SE450123B - Penicillinderivat och sett for framstellning derav - Google Patents
Penicillinderivat och sett for framstellning deravInfo
- Publication number
- SE450123B SE450123B SE8006862A SE8006862A SE450123B SE 450123 B SE450123 B SE 450123B SE 8006862 A SE8006862 A SE 8006862A SE 8006862 A SE8006862 A SE 8006862A SE 450123 B SE450123 B SE 450123B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- butyl
- formula
- hydroxyl
- propyl
- Prior art date
Links
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 title claims description 13
- -1 Penicillin compound Chemical class 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 18
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- NSGNRVYNUPQLSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl N-[4-[[(5-butoxy-3-ethoxy-2-methoxy-6-phenylmethoxy-4-propoxyphenyl)-dimethoxymethoxy]-fluorooxy-formamidomethyl]-2,6-dimethoxy-3,5-bis(phenylmethoxy)phenyl]-N-(3-phenylpropoxy)carbamate Chemical compound COC1=C(C(=C(C(=C1C(OC(C1=C(C(=C(C(=C1OCC1=CC=CC=C1)OC)N(C(=O)OCCC1=CC=CC=C1)OCCCC1=CC=CC=C1)OC)OCC1=CC=CC=C1)(OF)NC=O)(OC)OC)OCC1=CC=CC=C1)OCCCC)OCCC)OCC NSGNRVYNUPQLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- ZIANDIUXHXXHLX-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)C(=O)N1 ZIANDIUXHXXHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100172748 Mus musculus Ethe1 gene Proteins 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- OEGPRYNGFWGMMV-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1OC OEGPRYNGFWGMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFOIBTLTZWOAIC-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(=O)C(F)(F)F)C=C1 JFOIBTLTZWOAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCCC1 VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWHJLVMBXXXUFO-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1OC WWHJLVMBXXXUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000723013 Bacillus subtilis (strain 168) Probable cysteine synthase Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- 235000003407 Sigesbeckia orientalis Nutrition 0.000 description 2
- 240000003801 Sigesbeckia orientalis Species 0.000 description 2
- 101000965752 Sinorhizobium fredii (strain NBRC 101917 / NGR234) Putative cysteine synthase Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQZLUWLMQNGTIW-UHFFFAOYSA-N acetoveratrone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1OC IQZLUWLMQNGTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 2
- XMQVYNAURODYCQ-SLFBBCNNSA-N apalcillin Chemical compound C1([C@@H](NC(=O)C=2C(=C3N=CC=CC3=NC=2)O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 XMQVYNAURODYCQ-SLFBBCNNSA-N 0.000 description 2
- 229950001979 apalcillin Drugs 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 2
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- CHEUORCVUSORLI-BQZVOSRDSA-M sodium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 CHEUORCVUSORLI-BQZVOSRDSA-M 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJRVNGOHNKPHB-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-[(4-nitrophenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VJJRVNGOHNKPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 1-pentoxypentane Chemical class CCCCCOCCCCC AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CN1 NMIZONYLXCOHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXSBSBDNZRLRLK-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-pyran-2-yloxy)-2h-pyran Chemical compound O1C=CC=CC1OC1OC=CC=C1 PXSBSBDNZRLRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAWXYRLIHJBPJE-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo-3h-pyridin-3-yl]methyl-(4-hydroxycyclohexa-2,4-dien-1-yl)amino]acetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(C=C1)=NC(=O)C1CN(CC(O)=O)C1C=CC(O)=CC1 IAWXYRLIHJBPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVBMNHMJLBKSY-UHFFFAOYSA-N 2-phenacyloxy-1-phenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)COCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZRVBMNHMJLBKSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWYLHYQTMKXTLG-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C#N)C(=O)N1 AWYLHYQTMKXTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PGYIKLBGEVSGSN-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid cyanide Chemical compound N#[C-].OP(O)(O)=O PGYIKLBGEVSGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- PZSJOBKRSVRODF-UHFFFAOYSA-N vanillin acetate Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1OC(C)=O PZSJOBKRSVRODF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
450 123 2 R RI R 2 H» S en; / \- coNH-cn-coNH---|/ N | cna H ä, 04-4* coon Rs 1 Rs ( ) vari Rl, R2 och R3 vardera betecknar väte, en lägre alkylgrupp, en halogenatom, en lägre alkoxigrupp, en hydroxylgrupp eller en substituerad eller osubstituerad fenylalkoxigrupp, förutom att inte alla grupper Rl, R2 och R3 samtidigt kan beteckna väte; R4 betecknar väte eller en lägre alkylgrupp; och R 5 betecknar väte eller en hydroxylgrupp.
Enligt föreliggande uppfinning tillhandahålles ytterligare sätt för framställning av föreningarna med formeln (I).
Speciellt tillhandahålles ett sätt enligt uppfinningen, som ger föreningar med formeln (I), vari Rs betecknar hydroxyl, och ett annat sätt enligt uppfinningen ger föreningar med formeln (I), vari RS antingen betecknar väte eller hydroxyl.
I formeln (I) kan Rl, R2 och R3, som kan vara lika eller olika, beteckna väte; en lägre alkylgrupp med l-4 kolatomer såsom metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i~butyl och t-butyl; en lägre alkoxigrupp med l-4 kolatomer såsom metoxi, etoxi, propoxi och butoxi; en fenylalkoxígrupp, vari alkoxidelen har från l till 3 kolatomer eventuellt substituerad med en metoxi- och/eller-formylaminogrupp, såsom fenylmetoxi, fenyl- etoxi, fenylpropoxi, dímetoxibensyloxi, metoxibensyloxi, formylamínobensyloxi och 3-metoxi-4-formylamino-bensyloxi; en halogenatom såsom fluor, klor, brom och jod; eller en hydroxylgruPP. förutsatt att inte alla grupper R 1, R2 och R3 samtidigt kan beteckna väte. 450 123 Substituenten R4 kan exempelvis beteckna väte eller en lägre alkylgrupp med 1-4 kolatomer såsom metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl eller t-butyl.
Föreningen med formeln (III), som beskrives nedan, dvs. en förening med formeln (I), vari RS betecknar en hydroxylgrupp, kan framställas enligt nedan beskriven metod.
Enligt en metod enligt föreliggande uppfinning bringas amoxicil- lin med formeln (A) s C113 H2N-cH-coNH__l/ l Cris 0 N coon.
(A) OH vari de funktionella grupperna (dvs. amino- och karboxylgrup- perna) kan vara skyddade eller inte skyddade) att reagera med en karboxylsyra med formeln (II)' R, Ru 7 \ coon (11) Rz N \\ Ra H o vari Rl, R2, R3 och R4 vardera har ovan angiven betydelse, eller ett reaktivt karboxylsyraderivat därav (såsom en syra- halogenid, blandad syraanhydrid, etc.), eller ett hydroxyl- skyddat derivat av karboxylsyran eller det reaktiva karboxyl- syraderivatet därav, när Rl, R2 och/eller R3 betecknar hydroxyl, varigenom en penicillinförening med formeln (III) 450 123 4 Rl RL* R2 / S CH; \ H-cH-coNH N coN -ï N wa H y) O* coon Rs (III) on vari Rl, R2, R3 och R4 vardera har ovan angiven betydelse, erhålles.
Denna reaktion kan genomföras i ett lösningsmedel på känt sätt och därvid bilda en CONH-bindning (peptidbindning) mellan nämnda amoxicillin med formeln (A) och karboxylsyran med formeln (II).
Speciellt kan denna reaktion genomföras under konventionella betingelser för framställning av polypeptider, penicilliner eller cefalosporiner, såsom beskrivits av Miklos Bodanszky et al., Peptide Synthesis, Interscience Publishers (1966), sid. 75-125 (referens 1), och E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press (1972) (referens 2).
Reaktionen sker fördelaktigt även om aminogruppen och karboxyl- gruppen i amoxicillinet inte är skyddade. Vid reaktionen med användning av amoxicillin, vari aminogruppen och karboxylgruppen inte är skyddade, kan ett organiskt lösningsmedel, såsom estrar, etrar och amider användas. Speciellt föredrages användning av ett aprotiskt polärt organiskt lösningsmedel såsom dimetylform- amid och dietylformamid. Reaktionenluuigenomföras vid en tempe- ratur av ungefär -50°C till l00°C i ungefär 30 minuter till 24 timmar.
Vid reaktionen mellan amoxicillin med formeln (A) och karboxyl- syran med formeln (II) kan företrädesvis amoxicillin skyddat i någon eller båda av sina amino- och karboxylgrupper användas.
Karboxylgruppen och aminogruppen i amoxicillin kan skyddas med 450 123 ett trialkylsilyleringsmedel. Exempelvis kan för det fall, att amoxicillin måste reagera under vattenfria betingelser, såsom i ett organiskt lösningsmedel, det oskyddade amoxicillinet upplösas i ett organiskt lösningsmedel såsom alkylhalogenid, och genom behandling med ett trialkylsilyleringsmedel såsom trimetylklorsilan eller hexametyldisilazan kan det oskyddade amoxicillinet överföras till trimetylsilylester eller N,O-bis- trimetylsilylderivat.
Benshydrylester, bensylester, trikloretylester, p-nitrobensyl- ester, alkoximetylester, t-butylester och liknande kan användas för att skydda karboxylgruppen i amoxicillinet.
Skydd av aminogruppen i amoxicillinet åstadkommas enligt en metod som beskrives i Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, sid. 81, Academic Press (1972). Exempelvis skyddas en aminogrupp lämpligen med en t-butoxikarbonylgrupp, enamin- formskyddande grupp, eller en skyddande grupp av silaáan-typ.
När en hydroxylgrupp finns närvarande i Rl, R2 och/eller R3 i karboxylsyran med formeln (II) eller det reaktiva karboxyl- syraderivatet därav, skyddas hydroxylgruppen med p-nitrobensyl- eter, p-metoxibensyleter, metoximetyleter, metoxietyleter, pyranyleter eller fenacyleter.
Penicillinföreningarna enligt föreliggande uppfinning kan före- trädesvis förestras, och de så erhållna förestringsprodukterna kan beredas och administreras för förbättrad biotillgänglighet (t.ex. Oral absorption, intestinal absorption, och formulerings- stabilitetsegenskaper). För detta ändamål åstadkommes förestring- en antingen genom förestring av den slutliga produkten eller genom att det förestrade amoxicillinet får reagera till bildning av en peptidbindning. I det senare fallet är det fördelaktigt om amoxicillinestrarna kan reagera under vattenfria betingelser på grund av sin löslighet i organiska lösningsmedel. Dessa estrar kan exempelvis vara en alkanoyloxialkylester, Såsom pivaloyloximetylester och l-acetoxi~l-etylestrar, ftalidylester, fenylester och indanylester, 450 123 Reaktiva derivat vid karboxylgruppen av karboxylsyran med formeln (II) som kan användas enligt föreliggande uppfinning kan framställas på känt sätt (t.ex. referenserna l och 2).
Typiska exempel på sådana föreningar är syrahalogenider såsom syraklorider, blandade syraanhydrider erhållna från olika organiska syror och oorganiska syror (svavelsyra, fosforsyra, hemialkylester av kolsyra), aktiva estrar med flera elektro- fila alkoholrester eller fenolrester, aktiva tioestrar, aktiva amider och pseudohalogenider såsom syra-azid och sulfonat.
Exempel på dehydratiserings-kondensationsmedel, som tillhanda- håller reaktiva derivat av karboxyl- eller aminogruppen och bildar den önskade peptidbindningen, kan vara karbodiimider, en alkoxiacetylen, Woodword's reagens, amidfosfater, cyanid- fosfat, fosforestrar, fosforanhydrid, polyfosforsyraestrar, Willsmeier's reagens, fosforesterhalogenider och fosforhaloge- nider.
De aktiva derivaten vid karboxylgruppen av karboxylsyran med formeln (II) och amoxicillin får reagera i ett molförhållande av från 2:1 till l:l, vanligtvis i ett organiskt lösningsmedel innehållande vatten, ett vattenfritt organiskt lösningsmedel eller ett aprotiskt polärt organiskt lösningsmedel vid en tempe- ratur av 50-l00°C eller omkring kokpunkten för nämnda lösnings- medel i mellan 30 minuter och 24 timmar, för att åstadkomma peptidbindning.
Reaktionsbetingelserna skall inte begränsas till det ovan angivna omrâdet och väljes lämpligen med hänsyn till de använda reagensen, den erforderliga aktiveringsgraden, reaktionsskalan, det använda lösningsmedlet osv.
Efter reaktionen isoleras produkten på konventionellt sätt, exempelvis med användning av en lösningsmedelsfördelningsmetod, adsorptionskromatografi, jonbytarkromatografi, en fällnings- metod, omkristallisation eller kombinationer därav.
De erhållna föreningarna kan, när de utgör de ovan beskrivna 450 123 estrarna, direkt användas för ändamålet enligt föreliggande uppfinning, men om man önskar erhålla föreningar med formeln (I) från de skyddade produkterna kan de underkastas avestring för att överföra dem till de önskade produkterna.
Avestringen kan ske genom hydroloys i neutralt till surt medium, reduktion såsom katalytisk reduktion och reduktion med zink- stoft, eller avestring med en stark syra (t.ex. trifluorättik- syra, myrsyra, ättiksyra, etc.) under så milda betingelser att penicillinföreningarna inte sönderdelas.
Penicillinföreningarna med formeln (I) kan även framställas på ett annat sätt, såsom beskrives nedan.
De skyddade eller oskyddade penicillinföreningarna med formeln (I) och de farmaceutiskt acceptabla salterna därav kan sålunda framställas enligt en metod, som innefattar reaktion mellan 6-aminopenicillansyra eller dess derivat, skyddade antingen i båda amino- och karboxylgruppen eller endast i karboxylgruppen, som åskådliggöres av formeln (V) R5\\N_ S CH3 (V) I n / I [fem Q” N cooRy vari R6 betecknar väte eller en amino-skyddande grupp, R? beteck- nar väte eller en karboxyl-skyddande grupp, med en förening med formeln (IV) Rz 'RI R* coNH-cH-coof1 (IV) i :i _ R5 450 123 vari Rl, R2, R3, R4 och RS vardera har ovan angiven betydelse, eller ett reaktivt derivat därav (vid karboxylgruppen) (såsom en syrahalogenid, blandad syraanhydrid, etc.) eller ett hydroxyl-skyddat derivat av föreningen med formeln (IV) eller ett reaktivt derivat därav när Rl, R2, R3 och/eller R5 betecknar hydroxylgrupper.
Reaktiva derivat (vid karboxylgruppen) med formeln (IV) kan erhållas på samma sätt som tidigare omnämnts med avseende på framställningen av reaktiva karboxylderivat av föreningen med formeln (II).
Den ovannämnda andra metoden enligt föreliggande uppfinning är en känd metod och kan genomföras på samma sätt som metoden för reaktion mellan amoxicillin eller ett skyddat derivat därav och karboxylsyran med formeln (II), som beskrivits ovan.
För de karboxyl~ och amino~skyddade derivaten åskådliggjorda av formeln (V) är de karboxyl-skyddande och amino-skyddande grup- perna liksom ändamålet med och metoden att skydda dessa före- ningar desamma som beskrives för amoxicillin.
För skydd av hydroxylgruppen (hydroxylgrupperna) närvarande i Rl, R2, R3 och/eller R5 i föreningen med formeln (IV) kan samma hydroxyl-skyddande grupper som beskrivits ovan för hydroxylgruppen på karboxylsyran med formeln (II) användas.
Esterföreningarna som erhålles enligt denna metod kan, Om så önskas, underkastas avestring såsom beskrivits ovan för att ge de önskade föreningarna.
Penicillinföreningarna som erhålles enligt föreliggande upp- finning kan överföras i farmaceutiskt acceptabla salter på känt sätt, såsom exempelvis beskrives i Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press (1972).
Dessa salter innefattar alkalimetallsalter såsom natriumsalt, kaliumsalt, kalciumsalt och magnesiumsalt; alkaliska jordarts- metallsalter; salter med organiska aminer såsom etylamin, bensyl- 450 12"' L» amin, bensatin, dimetylbensylamin, dibensylamin, dicyklohexyl- amin, 2-hydroxietylamin, trietylamin, och prokain; salter med aminosyror såsom lysin, glutaminsyra, asparaginsyra och arginin.
Föreningarna som erhålles enligt föreliggande uppfinning är nya och lågtoxiska föreningar, som inhiberar ß-laktamas (penicilli- nas, cefalosporinas), uppvisar ett brett antibiotiskt spektrum och besitter även antibakteriell aktivitet mot gram-negativa baciller resistenta mot kända syntetiska penicilliner, speciellt mot glukos icke-fermenterande gram-negativa bakterier. Anti- mikrobiella test (dvs. minimal inhiberande koncentrations-test) på föreningar enligt föreliggande uppfinning genomfördes enligt "Japan chemotherapy method" med användning av Apalcillin (PC-904) som jämförelse.
Resultaten framgår av tabellerna 1 och 2, vari de tidigare kända föreningarna har följande strukturformler: cH (nocH2cn2)2Nso2 / \ / \ coNH-cH-CONH /S m3 N i 3 H Q //“ , _ j o” coon CI-867 (Parke Davis) \ on OH cn //N\../L\ï~- coNn-czl-cowxz . / 5\< 3 I iCfls l* '- K/\\'7 ä r- N coon \ I Apalcillin (Sumitomo Chemical Co., Ltd.) 0 O \L-/< ca 3 CzHs-N/ N-coNH-cn-com-IÛ S\I Ü o” N 'coon \ Piperacillin (Toyama Chemical Co., Ltd.) 450 123 10 ÉEEEÉELÅ: Minimal inhiberande koncentration (y/ml) enligt agar-utspädningšmetod (platta) Förening Förening enl. enl. exempel exempel Hikroorganism I 3 Åpalcillín Píperacillin CI-867 Staphylococcusaureus209PJC-1 0.39 0.39 0.39 0.78 1.56 Staphylococcus aureus Smïths-424 0.39 0.20 0.39 0.78 1.56 Streptococcus faecalisATCC6633 3.13 3.13 6.25 - 3.13 Escherïchía coli 255 12.5 6.25 50 50 100 Escherichiaco1íGN206 (CSase) 3.13 1.56 25 6.25 25 Cïtrobacter freundií GN346 (Csase) 6.25 1.56 12.5 25 >100 Klebsíella pneumoníae GN 6 9 (PCase) 2 5 2 5 5 0 2 5 >10 0 Proteus morganiï 1510 (CSase) 100 50 100 - >100 Proteus vulgaris OX19 0.39 0.39 0.39 3.13 6.25 Serratía marcescens No.l 0.78 1.56 1.56 0.78 6.25 I/ I/ T- 2 6 50 5 0 - 10 0 - Serratia specicsGN629(CSase) 6.25 6.25 25 6.25 >100 Enterobacter cloacae 3 6 3 1 2. 5 1 2. 5 - 2 5 - Pseudomonas aerugínosa 13-2 3.13 6.25 1.56 6.25 6.25 II /I 1111-0002 0.73 3.13 0.78 6.25 - Pseudomonas capacía M-0 5 01 12. 5 3.13 12. 5 - - I/ /I M-0513 12.5 3.13 25 - - II I/ 01-0527 0.73 1.56 - 0.78 '- Pseudomonas maltophifia 6 0 2 12. 5 2 5 5 0 - _ - I/ /f 01-0627 6.25 3.13 - 100 - - TABELL 2 (ED 50 (mg/mus) Förening Förening enl. enl.
Híkroorganism ex, 1 ex. 3. ñpalcillin Piperacillin Ill-SB? Staphylococcus aureus Smíth 0.073 0.064 0.15 0.115 0.16 Klebsíefla pneumoniae 1701-602 0.62 0.44 - 0.38 - Serratia snecíes GN ÖZSUÉSaSe) 0.54 1.00 2.30 1.90 1.70 450 123 ll Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, som visar framställningen av penicillinföreningarna enligt uppfinningen liksom framställningen av mellanprodukterna för dessa föreningar.
Pregaratexemgel l. (l)- 30 g natriummetylat suspenderades i 500 ml isopropyleter, och en lösning av 90 g 3,4-dimetoxiacetofenon upplöst i 37 g etylformiat sattes till suspensionen under omröring och iskyl- ning, och denna omrördes ytterligare i 2 timmar vid rumstempera- tur. Isopropyletern avlägsnades under reducerat tryck och åter- stoden upplöstes i 500 ml vatten, vartill 59 g a-cyanoacetoamid och 22 ml piperidin-ättiksyrabuffert (pH 8) sattes.
Den erhållna blandningen upphettades till ll0°C i 7 timmar och justerades därefter till pH 4 med ättiksyra under iskylning.
Den erhållna fällningen avfiltrerades, tvättades med 200 ml vatten och kristalliserades med 300 ml etanol följt av tvättning med 100 ml eter och gav 41 g 6-(3,4-dimetoxifenyl)-3-cyano-l,2- ainyaro-z-Qxopyriain; smäitpunkt 2sa-27o°c. ir (nujolp zzso anfl (-cN) (2) 41 g 6-(3,4-dimetoxifenyl)-3-cyano-l,2-dihydro-2-oxopyri- din suspenderades i 300 ml 25 %ig-vattenhaltig kaliumhydroxid och upphettades till l00øC under omröring i 13 timmar. Medan blandningen ännu var het, hälldes den i l liter 6N vattenhaltig HCl, följt av omröring under kylning med is.
Den erhållna fällningen avfiltrerades, tvättades med 500 ml vatten, följt av-tvättning tre gånger med 300 ml aceton. Fäll- ningen omkristalliserades ur dimetylformamid och gav 41 g 6-(3,4~dimetoxifenyl)-l,2-dihydro-2-oxonikotinsyra; smält- punkt 273°C (sönderdelning). ir (nujol): 1705 cm_l (karboxylsyra) 1632 cmfll (pyridon) 450 125 12 Preparatexempel 2- Syntes av 6-13-(3,4-dimetoxibensyloxi)-3-metoxifenylf-2-oxo~ pvridin-3-karboxylsyra cnzo®cnfo cggg ca o cH o g “ 3 3 0 (l) 235 g veratrylalkohol upplöstes i 1,4 liter absolut mety- lenklorid, vartill 200 g tionylklorid sattes droppvis under is- kylning, och blandningen omrördes vid rumstemperatur över natten. Den mörkbruna och klara lösningen hälldes i l liter is- kallt vatten och justerades till pH 7,0 med natriumbikarbonat.
Metylenkloridskiktet avskildes, tvättades med vatten, dehydra- tiserades och koncentrerades till torrhet under reducerat tryck och gav 220 g 3,4-dimetoxibensylklorid; smältpunkt 50-5l°C. (2) 36 g 60 %ig natriumhydridlösning sattes till 200 ml torkad dimetylforamid under omröring och iskylning, varefter 120 g acetovanillin upplöst i 400 ml vattenfri dimetylformamid tillsattes droppvis. Blandningen fick reagera vid rumstempera- tur under omröring i 1,5 timmar, och 200 g 3,4-dimetoxibensyl- klorid upplöst i 400 ml vattenfri dimetylformamid tillsattes, varefter blandningen upphettades till ll0°C under omröring över natten.
Dimetylformamiden avlägsnades under reducerat tryck, och den erhållna återstoden upplöstes i 600 ml metylenklorid, tvättades tre gånger med 400 ml vatten, dehydratiserades och koncentrera- des och gav en sirap, vilken därefter kristalliserades ur eta- nol och gav 16,7 g 4-(3,4-dimetoxibensyloxi)-3-metoxiacetofenon; smäitpunkt 119-12o°c. (3) 12,6 g 60 %ig natriumhydrid suspenderades i 100 ml absolut tetrahydrofuran och kyldes med is, och 50 g 4-(3,4-dimetoxibensyl- oxi)-3-metoxi-acetofenon och 17,6 g etylformiat upplöst i 700 ml 450 125 13 absolut tetrahydrofuran tillsattes droppvis under omröring.
Blandningslösningen upphettades därefter till SOOC under om- röring över natten. Tetrahydrofuranlösningen koncentrerades under reducerat tryck och gav ett pulver, som därefter upplöstes i 350 ml vatten, vartill 20 g M-cyanoacetoamid och 20 ml piperi- din-ättiksyrabuffertlösning (pH 8) sattes, och lösningen upp- hettades vid ll0°C under omröring över natten.
Reaktionslösningen kyldes med is och justerades till pH 4 med ättiksyra och gav en fällning, som avfiltrerades, tvättades med 300 ml aceton och omkristalliserades ur dimetylformamid och gav 16,7 g 6-ÅÃ-(3,4-dimetoxibensyloxi)-3-metoxifenyl7-1,2- dihydro-2-oxo-3-cyanopyridin; smältpunkt 220-22lOC. (4) 16,7 g 6-ÅÃ-(3,4-dimetoxibensyloxi)-3-metoxifenyl7-l,2- dihydro-2-oxo-3-cyanopyridin suspenderades i 400 ml 25 %ig vattenhaltig kaliumhydroxid och upphettades till ll0OC under omröring i 42 timmar, och till blandningen hälldes 600 ml 6N vattenhaltig HCl och lösningen kyldes med is och gav en pulveri- serad fällning, som avfiltrerades, tvättades med vatten och om- kristalliserades ur metylcellosolv och gav 10 g 6-¿Å-(3,4~dime- toxibensyloxi)-3-metoxifenylf-l,2-dihydro-2-oxo-nikotinsyra; smäitpunkt 217-21s°c. 1 (-coon) 1640 cm'l (pyriaon) ir (nujo1)= 1710 cm' greparatexempel 3. 8 g 6-(3,4-dimetoxifenyl)-l,2-dihydro-2-oxonikotinsyra upplöstes i en blandning av 48 ml dimetylformamid och 19 ml pyridin, och 10 g p-nitrofenyltrifluoracetat tillsattes under iskylning följt av omröring vid rumstemperatur över natten, varvid en fällning erhölls, som avfiltrerades, tvättades med dietyleter och omkristalliserades ur dimetylsulfoxid och gav 7,9 g p-nitro- fenylester av 6-(3,4-dimetoxifenyl)~l,2-dihydro-2-oxonikotinsyra. ir (nujol): 1700 cm-1 (ester) 1668 cm'1 (pyridon) 1525, 1350 cm'l (nitro) 45Û 123 14 Pregaratexemgel 4. = 2.75 g 6-(3,4-dimetoxifenyl)-l,2-dihydro-2-oxonikotinsyra sus- penderades i 25 ml dimetylformamid, vartill 2 g karbonyldiimid- azol sattes. Efter omröring vid rumstemperatur över natten avfiltrerades de erhållna kristallerna och tvättade med eter och gav 2,8 g imidazolamid av 6-(3,4-dimetoxifenyl)-l,2-dihydro- 2-oxonikotinsyra. ir (nujol): 1690 cm_l (amid) 1642 cm'l (pyridon) Pregaratexemgel 5. 55 g 6-(3,4-dimetoxifenyl)-l,2-dihydro-2-oxonikotinsyra suspen- derades i 550 ml metylenklorid, vartill 66,6 ml trietylamin sattes. Efter omröring vid rumstemperatur i l timme kyldes blandningen till SOC och 38 ml etyl-kloroformiat tillsattes droppvis vid en temperatur från 0 till l0oC.
Efter omröring i 2 timmar tillsattes droppvis 46 g N~hydroxi- succinimid upplöst i 78 ml dimetylformamid vid en temperatur av 5~lOOC, varefter blandningen omrördes vid rumstemperatur över natten.
Den erhållna fällningen avfiltrerades och tvättades med vatten och litet aceton, Omkristallisation ur 140 ml dimetylformamid gav 45 g succinimidester av 6-(3,4-dimetoxifenyl)-l,2-dihydro-2- oxonikotinsyra. ir (nujo1)= 1798, 1772 cm”l (amid) 1730 cm_l (ester) 1640 cm_l (pyridon) Pregaratexemgel 6. 2,0 g D-p-hydroxifenylglycin suspenderades i en blandning av 20 ml dimetylformamid och 10 ml vatten och 3,34 ml trietylamin tillsattes. W 3,96 g p-nitrofenylester av 6-(3,4-dimetoxifenyl)-l,2-dihydro-2- oxonikotinsyra sattes till suspensionen under iskylning, och reaktionstemperaturen ökades till rumstemperatur, varefter bland- 450 123 l5 ningen omrördes över natten.
Lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck och gav en sirap, som suspenderades i 50 ml vatten och justerades till pH 2 med vattenhaltig lN HCl.
De erhållna fällningarna avfiltrerades och tvättades med vatten.
Omkristallisation ur etanol gav 4 g 6-(3,4-dimetoxifenyl)-l,2- dihydro-2-oxonikotinyl-p-hydroxifenyl-glycin; smältpunkt 181-18300 (sönderdelning). ir (nuj0l): 1700 cm_l (karboxylsyra) 1655, 1648 cm'l (pyridon, amia) Pregaratexemgel 7. 6 g 6-¿Z-(3,4-aimetoxibensyioxi)-3-metoxifenyiï-1,2¥ainydro-2- oxonikotinsyra suspenderades i en blandning av 60 ml dimetyl- formamid och 10 ml pyridin, vartill Sqg p-nitrofenyltrifluor- acetat sattes under iskylning, och suspensionen omrördes vid rumstemperatur över natten. Fällningen avfiltrerades och tvätta- des med isopropyleter.
Omkristallisation ur dimetylsulfoxid gav 6,2 g p-nitrofenyl- ester av 6-[Ã-(3,4-dimetoxibensyloxi)-3-metoxifenyl]-l,2-di- hydro-2-oxonikotinsyra. ir (nujol): l7l0 cm_l (ester) 1650 cm'l (pyriaon) 1515, 1345 cm'1 (nitro) Exemgel l. 3,7 g succinimidester av 6-(3,4-dimetoxifenyl)-l,2-dihydro-2- oxonikotinsyra suspenderades i 37 ml vattenfri dimetylaceto- amid, vartill 4,2 g amoxicillintrihydrat sattes under omröring, och suspensionen fick reagera under iskylning i 2 timmar.
Reaktionssuspensionen hälldes i l40 ml isvatten och justerades till pH 2 med vattenhaltig lN HCl.
De erhållna fällningarna avfiltrerades, tvättades med vatten 450 123 16 och torkades.
Fällningarna upplöstes i 15 ml metanol-diklormetan (l:l) lös- ningsmedel och ytterligare tillsattes natriumsalt av 2-etyl- hexansyra och 45 ml aceton för utfällning av kristaller, som avfiltrerades och gav 5,6 g natriumsalt av 6-(3,4-dimetoxi- fenyl)~l,2~dihydro-2-oxonikotinylamoxicillin. ir (nujoln 1765 cnfl (p-iaktam) 1655 :mfl (amia) 1605 cm_l (karboxylat) n_m,r_ (DMSO d-6)6 : 10,55 (d, lH, -NH), 8,95 (d, lH, -NH), 8,29, 6,80 (d, lH, pyridon), 7,22, 6,70 (d, ZH, p-hydroxifenyl), w 5,78 (d, lH, -?- - ), N 5,35 (m, 2H, CG-H, cs-H), 3,93 (s, 1H, c3-1-1), 3,85, 3,80 (S, 3H, -0Me), 1,55, 1,37 (S, 3H, Gem-CH3).
Exemgel 2. l,l g 6~(3,4-dimetoxifenyl)~l,2-dihydro-2-oxonikotinyl-D-(~)- p-hydroxifenylglycin och 5 ml absolut dimetylformamid suspen- derades i 25 ml absolut tetrahydrofuran och 0,55 g N-metylmor- folin tillsattes.
Suspensionen omrördes vid OOC i 15 minuter och kyldes till -30°C, varpå 0,59 g etylkloroformiat upplöst i 5 ml absolut tetrahydrofuran tillsattes droppvis och suspensionen fick reagera i 30 minuter. 877 mg 6-amino-penicillansyratrietylaminsalt upplöst i 10 ml dimetylformamid sattes droppvis till suspensionen och reaktions- temperaturen ökades gradvis till rumstemperatur, varefter bland- ningen omrördes i 2 timmar.
Lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck och gav en sirap, som suspenderades i 100 ml vatten och justerades till pH 2 med vattenhaltig lN HCl under omröring och iskylning. 450 123 17 Den orena utfällda produkten avfiltrerades, tvättades med vatten och upplöstes i vattenhaltigt natriumbikarbonat för att justera pH till 7. Lösningen kromatograferades på HP-50-harts (Daiaion HP-50, en produkt från Mitsubishi Chemical Industries Ltd.), som därefterïtvättades med vatten och eluerades med 50 %ig vattenhaltig metanol och gav 350 mg av föreningen enligt exempel l.
Exempel 3. 2,9 g amoxícillintrihydrat suspenderades i 50 ml vattenfri dime- tylformamid, vartill 0,76 ml trietylamin och 2,5 g p-nitrofenyl- ester av 6-jÄ-(3,4-dimetoxibensyloxi)-3-metoxifenyl7-l,2-dihydro- 2-oxonikotinsyra sattes under iskylning, följt av omröring vid rumstemperatur över natten.
Lösningsmedlet avlägsnades under reducerat tryck och gav en sirap, som suspenderades i vatten och justerades till pH 2 med vattenhaltig lN HCl. Fällningarna avfiltrerades, tvättades med vatten och upplöstes i vattenhaltigt natriumbikarbonat för att justera pH till 7,0. Lösningen kromatograferades på HP-50- harts, som tvättades med vatten och eluerades med vattenhaltig 80 %ig metanol och gav 2 g 6-11-(3,4-dimetoxibensyloxí)-3- metoxifenyl]-1,2-dihydro-2-oxonikotinylamoxicillin. ir (nujo1)= 1760 om* (fs-mxtam) 1657 cm-l (amid) 1600 cnfl (karboxylat) n.m.r. (nMso a-må = 10,68 (a, 111, Nm, 0,90 (a, 111, NH), 8,50, 6,80 (d, lH, pyrídon), 7,25, 6,70 (d, lH, p-hydroxifenyl), 7,20 (m, 6H, dimetoxifenyl), 5,80 (d, lH), 5,30 (m, ZH, Cs-H, Cö-H), 0Me 5105 (S: ZHI -CHZ OMG ): 3,92 (S, lH, C3-H, 3,85 (S, 3H, -OMe), :Exempel R 450 125 18 3,77 (S, 6H, -OMe), 1,56, 1,45 (S, 3H, Gem-CH3).
Exempel 4-33.
Analogt med det ovan angivna exemplet syntetiserades föreningar åskâdliggjorda av formeln (Ia) cH3 Rs<š7:ïš>c0NH-ca-c0NH-____r-s CH N \\ /iN 3 H _0 of coona Rs vari R5 och R8 betecknar de nedan angivna grupperna.
R nr .5 B 1.R.
(C611 4 -H c 1760, 1660, 1600 5 -on H3 H3 3 6 -H <Ã:::§» 1760, 1660, 16ss, 1600 cn 1760, 1660, 1602 H5 <9 1760, 1652, 1600 c<<:::>> 1760, 1660, 1600 ca 3 19 450 123 Exempel nr RS Rs LR. -1 C32, (Cm ) 9 -H @ 1761, 1662, 1610 cß 10 -H @ 1707, 1660, 1603 11 -H c1@ 1760, 1656, 1600 12 -H F@ _ 1760, 1660, 1605 13 -H Br@ 1760, 1660, 1600 14 -H H3co@ 1761, 1662, 1605 15 -oH H3co@ 1760, 1660, 1600 Hsco 16 -H 1761, 1660, 1600 450 123 20 Exempel nr Rs Rs 1.R.
(Curl) H3co 17 -on <:::>_ 1760, 1660, 1605 0cH3 18 -H <:::>> 1762, 1663, 1600 ocas 19 -on <::::ë+ 1760, 1660, 1600 _ OCÛ3 20 -H <:::É> 1760, 1661, 1602 Hsco ocH3 21 -on <::::§» 1760, 1660, 1600 Håco ocn- å zz -on n3co<<:::§> 1763, 1660, 1600 H3c0 23 -ou _ <:::>> 1762, 1660, 1600 H co 1.7 450 123 21 Exempel nr Rs Rs I.R.
(C051) Hâco 24 -H H3c0<å:::>> 1165, 1660, 1605 Hsco zs -H H3c0<ä:::>> 1760, 1660, 1600 H3CÛ Hsc 26 -H H3c<<:::>> 1760, 1660, 1600 H3CQ 27 -OH H3CO<ç:::>> 1760, 1660, 1600 Hšco H-C 28 -OH H C 1761, 1660, 1600 èï H 661% O 29 -OH H CO CH 0 1755, 1650, 1600 CH SO CH20<í:::>> 1765, 1660, 1610 30 -OH H CO 450 123 HCONH@ 1760, 1660, 1600 .Exempel nr Rs Rs 1.R. ccnfl) 31 -on HcoNn<<:::>>cH2o<<:::>> 1760, 1660, 1600 cH30 sz -on Hc0NH<<:::>>cH2o<<:::>> 1760, 1660, 1600 cnsq cnzo u;
Claims (8)
1. l. Penicillinförening, k ä n n e t e c k n a d av formeln (I) R1 R2 Ru CH / \ coNH-cH-coNH--fs 3 N CH3 H h 0* N coon Ra (I) Rs och farmaceutiskt acceptabla salter därav, vari Rl, R2 och R3 vardera betecknar väte, en lägre alkyl- grupp, en halogenatom, en lägre alkoxigrupp, en hydroxylgrupp eller en fenylalkoxigrupp, vari alkoxidelen har l-3 kolatomer, eventuellt substituerad med en metoxi- och/eller formylamino- grupp, förutsatt att inte alla grupper Rl, R2 och R3 samtidigt betecknar väte; R4 betecknar väte eller en lägre alkylgrupp och R5 betecknar väte eller en hydroxylgrupp.
2. Penicillinförening enligt patentkravet 1, k ä n n e - t e c k n a d därav, att Rl, R2 och R3 utväljes ur gruppen bestående av väte, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, fenylmetoxi, fenyletoxi, fenylpropoxi, dimetoxibensyloxi, metoxibensyloxi, formylaminobensyloxi, 3-metoxi-4-formylamino-bensyloxi, fluor, klor, brom, jod och hydroxyl, och R4 utväljes ur gruppen bestående av väte, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl och t-butyl. '
3. 6-(3,4-Dimetoxifenyl)-l,2-dihydro-2-oxonikotinylamoxi- cillin och farmaceutiskt acceptabla salter därav enligt patentkravet 1. 450 123 24
4. 6-/4-(3,4-Dimetoxibensyloxi)-3-metoxifenyl/-l,2-di- hydro-2-oxonikotinylamoxicillin och farmaceutiskt acceptabla salter därav enligt patentkravet 1.
5. Sätt för framställning av penicillinföreningar åskådliggjorda av formeln (I) R Rz b CH ~ a f \ coNH-cH-coNH- 5 N I cna R H f) of ^ coon 3 I (I) Rs - och farmaceutiskt acceptabla salter därav, vari Rl, RZ och R3 vardera betecknar väte, en lägre alkyl- grupp, en halogenatom, en lägre alkoxigrupp, en hydroxylgrupp eller en fenylalkoxigrupp, vari alkoxidelen har l-3 kolatomer, eventuellt substituerad med en metoxi- och/eller formylamino- grupp; R4 betecknar väte eller en lägre alkylgrupp och RS betecknar väte eller en hydroxylgrupp, förutsatt att inte alla grupper Rl, R2 och R3 samtidigt betecknar väte; k ä n n e t e c k n a t därav, att a) 6-amino-penicillansyra eller dess derivat, vars funktio- nella grupp är skyddad, får reagera med en förening som åskådliggöres av formeln (IV) R1 R2 Ru / \ coNH-çn-cøon (Iv) N \\ Ra H o Rs w 450 123 25 vari Rl, R2, R3, R4 och R5 har ovan angiven betydelse, eller ett reaktivt derivat därav, eller ett hydroxyl-skyddat derivat av nämnda förening med formeln (IV) eller nämnda reaktiva derivat därav när Rl, R2, R3 och/eller R5 betecknar hydroxyl, eller b) för framställning av penicillinföreningar åskådliggjorda av formeln (I), vari R5 betecknar hydroxyl, får amoxicillin med formeln (A) oss Hznlon-coNH---T/5 CHH (A) 0* N coon eller ett funktionellt grupp-skyddat amoxicillin reagera med en karboxylsyra som åskådliggöres av formeln (II) R 1 Ru / \ N coon (II) R v 2 Ra H o vari R1, R2, R3 och R4 har ovan angiven betydelse, eller ett reaktivt derivat därav, eller ett hydroxyl-skyddat derivat av nämnda karboxylsyra eller nämnda reaktiva derivat därav när Rl, R2 och/eller R3 betecknar hydroxyl.
6. Sätt enligt patentkravet 5, k ä n n e t e c k n a t därav, att Rl, R2 och R3 utväljes ur gruppen bestående av väte, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, 450 123 26 t-butyl, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, fenylmetoxi, fenyl- etoxi, fenylpropoxi, dimetoxibensyloxi, metoxibensyloxi, formylaminobensyloxi, 3-metoxi-4-formylamino-bensyloxi, fluor, klor, brom, jod och hydroxyl; och R4 utväljes ur gruppen bestående av väte, metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl och t-butyl.
7. Sätt enligt patentkravet 5, k ä n n e t e c k n a t därav, att amoxicillin eller dess derivat får reagera med en förening med formeln (II) vid en temperatur av från -50°C till l0O°C för att åstadkomma peptidbindning.
8. Sätt enligt patentkravet 5, k ä n n e t e c k n a t därav, att 6-amino-penicillansyra eller dess derivat får reagera med en förening med formeln (IV) vid en temperatur av från -50°C till l0O°C för att åstadkomma peptidbindning.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12641079A JPS5651488A (en) | 1979-10-02 | 1979-10-02 | Penicillin derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8006862L SE8006862L (sv) | 1981-04-03 |
| SE450123B true SE450123B (sv) | 1987-06-09 |
Family
ID=14934463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8006862A SE450123B (sv) | 1979-10-02 | 1980-10-01 | Penicillinderivat och sett for framstellning derav |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4331597A (sv) |
| JP (1) | JPS5651488A (sv) |
| AR (1) | AR228437A1 (sv) |
| AU (1) | AU520127B2 (sv) |
| BE (1) | BE885484A (sv) |
| BR (1) | BR8006252A (sv) |
| CA (1) | CA1149799A (sv) |
| CH (1) | CH645903A5 (sv) |
| DE (1) | DE3037284C2 (sv) |
| DK (1) | DK159153C (sv) |
| ES (1) | ES8200688A1 (sv) |
| FR (1) | FR2466466A1 (sv) |
| GB (1) | GB2061270B (sv) |
| GR (1) | GR70030B (sv) |
| IT (1) | IT1143099B (sv) |
| NL (1) | NL8005461A (sv) |
| NZ (1) | NZ195115A (sv) |
| PH (1) | PH17165A (sv) |
| SE (1) | SE450123B (sv) |
| ZA (1) | ZA805787B (sv) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5978621U (ja) * | 1982-11-19 | 1984-05-28 | 東芝テック株式会社 | 電磁装置 |
| NZ239946A (en) * | 1990-09-28 | 1994-09-27 | Smith Kline French Lab | 3-(tetrazol-5-yl)-6-(substituted phenyl)pyridine derivatives and medicaments |
| DE19500760A1 (de) * | 1995-01-13 | 1996-07-18 | Basf Ag | Substituierte 2-Phenylpyridine |
| WO2001019971A1 (en) * | 1999-09-17 | 2001-03-22 | Smithkline Beecham Corporation | Novel imp-1 metallo beta-lactamase enzyme |
| EP2258687B1 (en) | 2002-02-12 | 2012-12-26 | Glaxosmithkline LLC | Nicotinamide derivates useful as P38 inhibitors |
| BR112014004515A2 (pt) | 2011-08-29 | 2017-03-28 | Ptc Therapeutics Inc | "compostos antibacterianos, seu uso, composição farmacêutica e combinação terapêutica que os compreende" |
| KR20140085437A (ko) | 2011-08-29 | 2014-07-07 | 피티씨 테라퓨틱스, 인크. | 항균 화합물 및 이의 사용 방법 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR204813A1 (es) * | 1972-05-08 | 1976-03-05 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Proceso para la preparacion de derivados de ampilicina |
| US3873523A (en) * | 1972-12-15 | 1975-03-25 | Parke Davis & Co | Derivatives of ampicillin |
| JPS5751837B2 (sv) * | 1973-04-05 | 1982-11-04 | ||
| US3954734A (en) * | 1974-01-21 | 1976-05-04 | Parke, Davis & Company | Novel antibacterial amide compounds and process means for producing the same |
| ZA7546B (en) * | 1974-01-21 | 1976-08-25 | Parke Davis & Co | New antibacterial amide compounds and methods for their production |
| US4053470A (en) * | 1974-12-23 | 1977-10-11 | Parke, Davis & Company | Substituted-1,2-dihydro-2-oxonicotinyl-cephalosporins |
| US4101661A (en) * | 1977-06-03 | 1978-07-18 | Warner-Lambert | Novel antibacterial amide compounds and process means for producing the same |
-
1979
- 1979-10-02 JP JP12641079A patent/JPS5651488A/ja active Pending
-
1980
- 1980-09-18 ZA ZA00805787A patent/ZA805787B/xx unknown
- 1980-09-26 PH PH24640A patent/PH17165A/en unknown
- 1980-09-30 DK DK412980A patent/DK159153C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-09-30 ES ES495519A patent/ES8200688A1/es not_active Expired
- 1980-09-30 BR BR8006252A patent/BR8006252A/pt unknown
- 1980-09-30 GR GR63000A patent/GR70030B/el unknown
- 1980-09-30 GB GB8031559A patent/GB2061270B/en not_active Expired
- 1980-09-30 AR AR282708A patent/AR228437A1/es active
- 1980-09-30 IT IT49770/80A patent/IT1143099B/it active
- 1980-10-01 BE BE0/202296A patent/BE885484A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 SE SE8006862A patent/SE450123B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-10-01 NZ NZ195115A patent/NZ195115A/xx unknown
- 1980-10-01 CA CA000361916A patent/CA1149799A/en not_active Expired
- 1980-10-01 CH CH732380A patent/CH645903A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-10-02 US US06/193,317 patent/US4331597A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-02 DE DE3037284A patent/DE3037284C2/de not_active Expired
- 1980-10-02 NL NL8005461A patent/NL8005461A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-10-02 FR FR8021157A patent/FR2466466A1/fr active Granted
- 1980-10-02 AU AU62906/80A patent/AU520127B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2061270A (en) | 1981-05-13 |
| IT8049770A0 (it) | 1980-09-30 |
| AU6290680A (en) | 1981-04-09 |
| ES495519A0 (es) | 1981-11-16 |
| NL8005461A (nl) | 1981-04-06 |
| IT1143099B (it) | 1986-10-22 |
| FR2466466B1 (sv) | 1984-06-08 |
| BE885484A (fr) | 1981-02-02 |
| AR228437A1 (es) | 1983-03-15 |
| DK412980A (da) | 1981-04-03 |
| DK159153C (da) | 1991-03-11 |
| SE8006862L (sv) | 1981-04-03 |
| US4331597A (en) | 1982-05-25 |
| DE3037284A1 (de) | 1981-04-09 |
| CA1149799A (en) | 1983-07-12 |
| PH17165A (en) | 1984-06-13 |
| DE3037284C2 (de) | 1984-04-12 |
| FR2466466A1 (fr) | 1981-04-10 |
| CH645903A5 (fr) | 1984-10-31 |
| ZA805787B (en) | 1981-08-26 |
| GB2061270B (en) | 1983-11-16 |
| DK159153B (da) | 1990-09-10 |
| JPS5651488A (en) | 1981-05-09 |
| NZ195115A (en) | 1982-05-31 |
| GR70030B (sv) | 1982-07-23 |
| BR8006252A (pt) | 1981-04-07 |
| AU520127B2 (en) | 1982-01-14 |
| ES8200688A1 (es) | 1981-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL115805B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of cephalosporin | |
| SU1005664A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами | |
| US5081116A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| SE450123B (sv) | Penicillinderivat och sett for framstellning derav | |
| DE69132578T2 (de) | Cephemderivate | |
| US3920640A (en) | Acylamino-cephem-carboxylic acids and process for preparing them | |
| US4145418A (en) | Thienopyridine substituted cephalosporins | |
| HU189763B (en) | Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients | |
| US3842077A (en) | Cephalosporanic acid derivatives | |
| IE51358B1 (en) | 1,2,4-triazinylthiomethyl-3-cephem sulfoxides,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4987129A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPS5973590A (ja) | 新規なセフアロスポリン誘導体，その製造法およびそれを含有する抗生物質薬剤 | |
| CA1268177A (en) | 1-oxo-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| US4921953A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CA1104560A (en) | Pyrrole cephalosporin derivatives | |
| SE446187B (sv) | Beta-laktamforeningar samt farmaceutiska kompositioner derav | |
| SE445738B (sv) | Forfarande for framstellning av en 3-karbamoyloximetylcefalosporinforening | |
| JPS6048936A (ja) | 酸への脱エステル化方法 | |
| GB2193213A (en) | 6-trifluoromethyl-1H-benzotriazol-1-yl diphenylphosphate and its use in preparing cephalosporin derivatives | |
| KR840000799B1 (ko) | 페니실린 화합물의 제조방법 | |
| GB1599611A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US3919209A (en) | 2,3-Methylenecepham antibiotics | |
| EP0115820B1 (en) | Cephalosporin derivatives and process for their preparation | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
| RU2010796C1 (ru) | Способ получения производных 3-пропенилцефема или их фармакологически приемлемых солей |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8006862-0 Effective date: 19920510 Format of ref document f/p: F |