ‏عن طريق غسيل العمود بواسطة‎ TNF - ZME ‏فصل مزدوج‎ ‏*,؛ ) التي تحتوي‎ pH ‏تركيز أيون الهيدروجين‎ (118. acetate ‏محلول منظم‎ vo ‏فإن‎ Y ‏وكما هو موضح بالشكل‎ NaCl ‏مولار محلول منظم‎ ١16 ‏على‎ ‏قد تم فصله على شكل بروتين مفرد.‎ dial ‏المقترن‎ ‎5-20% acrylamide continuous gradient non-reducing ‏على‎ PAGE ‏أوضح تحليل‎ ‏و ؟ جزيثات من‎ Y ‏و‎ ١ ‏ارتبط مع‎ ZME ‏أن الاققران المحتوي على‎ gel
‎Ye .‏ ‎«TNF‏ ولم تظهر في الناتج النهائي أية ‎TNF‏ حرة أو 018 ‎ZME-‏ حرة قابلة للتقدير. وقد تم تحديد محتوى البروتين في الأجزاء التي تم فصلها بواسطة اختبار صبغة برادفورد ‎Bradford dye binding assay‏ وتم غمر الأجزاء م المحتوية على البروتين والتأكد من مسار الفصسل عن طريق التحليل بالتفريد ‎Ab oS‏ باستخدام هلام ‎Polyacrylamide‏ غير المختزل تركيزه © ‎AY -‏ وكما تم وصفه في المثال الثاني عن كيفية إجراء تجربة 1-929 فقد تم استخدامها لتقدير فاعلية ‎TNF‏ الخاصة بنقاء معقد الأجسام المضادة ‎INF‏ وقد كان كلا من الأجسام المضادة النقية أصلاً ‎TNF‏ - 1588 ‎٠‏ والأجسام المضادة المقترنة ‎ZME-TNF‏ فعالة في اختبار 1-929. وقد سبب تخفيف المحلول بنسبة ‎٠٠٠١ :١‏ من العينة الأصسلية إحباط نمو حوالي ‎Zl 5٠‏ من خلايا 1-929 - لذلك؛ فإن فاعلية المستحضر الأصلي كانت ‎٠‏ وحدة / ‎de‏ ‏مثال (8) ‎Vo‏ مقارنة ربط الأجسام المضادة المقترنة ‎TNF‏ ‏وغير المقترنة ‎ZME-018‏ بالنسبة للخلايا المستهدفة لكي. يتم تحديد حدوث تغييرات في خواص ربط خايا ‎ZME‏ ‏بالخلايا المستهدفة 8-375 ( مستضدات - إيجابية ) أر ‎Wa‏ 1-24 ( مستضدات سلبية ) أثناء عملية التحوير مع ‎(TNF‏ فقد تم وضع الخلايا على ‎٠‏ شرائح ‎dug‏ 80,0060 خلية/حجيرة في شريحة البلاستيكية تحتوي على ‎1١‏ ‏حجيرة على سطح الشريحة البلاستيكية؛ وتم تجفيفها بالهواء في درجة الحرارة العادية؛ بعد ذلك أضيفت عدة تركيزات من ‎ZME‏ أو ‎ZME-TNE‏ وتركت ليحدث الارتباط ‎sa od‏ ساعات في درجة الحرارة العادية. وتم استخدام طريقة ‎ELISA‏ المعيارية لكشف الأجسام المضادة الفأرية. إن قابلية ‎TNF‏ المقترنة و ‎vo‏ قابلية ‎ZME-018‏ غير المقترنة على الارثباط بالخلايا المستهدفة قد تم تقييمها.
‎9١ |‏ وقد تمت إضافة خمسون ألف خلية مستهدفة ‎(A-325)‏ أو خلايا سرطائية من مثانة أدمية غير مستهدفة ‎WAY)‏ 1-24 ) في كل حجيرة شريحة تقدير دقيق. وتم تجفيف الخلايا على الشريحة لمدة ليلة كاملة في درجة حرارة 7" درجة مئوية. وأعيد غسل الخلايا ثلاث مرات بعد ذلك بالمحلول ‎oo‏ المنظم البارد ‎PBS‏ ومن ثم تمت عملية تجفيفها لمدة ليلة كاملة. وقد ظلت محددات المستضدات على سطح الخلية ذات فاعلية مضادة للتوليد بعد هذه المعالجة. وبعد ارتباط الخلاياء تم غسيل الشرائح بمحلول منظم مكون من 9.68 ‎Tris, 64.8 sodium chloride, 16 ml Tween 20, 800 mg thimerasol in 8! of double‏ ‎distilled water)»‏ وتم تخفيف عينات الأجسام المضادة عن طريق غسلها بمحلول غسيل منظم يحتوي على ‎7١‏ من زلال مصل الدم البقري ‎Bovine serum‏ ‎albumin |‏ ( وزن / حجم ) ( محلول منظم مخفف ). تم إضافة خمسون ميكرو ليتر من التركيزات المختلفة التي تتراوح ما بين 8007 و ‎٠٠١‏ ميكرو جرام / مل سواء من الأجسام المضادة المقترنة أو غير المققترنة 238-018 على ‎١‏ الحجيرات. وبعد التحضين لمدة ‎١‏ ساعة في درجة حرارة ؛ درجة مئوية؛ تمت إزالة المواد الطافية بغسل الحجيرات مرتين بمحلول منظم. أضيف خمسون ميكروليتر في كل حجيرة من أنزيم الفوسفاتيز القلوي ‎alkaline‏ ‎phosphatase conjugated Goat anti mouse IgG‏ والتي تم الحصول عليها مسن ‎Rad‏ وقد خففت بنسبة ‎٠00:١‏ (حجم]حجم) ) ‎APGAM‏ ( في © محلول منظم وذلك في كل حجيرة. وتم تحضين الشرائح لمدة ‎١‏ ساعة على درجة حرارة ؛ درجة مئوية بعد ذلك غسلت الحجيرات مرتين بمحلول منظم. وبعد تحضين الشرائح مع ‎٠٠‏ ميكروليتر من محلول التفاعل ‎Av)‏ ‏ميللي مول ‎citrate phosphate‏ - الأس الهيدروجيني ‎pH=5.0‏ )؛ تم إضافة ‎١‏ ميللي مول بديل 5378 و ؛ ‎dy Sse‏ من ‎AY‏ من فوق أكسيد ‎Yo‏ الهيدروجين ‎hydrogen peroxide‏ في الظلام لمدة ‎٠١‏ دقيقة في درجبة ,
YY
‏نظامي) من‎ ) N ‏ميكروليتر من محلول تركيزه ؛‎ YO ‏الحرارة العادية ؛ و‎ ‏حمض الكبريت المركز وذلك لكل حجيرة. وتم تقدير درجة الامتصاص‎ .Elisa plate reader ‏على جهاز‎ nasil ‏الضوئي عند 7؛‎ ‏ارتبط‎ ZME-TNF ‏ويوضح الشكل رقم النتائج المتحصل عليها. ومعقد‎ ‏ه بالخلايا المستهدفة 8-375 لنفس المدى كما حدث بالنسبة للأجسام المضادة‎ ‏الطبيعية. وطالما أنه لا يوجد اختلاف في الارتباط بين 2208-1118 أو‎ 8 ‏غير المقترنة مع المستضدات 8-135 التي تحتوي على‎ ZME ‏الأجسام المضادة‎ ‏خلايا مستهدفة؛ فإن عملية الاقتران الكيميائية لم تغير الانجذاب الخاص‎ ‏بالأجسام المضادة بالنسبة إلى المستضدات المستهدفة. ولم يكن هناك أي‎ ‏بالنسبة إلى خلايا‎ TNF-ZME ‏أو‎ ZME ‏ارتباط ملحوظ لكل من معقدات‎ ٠ ‏غير المستهدفة.‎ T-24 ‏سرطان المثانة‎ )( ‏مثال‎ ‏و 1588 - 1107 أو معقد الأجسام‎ TNF ‏تأثير‎ ‏على التكاثئر الخلوي‎ ZME - TNE ‏المضادة‎ ٠ (TNF-15A8 TNF ‏تم تقييم التأثير المضاد للتكاثر الخلوي لكل من:‎ Vo lage] ‏المقترنة؛ عن طريق وضع حوالي 90080 خلية‎ ZME - TNF ‏أو‎ ‏في كل حجيرة من‎ ] ) Log-phase ( ‏نموها في الطور اللوغارتيمي للنمو‎ (Microtiter) ‏الحجيرات البالغ عددها 97 حجيرة لشرائح المعايرة الدقيقة‎ ‏ميليلتر من وسط ملائم لزراعة الأنسجة.‎ You ‏وذلك في‎ ‏ساعة في درجة حرارة ١م بجو من 75 ثاني‎ YE ‏تترك الخلايا لمدة‎ Ye ‏أوكسيد الكربون في الهواء ليتاح لها الالتصاق.‎ hal ‏والمستضدات غير المستهدفة السلبية 1-24 من خلايا سرطان‎ ‏الإيجابية الخاصة بخلايا سرطان الجلد‎ Me-180 ‏البشري؛ والمستضدات‎ ‏من‎ ZME-018 ‏القاتاميني البشري 8-375 و 1588 _ الإيجابية بالنسبة ل‎ ‏طور النمو اللوغاريمتي؛ قد تم معالجتها بواسطة تركيزات مختلفة كد‎ yo
بواسطة وسط منفصل ( لضبط التجربة )؛ 1107-1588-1107 مقترنة أو ‎ZME-TNF‏ مقترنة ثم تم تحضينهم عند درجة حرارة ‎FY‏ درجة مئوية في جو من 00:75 في الهواء ‎VY sad‏ ساعة. بعد ذلك غسلت الشرائح ثلاث مرات متكررة بالمحلول المنظم البارد ‎PBS‏ أضيف ‎٠٠‏ مليلقسر ‎methanol ٠‏ لكل حجيرة ثم تحللت الخلايا بواسطة تكرار عمليات التجميد والإذابة لعدة مرات حتى يتم تحلل الخلايا. بعد ذلك يتم تقدير تركيزات البروتين بواسطة اختبار صبغة برادفورد. وبديلياً فقد تم تقييم أعداد الخلايا في كل حجيرة باستخدام الصبغة البنفسجية البلورية ‎«crystal violet stain‏ وتم تقدير درجة الامتصاص الضوئي في كل حجيرة بواسطة ‎Elisa Reader‏ ‎٠‏ مع مقارنتها بحجيرات (ضبط التجربة) في الوسط المنفصسل ( بدون معالجة ). وكما هو موضح بالشكل ؛ فإن ‎TNF‏ فقط ليس له سمية أو إحباط ‎oo‏ على الخلايا بالتركيزات المستخدمة ( 505000 وحدة / الحجيرة ). غير أنه حدث ل 750 إحباط ومنع نمو بواسطة ‎ZME-TNF‏ المقترنة مع التركيز ‎٠١‏ ‏وحدة / حجيرة فقط. وقد تم أيضا تقييم درجة الإحباط في النمو الخلوي عن طريق معرفة انخفاض تركيزات البروتين أو بمعرفة عدد الخلايا الخاص بالخلايا المعالجة مقارنة بخلايا تجربة المقارنة التي تمت فيها ‎alle)‏ ‏الملحية ولم يكن هناك منع أو إحباط لنمو الخلايا باستخدام 1588-1117 ‎٠‏ المقترئة أو ‎ZME-TNF 1-24 Wa‏ سرطان الأنسجة الطلائية على الخلايا غير المستهدفة 1-24 لسرطان الأنسجة الطلائية. ولم يكن هناك تأثير من 1588-7 ضد خط الخلايا غير المستهدفة 1-24. وطالما أن الخلايا التي تحتوي على سطوحها مستضدات 1588 فقط قد تم قتلها بواسطة مضاد السم ( التوكسين المناعي ) ‎(TNF-15A8‏ فإن هذا التوكسين المناعي يعتبر ‎Yo‏ وسيلة فعالة لاستهداف وقتل الخلايا ‎dy taal‏ على مستضدات مرتبطة ا
بالورم السمرطاني 1588. بينما يتم تقليل أو منع إصابة الخلايا الحاملة للمسضدات المرتبطة بالأورام الغير خبيشة. وقد كان ‎ZME-TNF‏ المقترن أكثر فاعلية بالمقارنة ب ‎TNF‏ الحر أثناء اختباره على مستضدات خلايا سرطان الجلد القاتاميني البشري الإيجابي ( سواء ‎AAB27‏ أو ‎(A375 ©‏ ( خلايا الشكل 4؛ 0( وكما هو موضح بالشسكل 4؛ فإن ‎TNF‏ ‏لوحده لا يؤثر على نمو ‎AAB A‏ بجرعات حتى 590.000 وحدة / مل. وعلى كل حال؛ فقد تم الحصول على إحباط نمو ‎٠‏ 70 من الخلايا باستخدام حوالي 1 وحدة مل من ‎ZME - TNF‏ المقترنة كما هو موضح بالشكل *. وقد تم إحباط نمو خلايا سرطان الجلد القاتاميني البشسري .3 المستهدفة 8-375 بواسطة ‎TNF‏ منفرداً بجرعات تقريبية ‎٠٠١‏ وحدة / مل؛ في حين أن 2200-1717 المقترنة أحبطت نمو الخلايا بتركيز حولي ‎A‏ ‏وحدة / مل. الخلايا المستهدفة ب 105-180 كانت أكثر حساسية بعشرة أضعاف للتوكسين المناعي 1588-1117 منها ل ‎TNF‏ لوحده. ‎Vo‏ ويوضح الشكل ‎١‏ أنه يتم بحوالي ‎١#‏ وحدة / مل؛ ‎TNF‏ المققرن بالأجسام المضادة 1588 إحباط نمو ‎78٠‏ من خلايا ‎(Me-180‏ بينما ‎thy‏ ‏تركيز ‎Yoo‏ وحدة / مل من غير المقترن ‎TNF‏ للحصول على نفس التأثير. ولم يكن هناك تأثير لأي من ‎INF‏ أو ل ‎ZME-TNF‏ المقترن على المستضد السلبي لخلايا 1-24 لذلك؛ فلن الاققران المناعي ل © 1588 و ‎ZME‏ مع ‎TNF‏ يمكن أن تزيد تماماً من السمية الخلوية لعامل ‎(TNF‏ على الخلايا إيجابية المستضد بينما الخلايا سالبة المستضد لا يحدث عليها أي تأثير. بالإضافة إلى ذلك؛ فإنه على خط خلايا واحد مقاوم لإحباط النمو الخاص ب ‎TNF‏ فقط ‎JS)‏ ؛ )؛ يمكن التغلب على المقاومة الخلوية ‎Yo‏ عن طريق استهداف الأجسام المضادة.
Yo ‏والمختص في هذا المجال سوف يقدر أن هذا الاختراع يناسب تماماً‎ ‏تنفيذ أهدافه والحصول على النتائج والفوائد التي ذكرت. والمركبسات؛»‎ ‏والطرق والإجراءات التي تم وصفها قد تم تقديمها وفقاً للتصميمات‎ ‏المفضلة؛ حيث تم تقديمها لتكون بمثابة أمظلة فقط وليس لتحديد مجبال‎ ‏الاختراع الحالي.‎ ٠
ومن الممكن إجراء تغييرات واستخدامات أخرى بواسطة المختصين في هذا المجال؛ دون الخروج عن إطار ومنظور الاختراع
المحدد بالعناصر المطلوب حمايتها.

Claims (1)

  1. عناصر الحماية ‎-١ ١‏ تركيب يتكون من مادة تشمل اقتران أجسام مضادة ‎conjugate of an‏ ‎antibodies Y‏ موجه نحو مستضد 1588 لورم سرطاني للثدي ‎15A8 breast‏ ‎carcinoma antigen v‏ أو مستضد ‎ZME-018‏ لسرطان الجلد ‎ial‏ ‎ZME-018 melanoma antigen £‏ وجزء محسور استجابة ‎mA fal‏ ° سمية ‎std‏ 43 معدلة ‎cytotoxic biological response modifier moiety‏ 1 ويتم اختياره من مه ‎TNF-‏ و 1107-8 و ‎IL-1‏ ويقترن الجزء السابق مع 7 الجسم المضاد ‎Antibody‏ عن طريق عامل اقتران بروتيني ثنائي ‎A‏ الوظيفة ‎.bifunctional protein coupling agent‏ 1 ‎YY‏ تركيب كما في عنصر الحماية ‎Sm)‏ التركيب المذكور هو مركب ‎Y‏ منتج مؤلف ‎.recombinantly produced compound‏ ‎١‏ *- تركيب كما في عنصري الحماية رقم ‎١‏ أو ‎١‏ حيث الجسم المضاد ‎Antibody Y‏ المذكور هى ‎٠ .15A8 Antibody‏ ّ ‎١‏ ؛- تركيبه كما في عنصري الحماية ‎١‏ أو ؟ حيث الجسم المضاد ‎Antibody Y‏ المذكور هو ‎.ZME-018 antibody‏ ‎١‏ *- تركيب كما في أي من عناصر الحماية ؟-4؛ حيث أن الاققران ‎Y‏ المنكور هو منتج اندماج من جين توليفي ناتج من اندماج جين ‎v‏ مرمز لموضع تعرّف على مستضد ‎antigen‏ لجسم مضاد أحادي النسيلة ‎monoclonal antibody 1‏ مع جين يرمز لمحور استجابة إحيائيسة م ‎biological response modifier‏ ‎->١ ١‏ تركيب مشتمل على انترفرون بشري ‎Human interferon‏ واققران 0 لجسم مضاد ‎conjugate of an antibody‏ موجه لمستضد ‎15A8‏ لورم ‎v |‏ سرطاني ‎15A8 breast carcinoma antigen (gill‏ أو مستضد ‎ZME-018‏ ‏1 لسرطان الجلد القاتاميني ‎ZME-018 melanoma antigen‏ وجزء لمحور ° استجابة إحيائية ‎biological response modifier moity‏ يتم اختياره من vy ‏يقترن هذا الجزء مع الجسم المضاد‎ Cua (IL-1 ‏و‎ TNF-B ‏و‎ TNF-a 1 ‏المذكور عن طريق عامل اقتران بروتينئي ثنائي الوظيفة‎ Antibody ‏ل‎ ‎١ bifunctional protein coupling agent A
SA90110099A 1989-05-05 1990-10-16 نظام جديد لاطلاق الاجسام المضادة لمحسنات الاستجابة الاحيائية SA90110099B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34823789A 1989-05-05 1989-05-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA90110099B1 true SA90110099B1 (ar) 2004-02-15

Family

ID=23367161

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA90110099A SA90110099B1 (ar) 1989-05-05 1990-10-16 نظام جديد لاطلاق الاجسام المضادة لمحسنات الاستجابة الاحيائية

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0396387B1 (ar)
JP (1) JP3589459B2 (ar)
KR (1) KR0181294B1 (ar)
CN (1) CN1072505C (ar)
AT (1) ATE98873T1 (ar)
AU (1) AU645747B2 (ar)
CA (1) CA2015060C (ar)
DE (1) DE69005352T2 (ar)
DK (1) DK0396387T3 (ar)
ES (1) ES2060947T3 (ar)
FI (1) FI100092B (ar)
IE (1) IE63847B1 (ar)
IL (1) IL94167A (ar)
NO (1) NO301168B1 (ar)
NZ (1) NZ233413A (ar)
PT (1) PT93966B (ar)
SA (1) SA90110099B1 (ar)
ZA (1) ZA902949B (ar)

Families Citing this family (202)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0406857B1 (en) * 1989-07-07 1995-05-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Proteins and production thereof
US5314995A (en) * 1990-01-22 1994-05-24 Oncogen Therapeutic interleukin-2-antibody based fusion proteins
DE69102265T2 (de) * 1990-02-06 1994-10-13 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka Immunkomplexe.
IE62496B1 (en) * 1990-04-19 1995-02-08 Res Dev Foundation Antibody conjugates for treatment of neoplastic disease
US5349053A (en) * 1990-06-01 1994-09-20 Protein Design Labs, Inc. Chimeric ligand/immunoglobulin molecules and their uses
US5594107A (en) * 1990-08-22 1997-01-14 University Of Saskatchewan Chimeric protein comprising an RTX-family cytotoxin and interferon-2 or interferon
US5273889A (en) * 1990-08-22 1993-12-28 University Of Saskatchewan Gamma-iterferon-leukotoxin gene fusions and uses thereof
EP0547163B1 (en) * 1990-08-29 2002-02-06 Centre Hospitalier Regional De Nantes Protein polyligands joined to a stable protein core
EP0556328A4 (en) * 1990-11-09 1994-06-08 Abbott Lab Bridging antibody fusion constructs
US5650150A (en) * 1990-11-09 1997-07-22 Gillies; Stephen D. Recombinant antibody cytokine fusion proteins
DE69133036T2 (de) * 1990-11-09 2003-02-06 Stephen D. Gillies Cytokine immunokonjugate
CA2104958A1 (en) * 1991-03-07 1992-09-08 Jean C. Nichols Use of cell surface receptor targeted molecules for the treatment of viral diseases
JP3105629B2 (ja) * 1991-04-23 2000-11-06 サングスタット メディカル コーポレイション 特異的結合ペアのメンバーの細胞活性調節接合体
US5326559A (en) * 1991-05-16 1994-07-05 Miller D Douglas Treatment of accelerated atheosclerosis with interleukin-2 receptor targeted molecules
EP0611306B1 (en) * 1991-11-08 1998-07-08 Somatogen, Inc. Hemoglobins as drug delivery agents
GB9324807D0 (en) * 1993-12-03 1994-01-19 Cancer Res Campaign Tech Tumour antibody
DE69428764T2 (de) * 1993-12-24 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Immunokonjugate
GB9415379D0 (en) * 1994-07-29 1994-09-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE69523857T2 (de) * 1994-09-16 2002-06-13 Merck Patent Gmbh Immunokonjugate
US7820798B2 (en) 1994-11-07 2010-10-26 Human Genome Sciences, Inc. Tumor necrosis factor-gamma
US7597886B2 (en) 1994-11-07 2009-10-06 Human Genome Sciences, Inc. Tumor necrosis factor-gamma
US7429646B1 (en) 1995-06-05 2008-09-30 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies to human tumor necrosis factor receptor-like 2
US6090382A (en) * 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
US6482927B1 (en) * 1995-11-27 2002-11-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chimeric proteins comprising the extracellular domain of murine Ob receptor
US6620413B1 (en) 1995-12-27 2003-09-16 Genentech, Inc. OB protein-polymer chimeras
US6541604B1 (en) 1996-01-08 2003-04-01 Genentech, Inc. Leptin receptor having a WSX motif
US20050019325A1 (en) 1996-01-08 2005-01-27 Carter Paul J. WSX receptor agonist antibodies
US7074397B1 (en) 1996-01-08 2006-07-11 Genentech, Inc. Method for enhancing proliferation or differentiation of a cell using ob protein
US7888466B2 (en) 1996-01-11 2011-02-15 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein chemokine receptor HSATU68
MX336813B (es) * 1996-02-09 2016-02-02 Abbvie Biotechnology Ltd Anticuerpos humanos que ligan el tnfa humano.
ES2590912T3 (es) 1997-12-08 2016-11-24 Merck Patent Gmbh Proteínas de fusión heterodiméricas útiles para inmunoterapia dirigida y estimulación general del sistema inmunitario
AU3072799A (en) 1998-03-19 1999-10-11 Human Genome Sciences, Inc. Cytokine receptor common gamma chain like
AU3501700A (en) 1999-02-26 2000-09-14 Human Genome Sciences, Inc. Human endokine alpha and methods of use
US7067110B1 (en) 1999-07-21 2006-06-27 Emd Lexigen Research Center Corp. Fc fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens
SK782002A3 (en) 1999-07-21 2003-08-05 Lexigen Pharm Corp FC fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens
MXPA02001417A (es) 1999-08-09 2002-08-12 Lexigen Pharm Corp Complejos multiples de citosina-anticuerpo.
CA2391080A1 (en) 1999-11-12 2001-05-25 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Erythropoietin forms with improved properties
AU2002219944B2 (en) 2000-11-28 2008-02-21 Medimmune, Llc Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment
HUP0204475A2 (en) 2000-02-11 2003-04-28 Merck Patent Gmbh Enhancing the circulating half-life of antibody-based fusion proteins
US20030031675A1 (en) 2000-06-06 2003-02-13 Mikesell Glen E. B7-related nucleic acids and polypeptides useful for immunomodulation
EP2431054A3 (en) 2000-06-15 2013-03-06 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor delta and epsilon
PT2281843T (pt) 2000-06-16 2017-01-02 Human Genome Sciences Inc Anticorpos que se ligam imunoespecificamente a blys
JP2003535908A (ja) * 2000-06-22 2003-12-02 アイデック ファーマスーティカルズ コーポレイション 二重特異性融合タンパク及び標的細胞を殺傷するエフェクター細胞を増強するための使用方法
KR20030064275A (ko) 2000-06-29 2003-07-31 메르크 파텐트 게엠베하 면역싸이토카인 흡수 증강제와의 조합 치료에 의한항체-싸이토카인 융합 단백질 매개 면역 반응 증강
WO2002064612A2 (en) 2001-02-09 2002-08-22 Human Genome Sciences, Inc. Human g-protein chemokine receptor (ccr5) hdgnr10
ZA200305980B (en) 2001-02-12 2007-01-31 Res Dev Foundation Modified proteins, designer toxins, and methods of making thereof
RU2003129528A (ru) 2001-03-07 2005-04-10 Мерк Патент ГмбХ (DE) Способ экспрессии белков, содержащих в качестве компонента гибридный изотип антитела
WO2002079415A2 (en) 2001-03-30 2002-10-10 Lexigen Pharmaceuticals Corp. Reducing the immunogenicity of fusion proteins
JP2004536579A (ja) 2001-04-13 2004-12-09 ヒューマン　ジノーム　サイエンシーズ，　インコーポレイテッド 血管内皮増殖因子２
EP1383785B1 (en) 2001-05-03 2011-03-16 Merck Patent GmbH Recombinant tumor specific antibody and use thereof
US7064189B2 (en) 2001-05-25 2006-06-20 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that immunospecifically bind to trail receptors
WO2003007889A2 (en) 2001-07-17 2003-01-30 Research Development Foundation Therapeutic agents comprising pro-apoptotic proteins
US6867189B2 (en) 2001-07-26 2005-03-15 Genset S.A. Use of adipsin/complement factor D in the treatment of metabolic related disorders
DK1454138T3 (da) 2001-12-04 2012-02-13 Merck Patent Gmbh Immunocytokiner med moduleret selektivitet
WO2003086458A1 (en) 2002-04-12 2003-10-23 Medimmune, Inc. Recombinant anti-interleukin-9 antibodies
GB0209896D0 (en) 2002-04-30 2002-06-05 Molmed Spa Conjugate
AU2003274463B2 (en) 2002-06-10 2009-10-29 University Of Rochester Gene differentially expressed in breast and bladder cancer and encoded polypeptides
US7232888B2 (en) 2002-07-01 2007-06-19 Massachusetts Institute Of Technology Antibodies against tumor surface antigens
WO2004055056A1 (en) 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh Humanized antibody (h14.18) of the mouse 14.18 antibody binding to gd2 and its fusion with il-2
JP2006518997A (ja) 2003-01-21 2006-08-24 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 新規アシルコエンザイムａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−３（ｍｇａｔ３）をコードするポリヌクレオチドおよびその用途
CA2519227C (en) 2003-03-19 2013-12-03 Biogen Idec Ma Inc. Nogo receptor binding protein
CA2525929A1 (en) 2003-05-13 2004-11-25 Chiron Corporation Methods of modulating metastasis and skeletal related events resulting from metastases
PL3718564T3 (pl) 2003-12-23 2024-03-18 Genentech, Inc. Nowe przeciwciała anty-IL 13 i ich zastosowania
ES2305886T3 (es) 2003-12-30 2008-11-01 Merck Patent Gmbh Proteinas de fusion de il-7 con porciones de anticuerpo, su preparacion y su empleo.
RU2370276C2 (ru) 2003-12-31 2009-10-20 Мерк Патент Гмбх Fc-ЭРИТРОПОЭТИН СЛИТЫЙ БЕЛОК С УЛУЧШЕННОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКОЙ
EP1702069A2 (en) 2004-01-05 2006-09-20 EMD Lexigen Research Center Corp. Interleukin-12 targeted to oncofoetal fibronectin
US8486893B2 (en) 2004-06-24 2013-07-16 Biogen Idec Ma Inc. Treatment of conditions involving demyelination
US7670595B2 (en) 2004-06-28 2010-03-02 Merck Patent Gmbh Fc-interferon-beta fusion proteins
KR20070037719A (ko) * 2004-06-30 2007-04-06 노파르티스 아게 항종양제로서의 항체와 듀오카르마이신 유도체의컨쥬게이트
EP1789070B1 (en) 2004-08-03 2012-10-24 Biogen Idec MA Inc. Taj in neuronal function
RU2437893C2 (ru) 2004-12-09 2011-12-27 Мерк Патент Гмбх Варианты il-7 со сниженной иммуногенностью
WO2006078776A2 (en) 2005-01-19 2006-07-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibitors and methods of treatment of cardiovascular diseases, and methods for identifying inhibitors
KR20080025174A (ko) 2005-06-23 2008-03-19 메디뮨 인코포레이티드 응집 및 단편화 프로파일이 최적화된 항체 제제
EP1904652A2 (en) 2005-07-08 2008-04-02 Brystol-Myers Squibb Company Single nucleotide polymorphisms associated with dose-dependent edema and methods of use thereof
HRP20131066T1 (hr) 2005-07-08 2013-12-06 Biogen Idec Ma Inc. Sp35 antitijela i njihova upotreba
SG10201804008UA (en) 2005-11-04 2018-06-28 Genentech Inc Use of complement pathway inhibitors to treat ocular diseases
WO2007056161A1 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Biogen Idec Ma Inc. Methods for promoting neurite outgrowth and survival of dopaminergic neurons
NZ568762A (en) 2005-11-07 2011-11-25 Scripps Research Inst Use of an inhibitor of tissue factor signaling in the manufacture of a medcament for inhibiting or suppressing tissue factor/tissue factor VIIa signaling involving protease activated receptor 2 in a mammal
JP5312039B2 (ja) 2005-12-02 2013-10-09 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 脱髄の関与する状態の処置
PT1981902E (pt) 2006-01-27 2015-11-02 Biogen Ma Inc Antagonistas dos recetores nogo
TW200813231A (en) 2006-04-13 2008-03-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Methods of treating, diagnosing or detecting cancer
CA2652703C (en) 2006-06-07 2018-08-28 Bioalliance C.V. Antibodies recognizing a carbohydrate containing epitope on cd-43 and cea expressed on cancer cells and methods using same
US7572618B2 (en) 2006-06-30 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants
AU2007290570C1 (en) 2006-08-28 2013-08-15 Kyowa Kirin Co., Ltd. Antagonistic human LIGHT-specific human monoclonal antibodies
US9382327B2 (en) 2006-10-10 2016-07-05 Vaccinex, Inc. Anti-CD20 antibodies and methods of use
AU2007333805B2 (en) 2006-12-18 2013-07-25 Genentech, Inc. Antagonist anti-Notch3 antibodies and their use in the prevention and treatment of Notch3-related diseases
WO2008081008A1 (en) 2007-01-05 2008-07-10 University Of Zurich Method of providing disease-specific binding molecules and targets
BRPI0806340B8 (pt) 2007-01-09 2021-05-25 Biogen Idec Inc anticorpo isolado que se liga especificamente a sp35, seu uso e composição farmacêutica
US8128926B2 (en) 2007-01-09 2012-03-06 Biogen Idec Ma Inc. Sp35 antibodies and uses thereof
SG178744A1 (en) 2007-02-02 2012-03-29 Biogen Idec Inc Use of semaphorin 6a for promoting myelination and oligodendrocyte differentiation
EP2474556A3 (en) 2007-03-14 2012-10-17 Novartis AG APCDD1 inhibitors for treating, diagnosing or detecting cancer
EP2599791A1 (en) 2007-04-27 2013-06-05 Genentech, Inc. Potent, stable and non-immunosuppressive anti-CD4 antibodies
MX338397B (es) 2007-08-29 2016-04-15 Sanofi Aventis Anticuerpos anti - cxcr5 humanizados, derivados de los mismos y su uso.
EP2050764A1 (en) 2007-10-15 2009-04-22 sanofi-aventis Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof
JP2011504371A (ja) 2007-11-21 2011-02-10 オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティー 抗第ｘｉ因子モノクローナル抗体およびその使用方法
HUE026846T2 (en) 2007-12-18 2016-08-29 Bioalliance Cv Antibodies to Recognize Carbohydrate-Containing Epitope on CD43 and CEA Expressed on Cancer Cells and Procedures for their Use
CA2710680C (en) 2007-12-26 2018-10-16 Vaccinex, Inc. Anti-c35 antibody combination therapies and methods
EP2260102A1 (en) 2008-03-25 2010-12-15 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Treating cancer by down-regulating frizzled-4 and/or frizzled-1
AU2009236653B2 (en) 2008-04-16 2014-09-25 Biogen Ma Inc. Method of isolating biomacromolecules using polyalkylene glycol and transition metals
CA2729961C (en) 2008-07-09 2018-05-01 Biogen Idec Ma Inc. Li113, li62 variant co2, anti-lingo antibodies
NZ591488A (en) 2008-09-07 2012-11-30 Glyconex Inc Anti-extended type i glycosphingolipid antibody, derivatives thereof and use
WO2010051502A2 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Biogen Idec Ma Inc. Light targeting molecules and uses thereof
CN102317316B (zh) 2008-12-19 2014-08-13 帕尼玛制药股份公司 人抗α突触核蛋白自身抗体
JP2012514458A (ja) 2008-12-31 2012-06-28 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 抗リンホトキシン抗体
WO2010100247A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Novel therapy for anxiety
WO2010111180A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Teva Biopharmaceuticals Usa, Inc. Humanized antibodies against light and uses thereof
EP2241323A1 (en) 2009-04-14 2010-10-20 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Tenascin-W and brain cancers
SG175233A1 (en) 2009-04-22 2011-11-28 Merck Patent Gmbh Antibody fusion proteins with modified fcrn binding sites
WO2010129917A2 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Vaccinex, Inc. Anti-cd100 antibodies and methods for using the same
JP5762408B2 (ja) 2009-08-13 2015-08-12 クルセル ホランド ベー ヴェー ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ｒｓｖ）に対する抗体および使用方法
EP2292266A1 (en) 2009-08-27 2011-03-09 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Treating cancer by modulating copine III
WO2011035205A2 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Calmune Corporation Antibodies against candida, collections thereof and methods of use
US20120244170A1 (en) 2009-09-22 2012-09-27 Rafal Ciosk Treating cancer by modulating mex-3
WO2011045352A2 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Novartis Forschungsstiftung Spleen tyrosine kinase and brain cancers
US20120213801A1 (en) 2009-10-30 2012-08-23 Ekaterina Gresko Phosphorylated Twist1 and cancer
CA2780221A1 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Fabrus Llc Methods for affinity maturation-based antibody optimization
WO2011107586A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research, Smoc1, tenascin-c and brain cancers
EP2561076A1 (en) 2010-04-19 2013-02-27 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Modulating xrn1
US20130089538A1 (en) 2010-06-10 2013-04-11 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute forBiomedical Researh Treating cancer by modulating mammalian sterile 20-like kinase 3
BR112012031638B1 (pt) 2010-07-09 2021-01-12 Janssen Vaccines & Prevention B.V. anticorpo anti-rsv ou fragmento de ligação de antígeno do mesmo, anticorpo multivalente, composição farmacêutica, uso de anticorpo ou fragmento de ligação de antígeno, método de detectar infecção por rsv, e, ácido nucleico isolado
WO2012025636A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 University Of Zurich Method for target and drug validation in inflammatory and/or cardiovascular diseases
SG188285A1 (en) 2010-09-02 2013-04-30 Vaccinex Inc Anti-cxcl13 antibodies and methods of using the same
EP2614080A1 (en) 2010-09-10 2013-07-17 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Phosphorylated twist1 and metastasis
CA2813493C (en) 2010-10-11 2019-07-09 University Of Zurich Human anti-tau antibodies
EP2640738A1 (en) 2010-11-15 2013-09-25 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Anti-fungal agents
AU2011343161B2 (en) 2010-12-17 2017-02-02 Neurimmune Holding Ag Human anti-SOD1 antibodies
TWI719112B (zh) 2011-03-16 2021-02-21 賽諾菲公司 雙重ｖ區類抗體蛋白質之用途
US9181553B2 (en) 2011-06-06 2015-11-10 Novartis Forschungsstiftung Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Method of treatment of breast cancers over-expressing the SHP2 signature genes
WO2012170742A2 (en) 2011-06-07 2012-12-13 University Of Hawaii Treatment and prevention of cancer with hmgb1 antagonists
US9244074B2 (en) 2011-06-07 2016-01-26 University Of Hawaii Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma
SI2723379T1 (sl) 2011-06-23 2019-03-29 Biogen International Neuroscience Gmbh Molekule, ki se vežejo ma anti alfa-sinuklein
US20140234903A1 (en) 2011-09-05 2014-08-21 Eth Zurich Biosynthetic gene cluster for the production of peptide/protein analogues
UY34317A (es) 2011-09-12 2013-02-28 Genzyme Corp Anticuerpo antireceptor de célula T (alfa)/ß
WO2013039954A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Sanofi Anti-gitr antibodies
CN104053671A (zh) 2011-11-01 2014-09-17 生态学有限公司 治疗癌症的抗体和方法
US10598653B2 (en) 2011-11-01 2020-03-24 Bionomics Inc. Methods of blocking cancer stem cell growth
WO2013067057A1 (en) 2011-11-01 2013-05-10 Bionomics, Inc. Anti-gpr49 antibodies
US9221907B2 (en) 2011-11-01 2015-12-29 Bionomics Inc. Anti-GPR49 monoclonal antibodies
US20140314787A1 (en) 2011-11-08 2014-10-23 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute Treatment for neurodegenerative diseases
US20140294732A1 (en) 2011-11-08 2014-10-02 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute Early diagnostic of neurodegenerative diseases
AU2012347972B2 (en) 2011-12-05 2018-05-10 X-Body, Inc. PDGF receptor beta binding polypeptides
WO2013102825A1 (en) 2012-01-02 2013-07-11 Novartis Ag Cdcp1 and breast cancer
NZ629828A (en) 2012-03-02 2017-05-26 Vaccinex Inc Methods for the treatment of b cell-mediated inflammatory diseases
US9592289B2 (en) 2012-03-26 2017-03-14 Sanofi Stable IgG4 based binding agent formulations
HUE037720T2 (hu) 2012-03-28 2018-09-28 Sanofi Sa Bradikinin B1 receptor ligandumok elleni antitestek
US20150266961A1 (en) 2012-03-29 2015-09-24 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Fridrich Miescher Institute Inhibition of interleukin-8 and/or its receptor cxcr1 in the treatment of her2/her3-overexpressing breast cancer
MX2014013637A (es) 2012-05-07 2015-02-05 Sanofi Sa Metodos para prevencion de la formacion de biopelicula.
KR102142161B1 (ko) 2012-05-14 2020-08-06 바이오젠 엠에이 인코포레이티드 운동 뉴런 관련 병태 치료용 lingo-2 길항제
WO2013175276A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Argen-X B.V Il-6 binding molecules
IN2014KN02831A (ar) 2012-05-24 2015-05-08 Mountgate Group Ltd
US20150218238A1 (en) 2012-06-29 2015-08-06 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Resear Treating diseases by modulating a specific isoform of mkl1
WO2014006114A1 (en) 2012-07-05 2014-01-09 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research New treatment for neurodegenerative diseases
US20150224190A1 (en) 2012-07-06 2015-08-13 Mohamed Bentires-Alj Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the IL-8/CXCR interaction
ES2702315T3 (es) 2012-08-24 2019-02-28 Univ California Anticuerpos y vacunas para su uso en tratar cánceres ROR1 e inhibir metástasis
CA2896066C (en) 2012-12-21 2022-07-12 Biogen Ma Inc. Human anti-tau antibodies
CN104936980B (zh) 2012-12-31 2019-06-07 生物控股有限公司 用于治疗和预防多瘤病毒相关的疾病的重组人抗体
AU2013205589A1 (en) 2013-03-08 2014-09-25 Vaccinex, Inc. Anti-CXCL13 antibodies and associated epitope sequences
CN105189786B (zh) 2013-03-15 2018-04-03 萨特西湾医院 用作治疗癌症的疗法的靶标的falz
SG11201509982UA (ar) 2013-06-06 2016-04-28 Igenica Biotherapeutics Inc
ES2761587T3 (es) 2013-08-07 2020-05-20 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Res Nuevo método de cribado para el tratamiento de la ataxia de Friedreich
HK1221725A1 (zh) 2013-08-13 2017-06-09 Sanofi 纤溶酶原激活剂抑制剂-1(pai-1)的抗体及其用途
TW201722994A (zh) 2013-08-13 2017-07-01 賽諾菲公司 胞漿素原活化素抑制劑-１（ｐａｉ-１）之抗體及其用途
CA2926089C (en) 2013-10-24 2022-08-30 Medimmune, Llc Stable, aqueous antibody formulations
US10272117B2 (en) 2014-02-24 2019-04-30 Celgene Corporation Methods of using an activator of cereblon for neural cell expansion and the treatment of central nervous system disorders
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
KR102399028B1 (ko) 2014-03-21 2022-05-17 엑스-바디 인코포레이티드 이중-특이적 항원-결합 폴리펩티드
CA2944649C (en) 2014-04-04 2022-06-21 Bionomics, Inc. Humanized antibodies that bind lgr5
US20170137824A1 (en) 2014-06-13 2017-05-18 Indranil BANERJEE New treatment against influenza virus
EP3157535A1 (en) 2014-06-23 2017-04-26 Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research Methods for triggering de novo formation of heterochromatin and or epigenetic silencing with small rnas
EP3164129A1 (en) 2014-07-01 2017-05-10 Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research Combination of a brafv600e inhibitor and mertk inhibitor to treat melanoma
CA2954738A1 (en) 2014-07-29 2016-02-04 Neurimmune Holding Ag Human-derived anti-huntingtin (htt) antibodies and uses thereof
EP3197557A1 (en) 2014-09-24 2017-08-02 Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research Lats and breast cancer
SG10201902850TA (en) 2014-09-30 2019-04-29 Neurimmune Holding Ag Human-derived anti-dipeptide repeats (dprs) antibody
BR112017008383A2 (en) 2014-10-31 2018-07-31 Medimmune, Llc improved production method
JP6800853B2 (ja) 2014-12-11 2020-12-16 ピエール、ファーブル、メディカマン 抗ｃ１０ｏｒｆ５４抗体およびその使用
JP2018504400A (ja) 2015-01-08 2018-02-15 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． Ｌｉｎｇｏ‐１拮抗薬及び脱髄障害の治療のための使用
KR20250005465A (ko) 2015-03-03 2025-01-09 키맵 리미티드 항체, 용도 및 방법
HRP20210096T1 (hr) 2015-03-31 2021-03-05 Medimmune Limited Novi oblik il33, mutirani oblici il33, protutijela, testovi i postupci njegove upotrebe
HK1258218A1 (zh) 2015-09-15 2019-11-08 Board Of Regents, The University Of Texas System T细胞受体(tcr)结合抗体及其应用
US20180348224A1 (en) 2015-10-28 2018-12-06 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Resear Ch Tenascin-w and biliary tract cancers
IL260289B (en) 2016-01-08 2022-08-01 Bioalliance Cv Tetravalent anti-psgl-1 antibodies and uses thereof
AU2017231833B2 (en) 2016-03-10 2024-03-14 Viela Bio, Inc. ILT7 binding molecules and methods of using the same
WO2017161414A1 (en) 2016-03-22 2017-09-28 Bionomics Limited Administration of an anti-lgr5 monoclonal antibody
JP2018035137A (ja) 2016-07-13 2018-03-08 マブイミューン ダイアグノスティックス エイジーＭａｂｉｍｍｕｎｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ａｇ 新規な抗線維芽細胞活性化タンパク質（ｆａｐ）結合薬剤およびその使用
EP3534947A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
CA3061963A1 (en) 2017-05-05 2018-11-08 Vaccinex, Inc. Human anti-semaphorin 4d antibody
EP3706795A4 (en) 2017-11-09 2021-10-13 Pinteon Therapeutics Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR GENERATING AND USING HUMANIZED CONFORMATION SPECIFIC PHOSPHORYLATED TAU ANTIBODIES
CN111727075B (zh) 2017-11-27 2024-04-05 普渡制药公司 靶向人组织因子的人源化抗体
CN119930831A (zh) 2018-03-14 2025-05-06 纪念斯隆凯特琳癌症中心 抗聚唾液酸抗体及其用途
TW202016144A (zh) 2018-06-21 2020-05-01 日商第一三共股份有限公司 包括cd3抗原結合片段之組成物及其用途
CA3130103A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-peripheral lymph node addressin antibodies and uses thereof
EP3938400B1 (en) 2019-03-11 2025-07-30 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Cd22 antibodies and methods of using the same
CN120192414A (zh) 2019-04-03 2025-06-24 建新公司 具有降低的断裂的抗αβTCR结合多肽
JP7784898B2 (ja) 2019-05-24 2025-12-12 サノフイ 全身性硬化症を治療するための方法
US20230220085A1 (en) 2020-02-28 2023-07-13 The Brigham And Women’S Hospital, Inc. Selective modulation of transforming growth factor beta superfamily signaling via multi-specific antibodies
WO2021202463A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Danisco Us Inc Anti-rsv antibodies
US20230382978A1 (en) 2020-10-15 2023-11-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Antibody specific for sars-cov-2 receptor binding domain and therapeutic methods
WO2022087274A1 (en) 2020-10-21 2022-04-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibodies that neutralize type-i interferon (ifn) activity
CA3204628A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 John T. POIRIER Antibody-pyrrolobenzodiazepine derivative conjugate
MX2023008285A (es) 2021-01-13 2023-09-12 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Conjugado de anticuerpo anti-dll3-farmaco.
CN117321076A (zh) 2021-02-19 2023-12-29 美国卫生及公众服务部代表 中和SARS-CoV-2的单结构域抗体
US12290565B2 (en) 2021-11-17 2025-05-06 Altrubio Inc. Methods of using anti-PSGL-1 antibodies in combination with JAK inhibitors to treat T-cell mediated inflammatory diseases or cancers

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1564666A (en) * 1978-05-31 1980-04-10 Ng Mun Hon Heterocomplexes of interferon with immunoglobulin and pharmaceutical compositions thereof
GB2148299B (en) * 1983-09-01 1988-01-06 Hybritech Inc Antibody compositions of therapeutic agents having an extended serum half-life
US4703004A (en) * 1984-01-24 1987-10-27 Immunex Corporation Synthesis of protein with an identification peptide
US4590071A (en) * 1984-09-25 1986-05-20 Xoma Corporation Human melanoma specific immunotoxins
DE3585778D1 (de) * 1984-12-05 1992-05-07 Salk Inst For Biological Studi Monoklonaler antikoerper, spezifisch fuer brustkrebszelloberflaechenantigen.
EP0282057A3 (en) * 1987-03-11 1990-03-07 The Board Of Regents Of The University Of Michigan Chemo-radio-immuno-conjugates
ATE87007T1 (de) * 1987-05-29 1993-04-15 Sagami Chem Res Fusionsprotein, enthaltend lymphotoxin.
DE3880766D1 (de) * 1987-09-02 1993-06-09 Ciba Geigy Ag Konjugate von interferon alpha mit immunglobulinen.
CA1329119C (en) * 1988-03-29 1994-05-03 Milton David Goldenberg Cytotoxic therapy
IE62463B1 (en) * 1988-07-07 1995-02-08 Res Dev Foundation Immunoconjugates for cancer diagnosis and therapy

Also Published As

Publication number Publication date
NO901986L (no) 1990-11-06
JPH02306923A (ja) 1990-12-20
CA2015060C (en) 2008-03-18
ES2060947T3 (es) 1994-12-01
DK0396387T3 (da) 1994-02-14
NO301168B1 (no) 1997-09-22
KR0181294B1 (ko) 1999-03-20
EP0396387A3 (en) 1991-04-03
EP0396387A2 (en) 1990-11-07
DE69005352D1 (de) 1994-02-03
FI100092B (fi) 1997-09-30
CN1047035A (zh) 1990-11-21
IL94167A0 (en) 1991-01-31
IE63847B1 (en) 1995-06-14
JP3589459B2 (ja) 2004-11-17
HK1006678A1 (en) 1999-03-12
DE69005352T2 (de) 1994-04-14
AU645747B2 (en) 1994-01-27
IE901405L (en) 1990-11-05
PT93966B (pt) 1996-12-31
CA2015060A1 (en) 1990-11-05
NZ233413A (en) 1992-05-26
PT93966A (pt) 1991-02-08
FI902245A0 (fi) 1990-05-04
AU5379590A (en) 1990-11-08
EP0396387B1 (en) 1993-12-22
IL94167A (en) 1997-02-18
ZA902949B (en) 1992-02-26
KR900017612A (ko) 1990-12-19
NO901986D0 (no) 1990-05-04
CN1072505C (zh) 2001-10-10
ATE98873T1 (de) 1994-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA90110099B1 (ar) نظام جديد لاطلاق الاجسام المضادة لمحسنات الاستجابة الاحيائية
JP2756329B2 (ja) 癌の診断、治療のための免疫結合体
JP3340127B2 (ja) 異常増殖性疾患措置のための抗体接合体
Hwang et al. Selective antitumor effect on L10 hepatocarcinoma cells of a potent immunoconjugate composed of the A chain of abrin and a monoclonal antibody to a hepatoma-associated antigen
Hirota et al. Suppression of an epidermal growth factor receptor-hyperproducing tumor by an immunotoxin conjugate of gelonin and a monoclonal anti-epidermal growth factor receptor antibody
HK1008418B (en) Antibody conjugates for treatment of neoplastic disease
JPH08501059A (ja) Ｃｄ３３関連表面抗原に対する免疫毒素
Tsai et al. Growth suppression of human colorectal carcinoma in nude mice by monoclonal antibody C27-abrin A chain conjugate
EP0526888A2 (en) Monoclonal antibody reactive with human pancreas cancer tissue
HK1006678B (en) A novel antibody delivery system for biological response modifiers
HK1006676B (en) Immunoconjugates for cancer diagnosis and therapy