SA97170746A - سيكلو سبورنجات واستعمالها كأدوية ، - Google Patents

Abstract

تعتبر السيكلو سبورنجات حيث يمثل الشق عند الموضع - البضعة نموذجية Me Bmt - أو ثاني هيدرو Me Bmt - ) - مضاف له أكيل عند - O'3 أو ٣' - أوكسو أو مستبدل الكوكسي إمينو به ١ - ٤ ذرات كربون أو حيث الشق عند الموضع ٢ يمثل أكيل - B - O أو مستبدل بيتا أوكسو أوحيه الشق عند الموضع - ٢ يمثل ILe - أو حيه الشق عند الموضع 11 يمثل Melle , - MeAla أو Meallolle بالامامة إلى سيكلو سبورنجات ووجودة فى الطبيعة / ثاني هيدرو مشتقاتها مفيدة في منع المقاومة للعلاج الكيماوي . والعديد من هذه السيكلو سبورنجات والمركبات الوسطى فى انتاجها جديدة . والمركبات الوسطى حيه أن الشق ( مثل Me Bmt - ، ثاني هيدرو Me Bmt - الخ ) عند الموضع -1 يمثل '7 -هيدرو كربيل مستبدل بواسطة ٨' - الكوكسي - ديسميثيل جديدة ومفيدة كمثبطات مناعية وعوامل مضاده للالتهاب

Description

Y

‏سيكلو سبورنجات واستعمالها كادوية‎ ‏الوصمف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ تعتبر السيكلو سبورنجات حيث يمشل الشق عند الموضع ‏ البصنعة نموذجية 80 ‎Me‏ — أو ثانى هيدرو ‎Me Bmt‏ — ( — مضاف له أكيل عند 3'0 أو ‎١#“‏ أوكسو ‏َ او مستبدل الكوكسى إمينو به ‎١‏ 4 ذرات كربون او حيث ‏الشق عند الموضع ‎١‏ يمشل اكيل ‏ 0 - 5 أو مستبدل بيتا اوكسو او حيث الشق عند الموضع ‎١‏ يمل ‎Tle‏ — أو حيث الشطق عند الموضع 11 يمثّثل ‎Melle , - MeAla‏ أو ‎Meallolle‏ بالاضافة إلى سيكلو سبورنجات ووجودة فى ‎٠‏ الطبيعة / ‎SLD‏ هيدرو مشتقاتها مفيدة فى منع المقاومة للعلاج الكيماوى , والعديد من هذه السيكلو سبورنجات والمركبات الوسطي فى انتاجها جديدة + والمركبات الوسطى حيث أن الشق ( مل ‎Me Bmt‏ - « ثاتى هيدرو ‎Me Bmt‏ — الغ ) عند الموضع — يمثشل ‎'Y‏ = ‎Vo‏ هيدرو كربيل مستبدل بواسطة م الكوكسى ‏ ديسميشيل جديدة ومفيدة كمشبطات مناعية وعوامل مضادة للالتهاب ‏ومضادة للطفيليات ‎v‏

١ ‏الوصف العام للإختراع‎ ‏باستعمال جديد وبصفة خاصة‎ é ‏يتعلق هذا الاخثرا‎ ‏استعمال صيدلى جديد للسيكلو سبورنجات بالاضافة إلى‎ ‏ذاتها ء‎ aa ‏سيكلو سبورنجات جديدة كمركبات جديدة فى‎

8 و تتضفضمن ا لسيكلو سبور ‎Las‏ تث ‎bd‏ من غير ديكابيبتيدات حلقية متعددة مضاف لها ميشثيل عند ذرة النيتروجين مستقلة تركيبيا ¢ وبصفة عامة لها نشاط صيدلى وبصفة خاصة مضاد للالتهاب واو مضاد للفطريات كل منهم إلى حد أكبر أو اقل « ‎Joly‏ السيكلو سبورنجات

‎‘oe‏ التي يتم فصلها كان ناتجٍ الميشابوليزم الفطرى الموجود فى الطبيعة سكلو سبورنج او سيكلو سبورنج المعروف ايضا باسم سيكلو سبور نج | والمتثتوفر حاليا تجاريا تحت العلامة التجارية المسجلة " سانديميون " .+

‏وسكلو سبورنجع هو سيكلو ‎pl arm‏ له الصيفة + ‎MeBmt-aAbu-Sar-MeLeu-Val-MelLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal‏ ‎(A) Vo‏ | 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1

¢ حيث ‎of‏ ‎t¢ — 3 “‏ ‎Me Bmt‏ — يمشل شق ن ‏ ميشيل = ( ؛ يمينى ) ‎L — A‏ بيوت ‎2E‏ — إين ‎١‏ ديبل ؛ ‏ ميشثيل ‎(L)‏ ‏شيريونيل له الصيغة ب و )'8( ٍ ‎x‏ (7) إ لا )"6 , ا ‎CH; )57(‏ ‎(B)‏ ‎HO H‏ ‎Ne 2‏ ‎CH CH;‏ ‎-N—CH—CO- |‏ )9 )2( ‎CH,‏ ‏التى فيها ا - ‎CH = CH لشمي - X‏ - بعيد والموضع ‎"Yoo 'Y‏ : : اله ا ‎١‏ ‏؛' له الصورة يسارى ‎oo‏ يمينيى ويمينى على التوالى خلفية الاختراع ‎١‏ ومنذ الاكتشاف ‎LY!‏ للسكلو سبورين + تم عزل ّ| . . نوعية كبيرة من السكلو سبورنجات الموجودة في الطبيعة ب ب ,» 0 1 o ‏طبيعية عن طريق وساثل‎ adi ‏سبورنجات الاضافية‎ ‏أو شبه تخليقية أو باستعمال وسائل‎ do LS ‏تخعليقية‎ ‎v ‏المزرعة المطورة‎ ‏المتضمنة بواسطة السكلو سبورنجات هى‎ Badly ‏حينئذ غير اساسية وتشمل على سبيل المشثال السيكلو‎

C. F. Traber] 2 oa A ‏سبورنجات الموجودة فى الطبيعة‎ ١١٠١١٠١ — ١١7 « ٠ « Heiv . Chim . Acta « ١ « ‏وزملاؤه‎ ‎١ (VAVYY) ‏مح «¢ مما‎ « Helv . Chim . Acta ‏ء‎ Y « ‏وزملاؤه‎ Traber , ‏وزملاؤه « الجورنال الاوربى‎ Kobei ‏ء‎ ) VAAY ) ١٠١١7 - ٠١ ‏علم الميكروبيولوجى والوسائل الحيوية المطبقة ؛١ ء‎ ‏وزملاؤه ,ء التقدم‎ VON Wartburg s ( ‏آخحا‎ ) ١10 YVY [ ( ‏لهجا‎ ) to — YA « YA « ‏فى علم الحساسية‎ ‏بالاضافة إلى مشتقات سيكلو سبورنجع متنوعة غير‎ ‏أ طبيعية وسيكلو سبورنجات صناعية او مخلقة شاملة شانى‎ ‏هيدرو سيكلو سبورنجات وايزوسيكلو سبورنجات [ التى‎ ‏الصيغة ب سابقا‎ ( — Me Bmt ‏فى شق‎ — X - ‏فيها صورة أ‎

Me Bmt ‏ورابطة الشق‎ / - Xy - = CHz - 92 ‏شبعت لتعطى‎ ‏فى جزىء السيكلو سبورنئع‎ ١١ - ‏مع الشق عند الموضع‎ ‏(الصيفة | سابقا ) هى عن طريق ذرة 0 = +3 اكشر من‎ To ‏اوكسى‎ Ff ‏؛ سيكلو سبورنجات مشتقة ( فيها‎ ] 8 - N ‏ذرة‎ ‏اضيف لها اكيل او تم إدخال بديل‎ — Me Bmt ‏في شق‎ ‏إضافي عند ذرة الكربون الفا فى شق ساركوسيل عند‎

. الموضع ‎٠“‏ ) « سيكلو سبورنجات فيها يوجد الشق ‎Bmt‏ ‎Me‏ — فى صورة ايزو ميرية ( على سبيل المثال التى فيها الصورة غير المواضع +' و ‎'V‏ في شق ‎Me Bmt‏ — تمشل مجاور ‎ST‏ من بعيد ) والسيكلو سبورنجات حيث ° يتم إدراج الاحماض الاأمينية المتنوعة عند مواضع ‎Bo ls‏ داخل تتابع البيبتيد مشل طريقة تخليقية كلية لإنتاج سيكلو سبورنجات مطورة بواسطة ‎R . Wenger‏ — إنظر على سبيل المثال ‎Traber‏ وزملاؤه ‎١‏ ء ‎Traber‏ وزملاؤه ١و‏ ‎Kobel‏ وزملاؤه « ‎Loc , eit‏ ؛ البراءات ‎Easy yoy)‏ ارقام ‎cf YAA 49١ cf 077١ NEY 14 0 7٠١ 881 + t YA QA ٠١‏ ‎oot You‏ 4 و ‎VAY‏ 3.501 + ومقالة البراءة الدولية رقم ‎٠‏ / ام مكتب الوايبو « ‎Wenger ١‏ «¢ 15 ‎Wenger 2 Sppl . 1 : 2230 (1983) Transpl Proc ٠‏ ‎Angew . Chem‏ الطبعة الدولية ‎VV 6 Y§‏ ) ما )و ‎Wenger 3 \o‏ « التقدم فى كيمياء النواتجٍ الطبيعية العضوية .8 ء ‎ve ( VYAAT ( ١٠١“‏ ‎Buddy‏ المتضمنة بواسطة السيكلو سبورنجات هى حينئذ كبيرة جدا فى الحقيقة وتشمل على سبيل المشال ‎[ValL)2 , [thr]2 , [NVa]2 , [NVa]2 , 32‏ - سيكلو ‎IK‏ سبورنع ( المعروف ايضا باسم سيكلو سبورنجات ‎a‏ ى ؛ء ‎KNEE‏ © اوكسى ‏ سيكلو سبورنج ‎Me Bmt —‏ [ — سيكلو سبورنع 2[ ‎Val‏ ] ( المعروف ايضا باسم سيكلو سبورنج )| اسيثتات ) , ‎OLS [١‏ هيدرو ‎Me Bmt‏ [ — سيكلو سبورنج ( المعروف ايضا باسم ‎GL‏

هيدرو سيكلو ‎glug‏ ى ( ء ‎[iso = Me Bmt] - [Vall2‏ — سكلو سبورنج ( المعروف أيضا باسم ايزو سيكلو سبورنج ‎J‏ ( ء 18[ ‎ ] (D) Ser‏ سكلو سبورنج ء 11[ ‎Melle‏ ] — سكلو ‎ ] (D) 1067811[11 « go stm‏ سكلو سبورنج ( ° المعروف أيضا باسم سيكلو سبورنج ‎g‏ ء 16 ‎MeAla‏ ] — سيكلو سبورئج ¢ 13 ‎(D) Pro‏ [ — سيكلو سبورنج + ‎log‏ ‏إلى ذلك . [ وبناء على التسمية التقليدية للسيكلو سبورنجات فإن هذه تعرف فى ‎JS‏ انحاء هذا الطلب وعناصر ‎Ve‏ الحماية بالرجوع إلى تركيب السكلو ‎pgs‏ ( أى سيكلو سبورنئج ! ) ء ويتم هذا بالاشارة أولا إلى شقوق الحمض الامينى الموجودة ‎ad)‏ تختلف عن تلك الموجودة فى السكلو ‎alos‏ ( مشل " ‎Pro]‏ (0) ] " للاشارة إلى أن السيكلو ‎Vo‏ سبورنج المطلوب به شق ‎Pro‏ (0) - اكشر من شق ‎Sar‏ — عند الموضع ‏ © ) ويلى ذلك استعمال مصطلع سكلو سبورنع ,؛ لتمييز الشقوق المتبقية المطابقة ‎dnd‏ ‏الموجودة فى السكلو سبورنئج , والشق ‎Me Bmt‏ — عند الموضع ‎١‏ فى السكلو سبورئج ‎Ye‏ لم يكن معروفا قبل إكتشاف السيكلو سبورنجات + وهذا الشق والمتغيرات او التعديلات الخاصة به علي سبيل المشثال كما ‎dwg‏ اسفلة همي كذلك مميزة للسيكلو

A

‏تعرف المتغيرات أو‎ Bele ‏سمبورنجات بصفة عامة وبصفة‎ ‏بالرجوع إلى تركيب‎ ] Me 38«+ [ ‏البدائل الخاصة بالشق‎ + — Me Bmt ‏كذلك بالنسبة لثانى هيدرو سيكلو سبورنجات التى‎ ل فيها تختزل صورة أ - ‎=X‏ ( انظر الصيفة ب سابقا ) إلى 2 - 0112 - « يعرف الشق عند الموضع ‎١‏ باسم " شثانى هيدرو ‎Me Bmt‏ " حيث ان الصورة من خلال الصورة ‎X - ¥‏ — سمشل مجاور ‎BST‏ من بعيد ويعرف الشق المتكون باسم 1 ‎Me‏ — مجاور ¢ ‎٠١‏ وبينما تحذف اأجزاء الشق ‎gtd — Me Bmt‏ هذا يشار إليه بتعريف موضع الحذف مع استعمال الإشارة " ‎"des‏ ‏لتشير إلى الحذف وتم تعريف المجموعة او الذرة المحذوفة قبل المحدد " ‎LS « " Me Bmt‏ هيدرو ‎Me Bmt‏ ‎Me Bmt‏ مجاور « ‎gd!‏ ‏كذلك فإن ن ‏ غير ميشيل ‏ بدون ميشيل " ‎Me Bmt‏ ‎YT ٠‏ ديسوكسيىي — ‎Bmt‏ عاو ‎'Y‏ — ديسوكسى = ‎١)‏ ‏ديسوكسي ‏ " ‎Me Bmt‏ " هى شقوق الصيغفة 81 , 32و ‎B3‏ ‏على التوالىي .

q

AN

CH

TRANS

CH

IN

CH,

BAN (B!, 83, BY)

CH (R) MX ~N—CH—CO0-

I (Ss) 2

BT - X =CHs , ‏لا‎ 011, 2 =H .

B2 - # 011.4 , Y=H , Z = CHs .

B3 - X =H, Y=H, Z = CHa . ‏حيث ان المواضع أو المجموعات على سبيل المشال‎ 7 ‏ممشلة بطريقة تقليدية بتعريف‎ Jaane - Me Bmt ‏فى‎ ‎- acetyl - Me Bmt ‏موضع وطبيعة الاستبدال . كذلك فإن‎ 3'- OH ‏م - '3 هو شق له الصيغفة ب التى فيها مجموعة‎ « ( 3' = 0 - 00011. ( ‏مضاف لها أاسيشيل‎

Bmt ‏وعندما تستبدل البدائل أو المجموعات . مشثل‎ ١١ ‏الاشارة إلى موضع‎ ) ١ ‏فإن هذا يتم عن طريق‎ — Me dog ‏كما‎ " des ‏المجوعمة المستبدلة بواسطة " مصطلح‎ vo ‏تعريف مجموعة الاستبدال‎ ) ١ ‏سابقا و‎

٠٠١

Bit — ‏فينيل‎ ١7 — ‏بدون ميشيل‎ — 'V ‏كذلك فإن‎ (TA) ‏هو شق له الصيغة ب سابقا الذى فيه مجموعة‎ Me ١# + ‏ميشيل الطرفية قد استبدلت بواسطة فينيل‎ ‏شق له الصيغة ب‎ 9» Me Bmt —~ ‏و كسو‎ f = ‏ديسو كسسى ا‎ ‏بواسطة 0 >-ء.‎ 3' - OH ‏تستبدل مجموعة‎ asd J ‏سابقا‎ I] ‏بالاضافة إلى ذلك فإن شق الحمض الأمينى المشار‎ ‏إلغ‎ - & Abu , Meval , Ala ‏إليها بالاختصار مشل‎ ‏لها صورة‎ of ‏طبقا للتقليد المتبع يجب ان تفهم‎ ‏اذا لم يشار خلاف ذلك . على سبيل المشال فى حالة‎ (L) " Me " slo | ‏بو‎ a3 ‏مسبو‎ [١ ‏الا ختصمصار ات‎ gb " (D) Ala " ١٠١ ‏تمل شقوق مضاف لها ميشيل‎ " Me Leu " ‏كما فى حالة‎ + & - N ‏عند‎ ‏وترقم الشقوق الفردية فى جزىء السيكلو سبورئع‎ ‏كما فى الفن فى اتجاه عقارب الساعة وبداية من الشق‎ ‏ء‎ ١ - ‏إلغ فى الموضع‎ Me Bmt ‏ثانئى هيدرو‎ , - Me Bmt Vo ‏يستعمل نفس الترتيب الرقمي فى كل انحاء الطلب وعناصر‎ , ‏الحماية‎ ‏ونظرا لتصرفها الصيدلى الفريد فإن السيكلو‎ ‏سبورنجات تستدعى اهتماما كبيرا , ليس فقط في الدوائر‎ , ‏الطبيعية والاكاديمية ولكن ايضا فى دور النشر‎ - ٠

١ ‏ومن الشائع الآن أن يستعمل السيكلو سبورنج نفسه‎ , ‏القلب , الرئة‎ Me « ‏فى منع طرد الاعضاء المزروعة‎ ‏فى‎ Gani ‏الكلية والنخاع العظمى بالاضافة إلى ما هو‎ ‏علاج حالات المناعة الذاتية المتنوعة والاأمراض المصاحبة‎ « ‏لها‎ ِْ ‏وقد كشف العمل على البحث عن استعماله فى علاج‎ ‏الأامراض والعدوى الطفيلية المختلفة مشثل كوكسيدو‎ ‏ميكوزيس , الملاريا والبلغارسيا , وتقارير البحث فى‎

SAY ‏إمكانية استعمال الكشير من السيكلو سبورنجات‎ ‏المعروفة مي دواعى الاستعمال هذه أو دواعي اخرى‎ ٠١ . ‏متعلقة بها كشيرة فى المقالة‎ ‏على هذا الاختراع فقد وجد الآن أنه من‎ cli ‏المدهش أن السيكلو سبورنجات الخاصة مفيدة فى زيادة‎ ‏الحساسية للعلاج الدواء الآخر وبصفة خاصة في منع‎ + ‏المقاومة سواء مسبب او فطرى للعلاج الدوائى الآخر‎ \o ‏وزيادة المقاومة للعلاج الكيماوى الدواء عقب‎ ‏العلاج لفترات اقصر او اطول ؛ء وبصفة عامة عقب العلاج‎ ‏الكيماوى الدوائي لفترة طويلة نسبها هى ظاهرة‎ ‏واسعة الانتشار تم التعرف عليها ومسجلة على نطاق واسع‎ . ‏فى الفن‎ ١ ‏والمشال الكلاسيكي هو زيادة او تحفيز المقاومة‎ ‏للعلاج ضد الطفيليات وبصفة خاصة الكائنات الحية مل‎

\Y ‏البكتريا , الفيروس أو البروتوزوا عقب العلاج لفتثرة‎ . ‏طويلة أو على نطاق واسع باستعمال مواد ادوية فردية‎ ‏هذه الحالات يصبع الكائن المعدى مع الوقت‎ by ‏مقاوم لمادة الدواء إلى حد اأكبر او اقل وفى نفس‎ ‏الوقت صعب منع أو علاج هذه المقاومة , وقد لوحظت‎ 0 . ‏ظاهرة مماشلة فى العلاج الكيماوى الدوائى للسرطان‎ ‏على سبيل المثال علاج الاأورام السرطانية ء السركوما أو‎ . ‏الأورام الاخرى او الاأورام الخبيثة‎ ‏والعلاج الكيماوى الدواء للسرطان . على سبيل‎ ‏المثشال باعطاء مواد دوائية ؛ وبصفة خاصة ادوية ضد‎ ٠١ . ‏إتيولسيد‎ Gand eS ‏للخلايا مشل‎ BASLE ‏السرطان أو‎ ‏تينوسيد ؛ء ادرياميسين ؛ دونوروبيسين وفينكريسشين‎ ‏تشبيط او خلاف ذلك الحد من نمو الورم‎ oo ‏كوسيلة لتقليل‎ ‏أو الشثانويات مازال هو الهدف الأول لعلاج السرطان‎ ‏مختلف الانواع ؛‎ \o of ‏انه من الشائع انه بينما‎ sag ‏مع هذا فقد‎ ‏تكون مستجيبة للعلاج فيدئيا فإنه بينما يستمر‎ pl HY! ‏العلاج تنشاً مقاومة لهذا العلاج مؤدية إلى انخفاضا فى‎ . ‏الكفقاءة العلاجية‎ ‏وحيث أنه كما هو شائع وبصفة خاصة فى علاج‎ ١ ‏المراحل المتاخرة او النهائية من السرطانات , يستعمل‎ ‏متعدد الادوية « إلا انه تنشا هناك مقاومة للادوية‎ gis

\Y ‏صعوبات أخرى مماشلة تنشاً ¢ على سبيل‎ ٠ ‏المتعددة‎ ‏المشال فى الحالات التي يستعمل فيها صور خاصة من‎ ‏دقيقة‎ Boa ‏كائنات‎ BLAS ‏العلاج الكيماوى الدوائى مثل‎ ‏مقاومة للدواء وهذه المقاومة فطريبة او غريزية ,؛ لذلك‎ ‏خاصة من السرطان أو الاأورام فى الغالب تظهر‎ ge ‏تقابل‎ 0 ‏مقاومة غريزية ضد او انخفاض مستوى الحساسية ضد العلاج‎ ‏الدوائى الشائع الاستعمال المضاد للسرطان او القاتل‎ . ‏للخلايا‎ ‏وبناء على هذا الاختراع فقد وجد أن السيكلو‎ ‏سبورنجات المعرفة فيما بعد مفيدة في زيادة الحساسية‎ Vo ‏وبصفة‎ ade ‏ء أو زيادة كفاءة العلاج بدواء كيماوى‎ od ‏خاصة مفيدة فى منع مقاومة الدواء الكيماوى العلاجى من‎ ‏الفطرية او المكتسبة ) أو فى‎ te) ‏مختلف الانواع‎ . ‏زيادة أو استعمال الحساسية للعلاج بالدواء المعطى‎ ‏وتشمل صور العلاج بدواء كيماوى علاجى الذى يطبق‎ ve ‏له هذا الاختراع على سبيل المشال علاج كيماوى ضد‎ ‏الطفيليات مشلا ضد الفيروس . ضد البكتريا او ضد‎ ‏السرطان او موقف لنشاط‎ ab ‏البروتوزوا ؛ وبصفة خاصة‎

VoL ys ‏والسيكلو سبورنجات المناسبة للاستعمال طبقا لهذا‎ Y. ‏الاختراع يمكن التعرف عليها تحت فئنشات مختلفة‎ ‏ا‎ : ‏كالتثالى‎

AR

‏؛:‎ )١( ‏الفئة‎ ‏الشق عند‎ SY ‏سيكلو سبورنج بحيث دذرة الكربون‎ ‏أو ذرة الكربون بيتا فى الشق عند الموضع‎ ١ عضوملا‎ v ‏؟ مستبدلة بواسطة و أكيل أو أوكسو‎ : ‏والسيكلو سبورنجات المفضلة فى هذه الفئة هى تلك‎ ° ‏الشق عند الموضع‎ BUY نوبركلا ‏ذرة‎ Land ‏التى‎ ١١ ٠ ‏مستبدلة بواسطة و اأكيل‎ ١ ‏فى الشق عند‎ YF ‏عندما تستبدل ذرة الكربون‎

Y عضوملا ‏الشق عند‎ ast — ‏بواسطة و‎ ١ عضوملا‎ . ‏يمكن ايضا أن يحول إلى بيتا اوكسى 0 اكيل‎ Ve 1) ‏ومجموعمة السيكلو سبورنجات المفضلة من النوع‎ . ‏ثلك‎ oP 0 — YT ‏يمشل‎ ١ — ‏التي فيها الشق عند الموضع‎ ١١

Gols ليكا‎ ىسكوا‎ — 'Y ‏أو شق‎ Me Bmt ليكأ‎ + ‏له الصيفة‎ Me Bmt — ‏ميدرو‎ \o

CH,

Sy

Y,

A

ACYL} -0 CH (I)

NOLAN

CH cH, -N~—CR—CO- ١ )5( ‏ا‎ CR,

\o ‏حيث‎ ‎- CH = CH — ‏أن‎ - CHz - 02 ‏يمشثشل‎ — X - y ‏أن‎ ‎., ‏مجموعة اكيل‎ en ١ ‏بعيد وأكيل‎ ١ ‏فى الصيغة‎ ١ ‏ومجموعات اأكيل المناسبة مشل اكيل‎ ‏حيث‎ Ra - OL CO, ©: = CO- ‏تلك التى لها الصيغة‎ a ° ‏؛ ذرات كربون أو ازيدو الكيل‎ ١ ‏يمشل اكيل به‎ Ry ‏أن‎ ‏ذرات‎ 4 ١ ‏الكيل به‎ Juez Ra ‏ذرات كربون و‎ 4-١ ‏به‎ ‏كربون مثُل اسيتيل ء ؛ أزيدو بيوتانويل او ميشثوكسى‎ ١ ‏كربونيل‎ ‎- CO ‏يمشل مجموعة لها الصيفة‎ ١ ‏ويفضل ان اكيل‎ ٠١ ‏؛‎ - ١ ‏يفضل ان يمل الكيل به‎ Ry ‏فى هذه الحالة‎ +4 v R1 - CO ‏ذرات كربون + ويفضل اكشر ان يمشل‎ ‏و 22 يمكن أن‎ Ri ‏أو متضمفنة‎ Joe ‏ومجموعات الكيل‎ ‏تكون سلسلة مستقيمة او متفرعة ويفضل ان تكون سلسلة‎ . ‏و :1 يفضل أن يكون ميشيل‎ ١ ‏مستقيمة‎ \o ‏والسيكلو سبورنجات المفضلة بصفة خاصة فى‎

CY ‏تلك التى لها الصيغة ؟ او‎ oh ١١١ ‏المجموعة‎ ‎A-B-X-MeLeu-Y-MelLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MelLeu-MeVal ‎| 123 4 5 6 7 8 9 10 11 | (II)

A-B-X-MeLeu-Y-MeLeu-Ala-W-MeLeu-MeLeu-MeVal 123 4 5 6 7 8 9 10 11 | (IL)

ب حيث ‎of‏ ‎A‏ يمثُل شق كما عرف تحت ‎FY)‏ ' سابقا ‎B‏ بمشل ‎NVa - , - VaL - , = thr - , - &Abu‏ - أو شق لحمض أمينى الفا ‎B= 0 = JaSt‏ ¢ نْْ ‎X‏ يمشل - ‎Sar‏ - او شق نشط ضوئيا « شق حمض أمينى الفا مضاف له ميشيل عند ‎N‏ - & له الصورة ‎(D)‏ ‎Val - me Y‏ - أو إضافيا عندما ‎B‏ يمشل = ‎NVa‏ - «¢ 58 _ و ‎W‏ يمشل شق لبيتا هيدروكسي او ‎gan‏ امينى الفا اكيل ‎B - 0 ٠١‏ له الصورة ‎(D)‏ ‏وعندما يمسل ‎B‏ شق حمض امينى الفا اكيل - 0 - 8 فإن هذا بصفة ‎Gale‏ يكون له الصورة (1) + ومن المفناسب ان يكون شق له الصيغفة م ‎0-ACYL?‏ ‎CH-CH, (III)‏ 8 ‎~-NH-CH-CO-‏ ‎(L)‏

\Y af ‏حيث‎ ‎- 0 ‏يكون شق‎ of ‏أكيل؟ يمشل مجموعة أكيل + ويفضل‎ . ‏أكيل ا (1) شريونيل‎ — JuSt — 0 ‏أو‎ (D)thr ‏أو‎ (D)Ser ‏يمشل بصورة مناسبة‎ W , 'Y ‏له الصيغفة‎ (D)thr — ‏أو 0 أكيل‎ - (D)Ser 0 0-ACYL? 8 CH-R (III)

I

-NH-CH-CO- (D) of ‏حيث‎ ‏يمشل‎ R ‏اكيل؟ له المعنى المعطى للصيفة © و‎ ‏هميدروجين أو ميشيل ؛‎ ٠م ‏؟ في الصيغة + و‎ JST Je ‏ومجموعات اكيل المفضلة‎ ١١ ‏د85 يمشل‎ of ‏حيث‎ - Ra - CO ‏هى تلك التى لها الصيغة‎

Ra Joe ‏ذر ات كربون . ومجموعة الكيل‎ 1 2 ١ ‏الكيل به‎

ما : يمكن أن تكون سلسلة متفرعة أو مستقيمة + ومن الافضل أن تكون سلسلة مستقيمة + ومن المناسب ان أكيل؟ ‎Jas‏ ‏اسيتيل . وعندما يكون # فى الصيغة ¥ غير ‎Sar‏ — فإنه من المناسب أن يكون ‎v (D)ALa‏ وأمشلة السيكلو سبورنجات فى هذه الفئة ‏ المناسبة للاستعمال طبقا لهذا الاختراع هى ‎ :‏ ‎ 32[١ ١ - ١‏ اوكسى ‏ اسيتيل — ‎Me Bmt‏ [ — مكلو سبورنئج ‎[١ ١ - ١ Vo‏ '- اوكسيى — اسيتيل — ‎Val]2— ] Me Bmt‏ [ — سكلو سبورنج ‎Thr]2 — ] Me 80+ ليتيسا‎ يىسكوأ‎ — '32[١ J |‏ [ سكلو سبورئع ‎[١ 4 — ١‏ أاوكسى ‏ اسيتيل — ‎NVa 12 - [ Me Bmt‏ [ ‎\o‏ سكلو سبورنج ‎'¥]Y 0 - ١‏ — أاوكسى — أسيتيل ‎NVa [2 — [ Me Bmt‏ [ ‎NVa ]5 -‏ [ — سكلو سبورنج ‎ '2[١ ١ - ١‏ اوكسيى — اسيتيل — ‎ALal3 — ] Me Bmt‏ ‎[(D)]‏ — سكلو سبورنج ‎"FIV ١ - ١ Ye.‏ — أوكسيى — أاسيتيل ‎[NVal2 — ] Me Bmt‏ - ‎[(D)ALa 3‏ — سكلو سبورنع ‎MevaL]!! — ] Me Bmt ليتيساأ‎ ىسكوأ‎ [١ A — \‏ ‎ ] (D)‏ سكلو سبورنج

‎[١ 4 — \‏ أوكسىي ‏ اسيتيل — ‎VaL]11 — [ Me Bmt‏ [ سكلو سبورنج ‎ ©2[١ ٠١ - ١‏ أوكسى ‏ اسيتيل ‏ شانى هيدرو — +30 ‎Me‏ ‏سكلو ‎gos‏ ‎[١ ١١ - ١ 0‏ - أوكسى ‏ ميشثوكسى كربونيل — ‎Me Bmt‏ [ - سكلو سبورنج ‎FIV AY - ١‏ — اوكسى ‏ )8 — أزيدو بيوتانويل ) ‎MeBmt‏ ‏سكلو سبورنئنج ‎'32[١ ١" - ١‏ — أوكسى — أسيتيل ‎Thr]2 — [ Me Bmt‏ — ‎‘eo‏ أسيتيل - ه ‎ ]‏ سكلو سبورنج ‎TY] VE - \‏ — اوكسى ‏ اسيتيل - ‎(D)Ser}® — [ Me Bmt‏ أسيتيل ‏ ه ‎ ]‏ سكلو سبورنج ‎ 32[١ ١١ — ١‏ اوكسى — اسيثتيل - ‎ser]® — [ Me Bmt‏ ‎(D)‏ — اسيتيل ‏ ه ] سكلو سبورنج ‎\o‏ والسيكلو سبورنجات المفضلة للاستعمال ‎Liab‏ لهذا الاختراع هى سيكلو سبورنجات ‎١ ١‏ إلى ‎٠١ ١‏ ضمنا و ‎Vo - ١‏ سابقا وبصفة خاصة أكشر سيكلو سبورنجات ‎١ ١‏ ‎١‏ - ؟ + ‎Vt =) 6# = ١‏ ءا و ‎١‏ مرا مجموعمة إضافية من سيكلو سبورنجات النوع ‎١‏ هى ب ثلك : ‎Yi‏ التى فيها الشق عند الموضع ‎١‏ يمشل ‎TP‏ = اوكسى اكيل ‎TA‏ = الكوكسي به ‎A = ١‏ ذرات كربون - ‎Me Bmt‏ مجاور — أو شق ‎lb‏ هيدرو ‎Me Bmt‏ له الصيفة ‎t‏

Ye.

Ry x ‏و‎ ‎> ‎ACYL! -0 (R) CH

Nea “ry ca ; (IV) -N - CH - CO- )5(

CH, of ‏حيث‎ ‎Rae ¢« — CHz - CHz ‏مجاور أو‎ CH = CH لشمي‎ - X - ¥ ١ ‏ذرات كربون واأكيل‎ 8 ١ ‏الكوكسي ميشيل به‎ Ja . ‏يمشل مجموعة اكيل‎ ° ‏ومن المناسب بصفة خاصة كمجموعات اكيل فى الصيغة‎ ‏يمشل‎ Rs ‏حيث ان‎ - Rs - CO ‏؛ همى تلك التى لها الصيغة‎ ٠, ‏ذرات كربون‎ 4 ١ ‏الكيل به‎ ‏بالاضافة إلى صور‎ Rs ‏لشق‎ Sls ‏لكيل‎ I ‏ومجموعات‎ ‎i ’ ‏يمكن ان تكون سلسلة متفرعة‎ R4 ‏الالكيل المتضمنة للشق‎ ‏و مستقيمة 9 يفضل 1 نْ تكو ن سلسلة مستقيمة ء‎ 1 0 — ١ ‏الكوكسى ميشيل به‎ hen 86 ‏ويفضل ان الشق‎

Baad! ‏فى‎ ١ ‏كربون + ومن المناسب أن يكون اكيل‎ Qf yo ., ‏ة؛ يمشل اسيتيل‎

١ ‏المفضلة بصفة‎ "١ ‏وسيكلو سبورنجات المجموعة‎ ‏كما هو موضم سابقا ؛‎ ١ ‏خاصة هى تلك التى لها الصيغة‎ ‏له‎ B ¢ ‏يمشل شق له الصيغة ؛ كما عرف سابقا‎ A ‏حيث أن‎ ٍ ‏يمضل‎ Y 9 — Sar — Joep X ¢ ١ ‏المعانيى المعطاه للصيغة‎ + — Val 0 ‏المناسبة‎ Yiy ‏واأمشثلة سيكلو سبورنجات المجموعة‎ : ‏للاستعمال طبقا لهذا الاختراع هى‎ - ‏ميشوكسى‎ — ١8 = ‏اسيتيل‎ ىلسكواأ‎ = FY ١١ - ١ ‏سكلو سبورنج‎ ] ‏مجاور‎ Me 1 ‏بيوتوكسى كلاشى‎ — A ليتيمسا‎ ىسكوأ‎ '32[١ ١7 - ١ ٠١ ‏سكلو سبورنعج‎ ] ‏مجاور‎ Me Bmt - ‏ميشوكسيى‎ - A = ‏اسيتيل‎ ىسكواأ‎ 3[١ ١8 ١ ‏سسكلو‎ ] ‏أسيتيل = هك‎ Thr}2 - [ ‏مجاور‎ Me Bmt ‏سبورنج‎ ‏بيوتوكسى ثلاشى‎ 8 ليتيسا‎ ىسكوأ‎ [١ ١4 - ١ \o ‏سكلو سبورئج‎ ] 0 ليتيسا‎ — Thr [2 - ] Me Bmt - ‏ميشوكسى‎ — A - JAB wl aS el '3[١ ١ - ١ ‏81ل [ — سكلو سبورنج‎ [2 ] ‏مجاور‎ Me Bmt - ‏ميشثوكسى‎ ١8 ‏اسيتيل‎ ىسكواأ‎ [١ ١7١ - ١ ‏سكلو سبورنج‎ — [ NVa [2 - ] ‏مجاور‎ Me Bmt Yo ‏هى‎ !١ ‏مجموعمة إضافية من سيكلو سبورنجات النوع‎ : ‏تلك‎

Yy ‏يمشل‎ ١ عضوملا ‏التى فيها الشق عند‎ ١١ ~- ‏اكيل‎ ىسكواأ‎ — YW ٠, ‏مجاور‎ Me Bmt -— ‏أوكسى‎ ١" ‏أو شق‎ Me Bmt ليبركورديه‎ ١7 ليشيم ‏بدون‎ !إ‎ ‏مجاور‎ Me Bmt ‏ذرة كربون على‎ ١ ‏حيث تتضمن صورة هيدرو كربيل‎ 9 ليشيم ‏بدون‎ = TY ليكا‎ ىسكوا‎ ١# ‏أو شق‎ IY ‏حيث أن‎ — Me Bmt ‏هيدرو‎ LD ليبركورديه‎ ١١ ‏ذرة كربون على الاقل وحيث‎ ١ ‏صورة هيدرو كربيل تتضمن‎ ‏مجموعة أو صورة اليفاتية في صورة هيدرو كربيل‎ gf ‏أن‎ ‎٠ ‏المذكورة تكون مشبعة‎ ١٠١ 0 ‏ويمكن ان تمشل هذه الشقوق بالصيغة‎

R¢ x

In

CH,

ACYL!-0__ (R) CH

NO yd ‏ا‎ ‎CB )©( CH; v) -N - CH - CO- (8)

CH,

YY af ‏حيث‎ ‎- CHz ‏بعيد أو‎ of ‏مجاور‎ - CH - CH لشمي‎ = X - ‏تا‎ ‎- CHz ‏هيدرو كربيل و‎ ue RE ٠. JST ‏مجموعة‎ Pea ١ ‏أكيل‎ ° ‏بعيد أو‎ CH = CH- ‏يمشل‎ - X - ‏بشرط أنه عندما لا‎ st) ‏ذرة كربون عا الال‎ ١ ‏يتضمن‎ Re , CHz - CH2 ‏فإن‎ - CHz - CHz Jha — X - ‏غير ميشيل ) وعندما لا‎ ‏أى مجموعة اليفاتية أو صورة اليفاتية موجودة فى أو‎ v ‏تكون مشبعة‎ Re ‏على شكل‎ ٠١ ‏ومن المناسب بصفة خاصة كمجموعات اكيل في الصيغة‎ ‏يمشل‎ Rs of ‏حيث‎ Rs - CO ةفيصلا ‏تلك التى لها‎ bo . ‏؛ ذرات كربون وبصفة خاصة اسيتيل‎ ١ ‏الكيل به‎ ‏مجموعات‎ - Re ‏وتشمل مجموعات هيدرو كربيل كالشق‎ ‏اليفاتية ؛ واليفاتية عطرية ؛ حيث ان‎ oo ‏و عطرية‎ ‏المجمو عات وا لصور الاليفاتية يمكن !+ ن تكون سلسلة‎ ‏متفرعة او مستقيمة + وهذه المجموعات يمكن ايضا أن‎ ‏تحمل بدائل إضافية مشل هالوجين او هيدروكسى او يمكن‎ ‏أن تكون غير مستبدلة ء‎

Yt ‏هى‎ Re ‏ومجموعات هيدرو كر بيل المناسبة كالشق‎ ‏الكيل ؛ الكينيل . الكنيل ؛ فينيل ؛ فينيل‎ Slee seas ‏الكيل ؛ فينيل الكينيل وفينيل الكنيل وبصفة خاصة‎ . ‏الكينيل والكنيل‎ aS ‏ويفضل م ذرات كربون‎ ٠ ‏تحتوى إلى حد اقصى‎ ْْ ‏وتحتوى مجموعات فينيل ؛ فينيل اكيل وفينيل الكنيل‎ . ‏ذرة كربون‎ ١١ ‏بحد اقصيى‎ ‏المفضلة بصفة خاصة هى فينيل ؛‎ Rg ‏ومجموعمات‎ ‏ذرات كربون ) . الكيل به‎ 4 - ١ ‏الكيل به‎ ( لينيف‎ ‏ذرات كربون‎ ٠١ ‏ذرات كربون 0 الكينيل به ؟‎ ٠١ ‏ل‎ ١ ١ ‏ذرات كربون وبصفة خاصة فينيل‎ ٠١ ١ ‏والكنيل به‎ ٠ ‏ذرات كربون‎ 0 ١ ‏والكيل به‎ - ‏وبين‎ - CHz ‏وعندما يمشثل لا - لا - فى الصيغة ه‎ ‏سوف تشمل مجموعات‎ Re ‏فإن مجموعات هيدرو كربيل مل‎ ‏اليفاتية واراليفاتية مشبعة فيها تكون الصمورة‎ Vo ‏مجموعات‎ $f ‏سبيل المشال شاملة‎ he ‏الاليفاتية مشبعة‎ v ‏من هذا النوع كما ذكر سابقا‎ ‏ومجموعمات السيكلو سبورنجات المفضلة بصفة خاصة‎ ‏كما هو موضع سابقا , حيث‎ ١ ‏تلك التى لها الصيفة‎ ob

B ¢ ‏شق له الصيفة ه كما عرف سابقا‎ Jes A ‏أن‎ Y. 7 , - Sar — ‏يمشل‎ X + ١ ‏له المعانيى المعطاة للصيغة‎ ‏ا‎ + — Val - ‏يبمشل‎ R

Yo ‏وأمثلة سيكلو سبورنجات هذه المجموعة المناسبة‎ : ‏للاستعمال طبقا لهذا الاختراع هى‎ date ‏بدون‎ ١7 ليتيسا‎ ىسكوأ‎ [١ YY - ١ ad sgt ‏سكلو‎ — [ Me Bmt ‏فينيل‎ — 'V ‏مجاور [ — سكلو‎ Bmt ليتيسا‎ — Sof [١ YY - \ ° a BE - ‏بدون ميشثيل‎ ١# ليتيسا‎ — Sef — TF] YE 0-١ ‏سكلو سبورئع‎ ] ‏مجاور‎ Me Bmt - ‏فينيل‎ ١١ - ‏بدون ميكثيل‎ = VY ليتيسا‎ ىسكوا‎ 32[١ YO - ١ 6 — ‏اسيتيل‎ — Thr [2 - ] ‏مجا ور‎ Me Bmt — ‏فينيل‎ ١١ ٠١ ‏سكلو مبورنج‎ - ‏بدون ميكيل‎ ١# ليتيسا‎ ىسكوا‎ = TF] 7١ - ١ ‏مجاور [ — سكلو سبورئع‎ Me Bmt - ‏ا ايزو بنتيل‎ - ‏بدون ميشيل‎ ١7 ليتيسا‎ ىسكوا‎ 32[١ TV - ١ ‏سكلو سبورئنج‎ ] ‏مجاور‎ Me Bmt - ‏فينيل‎ ١١ \o - ‏بدون ميكيل‎ ١١7 ليتيسا‎ ىسكوا‎ = (FY YA 0-١ ‏سكلو سبورئع‎ ] ‏مجاور‎ Me Bmt ىداع ‏ب - بروبيل‎ - ‏بدون ميشيل‎ ١7 ليتيسا‎ يىسكوأ‎ 32[١ YA 0-١ ‏سكلو سبورئج‎ ] ‏مجاور‎ Me Bmt ) ‏بيتا + ليل‎ ( ١ - ‏بدون ميشثيل‎ ١7 ليتيسا‎ يىسكوا‎ [١ ١ - ١ ١ ‏سكلو سبورنج‎ — [ Val [12 — [ Me Bmt ‏فينيل‎ ١ - ‏بدون ميكثيل‎ ١# ليتيسا‎ ىسكوا‎ = TF] 7١ - ١ ‏سكلو سبورنئع‎ [ Val 12 - ] ‏مجاور‎ Me Bm + ‏فينيل‎ ١

Me Bmt — ‏فينيل‎ — 'V ليتيسا‎ ىسكوأ‎ 32[١ YY — ١ ‏سكلو سبورنج‎ — [ Val [2 ] ‏مجاور‎ Yo

Ah — ‏بدون ميشيل‎ ١١7 ليتيسا‎ ىسكوأ‎ '32[١ FY - ١ ‏سسكلو‎ ] NVa 12 — [ ‏مجاور‎ Me Bmt لينيف‎ ١١ ‏سبورنج‎ . - ‏بدون ميكثيل‎ ١# ليتيسا‎ ىسكواإ‎ 2[١ 34 ١ ] ‏مجاور‎ Me Bmt — ( ‏بروبيل عادى‎ ومورب‎ ٠“ ( = 'VY e ‏سكلو سبورنج‎ : ‏هى تلك‎ ١ ‏مجموعة إضافية من سيكلو سبورنجات الفئة‎ ‏ا التى فيها ذرة الكربون بيتا فى الشق عند الموضع‎ ١ ‏مستبدلة بواسطة 0 اكيل « أى حيث ان الشق‎ " ‏حمض‎ ليكا‎ — B - 0 ‏عند الموضع ¥ يمشل شق‎ ٠١ ‏مخالف لما عرف‎ ١ عضوملا ‏الفا والشق عند‎ nal . ‏سابقا‎ ) ! ١ ‏تحت‎ ‏وعندما يمشل الشق عند الموضع ؟ — شق 0 - و‎ ‏الفا فإن هذا الشق سوف يكون له‎ nel ‏حمض‎ ليكأ‎ ٠ (L) ‏بصفة عامة الصورة‎ Vo

CY ‏يكون شق له الصيغة‎ of ‏من المناسب‎ 0- 3

B CH - 53 ‏ض‎ ‎- NH - CH - CO - (L)

Yy ‏التى فيها يمثل اكيل» مجموعة اكيل + ويفضل أن‎ . ‏شريونيل‎ — (L) ليكا‎ 0 ‏تكون شق‎

Pry ‏فى الصبغة‎ YaST ‏والمجمو مات المناسبة مشل‎ - CO ‏أو‎ Ry - CO - ‏وج‎ - CO ‏مى تلك التى لها الصيغة‎ ‏يمشل‎ Ry ‏ء‎ Y ‏له المعا فى المعطاة للصيغة‎ Ria ‏حيبث 1 ءا‎ Rs 8 ‏حمض امينى‎ — (L) ىسكوا ‏شق شيكلو سبورنع به شق بيتا‎ - CO - Rg - CO — ‏متصل مع صورة‎ ١ — ‏الفا في الموضع‎

Jie Ra ‏عن طريق 3,0 اوكسجين بيتا فى الشق المذكور و‎ . ‏ذرات كربون‎ A - ١ ‏الكيلين به‎ ‏يمكن أن تكون سلسلة‎ Re J ‏ومجموعمات الكيلين‎ \ . ‏ن تكون سلسلة مستقيمة‎ I ‏و مستقيمة ء ويفضل‎ I ‏متفرعة‎ ‎. ‏؛ ذرات كربون‎ - ١ ‏يفضل ان يكون الكيلين به‎ Re ‏هى المفضلة‎ Ra - CO - ‏ومجموعات اكيل + لتى لها الصيفة‎ ‏كما‎ Ra - CO - ‏ء والاهميا ت المفضلة للصيغة‎ Bole ‏بصفة‎ ‎. + ‏سبق هى بالنسبة للصيبغة‎ Lead ‏ذكر‎ \o ‏المفضلة لهذه المجموعة هى‎ O ‏والسيكلو سبورنجا‎

A ‏كما هو موضم سابقا « حيث أن‎ ١ ‏ثلك التى لها الصيبيغة‎ ‏يمل شق‎ 5 « — Me Bmt ‏أو ثانى هيدرو‎ — Me Bmt ‏يمثشل‎ ‏كما عرف تحت اب سابقا على سبيل المثال له الصيفة‎

VaL - Je - Y , Sar - ‏يمشل‎ 3 ٠ ‏كما عرف سابقا‎ ١١ 7١

YA

‏وامثلة هذه السيكلو سبورنجات المناسبة للاستعمال‎ : ‏طبقا لهذا الاختراع هى‎ ‏سكلو سبورنج و‎ ] Thr ليتيسأ‎ — 0 [2 Yo - ١ ‏شائى |[ سثر - ؟١ إيشا ن ثانئى حمض كر بو‎ 7١ — \ ‏سكلو سبورنج‎ ] ‏كسيليك 12[ 0 تربونيل‎ ° ‏له الصيغفة ؟‎ 3١ ١ ‏سكلو سبورنج‎ ‏إ‎ ‎AY Van [ (VI) ‏ممست‎ MeBmt-NH-CH-CO-Sar-Meleu-Val-MeLeu (L)

Ala-(D)Ala-MeLeu-Meleu-MeVal 2 ‏مجموعة إضافية من سيكلو سبورنجات الفثئة \ هى‎ _ ‏ثلك :ا‎ . 0 t- عضوملا ‏الشق عند‎ IY ‏اج التى فيها ذرة الكربون‎ ٠ ‏مستبدلة بواسطة أوكسو‎ ١

Ya ‏الشق عند الموضع‎ SY ‏وعندما تكون ذرة الكربون‎ ‏مستبدلة بواسطة أوكسو فإن هذا من المناسب أن يكون‎ ١

V died! ‏له‎ Me Bmt وسكوا‎ ١“ ىسكوأ ‏بدون‎ ‎CH, ‎cH ‎TRANS ‎8 ‎I ‎0 CH _ (VII)

Ye CH, -N——CH—CO- (S)

CH,

Ye ‏والسيكلو سبورنجات المفضلة بصفة خاصة فى هذه‎ ‏كما هو موضم‎ ١ ‏هي تلك التي الها الصيغة‎ Et gana ‏سابقا « 5 له‎ Vv ‏يمل شق له الصيغة‎ A of ‏سابقا 0 حيث‎ 0 - ‏ا يمثل‎ , Sar ‏يمشل‎ X ‏ء‎ ١7 ‏المعانى المعطاة للصيفة‎ + Val 0 ‏هناك مجموعة إضافية من سيكلو سبورنجات‎ JI jlo : ‏هى تلك‎ ١ ‏الفئة‎ ‏اد التى فيها تستبدل دذرة الكربون بيتا فى الشق عند‎ ‏حيث أن الشق‎ gf ٠ ‏بواسطة بيتا اوكسو‎ ١ ad ‏المو‎ ‎el pes وسكوا ‏يمشل شق بيتا‎ ١ ‏عند الوضع‎ ٠١ ‏الفا ء.‎ ‏اوكسو‎ Loy ‏شق‎ V عضوملا ‏الشق عند‎ Shan ‏وعندما‎ ‏فإن هذا الشق سوف يكون له بصفة‎ LAI ‏حمض امينى‎ ‏ومن المنا سب أن يكون الفا ميشيل‎ (L) ‏عا مة الصورة‎ . ‏له الصيغة م‎ GLY وتيك‎ \o ‏د بك‎ ‏مزل م‎ CH—CO~— (VIII) (L)

‏ج‎ ١ ‏وأمشلة السيكلو سبورنجات المنتمية للمجموعة‎ : ‏المناسبة للاستعمال طبقا لهذا الاختراع هى‎ ‏سكلو‎ ] Me Bmt وسكوا‎ ١9 سكوسيد‎ ١2[١ FV - ١ ‏سبورنئع‎ ‎[2 = ] Me Bmt وسكواأ‎ ١# سكوسيد‎ [١ YA ١ ° ‏سكلو سبورنج‎ ] Val [2 - [Me Bmt وسكوا‎ — '¥ سكوسيد‎ 32[١ 4 - ١ ‏سكلو سبورئع‎ ] Val postu ‏سكلو‎ — [ GLY — ‏6؛ 2 [ الفا ميشيل كيتو‎ — ‏الفا ميشيل كيتو‎ [2] Me Bmt — ‏شانى هيدرو‎ [١ 49-١ 00 ٠ ‏سكلو سبورنج‎ ] GLY ‏مى المفضلة‎ ¥ 4 - ١ ‏لى‎ I YY - VO ‏وا لسيكلو سبور نجا‎ ‏بصفة خاصة ء‎ : (Y) ‏الفئة‎ ‏سيكلو سبورنج حيث ان‎ \o ‏مستبدلة‎ ١ عضوملا ‏فى الشق عند‎ FY ‏ذرة الكربون‎ — ١ ‏؛ ذرات كربون ؛ء‎ = ١ ‏بواسطة الكوكسى امينو به‎ ‏سيكلو سبورنع حيث ان الشق عند‎ JLB! ‏على سبيل‎ ‏يمشل‎ ١ ‏الموضع‎

رصن شق ‎١#‏ ديسوكسيى ‏ ( الكوكسى إمينو به ‎١‏ -؛ ذرات كربون ) — ‎Me Bmt‏ = أو » ا الشق عند الموضع - ‎Jha ١١‏ ن — ميشيل - ‎(L)‏ = الانيل ¢ ن ‎Jie‏ = (1آ) ‏ ايزوليوسيل أو ن - 0 ميشيل ‎(L)‏ اللو ايزوليوسيل أو شق ن ‏ ميشيل ‏ ‎(L)‏ — ليوسيل وشقوق ‎١» ىيسكوسيد ١#‏ ( الكوكسى إمينو به ‎١‏ 4 ذرات كربون ( - ‎Me Bmt‏ كما عرف تحت ‎Lisle ١‏ له الصيفة ‎q‏ ‎CH,‏ ‎NN r‏ ‎CH‏ ‎Nea,‏ ‎(IX) [‏ ب ‎Ry -0-N‏ ‎hE CH,‏ ‎-N—CH—CO-‏ ‏(5) ‎CH,‏ ‏حيث ‎of‏ ‎Ro‏ يمشل الكيل به \ ‎f=‏ ذرات كربون ومجموهما ت الكيل مشل و يمكون أن تكون سلسلة متفرعة او مستقيمة « ويفضل ان تكون سلسلة مستقيمة vy ‏اللو آايزو‎ (L) ليشيم‎ ن ‏ويقصد بالشق‎ ‏سابقا‎ (Ff) ‏إ ليوسيل ) 11681101158 ) كما هو مستعمل تحت‎ ٠١ ‏شق له الصيغة‎

C.Hs CH, \w/

CH

00 11 08-- 0- (L)

CH, ‏والسيكلو سبورنجات المفضلة في هذه الفئة هى تلك‎ ° ١١ ‏التى لها الصيغة‎

A-B-Sar-MeLeu-Val-MelLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-2Z 12 3 4 5 6 7 8 9 10 11 | (XI) ‏حيث أن‎ ٍِ ‏أو شق‎ — Me Bmt ‏هيدرو‎ LD « — Me Bmt ‏يمشل‎ A ‏كما عرف تحت )1( سابقا‎ ٠ ‏أو‎ - NVa ‏أو‎ vaL - , Thr - , - ‏يمشظشل نطذء»‎ B

Yt ‏شانى هيدرو‎ of — Me Bmt ‏شق‎ A ‏إضاقفيا عندما يمشل‎ ‏و‎ ILLe « Me Bmt

Me Bmt ‏أو ثاني هيدرو‎ - Me Bmt ‏شق‎ A ‏عندما يمشل‎ 3 ‏ء‎ NVa ‏أو‎ - vaL. , - Thr , - & Abu ‏يمشثل‎ 8 0

MeLeu ‏أو‎ 116811011 , Melle ‏يمشل‎ 2 ‏أو‎ ‏سابقا او‎ )١( ‏عندما م يمل شق كما عرف تحت‎ ‏يمشل م11 ء‎ B ‏عندما‎ ‎- Meval ‏يمشل‎ Z ٠١ ‏وامثُلة هذه السيكلو سبورنجات المناسبة للاستعمال طبقا‎ : ‏لهذا الاختراع همى‎ — [MeBmt — ‏ميشيل امينو‎ ١# يىسكوسيد‎ — '3[1١ ١٠ - "' ‏سكلو سبورنج‎ ‏سكلو سبورئج‎ ] 116[" ‏؟‎ " \o ‏سكلو سبورنئج‎ — [ MeAla [1١١ ¥ - ‏و4‎ ‏سكلو سبورنئجع‎ — [ Melle [١١ t - ‏سكلو سبورئج و‎ ] Meallolle [١١ o —V ‏سكلو سبورئج‎ ] Me Leu [١١ + "' ‏ومن هذه الفئة توجد سيكلو سبورنجات حيث أن الشق‎ Ye ‏سابقا وبصفة‎ (VY) ‏عد الموضع ¥ له المعنى المعطى تحت‎ + ‏؟ وهذه هى المفضلة‎ ١ ‏خاصة سكلو سبورنع‎

Yeo ‏له‎ ١١ عضوملا ‏والسيكلو سبورنجات حيث الشق عند‎ ‏المعطى تحت )¥( سابقا , مثل سيكلو سبورنجات‎ das . ‏ايضا ذات اهمية خاصة‎ Ao ١ ‏؛ و‎ " : )2( ‏فئة‎ ‏كما هو موضع سابقا حيث‎ ١١ ‏سيكلو سبورنجات لها الصيفة‎

Me ‏أو — رتم7‎ = Val لشمي‎ Z « = Val - ‏عندما 2 يمشل‎ - Me 30+ ‏هيدرو‎ SL ‏أو‎ - Me Bm + ‏يمشل‎ A - Me Val — ‏أو عندما 2 يمشل‎ - ‏ديسوكسى‎ — 'Y « Me Bmt يسكوسيد‎ ١" Joa A ٠١ . - Me Bmt — ‏بدون ميشيل‎ ن‎ ¢ Me Bmt ‏هيدرو‎ SL — 'f « Me Bmt — ‏ن — بدون ميشيل ثشانى هيدرو‎ — Me Bmt — ‏)ا بدون ميشيل شانى هيدرو‎ ىسكوسيد‎ ‏و‎ Me Leu gf ¢ = Val = ‏عندما 2 يمشل‎ Vo - Thr - sf - &Abu - ‏يمشل‎ B ‏و‎ - Me Val - ‏عندما 2 يمل‎ ‏ديسوكسى‎ — 'Y «= Me Bmt يىسكوسيد‎ ١" ‏يمشل‎ A ‏بدون‎ — 'f ىسكوسيد‎ — 'T «= Me Bmt ‏شا نى هيدرو‎ — Me Leu sf — - Me Bmt ‏ثانى هيدرو‎ ليشيم‎ ١ ‏أو‎ - &Abu - ‏يمشل‎ B

كن عندما ‎Q‏ يمشل ‎Me Val‏ — 9 ‎A‏ يمشل ن ‏ بدون ميشيل ‎Me Bmt‏ أو ‎Oo‏ — بدون ميشيل ‎ILD‏ هيدرو - +380 ‎Me‏ -ء ‎B‏ يمشل - ‎Thr‏ -ء ° وسيكلو سبورنجات هذه الفئة هى ‎ :‏ ‎Val [111 ١‏ [ — سكلو سبورنج ) ايضا معروف باسم سيكلو سبورئع هه ) ‎SL [١ 7 =F‏ هيدرو — ‎VaL [11١ - [ Me Bmt‏ [ — سكلو سبورنج ( أو شانى هيدرو سيكلو سبورئع هه ) ‎ " Ve‏ ؟ ‎ ] Me Bmt يسكوسيد 9 [١‏ سكلو سبورنجع (أو سيكلو سبورنئج و ) ‎FT] ١ 4 -‏ — ديسوكسىي ‏ شثاني هيدرو — ‎Me Bmt‏ [ — سيكلو سبورنع أو شانى هيدرو سيكلو سبورئج و ) "ده ١[ن ‏ بدون ميشيل — ‎Thr 12 - [ Me Bmt‏ ] - ‎\o‏ سكلو ‎gl) gate‏ سيكلو ‎gos‏ بى ) ‎ "‏ + ]0 — بدون ميشيل ‎OLS‏ هيدرو — ‎[MeBmt‏ -12] ‎ ] Thr‏ سكلو سبورنجع ( أو شائى هيدرو سيكلو ‎poe‏ ‏بي ) " - لا 2[ ‎ ] Val [111 - ] Thr‏ سكلو سبورنجع ‎gf)‏ سيكلو ‎\K‏ سبورنج دبليو ) ¥ م ‎el [١‏ هيدرو ‎Thr [2 - [MeBmt‏ [ - 11ل ‎ValL‏ ‏سكلو سبورئجع ( أو شانى هيدرو سيكلو سبورنج دبليو ) ‎[١ 4‏ ديسوكسى ‏ 4 بدون ميشيل ‏ شائنئى

: vy ‏سكلو سبورنع ( أو سيكلو سبورنج‎ ] Me Bmt — ‏هيدرو‎ ‎) ‏زو‎ : ‏سيكلو سبورنج‎ gf ( ‏سكلو سبورنع‎ ] Me Leu [1 ٠١ ( YA ‏وهناك سيكلو سبورنجات كتنومة معروفة من‎ ° ‏ب‎ ١ ‏ومجموعة‎ ١)١١ ‏وبصفة خاصة مجموعة‎ ) ١ ١ ‏المجموعة‎ ‎PU WP WE SPINY SU ١ ١ ‏د‎ ١ ‏كذلك سيكلو سبورنجات‎ ‏معروفة منها ووضعت معا مع‎ YE — ١ ‏و‎ VE ١ ٠ ٠؟‎ - ١ ‏وزملاؤه‎ Traber ‏عمليات لتحضيرها ؛ على سبيل المشال من‎ 1١ ١ ( VaYY ) et seq ‏147ا‎ « ٠١ Helv . Chim . Acta ٠١ « ( VAAY ( et seq VY « ‏.ا‎ ) VAAY ) et seq ٠8 ‏وزملاؤه « الجورنال الاوربى للميكروبيولوجى ؛‎ 1 ( VAAY ) et seq YVY « Vt 6 ‏والتكنولوجيا الحيوية‎

YA ١ ‏وزملاؤه , التقدم فى الحساسية م38‎ von Wartburg + ( VAAN) et seq \o ‏ء‎ ه١,»‎ — Ym) ‏والسيكلو سبورنجات‎ ‏جديدة وتكون جزء من هذا‎ ٠١-١ ‏لاو‎ ١ + ١ - ١ ‏الاختراع كمركبات جديدة فى حد ذاتها + ويمكن ان تحضر‎ ٠١. - ١ ‏لاو‎ ١ ‏ء 1ه إلى‎ 7 ١ ‏السيكلو سبورنجات‎ ‏لتحضير‎ Whe ‏للطرق التى وصفت فى الفن ؛‎ Bibles ‏بطريقة‎ - ٠ ‏عن طريق تحويل اسيتيلى للسيكلو‎ ١ ١ ‏السيكلو سبورنع‎ ‏يمشل‎ ١ عضوملا ‏سبورنجات المقابلة حيث ان الشق عند‎ ‏ومواد السيكلو‎ ¢« - Me Bmt ‏أو شانى هيدرو‎ - Me Bmt ‏سبورنجات الاولية معروفة « فى حالة السيكلو سبورنجات‎

م

٠١: AVY ‏لا من مقالة البراءة الاوربية رقم‎ - ١ ‏و‎ + - ١ ‏مشلا ناتج السيكلو سبورنجات له الخصائص الفيزيقية‎ yl

التفاصيل الفيزيقية

( CHC/3 ‏في‎ AV =C) 0 ‏م"‎ # [X] © 0 ‏؟‎ - ١ ( 0116/3 ‏في‎ Vu» < ) Yo. — = [X] D 20 0 — ١ ( CHC/3 ‏هر في‎ =C ) ».تر١‎ — = [X] © 20 1 - ١ ) CHC/3 ‏قور في‎ = C) ‏آركوت‎ — = [X] © 0 ‏لا‎ — ١ ) CHC/3 ‏دمر في‎ = © ( YAY — = [X] D 20 | Ve - ١ ‏فى‎ ١ عضوملا ‏عندما يمثل الشق عند‎ Bele ‏وبصفة‎ | 2 ‏مادة السيكلو سبورئنع الاولية شق بيتا هيدروكسى حمض‎ ‏والمجموعة بيتا هيدروكسى فى‎ , — Thr ‏أمينى الفا مسل‎ - YY ‏عل عن‎ Lan ty ‏همذ + المو ضع سوف تكو ن معرضة بسهولة‎ , - Me Bmt ‏أو شانى هيدرو‎ — Me Bmt JS ‏هيدروكسضى‎ ‏ويمكن بسهولة الحصول على السيكلو‎ ١ عضوملا ‏عند‎ ١ ‏وليس + لشق عند‎ ١ ‏سبورنجا © حيث + لشق عند !+ لمو ضع‎ ‏داهى سيكلو سبورنجات يضاف لها اكيل [ كما‎ ١ عضوملا‎ (Yo — ١ ( ‏ب ) مشل سيكلو سبورئجع‎ ١ ‏فى حالة المجموعة‎

. a ‏؟ يضاف‎ عضوملاو‎ ١ عضوملا ‏حيث كل من الشق عند‎ of ‏و‎ ١“ - ١ ‏له اكيل ] كما فى حالة السيكلو سبورنجات‎ ‏بناء على أو بطريقة مماثلة‎ [VF ١ ‏فى المجموعة‎ ١؛‎ — ١ ‏للطرق التى وصفت فى الفن ) مع أخذ ميزة هذا الاختلاف‎ ٠. ‏النسبى فى التفاعل‎ 0 ‏مضاف له‎ ١ عضوملا ‏ولتحكوين سيكلو سبورنجات حيث‎ ‏اكيل عند الشق 0 - '3 ولكن به مجموعة بيتا هيدروكسى‎ ‏[كما فى حالة السيكلو سبورنج‎ ١ عضوملا ‏حرة عند‎ ‏يكون من الضرورى أولا حماية مجموعمة‎ ] © - ١ ‏ويلى ذلك إزالة المجموعة‎ ١ عضوملا ‏الهيدروكسى عند‎ ٠١ ‏والمشال‎ ١ عضوملا ‏الحامية عقب اكيلة الشق عند‎ . ‏موضع للطريقة العامة‎ OY (V) ‏المشثال‎ ‎[Thr]2 — [ Me Bmt — ‏اسيتيل‎ ىسكوا‎ © [١ ‏تحضير‎ ‎CY - ١ ‏سكلو سبورنج ( سيكلو سبورنج‎ \o — : (\) ‏خطوة‎ ‎— Thr- 2 ‏إدخال مجموعة حامية 3,30 الاوكسجين عند‎ — ] Thr [2 ‏اذيب 1,508 جم من‎ gi gw ‏سكلو‎ — [Thr]2 ‏في‎ ‏مطلق واضيف ه مل‎ CHz 012 ‏مل من‎ Yo ‏سيكلو سبورنج فى‎ ‏من إيشينيل إيشير و ١ر مل من شالث فلورو حمض اسيتيك‎ ve to ‏ساعة عند درجة حرارة‎ Yo ‏قلب خليط التفاعل لمدة‎ ‏الحجرة تحت غلاف من النيتروجين رج خليط التفاعل مع‎ ‏بارده , غسل بالماء ء‎ # ٠: ‏بيكربونات بوتاسيوم‎ ‏استخلص بواسطة 012 0112 , جفف فوق كبريتات ماغنسيوم ,ء‎ ‏رشح وبخر ؛ نقيت الرغفوة التى تم الحصول علبيها‎ o ‏كروماتوغرافيا باستعمال 6؛؛ جم من السيليكا جيل‎ ) 1: ١ ( ‏آءر ) باستعمال تولوين / استيون‎ - Jet) ‏كمظهر وجمع فى أجزاء من ..ه مل تم استعادة الناتج‎ ‏سكلو‎ — Y[ ‏إيشثوكسى ميشيل إيشير‎ ليشيم‎ ١ - Thr [ 7١ - 7١ ‏سبورئج من الاجزاء‎ ٠١ + ‏درجة الانصهار : ركلا م‎ : (Y) ‏خطوة‎ ‏سكلو سبورئجع في صورة محمية‎ — [ Thr [2 - das + — Thr2 ىسكوا‎ ةطساوب‎ ‏مل‎ ٠١١ ١ ١ ‏جم من ناتع الخطوة‎ Vel ‏تم اتحاد‎

Sols 4؛ ‏الأسيتيك و 7ر١ جم من‎ pea ‏من أانهيدريد‎ ‏ساعة عند درجة‎ Yo ‏ميشيل امينو بيريدين وقلب لمدة‎ ‏حرارة الحجرة واخذ مع الطولوين عند 6؛ م ؛ أاذيب‎ ‏مل‎ Yo. ‏بواسطة‎ ١ X ‏مل تولوين واستخلص‎ ten ‏المتبقيى فى‎

VX , ‏مل ماء‎ Yoo ‏بواسطة‎ ١ 1 , ‏د من حمض اسيتيك بارد‎ , ‏باردة‎ # ٠١ ‏مل من بيكربونات بوتاسيوم‎ ٠ ‏بوسطة‎ ‎+ ‏مل من الماء‎ You ‏بواسطة‎ VX

£1 جففت خلاصات التولوين فوق كبريتات الماغنسيوم ¢ رشحت وبخرت وجففت تحت ضغط ‎١ [١ anand hid‏ اوكسى ‏ اسيتيل ‎١ — Thr [2 - [ Me Bmt‏ ميشيل ‏ إيشوكسى ميشيل إيشير ‎ ]‏ سكلو سبورنج ء ° خطوة ‎(Ff)‏ : ‎gf 335]‏ الحماية ‎[١‏ © أوكسى ‏ اسيتيل — ‎Me Bmt‏ [ - ‎ ] Thr ]2‏ سكلو سبورنج في صورة محمية بواسطة ا 0 - ‎Thr2‏ + قلب ‎VATA‏ جم من ناتجع الخطوة ‎Ae 6 ١7‏ مل من رابع ‎٠١‏ هيدرو فيوران و ‎١10‏ مل من حمض اسيتيك ‎١7‏ / لمدة ‎tA‏ ‏ساعة عند درجة حرارة الحجرة تحت النيتروجين اخذ خليط التفاعل فى ‎Gosden)‏ اذيب المتبقى فى التولوين . رج مع بيكربونات بوتاسيوم بوتاسيوم ‎٠١‏ )7 ),؛ غسل بالماء ؛ء جففت خلامات التولوين فوق كبريتات ‎\o‏ الماغنسيوم ورشحت ¢ بخر الرشيعح ونقى كروماتوغرافيا باستعمال ‎tte‏ جم من السيليكا جيل ‎(He = Het)‏ باستعمال تولوين / 1 سيتون ) ا : ‎١٠‏ ( كمظهشهر وجمع فى § جزاء ‎0ve‏ مل ثم ‎Bolan wl‏ الناتج النهائي ‎[١‏ © اوكسى ‏ اسيتيل - ‎Thr [2 — ] Me Bmt 79١‏ [ — سكلو سبورنج من الاجزاى ه ‎١‏

‎ty .‏ درجة الانصهار ‎r vo 1 H‏ 0 ] & ] = — رهلا" ) 60 = 0" 4 فى د00201 [ + وسيكلو سبورنجات الصيغفة ¥ جديدة وتكون جزء من هذا الاختراع كمركبات جديدة فى ‎aa‏ ذاتها ؛ء بناء على

‏° ذلك يقدم جانب إضافى من هذا الاختراع مجموعة من السيكلو سبورنجات . ‎(thy‏ لها الصيغة ‎'Y‏ كما عرف فيما سبق

‏ويمكن ان تحضر سيكلو سبورنجات المجموعة ١ا؛‏ تماما بطريقة ‎Eddies‏ لطرق ‎glad!‏ السيكلو سبورنجات

‎٠١‏ المعروفة = ‎١ + ١‏ - ؛ ‎I‏ لغ ‎٠»‏ المشا ر إليها فيما سبق أو بطريقة ممائلة لانتاج السيكلو سبورنج ‎١‏ © بداية من السيكلو سبورنجات حيث الشق عند الموضع ‎١‏ - يمشل ‎Me Bmt‏ — او ‎LD‏ هيدرو ‎Me Bmt‏ — والمواد الاولية المطلوبة معروفة وموصوفة ‎Las‏ مع طرق إنتاجها ‎v‏

‎\o‏ على سبيل المشال فى طلب البراءة الامريكى رقم ‎Yoo 7‏ ؟ ء البراءة الامريكية رقم ؛9؛ 164 ؛ ومقالة البراءة الاوربية رقم ‎YAY‏ 10% + كما هو مشار إليه فيما سبق ء

‏وتحضر سيكلو سبورنجات الصيفة ‎'Y‏ حيث دبليو يمشل ‎Yo‏ شق فى شق بيتا هيدروكسي ‏ ( اكشر من بيتا اوكسى اكيل حمض ‎easel‏ الفا ) بطر يقة مماشلة على سبيل المشثال

را لطريقة المشال !) ؛ عن طريق أولا حماية عند الموضع ‏ م : أكيلة عند الموضع ‎dg ١‏ ذلك إنتزاع الحماية عند الموضع م ء وسيكلو ‎Vo — ١ poem‏ فى المجمومة ‎tf\‏ )له ° التفاصيل المميزة الآتية 1020 4 ] = ‎YYY‏ م (0 ‎٠١-١‏ ‏فى 011014 ) سيكلو سبورنجات جديدة ايضا حيث 8,0 الكربون ‏ »' فى الشق عند الموضع ‎١‏ مستبدلة بواسطة أزيدو اكيل كربونيلوكسى أو الكوكسيى كربونيلوكمسى وتكون جزء من هذا الاختراع كمركبات جديدة فى حد ‎LASTS ٠١‏ ء مجموعة من سيكلو سبورنجات هذا النوع تتضمن تلك )00( التى فيها الشق عند الموضع ‎١‏ يمل ‎١9‏ اوكسى ( أزيدو الكيل به ‎١‏ ؛ ذرات كربون ‎ )‏ كربونيل أو ؟' ‏ اوكسى ‏ (الكوكسى به ‎١‏ ؛ ذرات كربون ‎Me Bmt لينوبرك \o‏ او شق شثانى هيدرو — ‎Sf Me Bmt‏ له الصورة ‎١‏ كما هو موضم ‎Liable‏ حيث اكيل ‎١‏ ‏يمشل مجموعة لها الصيفة ‎Rl - CO‏ أو ‎Ra - 0 -~ CO‏ حيث 12 يمشل أزيد الكيل به ‎١‏ ؛ ذرات كربون و ‎Raz‏ يمل الكيل به ‎١‏ ؛ ذرات كربون ,. ‎١‏ والسيكلو سبورنجات المفضلة فى هذه المجموعة هى تلك التي لها الصيفة ؟ كما هو موضع فيما سبق ؛ء حيث tt ‏له المعانى‎ B « ‏سابقا‎ of) ‏يمثشل شق كما عرف تحت‎ A ‏أن‎ ‎— Val - ‏و لا يمشثل‎ — Sar لشمي‎ X + ¥ ‏المعطاه للصبيغة‎ : ‏ويقدم هذا الاختراع ايضا عملية لانتاج سيكلو‎ : ‏وتتضمن هذه العملية‎ Of\ ‏سبورنجات المجموعة‎ ‏تفاعل السيكلو سبورنج المقابل حيث الشق عند‎ - |] ° - ‏هيدرو‎ SL of - Me Bmt ‏يمشل‎ ١ عضوملا‎ : ‏مع مركب له الصيغة‎ Me Bmt ٠" ‏أو‎ AY

Rz - 0 - CO - 9 R's - CO - © ))١( (\Y) ‏حيث ان‎ ‘eo hey © ‏لهما المعانى المعطاة سابقا و‎ 82 , Ri . ‏مجموعة تاركة‎ ‏يمشل‎ Q ‏يمثل هالوجين أو هيدروكسى + وعندما‎ Q ‏يجرى التفاعل , على‎ of ‏هالوجين فإنه من المناسب‎ ‏في وجود محفز مشل بيوتيل ليشيوم‎ Joel ‏سبيل‎ \o ‏عادى ء‎ ‏يمشل هيدروكسى فإنه من المناسب ان يجرى‎ Q ‏وعند‎ ‏التفاعل فى وجود عامل منشط « ومن المناسب أن‎ ‏م إلى‎ ٠٠١ = ‏يتم التفاعل عند درجات حرارة من‎ ‏الآتية‎ EAM ‏م على سبيل المشال كما وصف فى‎ Ye. vo to : ‏الامشلة (ب)‎ 1[Me Bmt ليبرك ‏ميشوكسى‎ ىسكوأ‎ ١# [ ‏تحضير‎ - ١ ‏)ء.‎ ١١ ١ ‏سكلو سبورنئنعج ( سيكلو سبورئع‎ ‏مول من بيوتيل‎ VUtA ‏مل من محلول‎ YY ‏أضيف‎

° ليشيوم ‎sols‏ فى إلار 3 مل هكسان إلى ‎JAY‏ مل داى ايزو بروبيل أمين فى رابع هيدرو فيوران عند ‎VA‏ م وقلب الجميع لمدة .© دقيقة عند — ‎VA‏ م +

‎dst‏ را جم من سكلو سبورنج فى ‎Vo‏ مل من رابع هميدرو فيور ان ‎da‏ عند نفس درجة الحر ارة واستمر

‎٠١‏ التقليب لمدة :© دقيقة إضافية ؛ اضيف ١97ر‏ مل من ميشيل كلورو فورمات واستمر التقليب لمدة ‎١‏ ساعة اخرى عند ملا م ء سمح لدرجة الحرارة ان ترتفع إلى درجة حرارة الحجرة ‎٠,‏ اضيف ‎٠١‏ مل من الماء وانتزع معظم رابع هيدرو فيوران بالتبخير ‎oo‏

‏و ‎asd‏ المتبقى فى ‎٠٠١‏ مل من إيشيل إيشير و 00 مل ‎rls‏ فصلت الطبقة المائية واستخلصت ‎X‏ ؟ بواسطة إيشيل إيشير . جففت الخلاصمات العضوية المتحدة فوى كبر يتات الماغنسيوم وبخرت حتى الجفاف , نقى المتبقى كروماتوغرافيا ‎God‏ السيليكا جيل ¢ مع الاظهار بواسطة

‎. ‏أسيتات إيشيل لينتج المركب النهائى‎ ١

‎C = 1.0 in CHCls3)‏ ) 234 - = 120[ [ ‎١!‏ تحضير ‎١# [١‏ أوكسى ( ؛ ‏ أازيدو بيوتانويل ‎ )‏ ‎ ] Me Bmt‏ سكلو سبورنئنع ‏ ( سيكلو سبورنع ‎١" - ١‏ ). أضيف ؛لإرلا جم ‎Lela‏ أزيدو حمض بيوتيريك + ارم جم

° ؛ ‎SLD‏ ميشيل امينو بيهيريدين و ١اره‏ جم من كاشف مولاياما ( — كلورو ‎١‏ ميشيل ‏ بيريدينيوم يوديد إلى را جم سكلو سبورنئجع فى ‎Yoo‏ مل ميشانول مطلق وقلب خليط التفاعل لمدة 4.2 دقيقة عند درجة حرارة الحجرة .

‎١‏ خفف الناتج الذى تم الحصول عليه مع كلوريد ميشثيلين رج مع ‎٠٠١‏ مل من التُلع ؛ هيدروكسيد صوديوم ‎٠٠١ 4 ٠‏ مسا 5 و ‎Yeo‏ مل من حمض أسيتيك ‎٠١‏ 7 غسل بالماء وجقفت الطبقات العضوية ‎God‏ كبريتات الصوديوم بخر ‎ead dl‏ وجفف مرة شائية ,

‏و نقيى الناتجع كروماتوغرافيا باستعمال ١ر١‏ كجم من السيليكا جيل ‎oot)‏ = 50 مجم ) باستعمال هكسان / اسيتون ‎١ : YO)‏ ) كمظهر مع الجمع فى ‎slat‏ من ‎You‏ مل حتى الجزء ‎pe Yo‏ هكسان / اسيتون ‎VV)‏ : © ) مع الجمع فى أجزاء من ‎Yeo‏ مل بعد ذلك . تم استعادة المركب

‎١‏ النهائي من الاجزاء ‎١٠‏ م ty [ &] D20 = - 289 . 8 ( C= 0.5 in CHCls ) ‏كما ذكر فيما سبق‎ "!١ ‏وسيكلو سبورنجات المجموعة‎ ‏هى ايضا جديدة وتكون جزء من هذا الاختراع كمركبات‎ . ‏ذاتها‎ aa ‏جديدة فى‎ ‏ويقدم هذا الاختراع عملية لإنتاج سيكلو سبورنجات‎ ° - : ‏التى تتضمن‎ (YE ١ ‏المجموعة‎ ‏ب ا أكيلة السيكلو سبورنج المقابل حيث ان الشق عند‎ ‏درات‎ A = ١ ‏به‎ aS Sd ' ‏يمشل‎ ١ - ‏المو ضع‎ ‏مجاور أو شق ما الكوكسىي به‎ Me Bmt - ‏كربون‎ ‏له‎ — Me Bmt — ‏هيدرو‎ PLD نوبرك ‏ذرات‎ A ١ ‘oe ٠6) ‏الصيفة‎ ‎84 ‏إ‎ ‎x ‎ANY ‎CH, ‎HO_ (R) CH

CH® (R) “CH; (XIV) -N - CH - CO- (8S)

CH,

tA of ‏حيث‎ ‏لهما المعانى المعطاة سابقا‎ Rs ‏و‎ - X - Y ‏كما هو‎ ١ ‏للصيغفة ؛ مثشل اكيلة سيكلو سبورنجع الصيغة‎ ‏يمثثل شق له الصيغة ؛ كما عرف‎ A ‏موضع سابقا حيث أن‎

X + ١ ‏تى المعطاة سابقا للصيغة‎ and! ‏له‎ B ‏سابقا ء‎ 0 ‏على سبيل المشال عن‎ - Val - ‏و لا يمثل‎ - Sar — ‏يمشل‎ ‎Vo ‏طريق تفاعل مع مركب له الصيغة‎ (Vo) Rs - CO - ‏ني‎ ‎Q ‏ذرات كربون و‎ 4 ١ ‏يمثل الكيل به‎ Rs ‏حيث أن‎ ٠, ‏مجموعة تاركة مثثل ذرة هالوجين‎ Je ٠١ ‏حيث أن الشق‎ ")١ ‏جب لتحضير سيكلو سبور نج المجموعة‎

PA ليكا‎ oo Sal © ‏يمثل شق‎ ١ عضوملا ‏عند‎ ‏مجاور له‎ Me Bmt — ‏م ذرات كربون‎ ١ ‏الكوكسى به‎

SX mY ‏الصيغفة ؛ كما هو موضع سابقا حيث ان‎ ‏له المعثى المعطى‎ Ry ¢ ‏مجاور‎ - CH = CH ‏يمشل‎ \o ‏يمشل مجموعة اكيل حامية‎ ١ ‏للصيفة ؛ واكيل‎ ‏للاآوكسجين مشل إسيتيل ؛, تفاعل سيكلو سبورنج حيث‎ ‏شق © اوكسى اكيل‎ Shan ١ عضوملا ‏الشق عند‎ ليمروف‎ ٠ ) ‏بروبينيل‎ = ١ ( نودب‎ 0 ١ died! ‏له‎ Me Bmt Y.

0 ا ‎CH,‏ 8 ‎Ry0-0_ (R) 8‏ ما ويب ‎NL‏ ° ‎CH )8( “CH,‏ ‎(XVI)‏ ‎-N - CH - CO-‏ ‎(8S)‏ ‎CH,‏ ‏حيث أن ‎Rio‏ يمشل مجموعة أكيل حامية للاوكسجين مشل اسيتيل مثل سيكلو سبورنع له الصيفة ‎١‏ كما هو موضم » سابقا حيث ان ‎Jha A‏ شق له الصيفة ‎١١‏ كما عرف سابقا 3 له | لمعاني المعطاة للصيفة ‎X ¢ ١‏ يمشل - ‎Sar‏ - , ا ‎Val - Joe‏ - مع مركب له الصيغفة ‎١7‏ ‎Ri‏ ‎R11 i P= CH - Ra (AY)‏ —_ إ: 81 حيث أن كل 221 يمشثشل فينيل ‎gf‏ الكيل به \ — § .| ذرات كربون و ‎Ra‏ له ‎dead!‏ المعطى للصيفة ؛

‏ويمكن أن يجرى التفاعل طبقا لخطوة العملية (ج)‎ ‏سابقا طبقا للطرق النموذجية المستعملة لاتمام تفاعل‎ ‏على سبيل المشال تحت ظروف لا مائية ؛ء على سبيل‎ Wittig ‏مخفف تحت مسُل بنزين مطلق ,؛‎ gf ‏المشال فى مذيب خامل‎ ‏رابع هيدرو فيوران 0 إيشيل إيشير أو تولوين عند‎ ° ‏إختياريا فى‎ op Ye ‏درجة حرارة من حوالى .8 م إلى‎ . ‏وجود ملع مثل هالو حينئذن فلز قلوى‎ . ‏ومن المناسب أن يجرى التفاعل تحت غلاف خامل‎ ‏ويمكن الحصول على مواد السيكلو سبورنج الاولية‎ ‏اللازمة لخطوة العملية (ج) من السيكلو سبورنجات‎ ٠١ — Me Bmt ‏يمشل‎ ١ عضوملا ‏المقابلة حيث أن الشق عند‎ ىسكوأ‎ ١“ ‏اكيل مشل‎ Sf ١9 ةطساوب ‏محمى‎ ‏عن طريق ى ) تحلل اوزوني ومعالجة‎ — Me Bmt ليتيساأ‎ ‏ناتج التحلئل الاوزوني الذى تم الحصول عليه بواسطة‎ vo ‏عامل إختزال طفيف‎ Vo ‏ويمكن أن يجرى التحلل الازونيى طبقا لخطوة‎ ‏التفاعل (د) طبقا لوسائل نموذجية , على سبيل المشال‎ ‏فى وعاء تحلل أوزوني فى وجود « على سبيل المشال‎ ‏أسيتات إيشيل او شاني كلورو ميان عند درجة حرارة من‎ ‏وعامل الاختزال الطفيف‎ op 46 ‏م إلى‎ 4. ىلاوح‎ ٠ . ‏المناسب هو كبريتيد شانى ميشيل‎ o\ ‏يجرى التحلل الاوزونى والمعالجة‎ of ‏ومن المناسب‎ . ‏بواسطة عامل الاختزال الطفيف فى وعاء تفاعل فردى‎ : ‏على سبيل المشال كما وصف فى الاأمشلة ج الاتية‎ ‏والمواد الاولية لخطوة العملية (د) هى سيكلو‎ ‏ومعروفة او يمكن الحصول عليها كما وصف‎ ١١١ ‏سبورنجات‎ ° . ‏فيما سبق‎ ‏ويمكن أن تجرى خطوة العملية (ب) بطريقة ممائلة‎ toy ‏و‎ ١١! ١ ‏لعمليات انتاج سيكلو سبورنجات المجموعات‎ ‏كما وصف فيما سبق على سبيل المشال بعد الرجوع إلى‎ ‏المقاله . بالمثل يمكن تكون سيكلو سبورنجات المجموعة‎ ٠١ ‏بها شق بيتا هيدروكسى حمض امينى الفا , مل‎ (V1 ‏عند الموضع ؟ عن طريق الحماية المتوسطة‎ — Thr ‏وانتزاع حماية مجموعة بيتا هيدروكسى التالى + على‎

Gold) ‏سبيل المشال إتمام التفاعل بطريقة ممائلة‎ ‏الموصوفة بالنسبة للمثال | سابقا ويمكن الحصول على‎ \o : ‏المواد الاولية لخطوة العملية )0( سابقا عن طريق‎ of ‏إنتزاع حماية السيكلو سبورنع المقابل حيث‎ — — ١ ‏يمشل م١ الكوكسى به‎ ١ عضوملا ‏الشق عند‎ — 'A ‏مجاور او شق‎ Me Bmt — ‏ذرات كربون‎ A ‏م ذرات كربون شانى هيدرو‎ ١ ‏الكوكسى به‎ AK v ‏اوكسى أو‎ ١# ‏في صورة محمية بواسطة‎ Me Bmt oY ‏و — إختزال السيكلو سبورنج المقابل حيث أن الشق عند‎ ‏ذرات‎ A ١ ‏يمل شق م الكوكسى به‎ ١ عضوملا‎ ‏محمية‎ gf ‏مجاور فى صورة حرة‎ Me Bmt — ‏كربون‎ ‏اوكسى وعندما يلزم إجراء خطوة‎ ١# ‏بواسطة‎ ‎v ‏العملية (ه)‎ 0 ١# ‏تشمل المجموعات المناسبة الحامية للشق‎ ‏فى المواد الاولية لخطوة العملية (ه) اى من‎ aS ‏تلك المعروفة والمستعملة بصفة شائعة فى كيمياء‎ ‏البيبتيد شاملة مجموعات حامية للاكيل والايشير وكذلك‎ ‏خطوة‎ gl gd )ه( ‏تشمل المواد الاولية لخطوة العملية‎ NL . ‏العملية (ج) الموصوفة فيما سبق‎ ‏ويمكن الحصول على المواد الاولية المقابلة حيث‎ ‏أاوكسى غير اكيل‎ ١“ ‏تكون المجموعة الحامية للشق‎ ‏بطريقة مماشلة لخطوات العملية (د) و (ج) بداية من‎ ١# ‏السيكلو سبورنجات المناسبة المحمية بواسطة‎ Vo v ‏أاوكسى‎ ‏تجرى خطوة العملية (ه) نفسها طبقا‎ of ‏ويمكن‎ ‏لوسائل شائعة الاستعمال فى فن كيمياء البيبتيد . على‎ ‏فى وجود قاعدة مشل‎ Hod ‏سبيل المثال عن طريق‎ ‏الكوكسيد فلز قلوى او كربونات لانتزاع المجموعات‎ Ye. ‏الحامية للاسيتيل أو إنشطار الإيشير التحللى على سبيل‎ ‏فى وجود شالث فلورو حمض اسيتيك او حمض هيدرو‎ JL)

oy ‏كلوريك لانتزاع المجموعات الحامية للإيشير . ومن‎ ‏المناسب أن تتم خطوة العملية (ه) عند درجات حرارة‎ ‏م ؛ على سبيل المشال كما وصف‎ Yo ‏م إلى‎ Ye ىلاوح ‏من‎ ‎. ‏فيما سبق فى الامثلة د‎

° ويمكن أيضا أن تجرى خطوة العملية (و) بطريقة مماشثلة للطرق المعروفة ؛ على سبيل المثال لإاختزال السيكلو سبورنجات الموجودة فى الطبيعة إلى شانى هيدرو سيكلو سبورنجات المقابلة ؛ على سبيل المسشال عن طريق الهدرجة التحليلية « على سبيل المشال طبقا

‎١‏ للطرق العامة المبينة فى طلب البراءة الامريكي رقم ‎٠١١‏ لاه ‎0١‏

‏ومن المناسب أن تتم الهدرجة تحت ظروف اس هيدروجيني متعادلة عند درجات حرارة من حوالي ‎٠١‏ م إلى حوالى ‎Yo‏ م وعند ضغط جوى او مرتفع قليلا , فى

‏وجود محفز مشل بلاتين او يفضل باليديوم ( ‎Jets‏ ‏باليديوم فوق فحم نباتى ) فى وجود مذيب خامل او مخفف ‎JS‏ اسيتات إيشيل أو الكانولات اليفاتية منخفضة مل ميشانول وايزوبروبانول ,

‏ومواد السيكلو سبورنجات الاولية لخطوة العملية ‎Ye‏ (ب) هى أيضا جديدة وتكون جزء من هذا الاختراع كمركبات جديدة فى حد ذاتها وفى جانب آخر لهذا الاختراع يقدم

‏ايضا بناء على ذلك : .

ot -t (ft) B43 8 es — ١ عضوملا ‏سيكلو سبورنج حيث الشق عند‎ ‏م‎ ١ ‏مجاور أو شق م١ الكوكسى به‎ Me Bmt ىسكوكلا‎ ‏كما‎ Vf ‏له الصيفة‎ Me Bmt ‏ذرات كربون شانى هيدرو‎ ‏عرف سابقا ء‎ ٠ ‏وسيكلو سبورنجات هذه الفئة المفضلة هى تلك التى‎ ‏كما عرف لخطوة العملية (ب)‎ ١ ‏لها الصيفة‎ ‏فإن‎ ٠, ‏وسطى‎ O ‏وبالاضافة إلى استعمالها كمر كبا‎ ‏سيكلو سبورنجات الفئة ؛ لها ايضا على سبيل المشال‎ ‏؛ مضاد للالتهاب ومضاد للفطريات كما‎ elie ‏نشاط مشبط‎ ١ ‏وصف فيما سبق وحينئذ فإن السيكلو سبورنجات المذكورة‎ . ‏لها استعمال فى حد ذاتها‎ ‏وسيكلو سبورنجات الفئة ؛ تبدى ايضا نشاطا فى‎ ‏أو زيادة كفقاءة العلاج بدواء‎ aw ‏زيادة الحساسية‎ ‏كيماوى علا جى وبصفة خاصمة فى مفع مقاومة الدواء‎ \o ‏الكيما وى العلاجى على سبيل المشال مقاومة العلاج‎ ‏الكيماوى المضاد للسرطان او الموقف لنشاط الخلايا كما‎

Cr ‏إلى‎ ١ ‏هو مبين هنا لسيكلو سبورنجات الفئات‎ ‏وبالنسبة لخصائصها المشبطة للمناعة على سبيل‎ ‏؛, مع هذا فإن سيكلو سبورنجات الفئة ) هى بصفة‎ JLB ٠١

بن( عامة مناسمسبة بدرجة أقل للاستعمال فى هذه الدو ‎pry‏ ‏ومواد السيكلو سبورنع الاولية لخطوة العملية ‎Cn (ms)‏ ايضا جديدة وتكون جزء من هذا الاختراع كمركبات جديدة فى حد د اتها وهذه الموا د الاولية يمكن بالطبع ‎Lad pas‏ 0 لتدخل إنتزاع الحماية وأو إعادة الحماية مشلا لاغراض ‎J! aad)‏ النقل أو التخزين ‎٠»‏ طبقا لطرق معروفة أو ممارسة فى الفن ؛» ومازال فى جانب آخر لهذا الاخشراع يقدم أيضا بناء على ذلك . فئثة )0( ‎ :‏ ‏0 سيكلو سبورنع حيث الشق عند الموضع ‎١‏ يمشل ‎Co‏ ‏بدون - ( ‎١‏ - بروبيثنيل ‎٠5 )‏ فورميل — ‎Me Bmt‏ _ فى صورة حرة أو محمية بواسطة ‎ '*"‏ أوكسى — أى شق له الصيغة ‎VA‏ ‏0 ‎i‏ ‎C‏ ‏جاه ‎H CH,‏ ‎R,,—0_ (R) CH XVIII‏ ‎N\ ) = ( )‏ 12 ‎CH (R) "CH;‏ ‎-N—-CH—CO-‏ ‏)5( ‎CH,‏

0 حيث أن 2 يبمشل هيدروجين أو مجموعة حامية للاوكسيى والمجمومات الحا مية المفضلة كالشق ‎Riz‏ هى مجموعات أكيل حامية للاوكسى مشل ‎Jul‏ + والسيكلو سبورنجات 0 المفضلة فى هذه الفئة هى تلك التى لها الصيغة ‎١‏ كما هو موضم سابقا حيث ‎hen A‏ شق له الصيغة ‎VA‏ كما عرف قيما سبق ا 3 له المعانى المعطاة للصيغة ‎X ¢ ١‏ يمشل ‎Sar‏ - و ا ‎Val - Jan‏ - ‎Ve‏ وعندما ‎Tues Riz‏ هيدروجين ‎oo‏ فإن شق الصيفة ‎VA‏ ‏يوجد ايضا) فى صورة توتوميرية حلقية لها الصيغة ‎CAA‏ ‏881 ‎CH,‏ 2 إٍ ‎١‏ ‎(R) H XVIII’‏ 001117 8 رني>< ‎CH (R) CH,‏ ‎-N—-CH—CO-‏ ‏)8( [ ‎CH,‏ ov ‏ويجب أن يفهم أن هذه التوتوميرات هى داخل هذا‎ ‏على سبيل المشال متضمنة بواسطة تعريف‎ «gl BY . ‏سيكلو سبورنجات الفئة )0( سابقا‎ ‏والامشلة الآتية موضحة للعمليات السابقة لتحضير‎ «+ ‏؛ و ه‎ O ‏والفئا‎ YIN ‏المجموعة‎ O ‏سيكلو سبورنجا‎ 0 ْ —_ : (=a) shay

YIN ‏تحضير سيكلو سبورنجات المجموعة‎ - ‏ميشوكسى‎ 8 ليتيسا‎ ىسكوأ‎ ١39 [ ‏تحضير‎ ‏سكلو مسبورئج ( سيكلو سبورنع‎ ١] ‏مجاور‎ Me Bmt ( ٠١١ - ١ ٠٠١

Jind ‏جم من ميشوكسى ميشيل ثالث‎ ١١ ‏علق‎ ‏فوسفونيوم بروميد فى ءل؟ مل من رابع هيدرو فيوران‎ ‏محلول‎ ddl . ‏م‎ VO ‏فى أرجون وبرد إلى‎ ) THF ( ‏مطلق‎ ‎THE ‏مل من‎ ٠٠١ ‏من ه جم بوتاسيوم بيوتيلات ثلاشى فى‎ ‏مطلق بالنقطة على مدى .© دقيقة وقلب الخليط مرة‎ \o . ‏شثانية‎ ‏كسى‎ 9 f — 'Y ] ‏بعد سا عثين 1 ضيف با لنقطة 7 جم من‎ mem ) ‏بروبينيل‎ ١ ( = ‏بدون‎ = 0 ليتيس‎ i

THF ‏مل‎ Y0 ‏سكلو مسبورئج قفي‎ — 1[ Me Bmt — ‏فورميل‎ oA ‏قلب الخليط لمدة § ساعات‎ o ‏دقيقة‎ ٠١ ‏بالنقطة على مدى‎ ‏عند درجة حر ارة الحجرة 0 شم عولج بو اسطة 4 مل‎ ‏أسيتات إيشيل + غسلت الخلاصات بواسطة محلول حمض هيدرو‎ ‏ملع مشبع‎ slog ‏كلوريك ؟ ن ؛ بيكربونات صوديوم مشبعة‎ ‏المركب فوق "را كجم و‎ and yl) ‏أجرى كروماتوغرافى‎ 0 ‏ار كجم من السيليكا جيل ( ؛ءر إلى 1#9ءر مجم ) مع‎ ‏اسيتون / اسيتات إيشيل ليعطى‎ ) 46 — ٠١ ) CHCla ‏المركب النهائى‎ ] & ]D20 = - 267 ) C = 0.53 in 011015 ( ٠١7 - ١ ‏السيكلو سبورنجات‎ dad ‏ويمكن بالمشل ان‎ Ve : ‏وهذه لها التخصائص الفيزيقية الاتية‎ 7١ ١ ‏إلى‎ ‎ٍ ‏التفاصيل الفيزيقية‎ ) CHC/3 ‏في‎ Jott = © ( YAY — = [X] D 20 | ١7 - ١ ( CHC/3 ‏5#ار فقي‎ = C ( "٠١ر١‎ — = [X] D 20 ‏ذا‎ ١ : ( CHC/3 ‏.ار في‎ = -C ) YAY 0 — = [X] D_20 ٠١ — ١ ( 0110/3 ‏فار في‎ = 0 0 ( YA — = [X] © 20 ٠١ — ١ ( 0110/3 ‏فلار في‎ = C ) Y¢ALY — = [X] D 20 "١ — ١

نل ويتم تكون المادة الاولية للعملية السابقة التى ‎A‏ سيكلو سبورنجع الفئة ه كالتالى : إنتاج [ #9 اوكسى ‏ اسيتيل ‏ ها بدون = ‎٠١‏

بروبينيل ) — ك٠‏ فورميل ‎Me Bmt‏ [1 — سيكلو ° سبورئج ( سيكلو سبورئج ‎١‏ = 0( تم عمل تحول اوزونى

لكمية من ‎TAO‏ جم من [ ‎١9‏ اوكسى ‏ اسيتيل -

‎Me Bmt‏ ]1 سكلو سبورنع فى ‎V‏ مل من اسيتات إيشيل

‏لمدة ‎fo‏ دقيقة عند — ‎Vi‏ م باستعمال مولد أوزون فيشر

‏عد ‎bab‏ جوى ‎J‏ مع معدل سريان ‎٠١‏ لمدة ساعة .ء

‏نيترو جين واضيف “ره مل من ‎SLD‏ ميشيل سلفيد قلب

‏المحلول لمدة ساعتين عند درجة حرارة الحجرة ؛ ركز

‏بالتبخير وغسل ‎2X‏ بالبنزين وجفف تحت ضغط شفط عالى

‏لينتج النا تع المطلوب ‎o‏ واستعمل هذا مباشرة لتفاعل ‎\o‏ آخر بدون مزيد من التنقية

‎] 1020 = - 302 ) C = 1.15 in CHCl3)

‏وبالمشل تم الحصول على السيكلو سبورنجات الآتية ‎ :‏

‎CV) - ‏بدون‎ = 0 ليتيسا‎ ىسكوا‎ #9 [ ١ - ‏ه‎

‎- ‏اوكسى‎ [ — 1] Me Bmt ليمروف‎ — '0 ) ‏بروبينيل‎ ‎v ‏سكلو سبورئج‎ 2] Thr — ‏أسيتيل‎ ٠

أ“ ‎]D20 = - 272.6 ) C = 0.504 in CHCls)]‏ & [ درجة الانصهار : ‎Ve = ١٠٠١١‏ م + ‎١ ( نودب‎ — "0 ىلسكوأ‎ ١# [ ١ - 0‏ — بروبينيل ) فورميل — ‎ ] Val [2 1] Me Bmt‏ سكلو سبورئج ‎]D20 = - 306 ( C = 1.03 in CHCla)] °‏ & [ : درجة الانصهار : ‎١7١ = ١١8‏ م . 0 ؛ ‎te ليتيسا ىسكوأ = FY]‏ = بدون - ( ‎١‏ - بروبينيل ( — 0' — فورميل — ‎NVa 12 - 1] Me Bmt‏ ] — سكلو سبورنج ‎]D20 = 291 . 76 ( C = 0.51 in 011013([ ٠١‏ & [ الامثلة (د) : - تحضير سيكلو سبورنجات ‎Badd)‏ (؛) تحضير ‎Me Bmt ىيسكوشيم — 'A]‏ مجاور ‎١]‏ مسكلو سبورئجع ( سيكلو سبورنج ؛ = ‎١‏ )

١ ‏من الامشثلة‎ ( ١١ = ١ ‏سخن ؛ جم من سيكلو سبورئنج‎ ‏مع ودر + جم‎ ) ١ : 0) ‏مل ميشانول / ماء‎ VE ‏جب) فى‎ ‏كربونات بوتاسيوم وقلب عند درجة حرارة الحجرة . بعد‎ ‏بواسطة محلول حمض‎ hela ‏ساعة جعل المحلول المبرد‎ ١١ ‏بواسطة 011606214 غسلنت‎ OF ye ¥ ‏واستخلص‎ 7 ٠ ‏طرطريك‎ I}

God ‏وجففت‎ slog ‏الخلاصمات بواسطة بيكربونات صوديوم‎ : , ‏كبريتات صوديوم وركزت‎ ‏أعطى كروماتوغرافى فوق 770 جم من السيليكا جيل‎ : ٠٠١ ( ‏بواسطة اسيتات إيشيل واسيتات إيشيل / هكسان‎ ‏المركب النهائى‎ ) 7+7 ٠٠٠ ٠٠١ [ & 1020 = - 239 ( C = 0.53 in CHC13)] : ‏وبالمثُل تم الحصول علي السيكلو سبورنجات الآتية‎ — ] ‏مجباور‎ Me Bmt ىشثالث ‏8م بيوتوكسيى‎ JY ١ - ‏؛‎ ‏سكلو سبورنج‎ & [D]20 = 228 ) C = 0.5 in 011013([ \o ‏سكلو‎ — [ Thr 12 — [ Me Bmt ىسكوشيم‎ — 'A [١ ٠ — ‏؛‎ ‏سبورنج‎ ‎& [D]20 = - 220 ) C = 0.37 in CHCl3)] — [ ‏مجاور‎ Me Bmt — ‏بيوتوكسى ثلاشيى‎ — 'A [١ & ‏؛‎ ‏سكلو سبورئج‎ ] Thr]? AK & [D]20 = - 221 ) C = 0.43 in CHCl3)]

أ ‎'A JY 0 — &‏ — ميشوكسى ‎Me Bmt‏ مجاور [ — ‎VaL]@‏ [ — سكلو سبورنع ‎C = 0.54 in 011015 )]‏ ( 241 - = 0[20] & ؛ 1 ‎Me Bmt يسكوشيم ١8 [ ١٠‏ مجاور [ — ‎NVa]2‏ [ — ° سكلو ‎goog‏ ‎[D}20 = 236 ( C = 0.634 in CHCl3)]‏ & إنتاج ‎"A ١‏ — ميشوكسي ‏ شانى هيدرو — ‎Me Bmt‏ [ - سكلو سبورنعج ‏ ( سيكلو سبورنج ) . أذيب ‎YY‏ مجم من سيكلو ‎piste‏ ؛ = ‎١‏ فى ‎٠١‏ مل ‎‘oe‏ من إيثانول مطلق وهدرج عند درجة حرارة الحجرة وضفط جوى فوق باليديوم 0 7 فوق فحم نباتى . بعد إلتقاط الكمية النظرية من الهيدروجين ( 2ه دقيقة ) ‎Jado‏ ‏المحفز بالترشيع ‎Ged‏ هايفلو وبخر المذيب عند ‎lis‏ ‏منخفض ‎٠‏ أآأجرى كر وماتوغرافى للمتبقيى فوق ‎Ye‏ جم من و١‏ السيليكا جيل ( ‎mm‏ 0.015 = © ) بواسطة هكسان ‎J‏ ‏أسيتون ( ‎١ : ١‏ ) معطيا المركب النهائى : ‎C = 0.52 in CHCl3)]‏ ) 229 - = 0[20] & وبالمشل تم الحصول على السيكلو سبورنجات الآتية ‎ :‏

؛ دام ‎SLD ىسكوشيم 8 [١‏ هيدرو — ‎Me Bmt‏ [ — ‎Thr ]2‏ [ — سكلو سبورئنج ‎[D)]20 = - 217.5 ) C = 0.32 in CHCl3)]‏ & ؛ 4 ‎[1١‏ ي' — ميشوكسىي ‏ شائنى هيدرو — ‎Me Bmt‏ [ - ° 32 [ — سكلو سبورنئج إ: ‎[D]20 = - 223 ( C = 0.58 in CHCla)]‏ & ؛ ‎A [١٠:0‏ — ميشوكسى ‏ شانى هيدرو — ‎Me Bmt‏ [ - ‎NVa ]2‏ [ — سكلو سبورئج ‎[D)}20 = - 221.5 ( © = 0.594 in CHCl3)]‏ & ‎٠١‏ وسيكلو سبورنجات المجموعة ‎»!١‏ السابقة الذكر هى ايضا جديدة وتكون جزء من هذا الاختراع كمركبات جديدة فى حد ذاتها . ويقدم هذا الاختراع ايضا عملية لإانتاج سيكلو سبورنجات المجموعة ‎"!١‏ وتتضمن هذه العملية : ‎\o‏ ز — ‎BST‏ السيكلو سبورنج المقابل حيث الشق عند الموضع = ‎١‏ يمشل شق ‎Me Bmt‏ مجاور « ‎'Y‏ — بدون ميشيل — ‎'V‏ هيدروكربيل — ‎Me Bmt sf Me Bmt‏ مجاور حيث تتضمن صورة هيدرو كربيل ‎B33 ١‏ كربون على الأقل وحيث ان أى مجموعة اليفاتية او صورة ‎Ye‏ اليفاتية موجودة فى شكل أو فى صورة الهيدرو كربيل المذكورة ‏ تكون مشبعة + ويمكن ‎of‏ يمشل هذا الشق بالصيغة ‎٠١‏

‎Rg‏ ‎xX‏ ‎NN‏ ‎CH,‏ ‎(R) cH‏ 80 هم ‎AN‏ ‎CH )8( ca,‏ ‎(XIX)‏ ‎-N - CH - 60‏ ‎I (8)‏ ‎CH,‏ ‏حيث أن الشقوق لا - ‎X‏ - و م8 لها المعاني المعطاة سابقا للصيغة ه مضل اكيلة سيكلو سبورنج الصيغة ‎١‏ كما هو 0 موضم سابقا ‎Ga‏ أن م يمل شق له الصيفة ‎١١‏ كما عرف فيما سبق ء ‎B‏ له المعا نى المعطاة للصيغة ‎Jue X + Y‏ ‎Sar‏ - , ]ا يمشل = .آم - « على سبيل المشثال يتفاعل مع مركب له الصيغة ‎Vo‏ كما عرف سابقا او جا لتحضير سيكلو سبورئجع المجموعة ‎TY‏ حيث الشق عند ‎٠.١‏ المو ضع - ‎١‏ يمشل ‎١"‏ اوكسى أاكيبل - ‎Me Bmt‏ : مجا ور حيث أن صورة الاكيل تمشل مجموعة اكيل حامية للاوكسيى أو شق ‎١7‏ بدون ميشيل - ‎١7‏ ‏هيدرو كربيل ‎Me Bmt‏ أو ‎Me Bmt‏ مجاور حيث ‎of‏ ‏صورة الهيدرو كربيل تتضمن 7 ذرة كربون على ‎Vo‏ الأقل وحيث ان صورة اوكسيى أكيل تمشل مجموعة

م“ اكيل حامية للاوكسي ؛ ويمكن أن يمشل هذا الشق بالصيغة *ه كما هو موضح سابقا حيث يمل الشق - ل - ‎ 0]] - 01] -X‏ مجاور أو بعيد ¢ ‎Re‏ له المعنى المعطى للصيغة ه واكيل ‎١‏ يمشل مجموعة ° أكيل حامية للاوكسى مثل ‎ata‏ بتفاعل سيكلو سبورئنئجع حيث الشق عند الموضع ‎١‏ يمشل شق ‎١#‏ ‏أوكسى ‏ أكيل ‏ 10 — بدون ( ‎١‏ — بروبينيل ) ه' — فورميل — ‎Me Bmt‏ — له الصيغة ‎١١‏ كما عرف سابقا مثل سيكلو سبورئج الصيفة ‎١‏ كما هو موضم ‎Bol. ٠١‏ حيث ‎A‏ يمثل شق له الصيغة ‎١١‏ كما عرف سابقا « 8 له المعاني المعطاة للصيغة ‎X , ٠‏ يمشل = ‎Sar‏ - , ا ‎Val - JS‏ - مع مركب له الصيفة ‎Ye‏ ‏811 ‎Rap = CH-Re (YV)‏ ‎Ris —‏ ‎\o‏ حيث ان كل شق ‎Ruy‏ يمشل فينيل أو الكيل به ‎١‏ - ؛ ذرات كربون ؛ء ‎R's‏ يمشل هيدرو كربيل من ؟ ذرة كربون على ‎JI‏ وعندما يلزم عزل ‎gil‏ التفاعل المطلوب .

ويمكن أن تجرى خطوات العملية (ز) بصورة ممائلة بالضبط لخطوات العملية (ب) و (ج) سابقا . على سبيل المشال كما وصف فيما بعد فى الامثلة ه اسفله + ويمكن الحصول على خطوة العملية (ز) بطريقة ممائلة تماما ° لخطوة العملية (ه) أو (و) سابقا عن طريق . ‎b‏ — إنتزاع حماية السيكلو سبورنج المقابل حيث الشق عند الموضع ‎١‏ يمشل ‎١“‏ اوكسى ‏ اكيل — +« ‎Me‏ - مجاور أو ‎'V‏ — بدون ميشيل ‎١١7‏ هيدرو كربيل — ‎Me Bmt‏ او شق ‎Me Bmt‏ مجاور حيث تتضمن ‎١‏ صورة الهيدرو كربيل ؟ ذرة كربون على الاقل , والشق المذكور يكون فى صورة محمية بواسطة ‎١#‏ ‎Sol‏ أو © - إختزال السيكلور سبورنج المقابل حيث الشق عند الموضع ‎١‏ أو يمثشل ‎١#‏ بدون ميشيل - ‎١7‏ ‎\o‏ ميدرو كربيل - ‎sf — Me Bmt‏ شق ‎Me Bmt‏ مجاور , والشق المذكور يكون فى صورة حرة او محمية بواسطة ‎١#‏ ا أوكسى وعندما ‎pity‏ إجراء خطوة العملية (ط) + وقد ‎Cady‏ مجموعات مناسبة حامية للشق ‎١٠“‏ اوكسى ‎Led ٠١‏ سبق بالنسبة لخطوات العملية (ه) و (و) +

وعند اجراء خطوة العملية (د) سوف يحدث ‎JI AS]‏ للروابط الغير مشبعة فى صورة الهيدروكربيل معا مع المجموعمة - لا - ‎X‏ - بديلا عن ذلك ‎Sep‏ الحصول على مواد السيكلو سبورنج الاولية حيث الشق عند الموضع ‎١‏ ‎o‏ يمشل - ‎Me Bmt‏ مجاور طبقا لطريقة تخغليقية تماما لانتاج سيكلو سبورنجات مث ‎١‏ وصف فى مقالة البراءة الأوربية رقم 517 ‎TE‏ او البراءة الامريكية رقم ‎3١1١ 07‏ ؛6. ومواد السيكلو سبورنج الأولية لخطوة العملية (ز) ‎٠١‏ حيث الشق عند الموضع ‎١‏ هو غير ‎Me Bmt‏ مجاور هى أيضا جديدة وتكون جزء من هذا الاختراع كمركبات جديدة فى حد ذاتها . وفى جانب آخر للاختراع يقدم ايضا بناء على ذلك فسئة )1( ‎ :‏ ‎Vo‏ سيكلو سبورنع حيث الشق عند الموضع ‎Jian ١‏ شق ‎١‏ بدون ميشيل — ‎١١‏ هيدرو كربيل ‎Me Bmt‏ — أو شق ‎Bmt‏ 6 مجاور حيث تتضمن صورة الهيدروكربيل 9 ذرة كربون على الأقل أو شق ‎١١‏ بدون ميشيل - ‎١٠7‏ هيدرو كربيل — شائنى هيدرو - ‎Me Bmt‏ حيث تتضمن صورة ‎٠١‏ - الهيدروكربيل ‎١‏ ذرة كربون على الال وحيث ان اى مجمومة أو صورة اليفاتية فى شكل او في صورة

1A : ‏الهيدروكربيل المذكورة تكون مشبعة وهذا الشق يمكن أن‎

Tye ‏يمشل بالصيغة‎ : 81 : ps y ca,

HO (R) CH

Ne” (Ry CH, (XIX) -N - CH - CO- (S)

CH, of ‏حيث‎ ‎- CHa sf ‏مجاور أو بعيد‎ CH = CH ‏لا - ل - يمشل‎ ° ‏كربون على‎ Bud ‏و نم2 يمشل ميدرو كربيل به ؟‎ — 2 - CHa - CHz- ‏يمل‎ - X - ‏لا‎ - Leads ‏أنه‎ by ay ‏الاقل‎ ‏فإن أى مجموعة أو صورة اليفاتية توجد فى شكل او فى‎ ٍ « ‏م''2 تكون مشبعة‎ ‏والسيكلو سبورنجات المفضلة فى هذه الفئة ههمى تلك‎ ١ ‏يمثل شق‎ A ‏التي لها الصيغفة ؟ كما هو موضع سابقا حيث‎ ِ ‏له المعانى المعطاة‎ B ‏له الصيغة 4 كما عرف سابقا ء‎ , - VaL - ‏و لا يمل‎ — Sar = ‏يمشل‎ =X ٠ ١ ‏للصيفة‎ ‏وبالاضافة لا ستعمالها كمركبات وسطى فإن سيكلو‎ ‏لها على سبيل المشال نشاط‎ bai ١ ‏سبورنجات الفئة‎ Vo

مشبط ‎polis‏ ¢ مضاد للالتهاب ومضاد للطفيليات كما وصف

‎Lend‏ بعد + وحينئذ يكون للسيكلو سبورنجات المذكورة

‏إستعمالا فى حد ذاتها .

‏وتبدى سيكلو سبورنجات الفئة ‎١+‏ ايضا نشاطا فى

‏° زيادة الحساسية ضد أو زيادة كفاءة , العلاج بدواء

‏كيماوى علاجى وبصفة خاصة فى منع مقاومة ‎cl gad)‏

‏الكيماوى العلاجى ‎Je‏ العلاج الكيماوى المضاد للسرطان

‏أو الموقف لنشاط الخلايا كما نوقش فيما سبق لسيكلو

‏سبورنجات ‎١ BAI‏ إلى © , وبالنسبة لخواصها الفطرية ‎Vo‏ المشبطة للمناعة على سبيل المسال مع هذا فإن سيكلو

‏سبورنجات ‎AA)‏ + هى بصفة ‎Sele‏ مناسبة بدرجة اقل

‏للاستعمال فى هذه الدواعى .

‏والسيكلو سبورنجات كما وصف ومثل هنا , حيث الشق

‏عند الموضع ‎١‏ يمشل ‎Me Bmt‏ مجاور بينما هى داخل ‎Vo‏ إطار مقالة البراءة الاوربية السابقة الذكر رقم

‏97 0724. والبراءة الأمريكية رقم ‎0tY‏ 3014 ؛ . همي

‏جديدة بالضرورة .

‏والأمثلة الآتية ‎Badge‏ للعمليات السابقة لتحضير سيكلو

‏سبورنجات المجموعة ‎YY‏ والفئة ‎von‏

Ve ‏المشثال (ه)‎ '# - ‏بدون ميشيل‎ ١ ليتيسا‎ ىسكوأ‎ ٠١ [١ ‏تحضير‎ ‎١ جنئنروبس ‏سكلو سبورنع ( سيكلو‎ ) Me Bmt لينيف‎ (YY - - ‏بدون ميشيل‎ ١7 ليتيسا‎ ىسكوأ‎ ١# [١ ‏وتحضير‎ ° ‏مجاور [ — سكلو سبورئج ) سيكلو‎ Me Bmt لينيق‎ VY (YW - = ‏سبورئجع‎ ‏أذيب ور جم بنزيل شالث فينيل فوسفونيوم كلوريد‎ ‏مل من بنزين جاف وتم تفاعلهم مع ارا جم من‎ ١9١ ‏فى‎ ‏ساعة تحت درجة‎ YE ‏بوتاسيوم بيوتيلات ثلاشيى لمدة‎ ٠١ . ‏الفوران فوق جهاز لفصل الماء‎ ‏بعد التبريد رشع المعلق فى كاس جديد تحت غلاف‎ ‏الامشثلة جب‎ ( ١ ه ‏خامل , اضيف ه جم من سيكلو سبورنع‎ ‏ساعة عند‎ YY) ‏فى 96 مل بنزين على فترة ه دقائق بعد‎

Coad Gad ‏صب خليط التفاعل‎ oo ‏درجة حرارة الحجرة‎ Vo ‏ان ؛‎ ١ ‏غسلت الطبقة العضوية بواسطة حمض هيدرو كلوريك‎ ‏بيكربونات وماء وجففت فوق كبريتات الصوديوم وبخرت‎ ‏جم من‎ the ‏أجرى كروماتوغرافى للمتبقى مرتين فوق‎ ‏جم ) بواسطة كلورو فورم‎ SAY — Het) ‏السيليكا جيل‎ vo ‏اسيتون‎ © . © . Val ‏يحتوى علي م إلى ه23‎ Ye

TY = ١ ‏على سيكلو سبورنم‎ ١ ‏وبحتوى الجزء‎ ‏ويمكن ان‎ YY - ١ ‏على سيكلو سبورنجع‎ Vo ه ‏والأجزاء‎ ‎YA — ١ ‏7و‎ "١ ١ ‏إلى‎ 2" ١ ‏سبورنجات‎ Sadly ‏تحضر‎

إل إلى ‎YE 0 ١‏ + وهذه السيكلو سبورنجات لها الخصائص الفيزيقية الآتية ‎ :‏

اناا الس ريسن جا | ‎PR‏ ‏و ا ال سس ا و ل الصا ا سس ا ‎IN‏ لسار الس بن أ | ‎i an sn‏

١73١ ‏أسيتات‎

في كلوريدا ميشيلين نانسا اس رسن

(CHCIs ‏عار في‎ = C) YY.— = [a]D20 | ١8 ١ ‏الس اس ا‎ IN ‏ا ا ال ا الس‎ vy ‏الخصائص الفيزيقية‎ (CHCIs ‏ار في‎ = C) ‏دارة»‎ = [alD20 | ¥\ — ١ "١77 ‏إستر‎ IR ‏الرنين المغناطيسي النووي‎ YY - ١ ١78 ‏أسيتات‎ ‎١١77١ 1411+ ‏في رابع كلوريد الكربون‎ \Vto ‏إستر‎ IR ‏الرنين المغناطيسي النووي‎ re - ١ ١١٠ه ‏اسيتات‎ ‎١١ MH+ ‏في رابع كلوريد الكربون‎ (CHCIa ‏-7ر0(777 = 7ا1كرا في‎ = [a] D20 rt - ١ ‏المشثال (ف)‎ (1) ‏تحضير سيكلو سبورنجات الفثئة‎ — 1] Me Bmt — ‏فينيل‎ — 'V — ‏بدون ميشيل‎ /١7 [ ‏تحضير‎ ‎) ١ = ١ ‏سكلو سبورنجعج ( سيكلو سبورئنج‎ ‏؟ الذى تم‎ - ١ ‏أذيب 4ار؟ جم من السيكلو سبورنئع‎ ° \ ‏؛:‎ tye) ‏مل ميثانول ؛:؛ ماء‎ ٠ ‏الحصول عليه سابقا فى‎ vy ‏ساعة‎ ٠. ‏يحتوى على ارا جم كربونات بوتاسيوم , بعد‎ ‏صب خليط التفاعل فوق تلج‎ oo ‏عند درجة حرارة الحجرة‎ ٠ ‏واستخلص بالكلورو فورم‎ # ٠١ ‏يحتوى على حمض طرطريك‎ ‏جم من‎ VY ‏كروماتوغرافى للخلاصة الخام فوق‎ af ‏مم ) بواسطة ثانى كلورو‎ LY ر.ء؛( ‏السيليكا جيل‎ ° ‏من‎ ) 7 Yo - ٠١ ( ‏ميشان ؛ء يحتوى على كميات متزايدة‎ : ‏أاسيتون ليعطى المركب النهائى‎ ( 01015 ‏فى‎ 44 = C ) Y.4 - = [&]D20 : ‏وبالمثثُل تم الحصول على السيكلو سبورنجات الآتية‎

MeBmt — ‏فينيل‎ — 'V - ‏بدون ميشيل‎ 9 [١ ١ - 4 ٠١ ‏مجاور م سكلو سبورنع‎ [ CHCla ‏فى‎ ١ = C ) 232١ - = [ & ]D20

Me Bmt — ‏فينيل‎ — 'V — nls ‏بدون‎ — 'V JV FY 4 ‏سيكلو سبورنج‎ ] ‏مجاور‎ ‎( CHCla ‏ارا قى‎ = 6 ) 714 - = [ & 1020 \o

Me Bmt — ‏فنيل‎ = 'V ليشيم ‏بدون‎ '7 [١ 4 - 4 : ‏سكلو سبورنج‎ ] Thr [2 ] ‏مجاور‎ ‎( CHCla ‏فى‎ V_tt = C ) Y¢A - = ] & ]D20 — ‏ميثيل‎ ٠3 ( ١7 ليشيم ‏بدون‎ '7 [١ ‏ه‎ ‎: ‏سكلو سبورئجع‎ ] ‏مجاور‎ Me Bmt ) ‏بيوتيل عادى‎ Ye ( CHCla ‏هارا فى‎ = C ) Yt. - = [ & 20 vt - ‏بروبيل عادى‎ ١7 ليشيم ‏لا بدون‎ [١ 6 ١ : ‏سكلو سبورئج‎ ] ‏مجاور‎ Me Bmt ( CHCla 3 ١ارال#‎ = C ( YY. - = [ & 2 0 - ) ‏بيتا الليل‎ ( = ١ ليشيم ‏بدون‎ ١ [١ ‏ل" — لا‎ : ‏سكلو سبورئج‎ ] ‏مجاور‎ Me Bmt ° ( CHCla ‏فى‎ Jay = C ) ٠3١ - = [ & 0 — [ Me Bmt — ‏فينيل‎ — 'V ليشيم ‏ا بدون‎ IY A= : ‏سكلو سبورئج‎ — [ Val 2 ( CHCla 3 ١ر75‎ = ‏نا‎ ) YeA - = [ 4 0

Me Bmt — ‏فينيل‎ — 'V ليشيم ‏بدون‎ 2 [1١ 4 = 1 \e : ‏سكلو سبورنج‎ ] Val 12 ] ‏مجاور‎ ‎( 011615 ‏قى‎ AY = C ) Y¢. - = [ & 1D20 — Me Bmt — ‏فينيل‎ — ١١7 - ‏بدون ميشيل‎ ١ 1١ ٠١ = ١ : ‏سكلو سبورنج‎ ] Val [2 = ] ‏مجاور‎ ‎( 01015 ‏حامر فى‎ C ١ Yot uA - = ] 4 [ 020 \o — Me Bmt — ‏فينيل‎ — 'V — ‏بدون ميشيل‎ —- 'V [١ ١٠١ - + : ‏سكلو سبورنجع‎ ] NVa [2 ] ‏مجاور‎ ‎( CHCla ‏مر فى‎ - 60 ( 4ر١‎ - = ] 4 0 20 ومورب‎ ©» ( = ١7 ليشيم ‏بدون‎ — '7 [١ ١" =A pty gt ‏سكلو‎ ] ‏مجاور‎ Me Bmt ) ‏بروبيل عادى‎ ٠ ( 0110153 ‏فى‎ ١ر4‎ = C ( ١١ - = ] & 0 + ١ ‏وادى انتزاع الحماية من السيكلو سبورنج‎ ‏مجاور ]1 سكلو سبورنع‎ Me Bmt [ ‏لى إنتاج‎ 1 ( 0110153 ‏في‎ 4 = C ) Yve - = [ & 2 0 vo ‏شانى هيدرو‎ لينيف‎ ١7 ليشيم ‏بدون‎ ١ [ ‏تحضير‎ ‎) ١" = ١ ‏سكلو سبورئج ( سيكلو سبورنج‎ 1] Me Bmt ١ ‏مجم من خليط من السيكلو سبورنجات‎ VAA ‏هدرج‎ ‏مجم باليديوم‎ ٠٠١ ‏؟ فى 00 مل إيشانول فوق‎ — ١ ‏ا و‎ ١ ‏فوق فحم نباتى عند درجة حرارة الحجرة خلال‎ # ٠ 0 ‏ساعات +, و[اعطى الترشيع فوق هايفلو المركب النهائى‎ : ‏النقى‎ ‎( CHCls ‏فى‎ Jv = 0 ( ٠١ - = [ 0 : ‏وبالمشل تم الحصول على السيكلو سبورنجات الآتية‎ ىداع ‏بروبيل‎ ١# - Joe ‏ا بدون‎ [١ ١4 0 ١ ٠١ dS ww — [ Thr [2 - [ Me Bmt ‏هيدرو‎ LD ‏سبورئع‎ ‏هر فى 011015 ) تشم‎ = C ""؛‎ - = ] & 0 ١ ‏الحصول عليه من سيكلو سبورنج ؛‎ -- ‏ميشيل‎ - © ( = ١7 - ‏بدون ميثيل‎ ١ [١ AY - \o ‏سكلو‎ — [ Me Bmt ‏شانى هيدرو‎ ) ‏بيوتيل عادى‎ : ‏سبورئج‎ ‏هك>ر فى و0101 ) تضم‎ > 6( YYY - = ] & ]D20 0 — ١ ‏الحصول عليه من سيكلو سبورنجع‎ ‏ثانى‎ ليبوربوزيأ‎ ١# - ‏بدون ميشيل‎ — TY [١ ١١7 4 Ye : ‏سكلو سبورئج‎ — [ Me Bmt — ‏هيدرو‎ ‎( CHCla ‏فى‎ ١ر2١‎ = C ( YYa - = [ 4 ]D2o0

‎'V [١ WA =‏ بدون ميشيل - لا١ ‏ إيشيل ‏ شثائى هيدرو ‎val]2 — ] Me Bmt‏ | — سكلو سبورنج : ‎C y veya - = ] 11026‏ حمر فى ‎CHCls‏ ( تم الحصول عليه من سيكلو سبورئج + .2 ‎VY VA = o‏ = بدون ميشيل ‎lh ليشيإ ١7‏ هيدرو — ‎NVa 12 — [ Me Bmt‏ [ — سكلو سبورئج 1120 & ] = - 4ر7 ‎sot = C ١‏ فى 01015 ( ثم الحصول عليه من سيكلو سبورنج ‎١١ - ١‏ ‎'Y [١ Ye = ١‏ = بدون ميشيل ‎Ot لينيف ١‏ ‎‘eo‏ هيدرو - ‎Val [2 - ] Me Bmt‏ [ — سكلو سبورنج ‎V4 = C ١ vg - = ] & 1120‏ فى ‎CHCla‏ ( تم الحصول عليه من سيكلو سبورئجع ‎Nal A= ١‏ -؟ 8 م ‎'Y IY 7١‏ - بدون ميشثيل ‎١‏ إيشيل ‏ شانئى هيدرو — ‎Me Bmt‏ [ — سكلو ‎piste‏ : ‎Vole = c) yey - - ] 1120 Vo‏ في ‎CHCla‏ ( تم الحصول عليه من سيكلو سبورنع 1 + , وكما هو واضع فإن سيكلو سبورنجات المجموعات ‎YI‏ و ‎YY‏ وسيكلو ‎Olds‏ الفقئات ‎tf‏ مو ؟ الموصوفة هنا من قبل كلها جديدة « ومتقاربة تركيبيا ‎A‏ ويمكن بسهولة تعميمها ‎Obst goa‏ موحدة ‎٠,‏ على سبيل المثال متضمنة السيكلو سبورنجات حيث الشق عند الموضع ‎١ -‏ يمل شق له الصيغة ‎"١‏

لال ‎R,‏ ‏~~ ‎CH,‏ ‎R, - 0 (R) _CH‏ ‎yd‏ ‎ea )8( > cay‏ ‎I (XXI)‏ ‎-N - CH - CO-‏ ‎(S)‏ ‎CH,‏ ‏حيث ‎of‏ ‎Ra — ١‏ يمثشل فورميل و ‎Rg‏ له المعانئى المعطاة للشق 2 بالنسبة للصيغة 0 ا أو '" - م يمشل ‎Rc‏ - ' لا - + لا - حيث ‎X' -Y' - Re‏ - له المعانى المعطاة للشق ‎X-Y - Ra‏ , وص - 7 - ‎X‏ أو ‎X - Y - R''s‏ بالنسبة للصيغات § «¢ 0 « )1 و ‎١١‏ و ‎٠١‏ 6 يمشل هيدروجين او ‎JST‏ . وبالمثل فإن سيكلو سبورنجات المجموعات ‎YI‏ و ‎i‏ وسيكلو سبورنجات الفئات ¢ + و ‎١‏ كلها جديدة ‎Cady‏ ‏استعمال غير استعمالها ‎OLAS 40S‏ وسطى ‏ ويمكن تعميمها فى تحت مجموعمات ‎Boge‏ على سبيل المثشثال متضمنة ‎Yo‏ سيكلو سبورنجات حيث الشق عند الموضع ‎١‏ يمشل شق له الصيغة ‎١١‏ كما هو مو ‎ad‏ سابقا ‎٠,‏ حيث ‎oJ Rg , Ra‏ المعائنى المعطا ة تحت ‎)١(‏ للصيغة ‎YY‏ ,+

YA

‏تكون مجموعات‎ of ‏يفضل‎ Re ‏مشل‎ JST ‏ومجموعمات‎ ‏أكيل كما عرف بالنسبة للصيفات + و ؛ وبصفة خاصة‎ ‏كربونيل مشل آسيتيل‎ ) ‏ذرات كربون‎ 4 ١ ‏الكيل به‎ ( / ‏والسيكلو سبورنجات المفضلة لهذه المجموعات‎ ‏لها الصيغة ؟ كما هو موضع‎ ead ‏تحت المجموعات هى تلك‎ 0

B ‏و‎ Lisle ‏كما عرف‎ 7١ ‏يمثل شق له الصيغة‎ A ‏سابقا حيث‎

Y , - Sar - ‏يمشل‎ X ¢ ¥ ‏له المعانى المعطاة للصيفة‎ + = Val - ‏يمشل‎ ‎( ب١ ‏سيكلو سبورنجات متنوعة معروفة للمجموعة‎ ‏على سبيل المشال حيث الشق عند‎ ٠ ‏كما ذكر سابقا‎ ١ ‏كما هو موضع سابقا‎ 'Y ‏؟ يمشثل شق له الصيفة‎ عضوملا‎ ‏يمشل اسيتيل كذلك سيكلو سبونجع \ — هم‎ Chast ‏فيها‎ ‎. ‏وزملاؤه‎ Traber ‏معروف ووصف معا مع عمليات لانتاجة في‎

Helv . Chim . Acta, 60 , 1247 at seq./ ( 1977 ( . ‏ويمكن بالمشل أن تحضر سيكلو سبورنجات اخرى للمجوعة‎ \o ‏مع هذا من نوع جديد تماما‎ 32١ ١ ‏وسيكلو سبورنئج‎ «oo ‏طبقا‎ postu ‏ومازال هناك مجموعة اخرى من السيكلو‎

FE ‏للاختراع تتضمن‎ : ) ‏ه‎ ١ ( ‏مجموعة‎ ‏شانى استر حمض ثانى كربو كسيليك لسيكلو‎ Ye ‏حمض امينى الفا‎ — (L) ‏مبورئنج به شق بيتا هيدروكسي‎ ‏عند الموضع ؟ وبصفة خاصة‎

‎١"‏ - شائى إستر ا حمض شائى كر بو كسيليك لسيكلو ‎gos‏ به شق ‎(L)‏ — شريونيل عند الموضع ‎١7‏ ‏وبصفة خاصة 0 » ا شائى إستر حمض ‎OLD‏ كربو كسيليك له الصيغة ‎YY‏ ‏هم ‎(XXII) َ‏ 8 ‎Ne‏ ‏حيث أن 53 يمشل الكيلين به ‎A = ١‏ ذرات كربون وكل من ‎(CY)‏ يمشل شق له الصيغفة ‎١‏ الموضحة فيما سبق حيث ان ‎A‏ يمشل ‎Me Bmt‏ - أو شانى هيدرو +30 ‎Me‏ - ‎B ١‏ يمشل شق ‎(L)‏ شريونيل له الصيغة ‎Yr‏ ‎CH 0—‏ يب حك ‎I‏ ‎—NH— CH—CO0~— (XXIII)‏ ‎(L)‏

Ae - VaL ‏و 7 يمشل‎ - Sar - ‏يمشل‎ X ‏؛ ذرات‎ = ١ ‏يمل الكيلين به‎ Ria Of ‏ومن الافضل‎ ٠ ‏كربون‎ ‏ويقدم هذا الاختراع ايضا عملية لتحضير سيكلو‎ : ‏ه وتتضمن هذه العملية‎ ١ ‏سبور نج المجموعة‎ 0 ‏ك _ تفاعل بيتا اوكسى شبة إستر لسيكلو سبورنع حيث‎ ىسكورديه ‏الشق عند الموضع ؟ يمثل 0 شق بيتا‎ ‏حمض امينى الفا مشثل بيتا أوكسى شبه‎ — (L)

YE ‏إستر له الصيغة‎ ©) -CO-R; 3-CO-0H (XXIV) ٠١ ‏حيث أن‎ ‏لهما الممعاني المعطاة سسابقا أو‎ Rig ‏و‎ (CY) ‏مشتقات وظيفية لهما متفاعلة ؛ مع سيكلو سبورنج حيث‎ - ‏الشق عند الموضع ¥ يمثل شق بيتا هيدروكسيى (1آ)‎ ‏كما‎ ١ ‏سيكلو سبورنج له الصيغة‎ fhe ‏حمض امينى القا ,؛‎ \o ‏أو شثانى‎ - Me Bmt ‏يمثل‎ A Of ‏هو موضم سابقا ؛ء حيث‎ - Sar - ‏يمشل‎ X , - Thr — Je B ¢« - Me Bmt ‏هيدرو‎ ‎+ - Val ‏يمشل‎ Y ‏و‎ ‏ويمكن إتمام التفاعل بصورة مناسبة طبقا للوسائل‎ ‏العامة للمشال الآتى ز ؛‎ ١

ام المشثال (ز) : - تحفير ‎7١٠١‏ إيشان ‎LOLS‏ حمض كربوكسيليك [ أوكسى ‏ ‎(L)‏ شريونيل ‎١]‏ سكلو سبورنع شانى إسثر (سيكلو سبورنج ‎CFV - ١‏ ][ أضيف ‎YOO‏ جم من ‎١‏ كلورو - ‎١‏ - ميشثيل ‏ بليريدينيوم يوديد و ‎VEE‏ جم ؛ ‎SLD‏ ميشيل ‎anal‏ ‏بيريدين إلى 8١ر١‏ جم [( اوكسى ‏ شبه سكسينيل ) — ‎Thr‏ ]2 — سكلو سبورنئع فى ه مل كلوريد ميشيلين مطلق عند صفر م . اضيف ارا جم — ‎Thr]‏ ]2 سكلو سبورنج ؛ء ‎١‏ قلب خليط التفاعل لمدة ¥ ساعات عند صفر م وسمم لدرجة الحرارة ان ترتفقع إلى ‎Ye‏ م مع مزيد من التقليب . خفقف خليط التفاعل بواسطة كلوريد ميشيلين ورج مع ‎٠١‏ مل من هيدروكسيد صوديوم ار مع إضافة تلج ,. ‎Jud‏ الخليط ‎2X‏ بالماء وجففت الطبقة العضوية فوتى و كبريتات الصوديوم ورشحت وبخرت , نقى الناتج الخام كروماتوغرافيا باستعمال سيليكا جيل وهكسان / اسيتون ‎١ : ١ (‏ ) كمظهر لينتج المركب النهائى : ‎in CHCla)‏ 0,5 = © ) 209.4 - = 1020[ & ] و ] ( اوكسى ‏ شبه سكسينيل ‎Thr‏ ]2 سكلو سبور نج 7 اللازم كمادة اولية معروف ‏ إنظر على سبيل المشثال طلب البراءة الدونلئى رقم ‎Ao / RY ER‏ الاوربية / معاهدة

AY

‏مكتب‎ AY / ١٠١ ‏التعاون مقالة البراءة الدولية رقم‎ ‏الوايبو « المثا ل 0 ء ويمكن بالمشل أن تحضر مواد شبه‎ ‏إستر اأولية آخر ى مناسبة لتحضير سيكلو سبورنجات‎ ‏هم.‎ ١ ‏المجموع‎ ‏جا كما ذكر سابقا‎ ١ ‏وسيكلو سبورنجات المجموعة‎ ‏جديدة وتكون جزء من هذا الاختراع كمركبات جديدة فى حد‎ « Lasts ‏ويقدم هذا الاختراع ايضا عملية لإنتاج سيكلو‎ : ‏ج وتتضمن هذه العملية‎ ١ ‏سبورنجات المجمو عة‎ ١ —- ‏أاكسدة سيكلو سبور فج حيث فى الشق عند المو ضع‎ ١ ١١ + Me Bmt ‏هيدروكسى مشل‎ -— YY ‏سطة‎ i ‏مستبدل بو‎ ‏سابقا على سبيل المشال‎ )١ ‏ويمكن ان تجرى الخطوة‎ ‏بالتفاعل مع ن كلورو سكسينيد / شانى ميشيل سلفيد‎ ‏؛ على سبيل المشال‎ م٠١‎ = ©. oo ‏عند درجة حرارة مشل‎ , ‏اسفلة‎ a ‏طبقا لطرق المثشال‎ \o - : ‏المشال (م)‎ ‏سكلو‎ — 1[Me Bmt وسكواأ ‏ا‎ سكوسيد‎ ١# [ ‏تحضير‎ ‎(FV - googie ‏سيكلو‎ ( جنروبس‎ ‏ميشيل سلفيد عند صفر م إلى‎ OL ‏من‎ AEA dol ‏مل‎ for ‏جما ن كلورو سكسينميد فى‎ VYOA ‏محلول من‎ A ‏تولوين + ؛‎

AY

‏و اضيف‎ VY ‏برد إلى‎ GALS ‏ه‎ Based ‏قلب الخليط‎ "ار جم سكلو سبورنع فى ‎te‏ مل تولوين , قلب المعلق الذى تم الحصول عليه لمدة ‎V0‏ ساعة عند ‎Vo‏ م ولمدة را ساعة عند — ‎Ve‏ إلى 0 م .+ اضيف ‎VQ ft‏ جم شالث 0 إيشيل أمين ؛ حيث تكون راسب خفيف , قلب الخليط ‎Baad‏ ه ساعات عند صفر م وخفف بواسطة ‎Yo.‏ مل إنشيل إيشير . أضيف ‎VAY‏ مل حمض هيدرو كلوريك ‎١‏ ن بارد واستخلص . غسلت الطبقة العضوية ‎2X‏ بواسطة .5.2 ماء رجت مع ‎YOu‏ مل بيكربونات صوديوم باردة ‎٠١‏ 4 وغسلت ‎2X‏ بواسطة ‎Ve‏ 6 مل ماء 02 ‎YOO‏ مل حمض طرطريك ‎٠١‏ # ومرة شانية ‏بالماء ¢ اعيد استخلاص المحاليل الحمضية والقاعدية ‏بواسطة ‎١7‏ 5.2403 مل إيشيل إيشير . جففت الطبقات ‏العضوية فوق كبريتات صوديوم وبخرت ‎Oa‏ الجفاف عند ‏6 م « نقى المتبقى كروماتوغرافيا باستعمال ‎Foo‏ جم ‎No‏ سيليكا جيل واسيتات إيشيل مائئة مشبعة لينتج المركب ‏النهائى :؛ ‎[ & ]D20 = - 241 - 3 ) C = 0.53 / in CHCls) ‎and - 169.50 ( C = 0.5 in 011501] ) ‏وبالمثل يمكن أن تحضر سيكلو سبورنجات ‎TA - ١‏ و ‎١‏ - ىى 4

At ‏التفاصيل الفيزيقية‎ )0101دىف ‏در‎ = C) Yeo \— = [&]D20 ‏ا م|‎ (CHClau$ ‏در‎ = C)YVo _yt— = [&]D20 4 ‏ا‎ ‏اد كما د كر سابقا‎ de ‏و سيكلو سيو رنجا ت | لمجمو‎ ‏ايضا وتكون ايضا جزء من هذا الاختراع كمركبات‎ Boga

جديدة فى حد ذاتها ء

‎pada,‏ هذا الاختراع ايضا عملية لانتاج سيكلو ][ سبورنجات المجموعة اد وتتضمن هذه العملية :

‏م — اكسدة ء اكسدة إختياريا على سبيل المثال سيكلو سبورنج حيث الشق عند الموضع - ؟ يمثل شق بيتا هميدروكسسى ‏ حمض ‎el‏ الفا مشل شق ‎(L)‏ — شريونيل ‎٠‏

‎٠١‏ ويمكن ‎of‏ تجرى خطوة العملية (م) تماما مشل خطوة العملية ‎)١(‏ سابقا على سبيل المثال طبقا للوسائل

‎: ١ OY ‏العامة للمثال‎

Ao

)١( ‏المشال‎

تحضير [ ألفا ميشيل كيتو ‎2[Gly‏ — سكلو سبورئج ‏

(tr = gos ‏(سيكلو‎

أضيف ‎EAE‏ مجم ‎GOL‏ ميثيل سلفيد إلى ‎ANA‏ مجم من

° ن ‏ كلورو — سكسينيميد فى ‎YU‏ مل تولوين عند صفر م +

بعد التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق + عند صفر م برد المعلق

إلى — ‎١‏ م واضيف ‎VoAt‏ مجم [ ‎Thr‏ ]2 سكلو سبورئج

فى #ر+ مل تولوين قلب خليط التفاعل لمدة ‎Bele‏ عند

7 إلى 20 م واضيف ارا مل من شالث إيشيل امين . ‎٠١‏ ازيل التبريد بعد ه دقائق آأخرى .

‎Yo dl‏ مل من إيشيل إيشير صب خليط التفاعل فى © مل ماء ملع / ‎٠١‏ مهل من حمض هيدرو كلوريك ‎١‏ ان وقلب واضيف ‎٠٠١‏ مل اخرى من إيشيل إيشير + غسلت الطبقة العضوية ‎X3‏ بواسطة ‎١9١‏ مل من ماء مثلم

‏ب واستخلصت ‎3X‏ بواسطة إيشثيل ‎gato]‏ جففت الطبقات العضوية المتحدة فوق كبريتات الصوديوم وركزت واذيب المتبقى فى ‎٠١‏ مل من كلوريد ميشيلين + رشعم خلال هايفلو ؛ خفف بواسطة الهكسان وبخر لينتع المركب النهائى :

‎[ & 020 = - 229 ) © = 1.0 in CHCl3) and - 4 Ye

‎8 (C=1.0 in CH30H) ؛١‎ - ١ pate ‏وبالمثل يمكن أن يحضر سيكلو‎ ] 020 = - 226.7 ) C = 1.0 in 611015(

كم

وسيكلو سبورنجات الفئة ‎)١( ١‏ والفئة ‎(Y)Y‏ كما ذكر

فيما سبق جديدة ايها وتكون جزء من هذا الاختراع

كمركبات جديدة فى حد ذاتها ء وبالاضافة إلى ذلك يقدم هذا الاختراع أيضا عملية

° لانتاج سيكلو سبورنجات الفئة ‎(V)Y‏ و ‎(Y)Y‏ وتتضمن هذه

العملية ؛

م لإنتاج سيكلو سبورنجع الفئثشة ‎)١(١7‏ تفاعل سيكلو ‎ad enw‏ حيث أن ذرة الكربون ‎TY‏ فى الشق عند الموضع ‎١‏ مستبدلة بواسطة اوكسو , على سبيل

١ عضوملا ‏سيكلو سبورنج حيث الشق عند‎ JL tell ٠١ ‏مع‎ Me Bmt وسكوا‎ '9“ يىيسكوسيد‎ ١8 ‏يمشثل‎ ‎٠ ‏؛ ذرات كربون‎ ١ ‏به‎ Goel ‏الكوكسى‎ ‏تكوين مركب‎ )97(١7 ‏سيكلو سبورنج الفثئة‎ ploy ن‎ ‏حلقى من بيبتيد مفتوح السلسلة متضمن تتابع‎ ‏ايروليوسيل عند الموضع‎ (L) ‏سيكلو سبورنج به شق‎ Vo ‏يبد) البيبتيد المذكور مفتوح السلسلة بالشق‎ 4 " ‏المقابل للشق م فى السيكلو سبورنج المذكور‎ ‏لنهاية إا( وينتهى بالشق المقابل للشق 7 فى‎ ‏المذكور كنهاية 0 0 على سبيل‎ pd gam ‏السيكلو‎ ‎gobs ‏المشثال تكوين مركب حلقى من بيبتيد‎ r- : ‏السلسلة يتكون من التتابع‎

AY

~-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt-Ile-Sar-MelLeu-Val-Meleu-Ala- 8 9 10 11 1 2 3 4 5 6 7 ‏ويمكن أن تتم الخطوة السابقة (م) على سبيل‎ ‏ذرات كربون‎ t= ١ ‏بتفاعل مع الكوكسيى أمين به‎ J Ladd ‏باضافة حمض فى‎ pte ‏من المناسب فى صورة‎ ٠ ‏المختار‎ ° ىلاوح ‏وجود قاعدة مثشل بيريدين ؛ عند درجة حرارة من‎ ‏م ء على سبيل المشال طبقا للوسائل‎ 0٠ ‏م إلى حوالى‎ ٠ . ‏العامة للمثشال د اسفقله‎ ‏ويمكن أن تجرى خطوة العملية السابقة (ن) بطريقة‎ ‏مماشثلة تماما للوسائل العامة للتخليق الكلى للسيكلو‎ ١ ‏على سبيل المشال كما وصف فى البراءة‎ Oats ‏؛ او طلب البراءة الاوربى رقم‎ 5514 59١ ‏الأمريكية رقم‎ ‏كذلك يحضر السيكلو سبورنع ؟ ؟ ؛ على سبيل‎ 4A 14 ‏ج80 بدلا من‎ - Ile - OH ‏المشال عن طريق استبدال‎ ) ١ ‏عند الخطوة‎ Boc - 4 Abu - OH Ve ‏لطلب البراءاة / البراءة المذكورة‎ ١ ‏فى المشال‎ ‏والاستمرار بعد ذلك بصورة مماشلة تماما للخطوات (ب)‎ ‏كما وصف فى طلب البراءة / البراءة المذكورة‎ (X) ‏حتى‎ ‏وسيكلو سبورئجع ؟ ؟ نفسه له تفاصيل الخصائص‎ ‏؛‎ WY ‏؛‎ ‏حرا فى‎ ©( YYt = ] 0 / ‏م‎ Vor : ‏درجة الانصهار‎

AA

المشال (ى) :

Me Bmt gino! ‏ميشوكسى‎ ١# يسكوسيد‎ ١# [ ‏تحضير‎ ]1 سكلو سبورئج ( سيكلو سبورئنج ؟ - ‎١‏ ) قلب ‎Meo‏ مجم من ناآ ‎a=‏ المثا ‎J‏ = و ‎AYo‏ مجم من ° ميشوكسيل امين هيدرو كلوريد فى ‎Yo‏ مل إيشثانول / ‎V0‏ مل بيريدين ‎VE Baad‏ ساعة عند .5 م تحت غلاف من ‎Gea JY)‏ 0 بخر البيريدين ورشع ‎Rated‏ اخذ الرشيم ‏فى كلوريد ميشيلين وغسل بالماء الملحى . استخلص ‏الماء الملحى عدة مرات بواسطة كلوريد ميشيلين وغسلت ‎٠١‏ مرة ثانية الطبقات العضوية المتحدة بالماء الملحى . ‏جقفت وبخرت . ‏نقى المتبقيى كروماتوغرافيا ‎pia)‏ المركب : ‎Laas‏ ؛ ‎Ved =C ( p ¥YVt - = ] 4# 0‏ فى ‎CHCla‏ ( : وكما هو واضع من الوصف السابق لسيكلو سبورنجات ‏المجموعة ‎١‏ ج والفئة ‎)١( ١‏ فإن كلها جديدة ‎Lady‏ ‎f‏ ستعمال غير استعمالها كمركب وسطى ويمكن تعميمها فى ‏تحت مجمومات موحدة ‎٠»‏ على سبيل المثال متضمنة سيكلو ‏سبورنجا ‎Oo‏ حيث الشق عند الموضع ‎Men ١‏ شق له الصيغة ‎Yo Ye‏

فم ‎AN‏ ‎CH‏ ‎i.‏ ‎L‏ ‎CH,‏ ‎I‏ ‎Ri¢ (R) cH‏ .~~ ‎Nc 8( ci,‏ ‎(XXV)‏ ‎~-N—CH-—Co0-‏ ‎I )5(‏ ‎CH,‏ ‏حيث ‎Joe Ra‏ أوكسجين او مجموعة لها الصيغة ‎RisN‏ حيث ‎Jed Ris‏ الكوكسى به ‎t= ١‏ ذرات كربون . 4[ وسيكلو سبورنجات الفئة ‎٠ x) Y‏ معروفة ‎FURR‏ وصفت سيكلو سبورنجات ‎١‏ © إلى ‎١ ١‏ على سبيل المشثال فى ‎Wenger, Transplantation Proc., XVIII (6) Supp. 5‏ ‎(December), 213 et seq ٠. (1986) .‏ ويمكن أن تحضر هذه السيكلو سبورنجات بالاضافة إلى السيكلو سبورنجات الاخرى للفئثة 0(7) طبقا للوسائل العا مة للتخليق الكلى للسيكلو سبورنجات , على سبيل المشال كما وصف فى البراءة الامريكية رقم ‎foot 59١‏ وطلب البراءة الاوربية رقم 4587 ‎(AA‏ على سبيل المشثال عن طريق استبدال :

‏بدلا من‎ H - MeALOIe - 821 ‏أو‎ H - Melle - 1

H - Meval - 1 +» ٠١ ‏وسيكلو سبورنجات‎ ¢ ١ ‏عند الخطوة (ز) فى المسثال‎ : ‏ه لها تفاصيل الخصائص الآتية‎ ١ ‏إلى‎ ‎(CHCI3 -=C)-=(&)D20 | (p) ‏سيكلوسبورئج | درجةالإنصهار‎

Vy = «¢ A = ٠17 — ١١ vr -- "١

Yo ‏ا‎ ١ - ‏ا‎ 84 ft - Vv ‏را‎ ¢ YYo — VEY — 1 ‏ل‎ §

Vy = 6 ١7١ = ‘EA LJ ‏لاو‎ 0 YF ‏إلى‎ ١ ٠“ ‏والسيكلو سبورنجات‎ 0 ‏فى الفئة »© معروفة [ انظر على سبيل المشال‎ § — . Helv . Chim. Acta, 65, 1655 et seq + ‏وزملاؤه‎ Traber (1982) and 70, 13 et seq (1987) .

والسيكلو سبورنجات © 0 ‎١‏ ء © يرو ‎Vo mF‏ جديدة وتكون جزء من هذا الاختراع كمركبات جديدة فى حد ذاتها ؛ ويمكن ‎Of‏ يحضر © + و »* — ‎A‏ بطريقة ممائثلة ‎Wy EP‏ للمستعملة فى تحضير ثانى هيدرو سيكلو سبورنجات 0 على سبيل المشال كما وصف بالنسبة لخطوة العملية )3( ويمكن أن يحضر السيكلو سبورنئج ¥ — ‎٠١‏ طبقا للوسائل العامة لفصل نواتج التيابوليزم الصفير للسيكلو سبورنع ؛ على سبيل المشال كما وصف فى : ‎Helv . Chim . Acta 65, 1655 et seq . )198 ٠‏ ‎Vo‏ كجزء نا تج ميشابوليز م صغير من — ربة التخثشمر المستعملة فى إنتا ‎(D) Ser 18 e‏ { - سكلو سبور نج (انظر ‎odo‏ البراءة الاوربى رقم ‎ve 0% VAY‏ ( على سبيل المشثال كما وصفا فى المشثال الآتى لها ؛ المثال (ك) : ‎\o‏ تحضير ‎ ] Me Leu [١‏ سكلو سبورنج ( سيكلو سبورئج ‎٠١ = ¥‏ ( تم دوران الكتلة الحيوية التى تم الحصول عليها عقب الزراعة طبقا للمشال © فى طلب البراءة الاوربى رقم ‎VAY‏ 0%« في جهاز فصل وتنقية ) ‎Westfalia‏ (

زيل واستخلصت الطبقة السائلة ( ‎aby‏ المزرعة ( ‎3X‏ 62 كل مرة بواسطة كمية مساوية من اسيتات إيشيل ركزت خلاصات أسيتات الايشيل بالشفط عولجت الطبقة الصلبة (ميسيليوم) بالميشائنول وجعلت متجانسة وصلبة وفصلت ° الطبقات السائلة فى جهاز فصل وتنقية . كررت وسيلة الاستخلاص ‎2X‏ باستعمال ميشانول 28 تم اتحاد الخلاصمات الميثانولية ؛ء ‎Asaf‏ الماء وركزت : الخلاصمات بالشفغط .ء استخلصت الخلاصة المائية المتبقية ‎3X‏ بواسطة كمية مساوية من أسيتات الايشيل وركزت خلاصات ‎٠١‏ أاسيتات الايسشيل بالشفط . أجرى كروماتوغرافى لكل من الخلاصات الخام ( من ‎pd‏ المززعة وميسيليوم ) باستعمال سيليكا جيل ‎ete)‏ - مر مم ) واسيتات إيشيل مشبعة بالماء وتحتوى الاأجزاء التي تظهر أولا بصفة اساسية على 781[2] ‎\o‏ سكلو سبورئجع ( سيكلو سبورنج د ) يليها الاجزاء المحتوية بصفة اساسية علي 1[ ‎ ] Me Leu‏ سكلو سبورنج ( سيكلو سبورئنج ‎٠١ ٠»‏ ) وسكلو سبورنجع ( سيكلو ‎١ gos‏ ) + أجرى كروماتوغرافى شانى لاجزاء القمة باستعمال ‎A‏ سيليكا جيل ( :مر — 1080 مم ) واسيتون / هكسان ‎(V3)‏ كمظهر ؛ أعيد كروماتوغرافى للاجزاى المحتوية على 1[ ‎ ] Me Leu‏ سكلو ‎poste‏ باستعمال : ‎Lichoprep (R> RP - 18 (0.040 - 0.063 mm)‏

AY

‏كمظهر وثم سيليكا جيل‎ (V0 : AD) ‏وميشانول / ماء‎ ‏مم ) واسيتات إيشيل مشبعة بالماء كمظهر‎ gef0 رء7ء(‎ : ‏لينتج المركب الثنهائى‎ ‏م ء‎ VEA — VEY : ‏درجة الاتصهار‎ ( 01012 ‏؛همر فى‎ = C ) Ys - > ] & ]D20 Py ‏هى‎ + ٠3 ‏والخصائص الفيزيقية للسيكلو سبورئج‎ ‏م‎ VAY — VAL : ‏درجة انصهار‎ + ( 01015 ‏فى‎ Jt =C ) "١١ - = [ # 0 ‏وكما هو مشار إليه فقد وجد الآن انه طبقا لهذا‎ ‏شاملة سيكلو‎ ( ١ ‏الاختراع سيكلو سبورنجات الفئات‎ ٠١ + و١ ‏إلى اا و اب إلى اه‎ YY ‏سبورنجات المجموعات‎ ‏وبصفة خاصة سيكلو سبورنجات هذه الفئات المسماة بصفة‎ ‏تحضير كفاءة‎ gf ‏خاصة فيما سبق لها القدرة على زيادة‎ ‏كيماوى‎ cf gay ‏أو زيادة او تحفيز الحساسية ضد ؛ العلاج‎ ‏علاجى آخر وبصفة خاصة العلاج الكيماوى ( المضاد‎ Vo ‏للميكروبات ) ( على سبيل المشال ضد البكتثريا , ضد‎ ‏الفيروس أو ضد الفطريات او ضد البروتوزوا ) وبصفة‎ ‏خاصة المضاد للسرطان أو ضد الاأورام ( على سبيل المثشثال‎ ‏السرطان او موقف لنشاط الخلايا ) ويوصى بها بناء‎ od ‏سبيل المسال كوسيلة لتقليل‎ he ‏على ذلك للاستعمال‎ ٠١ ‏مستويات جرعمة العلاج الكيماوى المنتظمة . على سبيل‎ ‏المثشال فى حالة العلاج الدوائي المضاد للسرطان أو‎

نل الموقف لنشاط الخلايا كوسيلة لتقليل السمية الكلية للدواء وبصفة خاصة اكشر كوسيلة لمنع أو تقليل المقاومة شاملة كل من المقاومة الفطرية والمكتسبة للعلاج الكيماوى . ° المشال ‎(V)‏ ‏الاسستعمال فى استعادة الحساسية ‎ab‏ المواد الدوائية المضادة للسرطان / الموقفة لنشاط الخلايا , المضادة للورم ( مخبريا ‎١‏ ) تم استحداث خطوط خلايا سرطانية ( 0061 ) على سبيل المشال من سرطان الرئة فى ‎٠١‏ الانسان مقاومة لواحد أو اكشر من المواد الدوائية العلاجية للسرطان ( 0105 ) مختشارة من المجمومة المتضمنة : دونوروبيسين ‎(DR)‏ « فينكريسشين ‎(VC)‏ . أورياميسين ‎o (AM)‏ إيتوبسيد ‎(ET)‏ « تينوبسيد ‎(TE)‏ « وكولشيسين ( 06 ) « طبقا للطرق التى وصفت بواسطة ‎Twentyman‏ وزملاؤه « الجورنال الانجليزى للسرطان « ‎Yor « ot‏ ( ليا ) . وقد قورنت تحت خطوط الخلايا المقاومة ‎CCL - R)‏ ( مع خطوط أصلية حساسية ( 5 - 6061 ) عن طريق بحث تشبيط ‎Ye‏ نمو الخلايا أشناء التعرض المستمر 01058 « على سبيل المنثال فى حالة الخط المقاوم ضد ‎DR‏ أى ) ‎CCL - DRR‏ (

نا عن طريق مقارنة نمو خطوط ‎CCL - DRR , CCL - DRS‏ فى وجود ‎DR‏ الموجود فى ‎bug‏ النمو عند نقطة البداية . ولهذا الغرض يتم قياس تكاشر الخلايا عن عد الخلايا باستعمال عداد خلايا إلكترونىي ويتم العد قرب ‎Balas °‏ مرحلة النمو ‎(YI‏ + وقد اختيرت خطوط ‎CCL - R‏ التى بها قيم مم10 ( تركيز الدواء ‎Joe‏ تركيز ‎DR‏ « اللازم لتقليل العدد النهائى للخلايا إلى ‎Ye‏ لا من الخلايا المقارنة الغير معالجة بواسطة 0105 ) مشل ‎(DR‏ ‏أكبر من ‎X Av‏ ويفضل اكبر من ‎X ٠٠١‏ ؛ زيادة عن ‎١١‏ مشيلتها 3 خطوط 0015 الاصلية . وتحدد بعد ذلك حساسية خطوط ‎CCL - R‏ المختارة ‎od‏ 0115 ( مشل ‎DR‏ ( في وجود وغياب سيكلو سبورنئع الاختبار ؛ باستعمال عد الخلايا كمقياس للتكاشر كما وصف سابقا . ولهذا الفرض زرعت الخلايا اولا فى وجود ‎\o‏ تركيزات مختلفة من كل من 0105 وسيكلو سبورنج الاختبار وللتصفية اختيرت تركيزات الأخير التى لا تسبب انخفاضا ملحوظا فى التكاشر + وقد استحدشت تركيزات مناسبة عن طريق زرامة 5 - ‎CCL 0-32 , CCL‏ فى وجود تركيز ات مختلفة من السيكلو سبورئنج فى غياب ‎CTDS‏ . ‎١‏ وقد اختبرت السيكلو سبورنجات بصفة روتينية عند تركيزات من ١ءر‏ إلى #6 وبصفة ‎Beli‏ ار حتى ‎٠١‏ ميكرو جرام / مل + على سبيل المشال عند تركيز اءر + .مر ء

‎ E‏ ل لزذدء ل آذ 0 ا6 ‎Ne‏ اء ‎Ver « 00 « Yor‏ 9 6 ميكرو جرام / مل . وقد أخذت نسبة ‎CTDS‏ ( مشثل ‎(DR‏ اللازم لتشثبيط تاشر الخلايا بنسبة .5 فى ‎GLE‏ سيكلو سبورنع ° الاختبار ) ‎CS‏ - 1050 ) بالمقارنة مع مثيلتها ‎ead!‏ ‏تم الحصول عليها فى وجود سيكلو سبورنج الاختحبار ‎Cs (‏ -1050) كمقياس للحساسية الزائدة فى خط ‎CCL - R‏ ضد 0115 التشى قد ‎Ga‏ عليها بالسيكلو سبورنع وقد تم التشاكد من شبات خط ‎CCL - R‏ المستعمل عن طريق التحقق ‎١‏ العكسى من حساسية ضد ‎CTDS‏ بالمقارنة مع المستحدكة سابقا وفى نموذج الاختبار السابق فإن سيكلو سبورنجات الفئثات " ‎١‏ إلى © " وبصفة خاصة السيكلو سبورنجات الخاصمة المذكورة مؤشرة فى زيادة الحساسية ضد ‎CTDS‏ ‏) مكل ‎(gL AM, VC, DR‏ عند التركيزات السابقة ‎\o‏ المشار إليها وبصفة ‎Gols‏ عند تركيزات ‎٠١‏ ميكروجرام ‎J‏ ‏مل او أقل . وعند تركيزات أعلى مشل 00 ميكرو جرام / مل فإن تشبيط تكاشر كل من ‎CCL - 38 , CCL - 8 hs‏ « يحدث فى حالات معينة بواسطة سيكلو سبورنجات الإختبار فى غياب 9 858 + بالرغم أنه بينما يحدث ذلك فإن الظاهرة بصفة عامة ملحوظة بدرجة ‎JIT‏ في خطوط ‎CCL - R‏ عن خطوط ‎CCL - 5‏ والاكشر اهمية أن سيكلو سبورنجات الاختبار وجدت مؤكرة فى زيادة الحساسية ضد 0105 فى خطوط ‎CCL-R‏ ‏بتركيزات ليس لها تاشير على تكاشر الخلايا فى غياب ‎CTDS Yo‏ + ٍِ

يل كذ لك فى سلسلة واحدة من المحاولات باستعمال خط خلايبا سرطا ن الرئثة فى الانسان مقاومة ضد ‎AM‏ وسيكلو سبورنجا ت ؟ 140 « ‎١‏ ١و‏ ١ه‏ م + ستحدشت نسب تحفيز ضد ‎AM‏ « ‎CS / AM ICso + CS ( 0‏ - موت ‎AM‏ ( كالتالى : : 0 8 = > رو تركيز السيكلوسبورنع سيكلوسبورنئج ه59 ميكروجرام/مل| ‎ge‏ 00 ميكروجرام /مل ‎0-١"‏ اكشر من .© اكشر من .© ‎١ - ١‏ __ اكشر من ‎Yo‏ ‎١‏ — هم ‎١"‏ »رم لا يوجد - ر٠١‏ — ر١‏ [ الابحاث والمعلومات من ‎P.R Twentyman,‏ « شهادة ‎MRC‏ ‏فى علم الأورام الاكلينيكي و وحدة العلاج بالاشعاع ‎Hills road 1‏ ء كمبردج ¢ انجلتر و" الجورنال الانجليزى ‎Va‏ للسرطان لاه « ‎VAAA ) YoA — Yot‏ )2

م المشال ‎(Y)‏ ‏الاستعمال فى إستعادة الحساسية ضد المواد الدوائية المضادة للسرطان / الموقفة لنشاط الخلايا / ضد الاورام يمكن أن يجرى الاختبار باستعمال أى خط خلايا 0 مناسب مقاوم للدواء وخط خلايا بديل للمقارنة (اصلى) تم توليده على سبيل المشال كما ‎dey‏ بواسطة ‎Ling‏ ‏وزملاؤه , جورنال فسيولوجيا الخلايا ‎١١١ ٠١“ AY‏ و ‎Bech - Hansen‏ وزملاؤه ء جورنال فسيولوجيا الثلايا مم ‎YY - ry‏ ( 1476 ( « واقطاب التكاشر الخاصة المخشارة ‎Vo‏ هى خط ‎CHR‏ مقاوم للعديد من الادوية ( على سبيل المشال مقاوم لثيسين ) ( تحت قطب ( 2. 553 6 ) وخط ‎AUX Bl‏ الاصلى الحساس ( تحت قطب 511 ‎AB1‏ ) ‎Ling et . al. loc. cit. and Juliano et al Biochim‏ ‎Biophys.

Acta, 455, 152 - 162 ( 1976 ٠‏ ‎Carlsen et al , Biochim.

Biophys.

Acta. 455, 900 - \o‏ ‎Lalande et al , Proc . Natl.

Acad .‏ ,) 1976( 912 ‎Sci., 78 (1), 363 - 7 (1981), Kartner et al.,‏ ‎Science 221, 1285 - 8 (1983), Kartner et al.,‏ ‎Nature, 316, 820 - 823 (1985), Riordan et al.,‏ ‎Nature , 316, 819 (1985), Van der Blick et al., Ye‏ ‎Mol.

Cell.

Biol. 6, 1671 - 8 (1968), Endicolt‏ ‎et al., Mol. cell Biol., 7, 4075 - 4081 (1987),‏ ‎Deuchars et al., Mol.

Cell.

Biol., 718 - 724(1987)‏ ‎and Gerlach et al., Nature , 324, 485 - 489 (1986).‏

نميت خطوط خلايا قي وسط 81080 مدعم بواسطة أسباراجين ‎(L)‏ كءر مجم / مل « فيتامينات ‎MEM‏ )4( ¢ بنسلين ستربشوميسين ‎٠٠١‏ وحدة / ‎Jo‏ ¢ جلوتامين ‎(L)‏ ‏ملى مول وسيرم جنين البقر ‎٠١‏ # موقف نشاطه 0 بالحرارة ء أجريت التجربة باستعمال شرائم ‎AN‏ وعاء . اضيف 0 ميكرولتر من محلول كولشيسين فى وسط المزرعة فى شلاشيات للحصول على تركيز نهائى ‎S/N - me ٠١‏ ار — صفر ميكرو جرام / مل للخط المقاوم ‎(RL)‏ و ‎Jt‏ — ‎٠١‏ ار / ‎0d = eT‏ = 9م مر صفر ميكرو جرام / مل للخط المقاوم ‎(SL)‏ وقد اجرى إمتداد آخر لمعدل الجرعة حسب الضرورة أى عندما يقلل سيكلو سبورنج الاختبار بدرجة كبيرة استجابة 10590 ضد الكولشيسين ,. أدذيبت سيكلو سبورنجات الاختبار بمعدل ‎١‏ مجم / مل ‎\o‏ فى ‎C2HsOH‏ + وقد صفى كل سيكلو سبورئجع مختبر بصفة روتينية بمعدل ار و ‎Ve‏ ميكرو جرام / مل « والمقارن عولع بواسطة محاليل مخففة مقابلة من ‎٠ CpHsOH‏ أضيف سيكلو سبورنج مختبر أو بديل )04 ميكرو نلثر ) إلى كل وعاء وخلط مع محاليل كولشيسين موجودة ‎Ye‏ بالفعل . اضيف ‎٠٠‏ ميكرولتر من معلقات خلوية بمعدل ‎"٠١ Xf‏ خلية / مل بالنسبة ل ‎feo ) SL‏ خلية / وعاء و / 7 ‎"٠١‏ خلية / مل بالنسبة ل ‎SL‏ ء

Veo colorimetric ‏تم قياس التكاشر عن طريق تجربة‎

WW - 00 « Yo ‏ء جورنال الطرق المناعية ء‎ Mosman] ‏ميشيل شيازول - ؟‎ IS 024 ( » ‏باستعمال‎ (14AY) ٠ )1011( ‏يل ( 027 ثانى فينيل تنرازوليوم بروميد‎ ‏ميكرولتر خلية‎ ٠٠١ ‏ازيل العائم الأول الخالى من‎ ‏بمعدل ه مجم / مل قي‎ MTT ‏ميكرو لتر من محلول‎ ٠١ ‏اضيف‎ ‎#" ‏(جيبكو) إلى كل شريحة وحضنت الشريحة لمدة‎ RpMI ‏وسط‎ ‏ميكرولتر من بيوتانول‎ ٠٠١ ‏ساعات عند © م + كم اضيف‎ ‏؛‎ 4:1: ١4" ( ‏ايزوبروبانول / حمض هيدو كلوريك ان‎ / ‏مل ) إلى كل شريحة ورجت الشرائم لحين اكتمال‎ VY Ve © nm of. ‏عند‎ (OD) ‏الكشافة الضوئية‎ of 3 , ‏الانحلال‎ ‏ومشل مدى نمو الخلايا ( قيس عن طريق ([0 المعتمد‎ tate ‏كوظيفة لتركيز الكولشيسين ؛, وتم عمل‎ (MTT ‏على‎ ‎ICs0 ‏لكل سيكلو سبورنج وتم تحديد‎ Bt atl ‏استجابة‎ ‏أى تركيز الكوليكسين‎ ( (CICso) ‏الخامة بالكولشيسين‎ \o ٠ 7 ‏اللازم لتقليل التكاشر بنسبة 6ه‎ ‏وتم تحديد حساسية الكوليشسين المحدثة بواسطة كل‎

Vor ‏سيكلو سبورئج إختبار بجرعة ار ميكروجرام و‎ ٠ ‏ميكروجرام / مل‎ = CICs0 = ‏م0105 في غياب سيكلو سبورنج الاختبار‎ Y. ‏زيادة‎ ‏فى‎ CICs0 + ‏في وجود سيكلو سبورئع الاختبار‎ CICso ‏الحساسية‎

AA

‏ويمكن أن تؤشر سيكلو سبورنجات الاختبار على‎

SL - RL ‏حساسية الكولشيسين فى كل من‎ : ‏ويمكن أن يحدد التاشير النسبى فى الخطين كالتالى‎

CICso + RL = CICso + RL ‏لخطوط‎ ] لخطوط ‎SL CICso + SL‏ + 01050 = حساسية نسبية وتزيد حسا سية سيكلو سبورنجات الفئشات ‎١‏ إلى + من حساسصية ‎RL‏ ضد الكولشيسين عند التركيز المشار إليه , وقد ‎Booed‏ زيادة ‎SL‏ عند تركيزات مساوية بالرغم انها ‎Legos‏ اقل من مشيلتها بالنسبة ل ‎RL‏ + ‎١‏ وللاستعمال طبقا لهذا الاختراع , تعتبر السيكلو سبورنجات التشى لها مقا ومة نسبية اعلى ‏ بصفة عامة كما عرف سابقا مناسبة ‎AST‏ + وفى سلسلة واحدة من التجا ربا سجلت الزيادات الآتية فى الحساسية فد الكوليسين كما عرف سابقا لكل من ‎RL‏ , 81

٠١١ ‏اا اا‎ ١

Ee mitts ‏سيكلو ا« ااا ااا ااا اا اا اننا‎ ‏ميكروجرام)| ر١ ميكروجرام|ار ميكروجرامارا١ ميكروجرام‎ HY | ‏سبورنج‎ ‏مل مل مل مل‎ يدأ دن ‎UE EE EE‏ ‎EUR EU EN‏ ا ‎BN‏ غير | ييا | غير | ‎I‏ ‏يق | ميج | مر | ير | ‎RU‏ ‎IV‏ جرع | لحم | حمر | حلم ‎EE EE NN‏ ا يمرأ عرق | لقم | ‎VE EE‏ يمأ ممه | كم | علي | قرم ا ل

٠" ‏المشثال (؟)‎ ‏الاستعمال فى إستعادة الحساسية ضد المواد الدوائية‎ ‏المضادة للسرطان / الموقفة لنشاط الخلايا ؛ ضد الاأورام‎ ) ‏(داخليا‎

° امستحدشت تحت خطوط خلايا ‎(EA)‏ السرطان ‎ascites‏ ‎Ehrlich‏ المقاومة لمادة الدواء ‎ET , AM , VC , DR‏ , ‎TE‏ أو ‎CC‏ عن طريق النقل المتتالى لخلايا ‎EA‏ إلى الأاجيال المتتالية من فئران ‎BALB/C‏ طبقا للطرق ‎ood!‏ ‏وصفت بواسطة ‎Slater‏ وزملاؤه جورنال الابحاث الاكلينيكية

‎١87 ( ١١9١ ١ ال٠ ٠١‏ ) ولهذا الفغفرض تعطى مادة الدواء بجرعة كر إلى هر مجم / كجم فى التجويف البريتونى يوميا على ه جرعمات بداية من ‎YE‏ ساعة بعد حضانة ‎Gf yd]‏ العائلة بواسطة ‎HY‏ مل سائل استقاء سرطائى غير مخفف حصد من حيوانات على وشك الموت .

‎\o‏ وللاختبار الاساسي أخذت الفئران العائلة خطوط مقاومة ضد ‎EA - R‏ ) اصلى ) 8 - ‎EA, EA‏ كما وصف سابقا « وقد قسمت الفثران التى اخذت ‎EA - R‏ إلى مجموعات اخذت ‎ :‏ ‎١‏ لا دواء / سيكلو سبورئع

‎AK‏ ¥ - العلاج ‎Boles‏ الدواء /لا سيكلو سبورنج ‎ "‏ لا دواء / سيكلو سبورنج الاختبار ؛ — مادة الدواء + سيكلو سبورنع الاختبار

Vo ‏مضاد للسرطان بجرعات مستعملة‎ sf 90 ‏أعطيت مادة‎ ‏السيكلو‎ Land) Bole ‏أاعطيت‎ . EA - R ‏فى توليد خطوط‎ ‏إلى‎ ١ ‏سبورنع بجرعة الاخثتبار الكلية فى المعدل من‎ / ‏مجم‎ fe ‏او حتى‎ Yo ‏خاصة ه أو‎ ibang ‏مجم / كجم‎ 0٠ ‏يومية مقسمة ؛ داخل التجويف‎ Olea ‏كجم فى ه‎ ]

YE ‏البريتونى ( فى إيشانول / زيت زيتون ) بداية من‎ ‏وقورن متوسط زمن‎ + EA - R ‏ساعة بعد التطعيم بواسطة‎ ‏كمقياس‎ ١ ‏مع المجموعة‎ ft ‏البقاء فى المجموعات ؟ ؛ © و‎ . ‏لكفاءة العلاج المستعمل‎ ‏ولم تظهر النتائجع التى تم الحصول عليها اختلافا‎ \K + ‏و‎ ١7 + ١ ‏ملحوظا فى متوسط زمن البقاء بين المجموعات‎ ‏إلى‎ ١ ‏الفئات‎ gy gw ‏المجموعة )؛ التى اخذت سيكلو‎ I ‏اساسية‎ Bolu) ‏بجرعات كالمشار إليها سابقا لوحظ‎ ¥ ‏ضرورية ) فى زمن البقاء ( على سبيل المشال بمقدار‎ ( ‏إلى + أاضعاف أو أكشر ) بالمقارنة مع كل من‎ ٠ ‏المجموعتين‎ ‏ويمكن الحصول على نتائع مساوية باستعمال سيكلو‎ ‏إلى © فى نماذج الاختبار التى لها‎ ١ ‏سبورنجات الفئات‎ ‏مخبريا على سبيل المشثال او‎ oo ) ‏تصميم مشابه ( مماشل‎ ‏باستعمال حيوانات اختبار مصابة بسلالات فيروسية مقاومة‎ Ye ‏للدواء 0 مضاد حيوى ( مثشل بنسلين ) سلالات بكترية‎ ‏مقاومة « سلالات فطرية مقاومة لمضاد الفطريات بالاضافة‎ ‏سلالات بلازمودية‎ Jue ‏إلى سلالات بروتوزوا مقاومة للدواء‎ ‏مشل تحت سلالات بلازموديوم فالسيبارم الموجودة فى‎

Veo . ‏الطبيعة التى تظهر مقاومة مكتسبة كيماوية علاجية‎ ٠ ‏مضادة لدواء الملاريا‎ ‏ويمكن ايضا أن يوضع استعمال سيكلو سبورنجات‎ ‏إلى + طبقا لهذا الاختراع فى محاولات‎ ١ ‏الفئثات‎ ‎: ‏إكلينيكية مل محاولات اولية اجريت كالتالى‎ 0 (V) ‏المحاولات الاكلينيكية رقم‎ ‏اختيرت افراد ( زكور وإناث ) من مرضى شخصوا على‎ ‏سرطانية ولكى تعرض للعلاج بدواء‎ pl yale ‏انهم مصابون‎

Jade ‏مضاد للسرطان / موقف لنشاط الخلايا . اعطى تقرير‎ ‏لكل فرد داخل فى المحاولة يحكى قصة الحالة , حالة‎ ١ . ‏المرض معدل محسوب لتقدم المرض ومستقبل محسوب‎ ‏مضاد للسرطان / موقف‎ cf go ‏ثم تحجديد نوع العلاج‎ ‏لنشاط الغلا يبا المستعمل ومعدل الجر عة المحسوبة‎ ‏اللازمة فى غياب العلاج بالسيكلو سبورنج وذلك عن طريق‎ + ‏حسب نوع ومدى السرطان‎ ٠» ‏الطبيب المعالج‎ \o ‏اعطيت محاولة بالسيكلو سبورنج بمعدل جرعة من‎ ‏مجم / كجم / اليوم بالفم او عن غير‎ Yee ‏را إلى‎ ‏طريق الفم مل الوريد او العضل بمعدل جرعة من در إلى‎ + ‏ره مجم / كجم / اليوم‎

٠١١ ‏وحسبما تسمم الحالة المرضية ؛ء فإن العلاج‎ ‏بمحاولة السيكلو سبورنج يبدا على الال قبل بدء العلاج‎ ‏يوم‎ VE 0 ٠١ ‏بمضادات السرطان بيوم أو يومين ويفضل‎ ‏هذه‎ Bg . ‏للسماح بانشاء مستويات جرعمة علاجية‎ ‏الحالات فإن الجرعات المبدئية من السيكلو سبورنئجع تكون‎ ° ‏على الحد الادني من المعدلات الجرعة المشار إليها‎ ‏إلى ءره مجم / كجم / اليوم‎ ١ / . ‏سابقا ( أى من‎ ‏أو‎ Vor ‏أى من ءره إلى‎ ( Hel ‏ترتفع إلى مستوى جرعة‎ ‏مجم / كجم / اليوم أو عن غير طريق القم فى‎ Ve ‏حتى‎ ‏إلى ءره مجم / كجم / اليوم وتم تحديد‎ Yoo ‏المعدل من‎ Ve ‏نظام دقيق عن طريق الطبيب المعالج حسب حالة الشخص‎ « ‏الذى يدخل المحاولة‎ ‏وفى بعض الحالات قد يلزم البدء بالعلاج بالسيكلو‎ ‏سبورنج / مضادات السرطان / العلاج الموقف لنشاط‎ ‏مع‎ BOLD ‏الخلايا على أن ينتهوا في وقت واحد , مرة‎ Vo ‏تفضيل جرعة أقل من السيكلو مبورنجع ؛, ترتفع يوميا إلى‎ ‏الحد الاقصى المشار إليه وتبدا الجرعة المبدئية‎ ‏بالعلاج المضاد للسرطان / الموقف لنشاط اللايا بحوالى‎ ‏معدل الجرعة المحسوبة اللازمة في غياب علاج‎ )/١ ‏السيكلو سبورنع +؛ والاختيار الدقيق للجرعة المبدئية‎ Ye ‏يرجع مرة شانية إلى تقرير الطبيب المعالجع ويلزم‎ ‏زيادة جرعمة مضاد السرطان / العلاج الموقف لنشاط‎ v ‏الخلايا حسب الاستجابة الملحوظة‎

يا ويتم ملاحضة كل التفاصيل الاكلينيكية المتعلقة طول قترة المحاولة +؛ شاملة معدلات إعطاء السيكلو ‎agi‏ ¢ ومضاد السرطان / الدواء الموقف لنشاط الخلايا . ° ويتم ملاحظة المرضىي من حيث السيطرة على / تقليل نمو الورم / حدوث شانويات والتراجع الممكن ‎vps‏ ‏ويتم عمل تقارير عن الحالة المرضية ومستقبلها المحسوب على فترات خلال فترة المحاولة ‎v‏ ‏ويشير تقييم نتائج المحاولة إلى أن ‎dad!‏ الذى ‎١‏ أصبحوا تحت السيطرة الفعالة او تحسن الحالة مع تحديد نمو الورم أو تراجع الورم وتقليل الشانويات عند معدلات جرعة بالدواء المضاد للسرطان / الموقف لنشاط الخلايا تحت المعدل المحسوبة اللازمة للحصول على كفاءة مساوية فى غياب ‎pad!‏ بالسيكلو سبورنج 0 وقد ‎Jaw‏ ‎Vo‏ انخفاضا فى نسبة حدوث مقاومة للدواء المضاد للسرطان / الموقف لنشاط الخلايا بالمقارنة مع تقارير للمجموعمات التى تاخذ علاج مضاد للسرطان / موقف لنشاط ‎Los]‏ فقط بالاضافة إلى تقليل نسبة حدوث تفاعل عكس سام ضد العلاج المعطى المضاد للسرطان / الموقف لنشاط ‎Ye‏ الخلايا +

٠ : ‏المحاولة الاكلينيكية الشانية‎ ‏اختيرت الاشخاص من مرضى القسم الداخلىي فى‎ ) ‏مرضي العيادات الخارجية ( ذكور وإناث‎ of ‏المستشفى‎ ‏نوع‎ ST ‏الذين فى مرحلة متأاخرة من الورم السرطانى من‎ ‏والأشخاص المختارون للمحاولة هم مرضي تعرضوا لفترة‎ ° ‏كاملة من العلاج المضاد للسرطان / الموقف لنشاط‎ ‏الخلايا والذين هم بصفة عامة فى مرحلة متاخرة من‎ ‏العلاج متعدد الاأدوية . وظهر عليهم بداية جديدة لنمو‎ facie ‏الورم / شانويات إلخ أى الذين يعانون من سرطان‎ . ‏المعروف بانه مقاوم للعلاج متعدد الادوية‎ 8 ٠١ ‏وتم عمل تقرير مفصل لكل شخص دخل فى المحاولة‎ ١ ‏بصفة خاصة العلاج الدوائى المستعمل فى فترة‎ Lao ‏شهر السابقة , التاريخ المافضى وحالة المرض‎ 8 ‏المعدل المحسوب لتقدم المرض والمستقبل‎ fhe oo ‏الحالية‎ ‎+ ‏المحسوب‎ \o ‏دخلوا‎ God df ‏ولافراض المحاولة ابقى الاأفراد‎ ‏المحاولة على الجرعمة المحددة سابقا ونظام العلاج‎ , ‏بالدواء المضاد للسرطان / الموقف لنشاط الخلايا‎ ‏والعلاج المختار هو المستعمل عند التعرف على مقاومة‎ + ‏الدواء والدخول فى المحاولة‎ 9١

٠ ‏وتم الابقاء على العلاج بالدواء المضاد للسرطان‎ ‏طول فترة المحاولة عند مستويات التحديد قبل المقاومة‎ ‏ونظام العلاج + وقد دعم نظام العلاج الكيماوى باعطاء‎ ‏عند‎ Baad ‏محاولة من السيكلو سبورنج , فى صورة جرعة‎

° معدل جرعة يومية من ‎١‏ إلى ‎Yo‏ على سبيل المثال ه ‎NO‏ مجم / كجم / اليوم أو تعطى عن غير طريق الفقم على سبيل المشال فى الوريد ؛ عند معدل جرعة يومية من هر إلى ورلا , على سبيل ‎Yo Jed)‏ إلى ‎Oger‏ مجم ‎J‏ ‏كجم / اليوم +

‎٠١‏ وفى بعض المرضى يمكن أن ‎aan‏ العلاج بالسيكلو سبورئج بفترة من ‎VE - ١‏ يوم قبل البدء فى العلاج بمضاد السرطان ويستمر طوال فترة العلاج كلها ؛ وفى حالات ‎ST‏ قد يلزم البدء بالعلاج بالسيكلو سبورئع والعلاج بمضاد السرطان والانتهاء بهم ‎Las‏ .

‎\o‏ وقد لوحظ المرضىي بالنسبة لانخفاض معدل نمو المرض / حدوث شانويات والتراجع الممكن للورم + وتم عمل تقارير عن الحالة المرضية والمستقبل المحسوب عند وقت الاختبار على فترات خلال فترة المحاولة , وفى حالة عدم تسجيل تحسين فى الحالة او تقليل التدهور خلال

‏9 فترة مناسبة , يتم تفيير العلاج بالدواء المضاد للسرطان / الموقف لنشاط الخلايا حسب تقدير الطبيب المعالج لوحظت كل التفاصيل الالكلينيكية خلال فترة المحاولة شاملة بصفة خاصة مستويات السيرم من الدواء المضاد للسرطان / الموقف لنشاط الخلايا والسيكلو

‎. ‏سبورنج بالاضافة إلى معدلات التصفية‎ YO

١٠ ‏وتشير تقارير تقييم المحاولة إلى أن الأشخاص‎ ‏الذين حدث لهم تحسن ملحوظ فى الحالة ؛, مع الحد من‎ ‏نمو الورم أو تراجع الورم وتقليل الشانويات عقب‎ ‏إدخال العلاج بالسيكلو سبورنجع مع التحسن فى مستقبل‎ ‏المرض ء‎ 6 ‏إلى © يوصى بها بناء‎ ١! ‏وسيكلو سبورنجات الفئات‎ ‏على ذلك فى علاج الحالات المرضية التى تظهر مقاومة‎ ‏أو كمساعدات‎ ade ‏عند العلاج بدواء كيماوى‎ Ga nC, ٠ ‏للعلاج بدواء كيماوى علاجى‎ : ‏ويقدم هذا الاختراع بناء على ذلك‎ ٠١ ‏طريقة لتحسين أو زيادة كفاءة أو زيادة‎ ١ ١ ‏الحساسية ضد العلاج بدواء كيماوى علاجى أو‎ ‏طريقة لتقليل معدل الجرعة المؤشرة من الدواء‎ ١ - ١ ‏إلية‎ Bala ‏الكيماوي العلاجي فى الشخص الذى في‎ ‏وتتضمن هذه الطريقة الاعطاء المشترك لسيكلو‎ \o ‏إلى © كما عرف فيما سبق أو‎ ١ ‏سبورنج الفئات‎ ‏طريقة لعلاج الحالات المرضية المظهرة أو الثى‎ ١ ‏تتحميز بالمقاومة سواء مكتسبة ؛ محفزة أو فطرية‎ ٠ ‏ضد العلاج الكيماوى العلاجى‎ ‏طريقة لتحفيز او تحسين العلاج الكيماوى العلاجيى‎ ١ Ye ‏للحالات المرضية المظهرة او المتميزة بالمقاومة‎ ‏سواء مكتسبة , محفزة أو فطرية عند العلاج‎ ‏المذكور أو‎

ARR

‏تقليل المقاومة سواء مكتسبة‎ of ‏طريقة لمقاومة‎ © — ¥ ‏محفزة أو فطرية ضد العلاج الكيماوى العلاجى ؛, أو‎ ‏طريقة لاستعادة الحساسية ضد العلاج الكيماوى‎ ) " ‏إليه وتتضمن هذه الطريقة‎ Bala ‏العلاجى فى شخص فى‎ ‏إلى كمية مؤشرة علاجيا‎ Bala ‏إعطاء الشخص الذى في‎ ° ‏إلى + كما‎ ١ ‏من الفقئات‎ daly Gf ‏من سيكلو سبورئنج‎ + ‏عرف فيما سبق‎ : ‏بديلا عن ذلك يقدم هذا الاختراع‎ ‏طريقة علاج كيماوى علاجى فى الشخص الذى فى حاجة‎ - ¥ bad ‏إليه وتتضمن هذه الطريقة إعطاء مادة دواء‎ ١ ‏كيماويا وعلاجيا معا مع سيكلو سبورنج من أى واحد‎ ‏إلى ¥ كما عرف فيما سبق كعلاج مساعد‎ ١ ‏من الفئات‎ ‏لمادة الدواء المذكور ء‎ : ‏ويقدم هذا الاختراع ايضا‎ ‏إلى م كما‎ ١ ‏؛ — سيكلو سبورنج من أى واحد من الفقئات‎ \o

ST ‏عرف فيما سبق للاستعمال فى طريقة كما عرف تحت‎ 607 2-07 60-7 ‏ء‎ 07-١ ‏ء‎ 0١ - ١ ‏واحد من‎ ‏سابقا او‎ ٠ ‏؛ أو‎ - ١ ‏إلى »© كما‎ ١ ‏واحد من الفئات‎ gf ‏سيكلو سبورئنجع من‎ — 0 ‏عرف فقيما سبق للاستعمال فى تحضير تركيب صيدلى‎ Ye.

١١ ‏للاستعمال فى طريقة كما عرف تحت أى واحد من‎

PERE JEP JUNE EPR ‏»ب لذ د أذ بس كذ د لذ لذ ف لد قد‎ +. ‏سابقا‎ ٠ ‏أو‎ ‏وفى هذا لم يفترض أو يوصى بأى من سيكلو‎ ‏للاستعمال الصيدلى او‎ Lisle © ‏إلى‎ ١ ‏سبورنجات الفئات‎ ° ‏إلى م‎ ١ ‏العلاجى وفى هذا فإن سيكلو سبورنجات الفئات‎ ‏هى مركبات جديدة حقا أو سيكلو سبورنجات من نوع جديد‎ . ‏تماما‎ ‎ : ‏يقدم هذا الاختراع ايضا‎ ‏إلى 9 كما عرف فيما سبق‎ ١ ‏الفئات‎ pig ‏سيكلو‎ — ١ ٠١ ‏شاملا سيكلو سبورنجات فردية‎ JL oad) ‏على سبيل‎ ‏هنا فيما سبق على انها جديدة‎ Land) ‏مشار‎ ‎(YI) ‏بالاضافة إلى سيكلو سبورنجات المجموعات‎ (P)Y ‏و‎ (V)Y ‏ء اهم والفئة‎ 3) + ofy + "١ + ‏للاستعمال كادوية‎ \o ‏وتشمل الحالات الخاصة / صور علاج كيماوى تستعمل لها‎ ‏طرق هذا الاختراع الحالات المتسببة عن الاصابة‎ ‏الفطرية أو‎ oo ‏البكتيرية‎ oo ‏الميكروبية مشل الفيروسية‎ ‏البروتوزوا متضمنة سلالات مقاومة لواحد أو اكشر من‎ ‏مواد‎ She ‏مواد دواء مضاد للميكروبات أو مضاد حيوى‎ ١ ‏مضصاد للبكتريبا ¢ مضاد‎ ٠, ‏دواء مضاد للفيروسات‎ . ‏للفطريات او مضاد للبروتوزوا‎

١١١ ‏فى‎ Beli ‏وطرق هذا الاختراع يمكن استعمالها بصفة‎ ‏علاج السرطان ؛ مثشل السرطان « السركوما أو الاورام‎ ‏الأخرى أو الاأورام السرطانية , المظهرة لمقاومة محفزة‎ ‏أو مكتسبة ضد واحد أو اكشثر من مواد الدواء الكيماوى‎ ‏العلاجى المضاد للسرطان ¢ مشل العوامل المضادة‎ ° ‏للسرطان « الموقفة لنشاط الخلايا مشل مواد دواء انشرا‎ ‏سيكلينات أو فينكا الكالويد أو مواد الدواء الخاصة‎ , ‏دونوروبوسين ؛ فينكريسين , أدرياميسين ؛ إيتولسيد‎ ‏تينوبسيد وأو كولثيسين على سبيل المشال كوسيلة‎ . ‏شانويات + إلغ‎ Seago ‏لتقليل أو مقاومة نمو الورم‎ Ve ‏والسيكلو سبورنجات المفضلة للاستعمال طبقا لهذا‎ ‏الاختراع هى تلك المظهرة لنشاط مشبط مناعى قليل نسبيا‎ ‏مناعى اساسا عند‎ hate ‏على سبيل المثال ليس لها نشاط‎ ‏مستويات الجرعة المقصورة أو التى تظهر نشاط مشبط‎ ‏اقل بالضرورة مشلا اقل من 56 # عن مشيله فى‎ ele \o ‏السيكلو سبورنجع ؛ والسيكلو سبورنجات الخاصة المناسبة‎ ‏للاستعمال طبقا لطرق هذا الاختراع هى سيكلو سبورنجات‎ ١ ‏عرفت فيما سبق بصفة خاصة او ذكرت تحت الفئات‎ + ٠ ‏إلى‎ ‏وسوف تختلف جرعات السيكلو سبورنج المستعمل فى‎ Y. ‏اعتمادا على‎ JLSadl ‏سبيل‎ deo ‏ممارسة الطرق السابقة‎ ‏الحالة المطلوب علاجها ( على سبيل المشال نوع المرض‎ . ‏وطبيعة المقاومة ) والسيكلو سبورنع الخاص المستعمل‎ + ‏التاشير المطلوب وطريقة للاعطاء‎

١٠ ‏مرضية عند‎ plod ‏وبصفة عامة تم الحصول على‎

الاعطاء فميا بجرعات من ‎١‏ إلى ‎Yo‏ أو حتى .ه مجم / كجم اليوم على سبيل المشال من ه إلى ‎٠١‏ أو حتى ‎Ve‏ مجم / ‎pas‏ / اليوم تعطى مرة واحدة أو فى جرعات مقسمة إلى ؟

0 أو ؛ فى اليوم أو عند الاعطاء بغير طريق © على سبيل فى الوريد ‎leo‏ سبيل المشثال فى الوريد على المحاليل بجرعات من هر إلى درلا حتى ‎٠١‏ مجم / كجم / اليوم ء على سبيل المثال من درا أو ورا حتى ءره مجم / كجم / اليوم ‎v‏

‎Ve‏ والجرعمات اليومية المناسبة للمرضي حينئذ هى من ‎٠‏ إلى ‎jeer‏ حتى ..ه#ر مجم 0 على سبيل المشال من ‎You‏ إلى 58.7.7 / ‎Nee‏ مجم أو من ‎Yo ye‏ حتى ‎Yo yr‏ حتى ‎.٠‏ مجم فى الوريد ؛ على سبيل المسال من .رهلا إلى ‎٠٠١‏ ‎Yoo /‏ مجم فى الوريد ء

‎Vo‏ بديلا عن ذلك وحتى من الافضل يمكن ان تنظم الجرعة فى طريقة خاصة بالمريض لتعطى مستويات دم ضفيقة سبق تحديدهما + على سبيل المثال كما هو محدد بوسيلة ‎RIA‏ ‏كذلك يمكن ضبط جرعة المريض لتحقيق مستويات دم ضيقة كما قيس عن طريق ‎RIA‏ من .5 إلى ‎You‏ حتى ‎00s‏ أو ‎٠١٠٠١‏

‎٠١‏ نانوجرام / مل ‎Sf‏ مماشل لطرق الجرعة المستعملة للعلاج المنتظم بالسيكلو سبورنج المشبط المثاعى .

‏ويمكن ان تحضر التركيبات الصيدلية المناسبة

‏للاعطاء الفمى لسيكلو سبورنجات الفئات ‎١‏ إلى © سابقا عند ممارسة طريقة هذا الاختراع . على سبيل المثشثال

‎- ‏كالتثالى‎ Yo

١١ (pam) ‏المكون الكمية النسبية‎ ‏ا‎ M 1944 CS ‏لا بارافقيل‎ - ١ ‏سيكلو سبورنئج ( مثل سيكلو سبورنئج‎ — ‏را‎ ١ ‏ء‎ JRO ١ ‏ء‎ GR EE BE

Yo ) ‏قيمة الوزن الجاف‎ ( ١ - ١ ‏أو‎ ° 0 ‏ا إيشانول ) مطلق‎ " ‏إلى‎ 3١ Be ‏؛ - زيت‎ 47/١ ‏اجمالى‎ ‏وزنت كل المكونات مباشرة فى وعاء التقليب وزنت‎ ‏شم اضيف المكون (7) مع‎ . (FY) ‏و‎ )١( ‏أولا المكونات‎ Ve ‏دقائق إضافية , اضيف بعد‎ ٠١ ‏التقليب المستمر لمدة‎ ‏دقائق أخرى . رشم‎ ٠١ ‏ذلك المكون (؛) مع التقليب لمدة‎

Preflov ‏المحلول الذى تم الحصول عليه خلال مرهم‎ ‏ميكرومتر ) عند ضغط هر إلى هآر بار‎ 400 ( Gelman + ‏مل‎ 0+ Rexo ‏وملىء فى زجاجات‎ \o ‏أغلقت الزجاجات بسدادة مطاط وغطاء اجريت‎ ‏الطريقة كاملة تحت ظروف خالية من الماء عند درجة‎ ) ‏حرارة الحجرة مع امرار غاز النيتروجين ( وار بار‎ ‏فى كل المراحل . ويحتوى المحلول المعبا فى الزجاجات‎ ‏وزن‎ ( pose ‏المناسب للاعطاء الفمى على 04 مجم سيكلو‎ ١ ‏جاف / مل ) . ويمكن بديلا عن ذلك أن يملا المحلول فى‎ ‏كبسولات جيلاتين صلب اأولين كوسيلة لإاخفاء‎ fe ‏جيلاتين‎ ‎. ‏الطعم‎

BI

‏وبصفة خاصمة‎ ١ ‏و‎ tO ‏وسيكلو سبورنجات القشا‎ ‏السيكلو سبورنجات الفقردية فى هذه الفئات المسماة‎ ‏ولها بصفة‎ + ote ‏بصفة خاصة فيما سبق لها ايضا نشاط‎ ‏مناعى , مضاد للالتهاب ومضاد للقطريات‎ Jat, ‏خاصة نشاط‎ ‏كما هو مشار إليه فى الاختبارات المخبرية والداخلية‎ ° ‏على سبيل المشال كما وصف اسفلة والسيكلو سبورنج‎ ‏المذكور له ايضا نشاط بالنسبة لالتهاب المخ التجريبى‎ ‏فى الفار « مرة شانية كما‎ (EAE) ‏الناتج عن الحساسية‎ . ‏وصف اسفله‎ )4( ‏المثال‎ ‘oe ‏النشاط المشبط المناعى‎ ‏التحلل الدموى الموضمي مخبريا فى الجيل‎ ١ — ‏؛4‎ ‎( R- I Mishell and R . W . Dutton, J . Exp ٠.

Medicne , 126, 423 - 442 ( 1976 ). ‏طق‎ ee ١ 9 ¢ ‏ث الفشات‎ La ‏و تخبط سيكلو سبور‎ \o ‏التحلل الدموى بالمقارنة مع البدائل الفير معالجة‎

Y - ‏ميكرو جرام / مل ؛‎ Vege ‏عند تركيزات من “ءر إلى‎ ‏للعالم‎ Chl ‏اختبار تنبية الليمفوسيت‎

Janossy and Greaves [ Clin. Exp. Immunol., 9, 483 (1971) and 10, 525 \ ( 1972 ) 1 .

اا وتشثبط سيكلو سبورنجات الفئات ؛ و 1 تخليق د ‎Fg‏ ‎Edel‏ بواسطة كونكافالين ا ( تشبيط إندماج شميدين — ‎(H2‏ ء تكاثشر الخلايا وتكوين خلايا بلاثت فى ليمفوسيت ‎(lab‏ الفآر بالمقارنة مع البدائل الغير معالجة عند ° تركيزات من ١..ر‏ إلى ‎Yor‏ ميكروجرام / ‎Code‏ ‏¢ — © تفاعل الليفوسيت المخلط ‎Bach et al . J . EXP . Med . 136, 1430 (1972)].‏ تم قياس تفاعل ( ‎gf‏ تكاشر وتميز ) الليمفوسيت (خلال ‎JLab‏ الفار ( 0 / 8106 ) عن طريق الحضانة ‎٠١‏ المشتركة لمدة ه ايام مع خلايا طحال من نفس الجنس من فثران عرضت للإشعاع فى وجود وغياب مادة الإختيار ء يخدم التفاعل فى غياب ‎Bole‏ الاختبار كبديل ‎Ady‏ ‏على انه ‎٠٠١‏ # وعبر عن التفاعل فى وجود مادة الاختبار على انه التغفير فى النسبة المثئوية بالمقارنة مع ‎#٠٠١‏ ‎Vo‏ من التفاعل البديل .؛ لوحظ تشبيط التفاعل باستعمال سيكلو سبورنجات الفئات 4 و 4+ عند تركيز من ‎gee)‏ حتى ورا ميكروجرام / مل ‎٠‏

اا المنثال )0( النشاط المضاد للالتهاب يمكن أن يبين النشاط المضاد للالتهاب فى اختبار التهاب المفاصل المساعدة فى القاآر « ولهذا الاختبار ° تم تحفيز المفاصل المساعدة حسب طريقة ‎Pearson and wood, " Arthr.

Rheum." 2, 440 (1959).‏ وسيكلو سبورنجات الفئا ‎O‏ ؛ و ‎NN‏ نشطة فى هذا الاختبار ضد إلتهاب المفاصل المتقدم والمستحدث عند جرعات من ه إلى ‎Xe‏ مجم / كجم / اليوم + ‎JL! ١‏ (») النشاط المضاد للطفيليات ‎a)‏ الملاريا ) الاختبار المضاد للملاريا التابع للعالم ‎L.

Rane‏ العلاج الدوائى ومقاومة الدواء فى الملاريا ‎ed.

W . Peters, Academic Press, New York, 1970.‏ ‎\o‏ أصيبت الفثران (ذكور ‎OFL‏ ) فى اليوم صفر بواسطة آر مل من معلق يحتوى على ‎*٠١‏ من خلايا طفيلية من فصيلة ‎Plasmodium berghei‏ ( سلالة 65 ‎NK‏ ) واعطيت فى التجويف البريتوني .

اكد ‎f‏ عطيت مادة الاختبا ر تحت الجلد فى اليوم ‎Y‏ ‏بجرعات مختلفة باستعما ل 0 ‎٠١‏ فقشرا ن / جرعة مسجل زمن البقا ء وحسبت الحد الاأدنى للجرعة المؤشرة ‎(MED)‏ ‏عن طر يق مقارنة زمن البقا ء مع مشثيله فى البدائل ‎oid! o‏ معالجة + وللبدائل ‎oj‏ البقاء لا ايام و ‎MED‏ هى الجرعة التى عند ها يضاعف زمن البقاء . وسيكلو سبورنجات ‎Ladd‏ ت ؛ و ‎١‏ مؤشرة فى هذا الاختبار عند جرعات من ‎٠١‏ إلى ‎٠٠١‏ مجم / كجم / اليوم المشثال ‎(V)‏ ‎٠١‏ التآةآثير على ‎EAE‏ في ‎aa‏ ‎١‏ - التآشير على ‎EAE‏ المستحدث , الفثران اصحاء تزن ‎Yoo = ٠٠١‏ مجم طبقا للطريقة التى وصفت بواسطة ‎Borel et al.

Agents and Actions 6, 468, (1976). \o‏ جعلت الفثرا ن تحت ظروف معملية وسمم لها بالطعام والماء لوحظ بداية ‎EAE‏ بعد ‎١ — ٠١‏ يوم وزاد بأاعراض الشلل ,ء على سبيل المشال فى الاطراف الخلفية .

١٠١١ ‏أعطى مركب الاختبار فى حيوانات الاختبار بجرعة من‎ ‏مجم / كجم كل يوم لمدة 0 أيام متتالية . عقب‎ 00 — VO ‏المرض وعدد‎ gl sey ‏فحصت الفثران يوميا‎ EAE ‏بداية‎ ‎. ‏الحيوانات التى شفيت بالاضافة إلى ملاحظة يوم الشقاء‎ ‏الملاحظة لمدة 0 - م اسابيع أخرى بعد بداية‎ Opel 0 ‏حالات إنتكاس . مرة شثانية سجلت عدد‎ gf ‏العلاج لتحديد‎ . ‏الفئران المنتكسة ويوم الانتكاس‎ ‏فى‎ ١ ‏وعند اعطاء سيكلو سبورنجات الفئات ؛ و‎ ‏معدل الجرعة المشار إلية , لوحظ زمن الشفاء المخفض‎ ‏بالمقارنة مع مجموعات بديلة اخذت البديل (زيت‎ ١ . ‏الزيتون ) فقط‎ : EAE ‏ا ؟ التاشير فى منع حدوث‎ ؛ ‏أجرى الاختبار بطريقة ممائلة للتى وصفت تحت‎ ‏سابقا فى هذه الحالة ؛ مع هذا اعطى مركب الاختبار‎ ١ ‏إلى 00 مجم / كجم كل يوم , بداية من‎ YO ‏عند جرعة من‎ Vo ‏يوم . لوحظت‎ VE Baad (EAE ‏يوم التحفيز ( الحث على‎ ‏فى الاقراد‎ EAE ‏الفئران يوميا لاعراض الشلل ويوم بداية‎ ٠ ‏المصابون‎ ‎EAE ‏استمرت الملاحظة على فترة شهور لتحديد بداية‎ ‏فى‎ ١ ‏المتاخرة وعند إعطاء سيكلو سبورنجات الفئات ؛ و‎ Ye . EAE ‏معدل الجرعة المشار إلية سابقا لوحظ منع بداية‎ ‏طول فترة الملاحظة بالمقارنة مع البدائل المعالجة‎

١١ ‏بالبديل (زيت زيتون ) فقط ومن ناحية النشاط المشبط‎ + ‏للمناعة أوصى باستعمال سيكلو سبورنجات الفئات ؛ و‎ ‏للاستعمال فى الوقاية والعلاج من الاأمراض والحالات‎ . ‏المحتاجة لتقليل الاستجابة المناعية‎

° كذلك يمكن أن تستعمل لتشبيط تكاشر الليمفوسيت والخلايا المناعية . على سبيل المثال فى علاج امراض المناعة الذلاتية او فى منع رفض الاعضاء المزروعة ‎Jie‏ ‎oda‏ القلب والرئة ؛ الجلد , القرنية , النخاع ‎edhe)‏ البنكرياس والكلية ؛

‎١‏ ومن ناحية نشاطها المضاد للالتهاب ونشاطها بالنسبة ل ‎EAE‏ يوصى باستعمال سيكلو سبورنجات الفئات ؛ و 1 للاستعمال فى علاج حالات الالتهاب وبصفة خاصة حالات الالتهاب التى سببها مكون مناعة ‎Band‏ على سبيل المثشال فى علاج التهاب المفاصل ( مثل الروماتويد

‎loaded \o‏ التهاب المفاصل المزمن « والتهاب المفاصل المصحوب بتشوة المفاصل ) وامراض الروماتيزم بالاضافة إلى إضطراب الدم الناتج عن المناعة الذاتئية ( ‎dhe‏ ‏أنيميا خلل الدم ‎oo‏ انيميا ؛ إانيميا كرات الدم الحمراء ونقص الصفائع الدموية الغير معروف سببه ) .

‏2 الذئبة الحمراء ؛, التهاب الغضروف المتعدد , تيبس الجلد ‎Wegener granulamtosis, ٠‏ « التهاب الجلد والعضلات , التهاب الكبد المنشط المزمن ؛ إرتخاء العضلات ‎Myasthenia gravis‏ , الصدفية « مرض ستيفن جونسون ؛ الإسغهال ‎suid)‏ معروف سببه + مرض إلتهاب

١١١ ‏الامعاء الناتجة عن المناعة الذاتية ) شاملا إلتهاب‎ ‏العين‎ al ‏القولون التقرحى ؛ ومرض كرونز ) ء‎ , ‏الناتجة عن اضطراب بالغدد الصماء « مرض جرافيس‎ ‏مرض البول‎ «dg ‏ساركوبدوزيس , التليف المرارى‎ ‏التهاب‎ ) ١ ‏السكرى الاأولى ( مرض البول السكرى نوع‎ 0 ‏القزحية ( الامامية والخلفية ) .؛ تليف الرئة ما بين‎ . ‏التهاب المفاصل الناتج عن الصدفية‎ OYe ga : ‏التهاب الكليتين ( مع وبدون مرض‎ idiopathic nephrotic syndrome or minimal change nephropathy Ve ‏والتصلب المنتشر‎ ‏النشاط المضاد للطفيليات يوصى ايضا‎ Bald ‏ومن‎ ‏فى علاج الاصابة‎ ١ ‏باستعمال سيكلو سبورنجات الفئات ؛ و‎ ‏بالطفيليات مشل كوكسيدوميكوزيس والبلهارسيا وبصفة‎ vo ‏خاصة الاصابة بالبروتوزوا وخصوصا الملاريا‎ \o

Be pad! BNET ‏وللاستعمالات السابقة الذكر سوف‎ , ‏بالطبع حسب السيكلو سبورنع المختار وطريقة الاعطاء‎ ‏الحالة الخاصة المطلوب علاجها والعلاج المطلوب + وبصفة‎ ‏عامة مع هذا فإن النتائجع المرضية يتم الحصول عليها‎ ٠٠١ ‏إلى‎ ١ ‏عند إعطاء الجرعة اليومية الفمية من حوالي‎ Yo ‏مجم / كجم‎ Yo ‏إلى‎ ٠١ ‏ويفضل من ه إلى 00 ويفضل اكشر‎ ‏الجرعة اليومية‎ of ‏من وزن جسم الحيوان ومن المناسب‎ ‏ويفضل من حوالى‎ Yous ‏إلى حوالى‎ Vo (digs ‏الكلية من‎ ‏ويفضل اكشر من حوالي .© إلى‎ ٠٠٠١ ‏إلى حوالى‎ ٠ + ‏مجم‎ Veo ‏حوالى‎ Yo

\ YY

Laide ‏وتتضمن صورة الجرعة المناسبة للا عطاء الفمي‎ 8٠ ‏ويفضل من حوالى‎ 7١١ ‏إلى حوالى‎ 7١ ‏لذلك من حوالى‎ ‏مجم‎ Veo ‏إلى‎ Vo ‏ويفضل اكشر من حوالى‎ ٠ ‏إلى حوالى‎ ‏من السيكلو سبورنج بالمزج مع مخفف أو حامل صيدلى صلب‎ ‏مرة واحدة أو فى‎ dad ‏و ساشل » ومن المناسب | ن‎ § 0 ٠ ‏جرعات مقسمة ؟ ؛ مرات فى اليوم‎ ‏تعتمد معدلات‎ Wow ‏مشار إليه سابقا‎ gh ‏وكما‎ ‏الجر عة اليومية على ا لسيكلو سبور نج الخا ص المخشار ؛ء‎ ‏المفعو ل النسبية ,ء وللسيكلو‎ Bod ‏على سبيل المشال حسب‎ ‏قيم‎ ] z= Lad ‏فإن‎ ١ ‏و‎ tO ‏سبورنجات المفضلة فى الفمًا‎ Ye ‏ميكروجرام / مل [ الحى تم الحصول عليها فى‎ ( ICso ‏سلسلة واحدة من التجا رب طبقا للمثشثال ؛ سابقا كالتالى‎

J oad ‏سيكلو طرريقسة‎ es tad IE ‏نب‎ ‏؛ - ؟ ؛ "؟‎ i - ¢ me nn em on EE ‏ا‎ ‎2A ‏ام ار ار‎ ¢ ‏اقل من مر‎ | seed ‏اقل من‎ STA ‏؛ أ‎

JveA ‏ار اقل من ,مير أقل من‎ Yo — ‏أ‎

؛"١‏ والسيكلو سبورنج المفضل للاستعمال في الدواعى المضادة للطفيليات هو سيكلو سبورئجع ؛ ‏ 7 « وقيمة ‎dl EDso‏ تم الحصول عليها لهذا السيكلو سبورئنج فى طريقة المثال + هى ‎VO‏ مجم / ‎pas‏ وبناء على ما سبق 0 يقدم هذا الاختراع ايضا . - تركيب صيدلى يتضمن سيكلو سبورنج ‎BAA‏ ؛ و ‎١‏ ‏كما عرف فيما سبق ‎Lao‏ مع مخفف أو حامل له مقبول صيدليا ء م ا طريقة لعمل تابيط ‎elo‏ لعلاج أمراض او حالات ‎١‏ الالتهاب او لعلاج الاصابات الطفيلية فى شخص فى حالة لهذا العلاج وتتضمن هذه الطريقة اعطاء الشخص المذكور كمية مؤشرة من سيكلو سبورنج الفئة ؛ أو ‎١‏ كما عرف فيما سبق بالاضافة إلى 4 - سيكلو ‎ad enw‏ الفئثة ؛ أو + للاستعمال كدواء ء ‎\o‏ على سبيل المثثال للاستعمال كمشبط ‎«elise‏ كعامل مضاد للالتشتهاب ‎of‏ كعامل مضاد للطفيليات ‎v‏ ‏وتشمل الاستعمالات الخاصمة المشبطة للمفاعة ¢ المضادة للالتهاب والمضادة للطفيليات التى استعملت السيكلو سبورنجات الفئات ؛ و ‎١‏ من اجلها - ‎gf‏ من تلك ‎A‏ السيكلو سبورنجات الموصوفة فيما سبق +؛ على سبيل ‎JL fal‏ شاملة أى من الصور الخامة للاعضاء المزروعة ¢ مرض الالتهاب « مرض المناعة الذاتية أو الاصابة الطفيلية المذكورة سابقا ‎vo‏

Claims (1)

1. \Yo

   عاضر الحماية ‎١ ١‏ - سيكلو سبورنج ‎)١ Y‏ له الصيغة ‎١‏ ‎A-B-X-MeLeu-Y-MeLeu-Ala-( D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal (11) v‏ ‎f‏ حيث ‎of‏ ‎A 0‏ يمشل ‎ '‏ اوكسى - اسيشيل — ‎MeBmt‏ ‎B 1‏ يمشل ‎Nva - of VaL - , Thr , - &Abu‏ - 3 ‎v‏ عندما ‎B‏ يمشل - ‎&Abu‏ - ‎(D)ALa JS X A‏ - و لا يمثل - ‎Val‏ - عندما ‎B q‏ يمشل - ‎Thr‏ - أو - ‎VaL‏ - ‎Sar Jhes X ٠١‏ - و لا يمشل - ‎Val‏ - أو ‎X ١‏ يمسُل ‎(D)ALa‏ - و لا يمشل - ‎Val‏ - أو ‎١"‏ حيث ان ‎A \Y‏ يمشثشل ‎Sof ١8‏ اسيشيل ‏ ثانى هيدرو ‎MeBmt 14‏ أو ‎Me Bmt‏ مجاور ‎\o‏ 5 يمشثشل ‎X ¢« - &Abu‏ يمثل - ‎Sar‏ - و لا يمثل ‎VaL‏ ‎١‏ أو

   ١١

   و - له الصيغة ؟' ‎\A‏

   ('11) اس ااانا ‎١4‏ حيث ‎A Y.‏ يمشل شق ‎'Y‏ — أوكسى ‏ أكيل — ‎Me Bmt‏ - أو ‎'Y‏ ‎١‏ أاوكسى ‏ اكيل ‏ شثانى هيدرو ‎٠ Me Bmt‏ و 8 يمشل ‎Nva - , - VaL - , - thr - , &Abu‏ أو شق را بيتا ‏ اوكسى ‏ اكيل ‏ حمض امينى الفا ‎vo‏ ‎X Y¢‏ يمشل - ‎Sar‏ - أو شق لشق حمض ‎Lael‏ الفا مضاف ‎Yo‏ له ميشيل عند 8,3 النيتروجين الفا ‎vo‏ ‎of - Val Jha Y 1‏ إضافيا عندما ‎B‏ يمشثل ‎Nva‏ - ‎Nva Yv‏ و ‎W YA‏ يمشل شق لبيتا هيدروكسى أو بيتا ‎Sel‏ — اكيل ‎Ya‏ حمض امينى الفا له الصورة ‎(D)‏ أو ‎re‏ » ا حيث الشق عند الموضع ‎١‏ - يمثل ‎TA‏ = الكوكسى ‎9١‏ به ‎Me Bmt تارذ A ١‏ مجاور أو شانى هيدرو ‎Me Bmt vy‏ أو ‎"A ليكأ يسكوا '‏ — الكوكسى ‏ ‎ry‏ به ‎١‏ ىم ذرات كربون ‎Me Bmt‏ مجاور أو شثشانى ‎vt‏ هيدرو ‎Me Bmt‏ « شق ‎—'Y‏ أوكسى ‏ اكيل — ‎Me Bmt‏ ء

   \YY ‏أو‎ Me Bmt — ‏هيدروكربيل‎ ١7 ليشيم ‏بدون‎ = 'V ro ١١7 - ‏أكيل‎ ىسكواأ‎ ١" ‏مجاور أو‎ Me 1 95 ‏أو‎ - Me Bmt — ‏هيدرو كربيل‎ ١7 ليشيم ‏بدون‎ ١ ‏مجاور حيث أن صورة هيدرو كربيل‎ — Me Bmt - ‏شق‎ YA ‏بدون ميشيل‎ ١7 ‏تتضمن على الاقل ؟ ذرة كربون أو‎ ra ‏أو‎ — Me Bmt ‏هيدرو كربيل شانى هيدرو‎ — TV 5 TY ليشيم ‏بدون‎ ١7 ليشيسا‎ ىسكوا‎ ١٠“ ‏شق‎ ١ + Me Bmt — ‏هيدرو‎ SLD ليبركورديه‎ ty ‏ذدرة كربون‎ Y ‏عندما تتضمن صورة الهيدرو كربيل‎ ty ‏صورة او مجموعة اليفاتية‎ Si ‏وحيث أن‎ SIV ‏على‎ 1 , ‏فى شكل أو تتضمن صورة هيدرو كربيل تكون مشبعة‎ to ١ عضوملا ‏الشق عند‎ SUF ‏حيث أن ذرة الكربون‎ — 1 1 ‏؛ ذرات كربون‎ ١ ‏أوكسو . الكوكسي إمينو به‎ A ty ‏أزيدو الكيل كربونيلوكسى أو مستبدل بالكوكسى‎ tA ‏أو حيث !+ ن درة الكر بون الفا فى‎ aS ‏كر بو نيلو‎ 4 ‏الشق عند الموضع ؟ مستبدل بواسطة بيتا اوكسو‎ 0 ‏أو يمل شق ايزوليوسيل (1آ) أو‎ ١ Y ‏له الصيفة‎ — 0 oY A-B-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-Z (XI) oF

   AYA ‏حيث أن‎ ot ¢ Me Bmt — ‏بدون ميشيل شثانى هيدرو‎ ن‎ Je A 00 gf - Me Val ‏يمثل‎ Z ‏و‎ - thr Joe B 04 ‏و‎ - thr ‏يمشل‎ B « — Me Bmt ‏يمشل ثانى هيدرو‎ A ov ‏أو‎ - Val ‏يمشل‎ 7 oA ‏إستر حمض داى كربوكسيليك لسيكلو سبورنع به‎ SB ١ 4 ‏امينى الفا عند‎ gaa = (L) ىسكورديه ‏شق بيتا‎ “2 Y عضوملا‎ 1) (V) ‏لعنصر الحماية رقم‎ Liab ‏سيكلو سمبورنجع‎ - ¥ ١ )71١( ‏شق له الصيفة‎ Jan ١ ‏حيث ان الشق عند الموضع‎ Y R, Tp Rp-0 (R) CH > i Ary CH, (XXI) r ~N—— CH——CO- (S) Hy ‏حيث أن ؛:‎ 1

   ١ ‏فيه‎ gad) - X' - ‏'لا‎ - Re - J Ra 0 CHz - CHz ‏مجاور أو‎ - CH = CH ‏يمشل‎ - X' - ‏الا‎ 1 ‏يمشل الكوكسى ميشيل به ¥ 4 ذدرات كربون‎ Re ‏و‎ Y of ‏مجاور او بعيد‎ CH = CH ‏يمل‎ X' - ‏أو الا‎ A ‏يمشثشل هيدروكربيل به ذرة كربون‎ Re ‏و‎ 0112 - 2 1 - CHa ‏على الاقل ء حيث انه عندما !لا - الا يمثكل‎ ١ af ‏فإن أى مجموعة او صورة اليفاتية فى شكل‎ 2 ١ ‏تكون مشبعة و‎ Re ‏متضمنة‎ VY ‏يمشل هيدروجين أو اكيل‎ Ro ‏ب‎ ‏حيث‎ )١( ‏ا سيكلو سبورنج طبقا لعنصر الحماية رقم‎ »* ١ '» ىسكوسيد‎ ١8 ‏يمشل‎ ١ عضوملا ‏أن الشق عند‎ \ ١# ىيسسكوسيد‎ — 'Y ‏شق‎ ¢ Me Bmt — ‏أوكسو‎ Y Me Bmt — ‏ذرات كربون)‎ 4 ١ ‏(الكوكسىي إمينو به‎ t (0325S ‏؛ ذرات‎ ١ ‏(ازيدو الكيل به‎ Syl ١ 0 Me Bmt — ‏أو شق شثانى هيدرو‎ — Me Bmt لينوبرك‎ 1 ‏ذرات كربون)‎ § ١ ‏(الكوكسى به‎ يىسكوأ‎ ١٠“ ‏أو‎ v — Me Bmt — ‏شق ثانى هيدرو‎ of Me Bmt لينوبرك‎ A ‏يمثل الفا ميشيل‎ ١ عضوملا ‏أو حيث أن الشق عند‎ 4 + — ILe ‏أو‎ — GLY وتيك‎ ٠١ ‏مختار‎ )١( ‏لعنصر الحماية رقم‎ Liab ‏سيكلو سبورنئع‎ — of ١ : ‏من المجموعة المكونة من‎ Y — [ MeBmt — ‏اسيشيل‎ — Syl ١# [١ (Y=) ‏و‎

   طرف ‎[Val]?2‏ - مكلو سبورنج . ‎١" [١ )-١ °‏ ا أوكسى ‏ اسيشيل — ‎MeBmt‏ ] — ‎[thr]? \‏ — سكلو سبورنع + 7 ١-ه) ‎١ [1١‏ أوكسيى — اسيشيل — ‎Me Bmt‏ [ — ‎sifu — [Nval5 [Nval? A‏ سبورائحج . ‎Sef — 'Y 11 (0 a‏ — لسيخكيل — ‎Me Bmt‏ [ — ‎[(D)ALal3 ٠١‏ بعنو مبورئع . ‎'Y 11 )ال-١ ١1١‏ ل اوكسي ‏ امسيحيلق — ‎Me Bmt‏ ع — يي 32 - ‎[(D)ALa]3‏ — سكلو سبورئج ‎v‏ ‎ '32[1)٠-١ ١‏ أوكسى ‏ اسيشيل ‏ ثانى هيدرو - ‎[MeBmt 1 ¢‏ سكلو سبورنئج + و ١-ا١)١[ ‎١9‏ اوكسيى ‏ ميشوكسيى كربونيل - نل ‎1[MeBmt‏ — سكلو سبورئج ؛ يل ‎ '7[١)١-١‏ أاوكسى ‏ (؛ ‏ أزيدو بيوتانونيل ) - ا ‎ ] MeBmt‏ سكلو سبورنع . ‎١#“ [١)١6-١ "4‏ اوكسى ‏ اسيشيل — ‎B[MeBmt‏ — [اوكسى ‎[(D)Ser ليشيسا - ١‏ — سكلو سبورئج + ‎[1)١١ -١ 9١‏ ١؟ا!‏ أوكسى — ‎'A‏ — ميشوكسيى — ‎MeBmt‏ ‎vy‏ مجاور]1 سكلو سبورئج ,. ‎١ Jy (VY -١ YY‏ أوكسى — ‎'A‏ — ميشوكسيى — ‎MeBmt‏ ‎vt‏ مجاور ]1 سكلو سبورنج ؛ ‎'A ىسكوأ —'¥ [١ (VA ١ Yo‏ — ميشوكسيى — ‎MeBmt‏ ‏أ مجاور]2 [ اوكسى ‏ اسيشيل ‎thr‏ [ — سكلو ‎vy‏ سبورئنج ‎١‏ ‎A ىسكوا tT TY (VR YA‏ — بيوتوكسيى ثلاشيى -

   ٠7١

   ‎MeBmt Ya‏ ]2[ أوكسى ‏ أسيشيل — ‎ ] thr‏ سكلو

   ‏79 سبورئج ء

   ‎- ‏ميشوكسى‎ — "A — JAMA wl ىيسكوأ‎ =F ‏ا-1)7[‎ 8١

   ‎¢ ‏سكلو سبورنج‎ — [VaL]2 ] ‏مجاور‎ MeBmt vy

   ‎- ‏ميشوكسى‎ - 'A — ‏اسيشيل‎ يسكوا‎ ١# [١)7ا١-ا‎ ry

   ‎+ ‏سكلو سبورنج‎ — [Nva]2 -— [ ‏مجاور‎ meBmt ve

   ‎VY ليشيسا ىسكوأ TY] V(YYY Yo‏ — بدون ميشيل

   ‎¢ ‏سكلو سبورئنج‎ — [MeBmt لينيف‎ 'V A

   ‎— [ ‏مجاور‎ MeBmt ليشيسا‎ يسكوا‎ !“ [١)7-ا‎ ry

   ‏9 سكلو سبورنج +

   ‎١١7 ليشيسا ىسكوأ ١# [١)71-١ ra‏ بدون ميشيل

   ‎'V te‏ فينيل — ‎Me Bmt‏ مجاور ‎ ]‏ سكلو سبورنعج

   ‎- ‏بدون ميشثيل‎ ١١ - ‏اسيشيل‎ ىسكوأ‎ ١!“ TV (Yo) 3

   ‎- ‏مجاور ] - 12[ اوكسى‎ Me Bmt — ‏فينيل‎ 'V ty

   ‎+ ‏سكلو سبورنج‎ — [ thr — ‏اسيشيل‎ ty

   ‎ ليشيم ‏!ل بدون‎ ليشيسا‎ Ta LEE [١)77-ا‎ tt

   ‎MeBmt ليتنبوزيآأ VY to‏ — مجاور ] ب سسكلو

   ‎٠+ ‏سبورئع‎ 7

   ‎— ‏بدون ميشيل‎ —'V ليشيسا‎ ىسكوأ‎ ١7 [١)7ال١‎ ty

   ‎MeBmt لينيف 'V tA‏ مجاور ‎ ]‏ سكلو سبورئج

   ‏£4 ال/(7)١[ ‎='V ليشيسا يىسكوا !+١‏ بدون

   ‎MeBmt — ‏بروبيل عادى‎ '7 — J 0

   ‎+, ‏سيكلو سبورنجع‎ ] ‏مجاور‎ 9١

   ‎ ليشيم ‏بدون‎ ١ ليشيسا‎ ىسكوأ‎ LY [١)74-ا‎ ov [ ‏مجاور‎ Me Bmt — ( ‏(بيتا الليل‎ ' or

   TY - ‏اوكسيى‎ © JAF 0-١ ‏سكلو سبورئع‎ — ot - ‏بدون ميشثيل - 7' فينيل‎ EE ليشيسأآ‎ oo v ‏سكلو سبورنئج‎ — [ MeBmt oY - ‏بدون ميشثيل‎ ='V ليشيسا‎ ىسكوا‎ ١# [١)"ا-١ ‏لاه‎ ‎— [ValL]2 - ] رواجم١14ع‎ Bmt — ‏ا فينيل‎ oA ‏سكلو سبورنج ؛,‎ 94 ‏بدون ميشثيل‎ —'V ليشيسا‎ يىسكوأ‎ ١٠9 [١)7أ-١‎ >“ — ]781[2 - ] ‏مجاور‎ Me Bmt لينيف ‏لا' ا‎ ١ + ‏ب سكلو سبورئجع‎ ليشيم ‏بدون‎ ١ ليشيساأ‎ ىسكوإ‎ ١٠9 (YY) ar — [Nval2 — [ ‏مجاور‎ Me Bmt — ‏فينيل‎ ١ “4 voto ‏و“ سكلو‎ ليثيم ‏بدون‎ —'Y ليشيسا‎ ىسكوا‎ STF JY (VEN AR Me Bmt — ( ‏بروبيل عادى‎ ومورب‎ ؟‎ ( 'V ww ٠ ‏مجاور سكلو سمبورئنع‎ — TA ‏إيشان حمض داى كربوكسيليك [اوكسى‎ 7٠١١ (YIN 15 . ‏ل — شريونيل ]7 سكلو سبورنع شائى إسثر‎ — 1 [Me Bmt وسكوا‎ —='Y¥ ىسمكوسيد ‏!م‎ [١)١-١ vi + ‏آلا سكلو سبورنج‎ - [MeBmt وسكوا‎ ١# ىسمكوسيد‎ ١ 1١) vy . ‏مكلو سبورنع‎ 32 vi [MeBmt ~ ‏ا ديسوكسي ال اوكسو‎ Jy (va=y ve v ‏سكلو سبورنج‎ [Nva]2- 7 . ‏سكلو سبورئع‎ — [ Gly وتيك ‏الفا ميشيل‎ [")46-١ ‏ف‎ ‏[الفا ميشثيل‎ 2- [Me Bmt — ‏هيدرو‎ HL [١)4ا-١‎ YA ., ‏سكلو سبورنج‎ — [ Gly ‏كيتو‎ vA ry ف نب ‎١# ىسكوسيد =F [١١‏ ميشوكسى إميفو - ام ‎[MeBmt‏ سكلو سبورنج . v ‏سكلو سبورئج‎ — [ILe] Y(Y -" AY [ Me Bmt — ‏بدون ميشيل شانى هيدرو‎ — 0 JV (=F AY v ‏سكلو سبورتئج‎ — [thr]? At ValL]tt - [thr]2- [MeBmt — ‏ثائى هميدرو‎ [١ (AY ‏مم‎ , ‏سكلو سبورئنج‎ — AR ‎[Me leu] ١) ٠ AY‏ — سكلو سبورنج ؛ ‎AA‏ ؛ ‎Me Bmt ىيسكوشيم —'A [١)١-‏ — مجاور [ — كلو 4م سبورنج ‎t 4‏ -؟)١1[‏ ' بيوتوكسي ثلاشىي ‎Me Bmt‏ مجاور [ — سكلو ‎a‏ سبورئع ‎— [thr]2- [ ‏مجاور‎ Me Bt — ‏ميشوكمسى‎ "A [١)7- ‏؛‎ LR ‏سكلو سبورنع‎ AY ‎qt‏ ؛ 4 ‎A 1١)‏ "= بيوتوكسيى ‎Me Bmt — YD‏ مجاور ‎[thr] 2- 0‏ سكلو سمبورئجع ‎[VaL]2- [ ‏مجاور‎ Me Bmt يسكوشيم‎ —'A ]%(0 —t 41 ‏سكلو سبورنج‎ — ay ‎— [Nval2- [ ‏مجاور‎ MeBmt — ‏ميشوكسسيى‎ —'A JV(1 —t AA ‏سكلو سبورئجع ؛‎ 44 ‎— [ Me Bmt ‏هيدرو‎ HL — ‏ميشوكمسيى‎ "A [1)7 86 Veo + ‏سكلو سبورنع‎ ٠١١ [thr] 2- [Me Bmt — ‏شانى هيدرو‎ ىسكوشيم‎ —'A [١8 (A —t¢ ‏ب‎

   ‎., ‏سكلو سبورنج‎ ١" [VaL] 2- [MeBmt — ‏شائى هيدرو‎ ىيسكوشيم‎ 8 [١ )4 —t Vet ‏سكلو سبورئجع ؛‎ ‘eo

   YW [Nva] 2-[MeBmt — ‏شثانى هيدرو‎ ىيسكوثشيم‎ =A JV(V et Ve . ‏سكلو سبورنجع‎ ٠١ — 1[MeBmt — ‏فينيل‎ ١# ليشيم ‏بدون‎ ='V [١)١ -١ ٠١ . ‏سكلو سبورنج‎ ٠١" ‏مجاور]‎ Me Bmt لينيف‎ —'V ليشيم ‏بدون‎ ١ 1١) © ١٠ . ‏سكلو سبورنجع‎ ARR ‏مجاور]‎ Me Bmt لينيف‎ —'V ليشيم ‏بدون‎ —'V [١ 9 =1 ‏يي‎ ‎, ‏سكلو سبورنئج‎ Wy ‏مجاور]‎ Me Bmt لينيف‎ —'V ليشيم ‏بدون‎ ١ [1١)4 -١ ١

   +. ‏سكلو سبورنج‎ ١١١٠ ‏مجاور]‎ Me Bmt لينيف‎ —'V ليشيم ‏بدون‎ ١! [١)ه‎ A ١١ . ‏ير سكلو سبورنج‎ Judes ‏ميشيل‎ © ( ١7 ليشيم ‏بدون‎ TY 1١) - ‏غلا‎ ‎Vv ‏سكلو سبورنع‎ ] ‏مجاور‎ Me Bmt ) ‏عادى‎ <٠ MeBmt — ‏الليل)‎ Laas ( —'V ليشيم ‏بدون‎ ='V [١)ا‎ = "٠ + ‏سكلو سبورنج‎ ] ‏مجاور‎ ١١ [MeBmt — ‏فينيل‎ —'V ليشيم ‏بدون‎ ١١ [1١)8 ١ "7 v ‏سكلو سبورنج‎ ]78[[2- "١ ‏مجاور]‎ Me Bmt لينيف‎ —'V ليشيم ‏بدون‎ ١ال‎ 1١) 1 ١ + ‏سكلو سبورئع‎ ]]61[2 \Yo ‏بروبيل‎ ومورب‎ »©( ١7 ليشيم ‏بدون‎ —'V [١ (Vet ١١ v piste ‏سكلو‎ ] ‏مجاور‎ Me Bmt ) ‏عادى‎ ١١ ‏مجاور‎ Me Bmt — ‏فينيل‎ ١١7 - ‏بدون ميشيل‎ ~'Y [1١)١ا- ‏عدا‎ ‎v ‏سكلو سبورئج‎ — [Nva]? ١" ‏بروبيل‎ ومورب‎ =") ١# ليشيم ‏بدون‎ ١ [١ )١؟-5‎ ١٠

   Ave + ‏سكلو سبورئنج‎ ] ‏مجاور‎ Me Bmt ) ‏عادى‎ ١١١ ‏شانى هيدرو‎ لينيف‎ ١ ليشيم ‏بدون‎ 1١ال‎ [١)١-١ ١١ . ‏سكلو سبورنج‎ ] Me Bmt vey ‏بروبيل عادى شانى‎ ١١ ليشيم ‏بدون‎ —'V [١)١4-4 ‘Yt v ‏سكلو سبورئنئج‎ — [ Me Bmt ‏هيدرو‎ ‘Yo - ‏هيدرو‎ OLS ليشيإ‎ ١ ليشيم ‏بدون‎ ='V (Ve ‏د‎

   ‎. page ‏سكلو‎ — [thr]2- [Me Bmt ١7 ‏بيوتحيل‎ ليشيم‎ — +©( ١ ليشيم ‏بدون‎ ١ [١)١- ‏طرف‎ ‏سكلو سبورئج‎ ] Me Bmt — ‏هيدرو‎ LD ) ‏أخي عادى‎ ‏شثائى‎ ليبوربوزيا‎ ١7 = ‏بدون ميشيل‎ ١ [١)١ا-7‎ Veo ¢ ‏سكلو سبورنج‎ ] Me Bmt ‏هيدرو‎ VE ‏هيدرو‎ ILS ليشيإ‎ ١١ ليشيم ‏بدون‎ ='Y [١)ا/1 ‏يق‎ ‎v ‏سكلو سبورئج‎ ]781[0[2- [ Me Bmt VEY — ‏شثانى هيدرو‎ ليشيإ‎ ١7 = te ‏بدون‎ ='V 1 (VAR ‘tt v ‏سكلو سبورئج‎ ] Nva]l2- [ Me Bmt Vto - ‏شثانى هيدرو‎ لينيف‎ ١١ ليشيم ‏بدون‎ ١١ JN (Ye ARR v ‏سكلو سبورئج‎ — [ Val]2- ] MeBmt (R37 ‏شثانى هيدرو‎ ليشيإ‎ ١١7 ليشيم ‏بدون‎ ١١ JY (VAT VEA ~ [ ‏مجاور‎ Me Bmt]! ‏سكلو سبورنج و‎ — [ Me Bmt 1 £4 + ‏سكلو سبورنج‎ ‘ou CI ‏ه — تركيب صيدلى يتضمن سيكلو سبورئج كما هو فى‎ ١ ‏إلى )8( معا مع‎ )١( ‏واحد من عناصر الحماية من‎ Y . ‏مخفف او حامل له مقبول صيدليا‎ ,

   ‎١‏ 4 - سيكلو سبورنئج كما 3 أى واحد من عناصر الحماية ‎Y‏ من ‎)١(‏ إلى (4) للإستعمال كدواء . ‎١‏ ا ا سيكلو سبورنج ‎١ Y‏ - حيث ذرة الكربون ‎VY‏ فى الشق عند الموضع ‎١‏ ‏و أو ذرة الكربون بيتا فى الشق عند الموضع ‎ "' 3‏ تمثشل اوكسىي ‏ أكيل أو مستبدلة بأاأوكسو '" - حيث ذرة الكربون »' فى الشق عند الشق ‎١‏ ‏1 مستبدلة بالكوكمسى ‎ede!‏ به ‎١‏ - +؛ ذرات 7 كربون ‎oo‏ حيث الشق عند الموضع ‎١‏ يمثل شق ‎A‏ (1آ) ‏ أآيزو ليوسيل أو الشق عند الموضع ‏ ‎«VD q‏ يمثشل ن - ميشيل = ‎(L)‏ الانيل ‎gf‏ — ‎٠١‏ ميشيل - ‎ )1(‏ أآيزوليوسيل أو شق ن — ميشيل ‎(L) ١‏ — اكلوايزوليوسيل ‎٠‏ ‎١‏ » - له الصيفة ‎١١‏ كما هو موضع فى عنصر الحماية ‎\Y‏ رقم ‎(V)‏ حيث ‎Z‏ يمشل - ‎Val‏ - أو ‎Me Val‏ - ¢\ عندما 7 يمشل ‎Val.‏ - ‎A \o‏ يمشثل ‎Me Bmt‏ - أو شثائنى هيدرو ‎Me Bmt‏ أو أل عندما ‎Z‏ يمسل ‎Me Val‏ - ‎A 7‏ يمشثشل ‎'Y‏ — ديسوكسى — ‎'Y « Me Bmt‏ — ها ديسوكسىيى ‎OLD‏ هيدرو — ‎Me Bmt‏ ء ن ‏ بدون ‎‘A‏ ميشيل - 80 ‎Me‏ — ¢ 9 — بدون ميشيل ‏ شثانى

   نض

   ‎—'Y « Me Bmt gy» Y.‏ ديسوكمسيى ‏ ؛'! بدون ‎١‏ ميشثيل ‏ شثشانى هيدرو — ‎Me Bmt‏ أو ‎Meleu‏ 9 9 عندما ‎Z‏ يمشل ‎Val‏ = . ؟ ‎B‏ يمشل ‎Abu‏ & - أو ‎thr‏ - ‎Yt‏ عندما 2 يمشل ‎Me Val‏ — 9 ‎A Yo‏ يمشثشل ‎—'Y ¢« Me Bmt ىيسسكوسيد — 'Y‏ ‎A‏ ديسوكسىي ‏ ثانى هيدرو — ‎Me Bmt‏ — أو ‎Meleu‏ ‎B rv‏ يمتل ‎Abu‏ & - أو ‎YA‏ عندما ‎Me Val - Jae Z‏ - و ‎A YA‏ يمشل ن ‏ بدون ميشيل — ‎Me Bmt‏ أو ن - ‎A)‏ بدون ميشيل ‏ شثانى هيدرو ‎Me Bmt‏

   ‎thr - Jes B 9١ ّ‏ - ‎YY‏ للاستعمال كدواء وبصفة خاصة ‎ry‏ للاستعمال فى تحسين او زيادة كفاءة ‎of‏ حساسية ‎rt‏ الحساسية ضد « علاج بدواء كيماوى علاجى , أو ‎Yo‏ للاستعمال فى تقليل معدل جرعة الكيماوى العلاجى 91 5.01 3,5 لمادة ‎cf go‏ كيماوى علاجى شثانية أو ‎ry‏ للاستعمال كمساعد في علاج الحالات المرضية ‎TA‏ المتميزة بمقاومة ‎cl go Bole‏ كيماوى ‎ade‏ شانية ‎Ya‏ أو للاستعمال في تحفيز او تحسين ‎pie‏ كيماوى علاجى £ للحالات المرضية المظهرة او المتميزة بمقاومة ‎١‏ العلاج المذكور ‎v‏

   تي "1 للاستعمال فى مقاومة أو تقليل المقاومة ضد علاج ‎gy‏ كيماوى علاجى أو للاستعمال فى استعادة الحساسية ‎pie ad 31‏ كيماوى ‎ade‏ أو للاستما كمساعدلعلا بدواء ‎to‏ كيماوى علاجى ‎٠‏ ‎A ١‏ — سيكلو سبورئنج طبقا لعنصر الحماية وهذا السيكلو ‎pew Y‏ كما عرف تحت أى واحد من ‎)١(‏ ء (") ؛ ‎Y‏ )8( « )0( أو ‎)١(‏ فى عنصر الحماية )1( أو سيكلو ‎t‏ مسمبورنج كما عرف تحت ‎(PF)‏ فى عنصر الحماية رقم ‎)١( °‏ حيث الشق عند الموضع ‎١‏ مستبدل بواسطة ‎TY‏ ‎١‏ أاوكسى ‏ اكيل . ‎١‏ 4 - سيكلو سبورنجع طبقا لعنصر الحماية رقم ‎(V)‏ مختار ‎Y‏ من المجموعة المكونة من : ‎ ] Me Bmt ليثيسا‎ ىيسكواأ‎ "YF [١)١ - ١ 7‏ سكلو ‎t‏ سبورنج ‎[١))4 - ١ °‏ !ل أوكسى ‏ اسيشيل — ‎Me Bmt‏ [ — ‎[NVa]2 1‏ — سكلو سبورئنع ‎YF [١)م‎ 0 ١ 7‏ أوكسي ‏ اسيشيل — ‎Me Bmt‏ [ - ‎[(D)Val]2 A‏ — سكلو سبورنج + ‎[١)4 - ١ q‏ “!ل ‎Sof‏ — اسيشيل — ‎Me Bmt‏ ]761111 ‎٠١‏ سكلو سبورئجع + ‎"YF [١)١؟ - ١ ١‏ أوكسىي ‏ اسيشيل — ‎Me Bmt‏ ] -2[ " أوكسى اسيشيل - ‎ ] thr‏ سكلو سبورنئع

   ‏اسيشيل ان بدون ميشيل‎ ىسكوأ‎ tT [١)١٠؟‎ -١ "7 ] thr - Jaw ىسكوأ‎ [2- [ Me Bmt \¢ ‏سكلو سبورئنج ؛‎ \o ‏سكلو سبورنج‎ — [thr ليشيسا‎ — Sef JY(Ye -١ A ‏سكلو سبورئجع‎ — [ Me ALalll (¥ " \Y 239m ‏سكلو‎ — [Me Bmt [1١١ (¢ - ¥ ‘A ‏سكلو سبورئع‎ — [ Me ALLOILe ] (0 = 14 ‏سكلو سبورئنج‎ ] Me Leu [١١ (NV —Y Ye. ‏سكلو سبورئج‎ — [ Val [١١ )١ = ¥ 9 ‏سكلو‎ — [ValL]11[ Me Bmt — ‏هيدرو‎ SL] 1(Y Yy ‏ارق سبورنج‎ ‏سكلو سبورئجع‎ ] Me Bmt يىسكوسيد‎ ١ JV (Y = ¥ Yt [ Me Bmt — ‏ثانى هيدرو‎ ىيسكوسيد‎ "YF [١)4 — ¥ Yo ‏سكلو سبورئج‎ — 71 [ thr [2 - ] Me Bmt — ‏بدون ميشيل‎ ن‎ ]V(e = ¥ Yv ‏سكلو سبورنئع‎ — YA ‏سكلو سبورنج‎ ]781[11- [thr]2(V - ¥ Ya ‏بدون ميشيل شائى‎ ١4 ىسكوسيد‎ =F [١)4 re. v ‏سكلو سبورنج‎ — [ Me Bmt ‏هيدرو‎ 9١ Coty ١ ‏حتى‎ ١7 - ١ ‏رض ولسيكلو سبورنجات الفردية‎ JUVE VSS BY PUN SEES 1 ©» ‏؟ ١و ' "و‎ ry v(t) ‏الحماية رقم‎ rt ‏تركيب صيدلى متضمن سيكلو سبورئج له تركيب كما‎ —\o ١ ‏مرف فى أى واحد من عناصر الحماية من 7 إلى ؟‎ Y . ‏معا مع مخفف او حامل له مقبول صيدليا‎ ¥

   ل

   ‎١ ١‏ سيكلو سبورنج ‎Liab‏ لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ حيث ‎Y‏ الشق عند الموضع = ‎Me Bmt Jes ١‏ مجاور 6 ‎'A‏ — 7 الكوكسى به ‎A — ١‏ ذرات كربون ‎Me Bmt‏ مجاور ‎of‏ ‎t‏ شق شاني هيدرو - ‎١١7 + Me Bmt‏ بدون ‎Jats‏ - ؟' ° ههيدروكربيل — ‎Me Bmt‏ أو شق ‎Me Bmt‏ مجاور حيث 1 صورة الهيدرو كربيل تتضمن ؟ ذرة كربون على الاقل ‎v‏ شق ‎'Y‏ - بدون ميكثيل ‎١‏ هيدروكربيل ‏ شثانى ‎A‏ هيدرو — ‎Me Bmt‏ — حيث تتضمن صورة الهيدرو كربيل 4 ذرة كربون على الاقل وحيث ‎Of‏ أى مجموعة او ‎٠١‏ صورة اليفاتية تكون فى شكل أو متضمنة صورة ‎١‏ الهيدروكربيل المذكورة — تكون مشبعة « للاستعمال ‎\Y‏ كمشبط مناعى « للاستعمال كعامل مضاد للالتهاب او ‎"١‏ للاستعمال كعامل مضاد للطفيليات .

   ‎(VY) ‏طبقا لعنصر الحماية رقم‎ gd atm ‏سيكلو‎ ١ ١ ‏مختار من المجموعة المكونة من سيكلو سبورنجات‎ \ ‏فى عنصر‎ 7١ ١ ‏حتى‎ ١ - و٠١ ‏حتى ؛‎ ١ ‏؛‎ v ‏مجاور [ — سكلو‎ Me Bmt 11 ‏الحماية رقم )1( و‎ ¢ ‏سبورئج ؛‎ °

   ‎to ‏يمشل‎ ١ عضوملا ‏سيكلو سبورئجع حيث الشق عند‎ ١١ ١ MeBmt — ‏فورميل‎ — '0 ) ‏بروبينيل‎ - ١ ( نودب‎ Y . ‏اوكسى‎ ١“ ‏فى صورة حرة أو محمية بواسطة‎

   ٠6١

   (VF) ‏لعنصر الحماية رقم‎ Ligh ‏سيكلو سبورنع‎ 6 ١

   ‎Y‏ مختار من المجموعة المكونة من

   ‎| 2A) - ‏ه' بدون‎ ليشيسا‎ ىسكواإ‎ ١# [١)١ - 0

   ‎- ] Me Bmt - ‏هو فورميل‎ ) ‏بروينيل‎ t

   ‏° سكلو سبورنج .

   ‎- ١( - ‏ه' بدون‎ ليشيسا‎ — Sel ١# [١)7 — 0 1

   ‎— [ Me Bmt — ‏بروبيثنيل ( — ه5١ فورميل‎ 7

   ‎v pst ‏سكلو‎ ] thr ليشيسا ‏أوكسى‎ [ A

   ‎١ نودب‎ ='0 ليشيما‎ — Sef ١# [١)#9 — 0 9 ] Me Bmt — ‏فورميل‎ —'0 ) ‏بروبينيل‎ ٠١ ‎Val]2- ١‏ [ — سكلو سبورنع و

   ‎- ١( نودب‎ mt ليشيسا‎ ىيسكوا‎ ١# [١)4 = 0 vo [NVa] 2- [Me Bmt — ‏بروبينيل ( — 0'— فورميل‎ "١ + ‏سكلو سبورئج‎ ١