SE453666B - Mellanprodukter till penicilliner och cefalosporiner - Google Patents

Description

(T) 453 666 2 _. /š\/caj [5 2\c1a3 L _ I . f “NL"“B o - coon Många cefalosporin- och penicillinderivat, som har antibiotis- ka egenskaper, är kända, de första av dessa, som upptäcktes, har olif ka substituerade acetamidokedjor vid 7/3- eller 6 /å-ställningarna och är osubstituerade vid respektive 7q'¿_eller 6 re nyligen ner men emellertid upptäckt, att ollxe 'wc- eller 6:e - ' 'alkoxiderivat av dessa föreningar också är värdefulla antibiotiska substanser. ' en av en cefemring eller 6-ställningen av en penamring, är alkoxyle-V ring med n-nunylhypeklerlc een llulumelxoxid enklast et: utför-e een ger bästa utbytena ¿fR.A.Firestone och B.G.Christensen, J.Org.Chem. 38, 1436 (l973); :LL-Koppel een Rllßixoenler, J.'Amer.cnem.see. 95, 2403 (l97}X7; emellertid har denna metod den nackdelen att den inte är användbar på cefalosporiner eller penicilliner, som är känsliga för t-butylhypoklorit, dvs. som har ett anjon-bildningscentrum I sidoked-- jan vid 7- eller 6-ställningeni' Det har nu visat sig, att det finns ett förfarande för fram-- ställning av vissa 7/3-acylamino-706-alkoxicefalosporin- eller 6/3- acylamino-6li-alkoxipenicillin-derivat, som är användbara såsom anti- bakteriella medel och av vilka några även kan användas såsom mellan- produkter vid framställningen av andra, men mera värdefulla, antibak- teriella medel. ' ' Föreningarna, som kan framställas genom förfarandet)har for- 15. ao. meln I: \\\ç C NH E çfzzrz f\\\\ /1 II I R2 H 0 //_____N Z O \\\\___//// 3_ 25. vari Rl betecknar en väteatom _ , en halogenatom, en alkoxikarbonyl- grupp med Fran 1 till 4 kolet omer i alkyldelen eller en arylgrupp Av de kända metoderna att införa en alkoxigrupp i 7-ställning-f 10 15 ZÛ 25 30 35 40 \ 3 453 666 R2 1 till 4 kolatomer, en arylgrupp, en alkyltiogrupp med från 1 till betecknar en väteatom, en halogenatom, en alkylgrupp med från 4 kolatomer, en alkynyltiogrupp med från 2 till 4 kolatomer, en aryltiogrupp, en cyanoalkyltiogrupp med från 1 till 4 kolatomer i alkyldelen, en alkylsulfonylgrupp med från 1 till 4 kolatomer, el- ler en 5- eller 6-ledad heterocyklisk grupp; R3 betecknar en alkylgrupp med från 1 till 4 kolatomer; och Z betecknar ett fragment med formeln I \ I CHQA 4 R /cuj eller \\\Ru vari Ra betecknar en karboxylgrupp eller skyddad karboxylgrupp och A betecknar en väteatom, en alkanoyloxigrupp med från 1 till 4 kol- atomer, en karbanoyloxigrupp eller en 5- eller 6-ledad heterocyklisk tiogrupp.

I denna formel är R1 lämpligen: en väteatom; en halogenatom (t ex klor, brom eller jod); eller en arylgrupp (t ex Fenyl eller 2 naftyl). R brom eller jod); en alkylgrupp, som har från 1 till 4 kolatomer är lämpligen: en väteatom; en halogenatom (t ex klor, (t ex metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller t- butyl); en arylgrupp (t ex fenyl eller naftyl); en alkyltiogrupp, som har från 1 till 4 kolatomer (t ex metyltio, etyltio, n-propyl- tio eller ísopropyltio); en alkynyltiogrupp, som har från 2 till 4 kolatomer (t ex propargyltio); en aryltiogrupp (t ex fenyltio); en cyanoalkyltiogrupp, som har från 1 till 4 kolatomer i alkylde- len (t ex cyanometyltio eller cyanoetyltio); en 5- eller 6-ledad heterocyklisk grupp, som ínnerhåller en eller flera svavel- och/- eller kväve- och/eller syreatomerö i ringen och som kan vara sub- stituerad med en alkylgrupp, som har från 1 till 3 kolatomer (t ex tienyl, imidazolyl, tiadiazolyl; isoxazolyl, metylisoxazolyl, tetrazolyl, metyltetrazolyl, pyrimidinyl eller pyridy1); iller en alkylsulfonylgrupp, som har från 1 till 4 kolatomer (t ex metyl- sulfonyl, etylsulfonyl eller n-propylsulfonyl). R3 är lämpligen en alkylgrupp, som har från 1 till 4 kolatomer (t ex metyl, etyl, n propyl, isopropyl eller n-butyl). Ra är lämpligen en karboxyl- grupp eller en skyddad karboxylgrupp, såsom en alkoxikarbonyl- 10 15 '20 25 30 35 40 453 666 4 grupp, som har från 1 till 4 kolatomer i alkyldelen (t ex metoxi_ karbonyl, etoxíkarbonyl, n-propoxikarbonyl eller n-but0xíkarbo- nyl), en halogenalkoxikarbonylgrupp, som har från 1 till ü kol- atomer i alkyldelen (t ex dikloroetoxikarbonyl- eller tríkloro- etoxikarbonyl), en bensyloxikarbonylgrupp eventullt substitue- rad med halogen, metoxi eller nítro (t ex bensyloxikarbonyl, p- fklorobensyloxikarhonyl, p-metoxibensyloxikarbonyl eller p-nitrobens- šyloxikarbonyl), en difenylmetyloxikarbonylgrupp, en trialkylsilyloxi- ïkarbonylgrupp, som har från l till Ä kolatomer i varje alkyldel (t.ex. trimetylsilyloxikarbonyl eller trietylsilyloxikarbonyl), en dialkyl- halogensilyloxikarbonylgrupp, som har från l till 4 kolatomer i varje alkyldel (t.ex. dimetylklorosilyloxikarbonyl eller dimetylbromosllyl- oxikarbonyl), en fenacyloxikarbonylgrupp eventuellt substituerad med halogen eller metoxi (t.ex. p-klorofenacyloxikarbonyl, p-bromofen- acyloxikarbonyl eller p-metoxifenacyloxikarbonyl), en acyloxikarbon- ylgrupp (t.ex. acetoxikarbonyl eller bensoyloxikarbonyl), en halogeno- acylkarbonylgrupp (t.ex. kloroacetoxikarbonyl eller bromoacetoxi- karbonyl), en dihalogenofosfinoxikarbonylgrupp (t.ex. diklorofosfin- oxikarbonyl eller dibromofosfinoxikarbonyl), en dialkylfosfinoxikarb- onylgrupp (t.ex. dimetylfosfinoxikarbonyl), en aminokarbonylgrupp I (eex. ß-oxo-e, 5-dinydro-s-:r1azo1o[1+,z-gpyridon-fi-ylkarbonyi) eller en sackarylkarbonylgrupp. _ I enlighet med föreliggande uppfinning framställes föreningar med formeln I genom att bringa en halogenimin med formeln II nl :a \ 2 5 c -- c = N - l/ \ /I H2 Li i .__N z (II) 8% \\\__,/// (vari Bl, H2 och Z är definierade såsom ovan och Yl och Y är lika eller olika och betecknar vardera en halogenatom) att reagera med en alkalimetallalkoxid med formeln III :Qom (III ) (vari H3 är definierad såsom ovan och M betecknar en alkalimetall) =för att ge en alkoxiketenimín med formeln IV É_ 5 455 ess å ' Rl\ 933 s ._ :_ Z _ _ Ra/C C N IL \Z (IV) ~ of" Q - (vari Bl, R2, R3 och Z är definierade såsom ovan) och/eller en dialkoxi iminoförening med formešn V: - a 1 I OR3 f* R\C N É S --;_ "'*'C _...-.I_--- __ 11 H on /_______N -- z 0 ' (V) :c (vari Bl, R2, R3 och Z är definierade såsom ovan) och hydrolysera alkoxiketenimin IV och/eller bringa dialkoxiiminoföreningen V att re- 5. agera med halogenosilan eller en syra och behandla resulterande pro- dukt med vatten.

Första steget i reaktionen av halogenoimin II med alkalimetall- alkoxiden III för bildning av alkoxiketenimin IV och/eller dialkoxi- iminoföreningen V är dehydrohalogenering av halogeno-imin II. Denna 10. reaktion måste därför utföras i närvaro av ett syrabindande medel, dvs. en bas. Om så önskas kan basen tillhandahållas av alkalimetall- alkoxiden III eller alternativt kan en annan bas användas. Lämpligen användes basen i en mängd av minst 1 ekvivalent per mol halogeno- Qi' imin II och mera lämpligt användes ca 1 ekvivalent. Förloppet av den 15. följande reaktionen beror på de relativa proportionerna av alkalime- tallalkoxid och halogeno-imin II. Där mängden alkalimetallalkoxid (ute- Q slutande den, om det var någon, som användes såsom syrabindande medel i det föregående steget) är ca 1 mol per mol halogeno-imin II, är reaktionsprodukten övervägande alkoxiketenimin IV. Å andra sidan om 20. mängden alkalimetalloxid är ca 2 mol per mol halogenimin II, är di- alkoxiiminoföreningen V den förhärskande produkten. Där mängden alka- limetallalkoxid är mellan l och 2 mol per mol halogeno-imin II kommer en blandning av alkaliketenimin IV och dialkoxiiminoförening V att erhållas. Fastän närvaron av överskott alkoxid inte kommer att ha 25. någon ogynnsam verkan, är det inte fördelaktigt och följaktligen före- drages att använda antingen l mol alkoxid per mol halogeno-imin II för framställning av övervägande alkoxiketenimin IV eller 2 mol 10 I dóá_____ \\\\“'”/// 453 666 6 alkoxíd Der mol halogeno-imin II för framställning av övervägande díalkoxiiminfürening V.

Halogeno-iminerna med formeln II kan framställas genom att man bringar en acylamínoförening med formeln VI S c 1 4-Jff' 6 D 2/få U IH ~ ~\\\\z Bx0~ l qd lnnm (VI) (vari H1, R2 och Z är definierade såsom ovan och X betecknar en hydr- _oxigrupp eller en halogenatom) att reagera med ett halogeneríngsme- u . ' C _ Reaktionerna 1 förfarandena enligt föreliggande uppfinning 15 kan belysas genom följande reaktíonsschema: ((4 bas (-HY ) 7 1 Ii H R 5 _ S š ä h _ \ C- C:;-, N ' \ alqge- w 1, \ N . Z nera Ra Il I , N Z 0 \_/ Y Y of š/ \ (II) 3 R1\\ QR. //S -:. C=N"""" \ . '2 i _, 0_ ' \\_/' (W) lagom ~å . 1 3 R \\ QR s C... C :___ N ...=.._..,[/ H2/ | | 3 /mN Z H OR H20 0/ \~/ ' (V) halogeno- sílan eller syrg \{ +Iï2() 0113 š ' S \ c- c - NH -J-T/ \ /P- N f X x.. 10. 20. 25. 35.

H0. 455 666 8 Sålunda framställes i första steget av förfarandet ha1°¿en_ imin II genom att man bringar acylaminoförening VI att reagera med ett halogeneringsmedel. Exempel på halogeneringsmedel är: fosforpen- tahalogenider, t.ex. fosforpentaklorid eller fosforpentabromid; fos- fortrihalogenider, t.ex. fosfortriklorid eller fosfortribromid; fos- foroxihalogenider, t.ex. fosforoxiklorid eller fosforoxibromid; och tionylhalogenider, t.ex. tionylklorid eller tionylbromid. Av dessa är fosforpentaklorid mest lämplig. Halogeneringsreaktionen utföres lämpligen i.ett vattenfritt inert organiskt lösningsmedel under om- röring vid en temperatur från -50°C till 40°C. Reaktionstiden är inte kritisk men reaktionen kommer normalt att vara avslutad inom en period från 15 minuter till 5 timmar. Lämpliga inerta organiska lös- ningsmedel är kloroform, metylenklorid, öensen, dietyleter, tetra- hydrofuran och dioxan. Reaktionen utföres lämpligen i närvaro av en tertiär amin, såsom kinolin, dietylanilin, dimetylanilin, pyridin, trietylamin eller diazabicyklooktan.

När halogeneringsreaktionen är avslutad kan reaktionsbland- ningen, omfattande förening II, användas såsom utgângsmaterial i näs- ta steg; alternativt kan föreningen II utvinnas och renas på sedvan- ligt-sätt.

Där En i acylamino-utgångsmaterialet VI är en karboxylgrupp, bör denna först skyddas genom metoder som är väl kända för faokmannen.' Om X 1 utgàngsmaterialet betecknar en hydroxigrupp åstadkommer halo- generingsreaktionen att den blir ersatt av en halogenatom.

Alkoxiketenimin IV framställes genom att bringa halogeno-imin II att reagera med en mol alkalimetallalkoxid III i närvaro av en ekvivalent bas per mol halogeno-imin. Exempel på alkalimetallalkoxi- der omfattar: litiummetoxid, litiumetoxid, natriummetoxid, natrium- etoxid, kaliummetoxid och kaliumetoxid. Den använda basen kan vara, och är lämpligen, helt enkelt ett överskott av alkalimetallalkoxiden III. Alternativt kan den vara: en oorganisk bas, såsom en alkalime- tallhydroxid (t.ex. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid), ett alka- limetallkarbonat (t.ex. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat), el- ler en alkalimetallhydrid (t.ex. natriumhydrid eller kaliumhydrid); eller en tertiär amin, såsom en trialkvlamin (t.ex. trimetylamin eller trietylamin), en dialkylanilin (t.ex. dimetylanilin eller dietyl- anilin), pyridin, kinolin eller diazabicyklooktan. Reaktionen utfö- res lämpligen i ett inert organiskt lösningsmedel vid temperaturer från -78°C till 20°C och kommer normalt att behöva en reaktionstid från l till 60 minuter. Lämpliga inerta organiska lösningsmedel är 10 15 20 25 30 35 40 \ 9 453 seed kloroform, dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan, bensen och alkoho- ler med formeln R3ÛH, vari R3 är definierad såsom ovan. Efter av- slutning av reaktionen kan reaktionsblandningen omfattande förening IV användes såsom utgångsmaterial för nästa steg. Alternativt kan alkoxiketeníminerna IV utvinnas och renas på sedvanligt sätt; t ex kan reaktionsblandningen hällas i isvatten, den önskade föreningen extraheras med ett lämpligt organiskt lösningsmedel, lösningen tvät- tas med vatten och torkas och lösningsmedlet sedan avdunstas. Erhål- len återstod kan vidare renas genom omkristallisation eller kromato- grafi. _ ' I ett slutligt steg framställes förening I genom hydrolys av förening IV, t.ex. med en utspädd mineralsyra eller en organisk syra, som kan vara utspädd. Exempel på mineralsyror omfattar saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, fosforsyra och perkromsyra. Exempel pá or- ganiska syror omfattar trifluoroättiksyra, trikloroättiksyra och di- kloroättiksyra. Reaktionen utföres lämpligen I ett vattennaltigt or- ganiskt lösningsmedel vid en temperatur från -20°C till 40°C under omröring. Reaktionen kommer normalt att taga från 0,5 till 12 timmar.

När reaktionen är avslutad kan den önskade produkten I utvin- nas genom vilket sedvanligt sätt som helst. Ett sådant utvinningsför- farande omfattar: indunstning av reaktionsblandningen till torrhet under reducerat tryck och tillsats av isvatten till återstoden; extraktion av blandningen med ett lämpligt organiskt lösningsmedel; tvättning av extraktet med vatten och torkning av det; och slutligen avdunstning av lösningsmedlet. Återstoden kan sedan renas genom om- kristallisation eller kromatografi.

I stället för att forgå via alkoxiketenimin IV, kan förfa- randet fortgå via díalkoxííminoföreningen V, som är föremålet för föreliggande uppfinning. Denna förening V framställes genom att bringa halogeno-imin II att reagera med två mol alkoxid Ill i när- varo av en ekvivalent av en bas, per mol halogeno-imin, i ett inert organiskt lösníngmedel. Exempel på alkoxid,.bas och lösnings- medel är såsom beskrives i samband med framställningen av alkoxi- ketenimin lV och förfarandet är även detsamma som vid framställ- ningen av alkoxiketenimin IV. När reaktionen är avslutad, kan reak- Fionsblandningen användas såsom sådan som utgångsmaterial för nästa .steg i förfarandet. Alternativt kan produkten om så önskas utvinnas .och renas på sedvanligt sätt.

Förening I kan sedan erhållas genom att bringa.dialkoxiimino- föreningen V att reagera med en halogeno-silan eller med en syra och 43k 'la lofl ¿ 20. 25. 35. 10 453 666 behandla resulterande produkt med vatten. Exempel på halogeno-silan, som kan användas i denna reaktion, omfattar: trialkylhalogenosila- ner, såsom trimetylklcrosilan, trimetylbromosilan, trietylklorosilan och trietylbromosilan; och dialkyldihalogenosilaner, såsom dimetyldi- klorosilan, dimetyldibromosilan, dietyldiklorosilan och'dietyld1bromo- silan. Exempel på syror, som kan användas, omfattar: mineralsyror, såsom saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, fosforsyra och perklorsyra; och Lewis-syror, såsom bortrifluorid, bortriklorid, aluminiumtriklo- rid, tenn(IV)klorid eller titan(IV)klorid. Reaktionen utföres lämpli- gen genom att upplösa dialkoxiiminoföreningen V i ett inert organiskt lösningsmedel (t.ex. bensen, toluen, dioxan, dietyleter, koltetra- 6 klorid, kloroform eller metylenklorid), tillsätta halogeno-silan el- ler syran till lösningen, omröra blandningen vid en temperatur från -50°C till #O°C under den erfordrade reaktionstiden (vanligen från 5 minuter till 24 timmar) och sätta den resulterande blandningen till vatten. Om blandningen alstrar en starkt sur lösning, är det önsk- värt att sätta den till en kall buffertlösning (pH 4-8). _ Efter fullbordande av reaktionen kan den önskade produkten ut- vinnas på sedvanligt sätt; t.ex. reaktionsblandningen extraheras med ett lämpligt organiskt lösningsmedel, extraktet tvättas med vatten och torkas och lösningsmedlet avdunstas sedan. Återstoden kan renas genom omkristallisation eller kromatografi.

Några av acylaminoföreningarna VI, som användes såsom utgångs- material i förfarandet enligt föreliggande uppfinning, är nya och kan framställas genom kända metoder, t.ex. de som beskrives i "Cephalo- sporins and Penicillins" utgiven av E.H.Flynn, Academic press, New 'York och London (1972), sid. 83. Exempelvis kan de'framstäl1as genom att bringa den motsvarande aminoföreningen att reagera med en halo- genid eller anhydrid av en karboxylsyra med formeln: Rl \ c - coon //I R X (vari Bl, R2 och X är definierade såsom ovan) eller genom att bringa den motsvarande aminoföreningen att reagera med karboxylsyran själv i närvaro av ett peptid-kopplingsmedel, t.ex. dicyklohexylkarbamid. 2 Förfarandet enligt föreliggande uppfinning har fördelen att det är allmänt användbart vid framställning av cefalosporiner och penicilliner, även om de har ett anjonbildningscentrum i sidokedjan, och att det kan utföras utan isolering av de under reaktionerna 10 15 20 25 30 35 -ao '“ 453 666 framställda mellanprodukterna, dvs . i en "ett-kärlsW-reaktion.

Vissa av föreningarna med formeln I är nya. Exempel på de nya föreningarna är följande: (1) 7 fb-kloroacetamido-T vL-metoxi-j-metyl-j-cefem-ll-karboxylsyra (2) j-karbamoyloximetyl-'ïl/.B -kloroacetamído-'ïoc -metoxi-š-cefem-ll- karboxylsyra (få) 7 06 -metoxi-j-metyl-'l/è -propionamido-j-cefem-ll-karboxylsyra (4) 13-acetoximetyl-7x -metoxi-'Y/à -fenyltioacetamido-B-cefem-ll- _ karboxylsyra (5) »z j-acetoximetyl-W) -kloroacetamido-Yd -metoxi-j-cefem-ll-karboxyl- syra ' (6) 7/O-kloroacetamido-7c¿-metoxi-3-(l-mekyl-läftetrazol-5-yl)tio- | metyl-jå-cefem-ll-karboxylsyra (7) lß-karbamoyloximetyl-'Td -metyl-'Tfii -propargyltioacetamido-Zø-cefem- š-li-karboxylsyra (B) ij-kerbamoyloximetyl-'ï/Û -cyanomeizyltioacetamidofla -metoxi-j- fc efem-ll -karboxylsyra (9) lß-xarbamoyioximecyl-'l v» -mebyl -7/3 - (n-prøpylfiioacetamido )-3- cefem-Ll-lcarboxylsyra (10 )_ B-acetoxime tyl-T/b -cyanometyltioacetamido-'ï x metoxi-j-cefem-Ä- fkarboxylsyra (11 )| 7/2) -cyanometyltioacetamido-Y a, -metoxi-j- (l-metyl-lfl-tetrazol- i-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra (12) 7% -metonåi-j-(l-metyl-lli-tetrazol-S-yl Nziometyl-'Zß -propargyl- tioacetamido-ñ-cefexx-U-lcarboxylsyra (13) 7/2; -bromoacetamido-B-karbamoyloximetyl-Tï -metoxi-B-cefem-ll- = Lcarboxylsyra ' - ' (14J16 ß-kloroacetamido-Goí,-metoxipenïcillansyra (15 ) 6 d -metoxi-G/S -fenyltioacetamidopenícillans yra (16 ) 604 -metoici-ö/å -propargyltioacetamidopenicíllansyra . (17) j-aoetoximetyl-Yao -metozci-7ß -propargyltioacetamido-š-cefem-ä- karboxyls yra Av föreningarna i ovanstående lista har följande numrerade föreningar speciellt god antimikrobiell verkan mot ett stort omfång patogena mikroorganismer: 7; 8; 10; 11; 12 och 17. Den antímíkrobi- ella verkan hos dessa föreningar, uttryckt i minimala inhíberande koncentrationer (p g/ml) mot olika mikroorganismer, är summerad i följande tabell 1, i vilken föreningarna är identifierade genom num- ren, som gavs i ovanstående lista. Mikroorganismerna, mot vilka föreningarna undersöktes, var följande: 10 15 20 25 30 35 453 666 12 IIA : Staphylococcus aureus 209p ,IB : Staphylococcus aureus (CP och PC resistent) .IIA : 'Leon NIHJ 'Ira : 'imon 609 (CER resiscent) III : Shigella flexneri Komagome IVA : Klebsiella pneumoniae 806 IVB ; Klebsiella pneumoniae 846 (CER nesistent) V : Proteus vulgaris VI : Salmonella enteritidis Gaertner Tabell Förening Mikroorganism “f 1A 1a 11A 11B 111 1vA 1va v v1 7. 0,8 1,5 3,1 3,1 6,2 3,1 A00 6,2 1,5 8. 0,8 1,5 1,5 0,8 3,1 0,4 400 6,2 0,h ' 10. 0,2 0,8 1,5 1,5 3,1 1,5 400 6,2 0,8 11. 0,2 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 200 1,5 0,2 12. 0,2 0,8 3,1 3,1 3,1 3,1 400 3,1 0,8 17. 0,8 3,1 3,1 6,2 6,2 6,2 400 6,2 1,5 Följaktligen har Föreningarna framställda genom förfarandet utmärkt anitmikrobiell verkan mot ett stor omfång av patogena mikro- organismer. Föreningarna kan administreras oralt eller parenteralt, t ex såsom kapslar, tabletter eller injektioner; de administreras lämpligast genom injektion. Den optimala doseringen kommer att vari- era med kroppsvikten, åldern och sjukdomen hos patienten men den totala dagliga dosen kommer vanligen vara från 100 till 3 000 mg, administrerat i uppdelade doser, tre eller fyra gånger om dagen; om så är nödvändigt kan emellertid mera än denna mängd användas.

Förutom deras farmaceutíska användning är 7/5-halogenacetamido- cefalosporin- och 6/6-halogenacetamidopenicillansyra-derivaten, såsom 7/5-kloroacetamido-7e(-metoxi-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiomety1- -3-cefem-4-karboxylsyra och estrar därav, användbara mellanprodukter, gsom kan omvandlas till andra cefalosporin- eller penicillínderivat, Évilka har värdefull antimikrobiell verkan, genom att ersätta halo- Égenatomen med en annan radikal. _ 10 15 20 25 30 35 40 453 666 13 Föreliggande uppfinning belyses genom följande 6XemPel= EXEMPEL 1 (A) Framställning av metyl-7/6-(2'-kloro-1'-metoxietylidenimino)-705- -metoxi-3-metyl;3-cefem-4-karboxylat En metanollösning av litíummetoxid framställdes från 60 mg litium och 5 ml metanol sattes vid -70°C till tetrahydroforanlösningen av meey1_3_mety1:bß-41',2',2'-trïkloroetylidenimíno)-3~cefem-4- karboxylat. Reaktíonsblandningen omrördes vid -7D°C i 30 minuter och behandlades sedan med 0,5 ml ättiksyra för sönderdelning av överskottet av litiummetoxíd. Lösningen hälldes sedan i vatten och extraherades med etylacetat. Extrakten tvättades med vatten och torkades över vattenfrítt natriumsulfat, varefter lösningsmedlet avdunstades, och gav #80 mg metyl-7/3-(2'-kloro-1'-metoxietylíden- iimino)-Ted-metoxi-3-metyl-3-cefem-4-karboxylat, smältpunkt 138 - 159°c . ja) Meevl-v/s -lnoraaceeamiao-lx -metoxig-metyl-ß-Qefem-n-kaèboxåiat 50 mg av metyl-Tyâ-(2'-kloro-l'-metoxietylidenimino)-7Q1-met- oxi-3-metyl-5-cefem-4-karboxylatet framställt ovan löstes 1 4 ml torr kloroform som innehöll 0,05 ml kinolin och 0,2 ml trimetylklorosilan.

Kvävgas bubblades sedan i denna lösning i 3 timmar, varefter lösningen hälldes 1 vatten och extraherades med kloroform. Extrakten tvättades 'med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat och sedan av- dunstades lösningsmedlet under reducerat tryck för att ge 45 mg metyl- -7/5-kloroacetamido-Td -metyllš-metyl-3-cefem-4~karboxylat, smältpunkt 123 - 125°c .

IR-spektrum ("Nujol GDÜ ~ cm-1 = V }}80, 1790, 1750, 1680. max 2,25 (BH, singlett), 3;2O (2H, singlett), 3:55 (EH: 5inålett)'o 3,73 (33, Sínålefit), 4,07 (2H,__s1ng1ett), 4,98 (lH, singlett), 7,43 (lH, singlett).

NMR-spektrum (CDCI3) Å ppm 10 15 20 25 30 35 QÛ 453 666 EXEMPEL 2 FïBtYl-'Yñ/ö -kloroacetamido-'ï oL -met oxi-B-metyl-j-cefem-Ä-karboxylat 50 mg metyl-'T/à - (2' -kloro-ïl' -metoxietylidenimino)-7q(-::1etox1-3- -metvl-Bcefem-li-karboxylat, framställt såsom beskrivits i exempel 1, löstes i 2 ml torr tetrahydrofuran som innehöll 0,1 ml kinolin och 0,2 ml bortrifluorideterat. Reaktionsblandningen omrördes över natten vid rumstemperatur och hälldes sedan i vatten och extraherades med etylacetat. Extrakten tvättades med vatten och torkades över vatten- fritt natriumsulfat och lösníngsmedlet avdunstades sedan i vakuum. Återstoden kromatograferades på sílikagel och gav 18 mg metyl-'ïfi- -k1°r°a°efiam1d°-Ya:-metaxi-3-netyl-3-earen-4-karbaxylac_ EXEMPEL 2 .

(A) p-bromorenacyl-j-acetoximetyl-'T/å - (2' -kloro-l' -metoxietyliden- imino )-'? OL-metoxi-j-o efem-ll-karboxgat En metanollösning av litimnmetoxid framställd från 21 mg lítium och 2. ml metanol sattes till en, lösning av p-bromofenaoyl-ñ-acetoxi- Ill-spektrum ("Nujol (a) 1) max cm-l NHR-spektrum (CDClj) á ppm metyl-'ï/ö -(l' ,2' ,2' -triklcroetylideniminoy-B-cefem-lt-karboxylat i tetrahydrofuran, som framställts ovan, under det man höll temperaturen vid -70°C. 'Reaktionsblandningen omrördes vid -70°C i 30 minuter och be- nanalaaaa sedan man 0,15 ml äzeixsyra. Lösningen nälldes 1 vatten nan extraherades med etylacetat. Extrakten tvättades med vatten och torka- des över vattenfritt natríumsulfat, varefter lösningsmedlet avdunsta- des under reducerat tryck och gav 240 mg p-bromofenacyl-B-acetoximetyl- -Tp - (2' -kloro-l' -metoxietylidenimino )-70(. -metoxí-B-cefem-ÄL-karboxylat . 1750, lYÅI-O, 1700. 2,08 (BH, singlett), 5,3v e 3,58 (aa, AB kvartett, J = 19 Hz), 3,47 (BH, singlett), 5,83 (EH,-sins1efit), 4,17 å 4,50 (EH, AB kvartett, J = lj Hz), 5,03 (25, AB_kvartett“,.

J = 13 Hz), 5,05 (lH, singlett), SHÜ å: 5,57 (ZH, AB kvartett, JO 15 20 25 30 35 40 453 seg 15 J = 16 H2), 7,4-8,1 (ÄH, multíplett).

(B) p-bromofenacyl-3-acetoximety1«7/5-kloroacebamidfl-Tflí-mefi0Xï-3- cefem-4-karboxylat 280 mg av p-bromofenacyl-3-acetoxímetyl-7[5-(2"k1°T°'1'“meÜ°X ggylidenimino)-7oC-metoxi-3-cefem-Ä-karboxylatet framställt ovan lös- tes i 16 ml torr klcroform som irnehöll 0,2 ml kinolín och 0,8 ml 'tr1mety1klorosi1an. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur 1 3 timmar under det att kvävgas infördes 1 lösningen. Blandningen hälldes sedan 1 vatten och extraherades med kloroform. Extrakten; __ _tvättades med en 10-procentig vikt/volym-lösning av natriumdiväte- let avdunstades sedan under reducerat tryck, och gav 250 mg p-hromo- fenacyl-3-acetoximetyl-7/3-kloroacetamido-7c(-metox1-3-cefeme4- karboxylat.

Nßwsimktrum (cnclj) S ppm = 2,10 (EH, sinslett), 3,38 & 3,57 (2H, AB kvartett; J = 13 Hz), 3,58 (BH, singlett), 4,13 (2H, singlett), 5,05 & 5,13 (2H, ÄB kvartett, J = 14 Hz), 5,12 (IH, Singlefit), 5,50 (2H, singlett), 7,5 - 8,0 (ÄH).

EXEMPEL Ä (A) Benshydryl-3-acetoximetyl-7/3-(2'-kloro-l'-metoxietylidenimino)- ~7fl(-metoxi-3-cefem-Ä-karboxylat En metanollösning av litiummetoxíd framställd från 40 mg litium och 4 ml metanol sattes till BH lösning av benshydryl-)-acetoxi- metyl-7/5-(l',2',2f-trikloroetylidenimino)-3-cefem-4-karboxylat 1 ¿tetrahydrofuran, som framställts ovan, under det man höll temperaturen ïvid -70°C. Reaktionsblandningen omrördes vid -70°C 1 30 minuter och .behandlades sedan med 0,4 ml ättiksyra. Lösningen hälldes 1 vatten šoch extraherades med etylacetat. De kombinerade extrakten tvättades :med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat; lösningsmed- ¿let avdunstades under reducerat tryck och gav 480 mg benshydryl-5- :-fiCet°XïmetYl~7/3fflš'-klorofl'-metoxietylidenimino)-7<¥-metoxi-5- _cefem-4-karboxylat. fosfat och med vatten och torkades över maånesïumsulfafi- Lösflïnëfimeå- 10 15 20 25 30 35 40 iNM-spektrum (CDCl3) Ä ppm i 455 666 16 2,05 (BH, singlett), 3,27 & 3,45 (2H, AB kvartett, J= 18 H2), ' .. . _ §,42 (§H, Singlett), 3,77 (BH. Sinslett). __ 4,10 a 4,45 (an, AB kvartett, ' J f 16 H2), 4,65 a; 4,88 (anj AB kvartett, "J = 13 Hz), ' 4,94 (lH, singlett), 6,85 (lH, singlett), 7,0 - 7,6 (lOH, multlplett).

(B) Benshydryl-3-acetoximetyl-7/5-klorøacetamido-7q¿-metoxi-3-cefem- -4-karboxylat - 0,1 ml kinolin och 0,5 ml trimetylklbrosilan sattes till en lös- ning av 279 mg benshydryl-3-acetoxi-metyl-fiß -(2'-kloro-l'-metoxi- etylidenimino)-701-metoxi-3-cefem-4-karboxylat i 12 ml torr kloroform.

Kvävgas bubblades in i denna lösning vid rumstemperatur 1 1 timme.' Ytterligare 0,5 ml trimetylklorosílan tillsattes och införandet av kvävgas fortsattes ytterligare 2 timmar. Lösningen hälldes sedan i vatten och extraherades med kloroform.\De kombinerade extrakten tväte tades med vatten och torkades över vattenfiritt natriumsulfat, varefter lösníngsmedlet avdunstades. Återstoden kromatograferades på silikagel, øch gav 230 mg benshydryl-3-acetoximetyl-7/5-kloroacetamido-Ta'-met- oxi-3-cefem-4-karboxylat. ' NHR-spektrum (cnclj) 5 ppm' = 1,97 (3H, singlett), ' 3,30 & 3,40 (2H, AB kvartett, J = 17 Hz), 4,08 (BH, sínglett), 4,87 (2H, singlett), 5,02 a 5,07 (an, AB kvartett, J = 14 Hz), _ 5,04 (lH, singlett), 6,95 (lH, singlett), 7,2 - 7,6 (len 'mu1tip1ett). 17 453 666 EXEMPEL 5 (A) Benshydryl-7B-(2'-kloro-1'-metoxíetylidenímino)-7c-metoxi-3- -(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-tíometyl-3-cefem-4-karboxylat En tetrahydrofuranlösning av benshydryl-3-(1-metyl-1H- 5 tetrazol-S-yl)-tiometyl-7ß-(1',2',2'-tríkloroetylidenimino)-3- cefemkarboxylat framställd ovan kyldes till -78°C och en metanol- lösning av lítiummetoxid, framställd från 24 mg lítíum och 2 ml metanol, sattes därtill. Reaktíonsblandníngen omrördes vid -78°C 1 50 minuter och behandlades sedan med 0,25 ml ättiksyra. Lösningen__ 10 hälldes 1 vatten och extraherades med etylacetat. De kombinerade extrak ten tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat; Élösningsmedlet avdunstades sedan under reducerat tryck. Återstoden šrenades kromatografískt på silikagel, och gav 220 mg benshydryl-7ß>- 5 f(2'-kloro-1'-metoxíetylidenimíno)-7d_-metoxi-5-(l-metyl-l§ftetrazol- 15 '-5-yl)tiometyl-5-cefem-Ä-karboxylat såsom ett pulver.

IR-spektrum ("NujolQ9') l Q max cm~l _ = 1775, 1750, 1650.

NMB-spektrum (CQCI3) 5 ppm = 5,38 (BH, singlett), 3,50 e 3,60 (211, AB kvartett, zo ' ' ' J = 18 Hz), 3,70 (BH, singlett), 3.73 (šH. sinelett), 4,08 & 4,22 (an, AB kvartett, J = 7 Hz), 25 4,12 e 4,43 (al-I, AB kvartett, U = 12 Hz), 4,96 (IH, singlett), 6,86 (IH, singlett), _ 7,15 - 7,45 (l0H, multiplett). so (ß) Benshyaryl-'z r> -kloroacetamido-'m -metøxi-B-(l-metyl-lg-tetz-azol- -5-V1)tíometvl-5-cefem-4-karboxïlfifi- 120 mg benshydryl-7/5-(2'-kloro-1'-metoxíetylidenimino)-Td- ' =mefi0Xi-5-(1-metyl-lfi-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylat lös- ¿tes 1 4 ml kloroform som innehöll 0,05 ml kinolin och 0,5 ml trimetyl- 35 _k1orosilan. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur (l0°C) _ šöver natten, hälldes l vatten och extraherades med kloroform. De kom- fbinderade extrakten tvättades med vatten och torkades över vatten- ffritt natriumsulfat; lösníngsmedlet avdunstades sedan under reduce- grat tryck. Återstoden kromatograferades på silikagel och gav 80 mg 40 Ébenshydryl-7fi>-kloroacetamido-7& -metoxi-5-(l-metyl-l§ftetrazol-5- ' yl )titmetyl-z-cefem-n-xarboxylat . 10 15 20 25 30 35 40 453 666 18 In-spektrum (“Nu¿o1 Q9 ") Q max tm'1 = 1770, 1750, 1650.

NHR-spektrum (cnciš) 5 ppm = 5,47 a 5,57 (an, AB kvartett, .. _ J = 18 Hz), 3,52 (BH. sinaleßt), 3,78 (EH, sinalett), 4,07 (2H, singlett), 4,à7 a 4,42 (eu, AB kvartett, J = 12 Hz), . 5,01 (in, singlett), 6,88 (lH, singlett), 7,15-7,50 (l0H, multiplett).

EXEMPEL 6 (A) 7/3-(2'-kloro-1'-metoxietylidenimino)-7:!-metoxi-5-metyl-5-cefem- ;§gkarboëylsïra 6 I __“___w____________ 0,5 ml trimetylklorosilan och 0,17 ml trietylamin sattes till en lösning av 325 mg 7-dikloroacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboxylsy- ra i 12 ml kloroform. Reaktionsblandningen omrördes över natten vid l0°C och gav en kloroformlösning av trimetylsilyl-7-dikloroacetamido- -3-metyl-3-cefem-Ä-karboxylat.

Denna lösning sattes droppvis vid -50°C till en blandning av 220 mg fosforpentaklorid, 0,15 ml kinolin och 15 ml kloroform. Reak- tionsblandningen omrördes sedan vid -50°C i 3 timmar och späddes med 20 ml torr tetrahydrofuran. Till denna lösning sattes vid -78°C en metanollösning av litiummetoxid framställd från 150 mg litium och 15 ml metanol. Blandningen omrördes vid -73°C i 30 minuter och behandla- des sedan med l,5 ml ättiksyra. Lösningen hälldes 1 vatten och extra- herades med kloroform. De kombinerade extrakten tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat; lösningsmedlet avdunsta- des sedan under reducerat trynk. återstoden löstes i en liten kvanti- tet kloroform, till vilken sattes överskott hexan för utfällning av den önskade föreningen. Detta förfarande upprepades tre gånger och gav 240 mg 7/5-(2-kloro-l'fmetoxietylidenimino)-7c(-metoxi-5-mety1- ~3-cefem~4-karboxylsyra. - NNE-spektrum (CDCl5) á ppm_ = 2,05 (BH, singlett), 3,03 & §,Ä} (2H, AB kvartett, J = 18 Hz), 3,40 (BH, singlett), 5,75 (5H, singlett), 4,18 a u,55 (za, Ae kvartett), J = 12 Hz), I 5,00 (IH, Singlett).

S 10 15 20 25 30 35 40 19 453 666 (A')'Lß -(2'-kloro-l'-metoxietylidenimino)-70!-metoxi-}-metyl-3-ce- fem-4-karboxylsyra 325 mg 7-dikloroacetamido-3-metyl-5-cefem-R-karboxylsyra suspen- derades i 5 ml torr kloroform som innehöll 0,17 ml trietylamin och 0,085 ml acetylklorid. Reaktionsblandningen omrördes, under det man kylde med isvatten, i 1 timme för att ge motsvarande anhydrid. Resul- terande lösning sattes sedan vid -22°C till en blandning framställd lgenom tillsats av 0,18 ml kinolin till en lösning av 271 mg fosfor- 'pentaklorid i kloroform. Reaktionsblandningen omrördes sedan vid -2200 i E timmar. Till resulterande lösning sattes vid -22°C en metanollös- ning av litiummetoxid framställd från 80 mg litium och 7 ml metanol.

Blandningen omrördes vid -2200 i 10 minuter, behandlades med 0,8 ml ättiksyra, hälldes i vatten och extraherades med kloroform. Extrak- ten tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat; lösningsmedlet avdunstades sedan för att ge 300 mg rå 7fl>-(2'-kloro- 1'-metoxietylidenimino)-7c¿-metoxi-3-metyl-5-cefem-H-karboxylsyra.

Denna förening användes utan rening i nästa reaktionssteg. Om så önskas kan emellertid ett rent prov erhållas genom förfarandet i exem- pel 6(A).

Förfarandet beskrivet ovan upprepades, med undantag av att acetylkloriden ersatts av monokloroacetylklorid; samma resultat uppnåd- des.

(B) 7/3-kloroacetamido-76!-metoxi-3-me§yl-3-cefem-4-karboxylsyra l ml trimetylklorosilan sattes till en lösning av 300 mg 7/3- (2'-kloro-1'-metoxietylidenimino)-TIX-metoxi-5-metyl-5-cefem-4-karboxyl- syra i 10 ml torr Kloroform. Reaktionsblandningen omrördes över natten vid rumstemperatur. Lösningen hälldes sedan i vatten och extraherades med etylacetat. Det organiska extraktet extraherades sedan med en buffertlösning av natriumdivätefosfat och dikaliumvätefosfat (pH 7,5).

De vattenhaltiga extrakten surgjordes med 5N saltsyra till pH 2 och extraherades igen med etylacetat. De kombinerade extrakten tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat, varefter lös- ningsmedlet avdunstades under reducerat tryck för att ge 240 mg 7/5- kloroacetamido-7¿{-metoxi~3-metyl-3~cefem~4-karboxylsyra såsom ett 'pulver. 10 15 20 25 30 35 40 453 666 20 IR-spektrum (ïNujo1.@9") Om max NHR-spektrum (CICI3) 5 ppm 3250, 1765, 1695- 2,20 (BH, singlett), §,2§ (2H, Singlett), 3,55 (aa, sinelem; §,l§ (2H, singlett), 5,06 (lH, singlett), 7,70 (IH, singlett), 8,62 (lH, singlett).

H §' EXEMPEL 7 i(A) 5-acetoximetyl-7/5-(2'-kloro-1'-metoxietylidenimino)-70L-metoxi- -3-cefem-Ä-karboxylsyra t O,Ä ml trimetylklorosilan och 0,17 ml trietylamin sattes till en älösning av 385 mg 3-acetoximetyl-7-dikloroacetamido-3-cefem-4-karboxyl- :syra i 12 ml kloroform. Reaktionsblandníngen omrördes vid rumstempe- ratur í 1,5 timmar för att ge en lösning av trimetylsilyl-j-acetoxi- metyl-7-dikloroacetamido-3-cefem-4-karboxylat.

Denna lösning sattes vid -50°C till en blandning framställd från 220 mg fosforpentaklorid, 0,15 ml kinolin och 15 ml kloroform. Bland- ningen omrördes vid -50°C 1 3 timmar och späddes med 20 ml tetrahydro- furan. Till den resulterande lösningen sattes vid -?8°C en metanollös- ning av litiummetoxid, framställd från 150 mg litium och 15 ml metanol.

Reaktionsblandningen omrördes vid -78°C i 30 minuter och behandlades sedan med 1,5 ml ättiksyra. Lösningen hälldes sedan i vatten och extra- herades med kloroform. Extrakten tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat; lösningsmedlet avdunstades sedan. Återstoden löstes i en liten mängd kloroform, från vilken den önskade produkten utfälldes genom tillsats av överskott hexan. Detta förfarande upprepades tre gånger och gav 520 mg 3-acetoximetyl-7/3-(2'-kloro-l'- metoxietylidenímino)-7c(-metoxi-3-cefem-4-karboxylsyra.

NER-spektrum (CDC13) 5 _ppm = 2,05 (BH, singlett), 3,2 - 3,7 (2H), 3,44 (BH, singlett), 3,78 (BH, singlett), 4,13 & 4,46 (2H, AB kvartett, J = 13 Hz), ï _ _ 4,8 - 5,2 (an), 10 15 20 25 30 35 40 453 666 5,02 (lH, singlett).

(B) 3-acetoximetyl-7/3-kloroacetamido-7d.-metoxí-3-cefem-4-karboxyl- syra 21 1 ml trimetylklorosilan sattes till en lösning av 280 mg 3- 'acetoximetyl-7/5-(2'-klura-1'-menoxietyiiaenimino)-7cz-met°x1-3- cefem-4-karboxylsyra i 10 ml torr kloroform. Reaktionsblandningen om- rördes över natten vid rumstemperatur och hälldes sedan i vatten och extraherades med etylaoetat. De organiska extrakten extraherades vida- 're med en bufflertlösning av natriumdivätefosfat och dikaliumvätefosfat (pH 7,5). De vattenhaltiga extrakten surgjordes till pH 2 med 5N salt- syra och extraherades med etylacetat. De kombinerade etylacetatextrak- ten tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat.

Lösningsmedlet avdunstades sedan under reducerat tryck för att ge 260 mg 3-acetoximetyl-7/5-kloroacetamido-701-metoxi-3-cefem-4¿karb- oxylsyra såsom ett pulver.

NHR-spektrum (CDCI3) ¿ ppm = 2,07 (BH, singlett), 2 3,38 & 3,58 (2H, AB kvartett, J = 18 HZ), 3,62 (BH, singlett), 4,18 (2H,_singlett), 5,00 & 5,19 (2H, AB kvartett, J = 15 Hz), 5,15 (lä, singlett), 7,70 (lH, singlett).

EššüBšL_§ š(A) 7ß -(2'-kloro-l'-metoxietylidenimino)-7%.-metoxi-5-(l-metyl-l§- tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra 0,32 ml trimetylklorosilan och 0,lÄ ml trietylamin sattes till en lösning av 37ü mg 7-dikloroacetamido-3-(l-metyl-läftetrazol-5-yl)- tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra i 10 ml Kloroform och reaktionsbland- ningen omrördes vid 5 - 7°C i 1,5 timmar och gav en lösning av 7-di- >kloroacetamido-}-(1-metyl~l§ftetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxy- lat.

Denna lösning sattes till en blandning av 176 mg fosforpenta- ,klorid, 0,12 ml kinolin och 15 ml kloroform vid -5000. Reaktionsbland- 'ningen omrördes sedan vid -50°C 1 3 timmar och späddes med 20 ml tetra- _hydrofuran, som hade kylts till -78°C. Till denna lösning sattes vid :-78°C en metanollösning av litiummetoxid framställd fràn lH0 mg litium och 15 ml metanol. Blandningen omrördes vid -78°C 1 30 minuter och behandlades sedan med 1,2 ml ättiksyra. Lösningen hälldes i vatten 5 10* 15 2D 25 30 35 40 453 666 22 och extraherades med kloroform. Den resulterande klorcfcrmlösningen tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat, var- efter kloroformen avdunstades och lämnade en rå återstod. Det vatten- haltiga skiktet från kloróformextraktionen extraherades sedan igen med etylacetat och extrakten tvättades med vatten och torkades över natrium- sulfat; etylacetatlösningsmedlet borttogs genom destillation under re- ducerat tryck och gav en ytterligare återstod. Dessa âterstoder kom- bínerades och löstes i en liten mängd kloroform, till vilken sattes- överskott hexan för utfällning av den önskade produkten. Detta utfäll- níngsförfarande upprepades tre gånger och gav 200 mg ren 7/3-(2ikloro- -l'-metoxietylidenimino)-Tel-metoxi-3-(l-metyl-lg-tetrazol-5-yl)tio- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra. _ 6 NHR-spektrum (CDCl3) 5 ppm = 3,38 & 5,56 (2H, AB kvartett,_ J = 19 Hz), 3,46 (3H, singlett), 3,78 (EH, singlett), 3,82 (EH, singlett), 4,20 & 4,55 (2H, AB kvartett, J = l2'Hz), I 4,47 (2H, singlett), 5,07 (1H, singlett).

(B) 715-kloroacetamído-7d.-metoxi-3-(l-metyl-lä-tetrazol-5-yl)tio- metyl-2-cefem-4-karbg;ylsyra_ - l ml trimetylklorosilan sattes till en lösning av 300 mg 7/3-(2'- kloro-l'-metoxietylidenimino)-705-metoxi-3-(1-metyl-lä-tetrazol-5-yl)- tiometyl-5-cefem-4-karboxylsyra i 10 ml Kloroform. Reaktionsblandning- en omrördes vid rumstemperatur (cirka l0°C) över natten och hälldes sedan i vatten och extraherades med etylacetat. Den resulterande or- ganíska lösningen extraherades med dinatriumvätefosfatlösning (pH 8).

De vattenhaltiga extrakten surgjordes till pH 2 med 5N saltsyra och ex-_ traherades igen med etylacetat. Etylacetatextrakten tvättades med vat- ten och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Lösningsmedlet av- dunstades för att ge 250 mg 7/3-kloroacetamido-7:!-metoxi-3-(l-mety1- -lä-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra såsom ett amorft pulver.

IR-spektrum (KBr) Q lnax cm"l l?60,l680, 1605 3,4Ä (EH, singlett), 5,28 & 3,60 (2H, AB kvartett, J = 18 Hz), 3,37 (EH, Sinslett), NMR-spektrum (CD5CN + D20) 6 ppm = 10 15 20 25 30 35 40 453 666 23 ä,ll (2H, singlett), 4,30 (EH, singlett), 5,01 (lH, singlett).

EXEMPEL 'Ip-X2'-kloro-l'-metoxietylidenimino)#?d-mætoxi-3-(l-mety1-l§- tetrazol-fifylltiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra 455 mg 7-dikloroacetamido~5~(l-metvl-lfiytetrazol-5-yl)tiometyl- -3-cefem-4-karboxylsyra suspenderades i 5 ml torr kloroform som inne- höll O,l7 ml trietylamin och 0,085 ml acetylklorid. Reaktionsbland- ningen omrördes, under det man kylde med isvatten, 1 en timme, vid slutet av vilken tid resulterande lösning späddes med 14 ml kloroform och 0,18 ml kinolin och kyldes till -2200. 271 mg fosforpentaklorid sattes sedan dar-tili een blandningen omr-areas vid -22°c i 3 timmar, kyldes till -78°C och späddes med 20 ml tetrahydrofuran. Till den re- sulterande lösningen sattes vid -78°C en metanollösning av litium- metoxid, framställd från 80 mg litium och 7 ml metanol. Reaktions- blandningen omrördes vid samma temperatur i 20 minuteroch behandlades med 0,8 ml ättiksyra. Lösningen hälldes sedan i vatten och extrahe- rades med kloroform. Kloroformextrakten tvättades med vatten och tor- 'kades över vattenfritt natriumsulfat, varefter kloroformen avdunsta- des för att ge 370 mg 7fl>-(2'-kloro-1'-metoxietylidenimino)-7:x-met- ”oxi-5-(l-metyl-lggtetrazol-5-yl)tiometyl-5-cefem-4-karboxylsyra såsom en rå produkt.

Denna råa produkt användes för att framställa 7/3-kloroacetami- do-701-metoxi-3-(l-metyl-lgftetrazol-5-yl)tiometyl-5-cefem-#-karboxyl- syra genom förfarandet beskrivet i exempel 8 (B). Ett rått prov erhölls även genom att upplösa den råa produkten i en liten mängd kloroform och tillsätta överskott hexan för utfällning av föreningen.

EXEMPEL 10 .7P -(2'-kloro-l'-metoxietylidenimino)~7d.-metox1-3-(l-metyl-l§ytetra- =201-5-vlltiometvl-5-cefem-4-karboxylsyra ' 435 mg 7-dikloroacetamido-3-(l-metyl-lä-tetrazol-5-yl)tiometyl- É-3-cefem-4-karboxylsyra suspenderades i 5 ml torr kloroform, som in- nehöll 0,17 ml trietylamin och 0,8 ml monokloroacetylklorid. Reak- tionsblandningen omrördes, under det man kylda med isvatten, i l tim- 'me. Förfarandet beskrivet i exempel 9 upprepades sedan med undantag av att lösningen av litiummetoxid i metanol tillsattes vid -22°C i stället för -78°C och gav 350 mg 7ß>-(2'-kloro~l'-metoxietyliden- imino)-7a.-metoxi-3-(l-metyl-lg-tetrazol-5-yl)~tiometyl-5-cefem-4- -karboxylsyra såsom en rå produkt. 10 15 20 25 30 35 40 453 666 24 Denna användes såsom beskrives i exempel 8(B) för framställ- ning av 7/5-kloroacetamido-70!-metoxi-3-(l-metyl-l§-tetrazol-5-yl)- tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.

EXEMPEL ll (A) 7/5-(2'-kloro-l'-metoxietylidenimino)-71-metoxi-3-(l-metyl-l§- tetrazol-5-gl)tiometyl-5-cefem-4-karpoxylsyra 6,6 g 7-dikloroacetamido-3-(l-metyl-lg-tetrazol-5-yl)tiometyl- -5-cefem-4-karboxylsyra suspenderades i 500 ml vattenfri kloroform och suspensionen omvandlades sedan till en homogen lösning genom till- _ sats av 2,5 ml trietylamin. 5,7 ml trimetylklorosilan sattes sedan i till lösningen och blandningen omrördes i 30 minuter och fick sedan stå över natten vid rumstemperatur. Efter tillsats av 4,5 ml kinolin kyldes blandningen till -50°C och 3,8 g fosforpentaklorid tillsattes.

Lösningen omrördes sedan i 5,5 timmar vid -50°C, varpå den blev klar. lOO = ml torr tetrahydrofuran sattes till lösningen och, efter kyl- ning till -70°C, omrördes blandningen vid en temperatur mellan -60 och -70°C i 50 minuter med en metanollösning av litiummetoxid, fram- ställd från 1,5 g litium och 120 ml metanol. 6,5 ml ättiksyra i 15 ml tetrahydrofuran tillsattes sedan. Lösningsmedlet avdestillerades un- der reducerat tryck och gav rå 7/5-(2'-kloro-l'-metoxietylidenimino)- _ -7a(-metoxi-3-(l-metyl-lfi-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxyl- syra, som användes direkt i nästa steg. 7 _ (B) 7/5-kloroacetamido-Tai-metoxi-}-(l-metyl-lg-tetrazol-5-yl)-tio- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra Den råa produkten som erhållits ovan suspenderades i 200 ml vattenfri kloroform och 30 ml trimetylklorosilan tillsattes sedan.

Blandningen omrördes över natten vid rumstemperatur, varefter lös- ningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck. Återstoden extra- herades med fosfatbuffert (pH 7,8) och extrakten tvättades med etyl- acetat och reglerades till pH 2,1, genom tillsats av utspädd saltsyra och extraherades sedan med etylacetat. Extrakten tvättades med vatten och torkades, varefter lösningsmedlet avdestillerades under reduce- rat tryck. Återstoden löstes i en liten volym etylacetat och lösningen sattes till hexan. Framställda fällningar uppsamlades genom filtrering för att ge 4,6 g 7/5-kloroacetamido-Ta.-metoxi-3-(l-metyl-l§-tetra- 201-5-Yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.

EXEMPEL 12 ' (A) 7 fb ~ (2' -xloro-l' -meccx1ety1iaen1mino)-7 .L -menoxi-ß- (i-meuyl-lg- tetrazol-5-vl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra _ 8,8 g 7-dikloroacetamido-3-(l-metyl-l§- tetrazol-5-yl)tiometyl- 10 15 20 25 30 35 &0 453 666 25 -5-cefem-4-karboxylsyra suspenderades i 400 ml vattenfri kloroform och en homogen lösning bildades sedan genom tillsats av 3,3 ml tri- etylamin. 2,4 ml diklorodimetylsilan sattes till lösningen och bland- ningen omrördes i 2 timmar vid rumstemperatur. 6 ml kinolin tillsat- tes och blandningen kyldes till -50°C, varefter 5,0 g fosforpenta- klorid tillsattes och blandningen omrördes vid -50°C i 3,5 timmar. lös- ningen blev klar. Torr tetrahydrofuran tillsattes till lösningen i en 'mängd av 100 ml och efter kylning till -70°C-omrördes blandningen vid en temperatur.mellan -60°C och -7000 i 30 minuter med en metanollös- ning av litiummetoxid, som framställts från 2,0 g lítium och 150 ml 'metanol. 8,7 ml ättiksyra i 15 ml tetrahydrofuran tillsattes sedan.

Lösningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck för att ge rå 7/5-(2'-kloro-l'-metoxietylidenimino)-7af-metoxi-3-(l-metyl-l§-tetra- zol-5-yl)-ticmetyl-3-cefem-Ä-karboxylsyra, som användes direkt i nästa steg. n (B) 7j>-kloroacetamido-7c -metoxi-3-(l-metyl-lä-tetrazol-5-yl)-tio- metvl-3-cefem-4~karboxvlsyra Den ovan erhållna råa produkten suspenderades i 270 ml vatten- fri kloroform och 40 ml diklorodimetylsilan tillsattes. Blandningen omrördes över natten vid rumstemperatur och lösningsmedlet avdestil- lerades sedan under reducerat tryck. Ãterstoden extraherades med fos- fatbuffert (pH 7,8) och extrakten tvättades med etylacetat, reglera- des till pH 2,1 genom tillsats av utspädd saltsyra och extraherades med etylacetat. Extrakten tvättades med vatten och torkades och lös- ningsmedlet avdunstades sedan under reducerat tryck. Återstoden löstes i en liten volym etylacetat och lösningen sattes till hexan, vilket orsakade utfällning av 6,6 g 7/3-kloroacetamido-Yo!-metoxi-3-(l-metyl- -lä-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra.

EXEMPEL 12 (A) p-bromofenacyl-3-acetoximetyl-7'¿-metoxi-7/5-(l'-metoxi-2'-metyl- sissfizliêsnimia2);š;ssfsm;i=aa:§9Xx;a@____. ___ En metanollösning av litiummetoxid, som framställts från 55 mg licium och 3 m1 metanol, sattes vid -7o°c till en fetfahyarnfuranlös- :ung av_pbromofenaoy1-3-acetoximetyl-7/3-(2'-bromo-l'-kloro-2'-metyl- tioetylidenimino)-5-cefem-4-karboxylat, som framställts ovan. Reak- ítionsblandningen omrördes vid -70°C i 30 minuter och behandlades sedan fmed 0,25 ml ättiksyra. Lösningen hälldes i vatten och extraherades med ;etylacetat. Extrakten tvättades med vatten och torkades över vatten- -.._ n 20. 25. 40. 26 455 age fritt natriumsulfat; lösningsmedlet avdunstades sedan under reducerat tryck. Återstoden renades genom kromatografi pâ silikagel och gav 120 ~ mg p-bromcfenacyl-3-acetoximetyl-7cl-metoxi-7/5-(lf-metoxi-2'-metylt1c- etylidenimino)-3-cefem-Ä-karboxylat.

NMR-spektrum (CDCI3) 5 ppm 2,05 (BH, singlett), - ' 2,18 (BH, singlett), 5,45 (EH, singlett), 3,5 - 3,9 (ÄH, två typer av AB -- - - kvartett), 3,78 (BH, singlett), 5,02 (2H och lH), 5,45. - 5,55 (211. AB kvartett), 7,55 - 7,90 (4H, multiplett) (C) p-bromofenacyl-3-acetoximetyl-7en-metoxí-7/5-metylt1oacetamido-3- cefem-Ä-karboxylat 0,1 ml kinolín och 0,5 ml trimetylklorosilan sattes till en lös- ning av 100 mg p-bromofenacyl-3-acetoximetyl-7a(-metoxi-7/b-(l'-metoxi- -2'-metyltioetylidenimino)-3-cefem-4-karboxylat 1 10 ml torr kloroform.

Reaktionsblandningen omrördes över natten vid rumstemperatur. Lösningen hälldes sedan 1 vatten och extraherades med etylacetat. Extrakten tväté tades med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat och lösning medlet avdunstades sedan för att ge 80 mg p-bromofenacyl-3~acetoximetyll -7az-metoxí-7/5Ämetylticetylidenimino-5-cefem-4-karboxylat.

IR-spektrum (vätska) -1 I) max cm 1780, 1740, 1705.

EXEMPEL 14 .

(A) p-bromofenacyl-3-acetoximetyl-7ei-metoxi-7/5-(l'-metoxi-2'-fenyl- tíoatylidenímino)-3-cefem-4-karbošylat Under det man följer förfarandet beskrivet 1 exempel 1 framställ- des en tetrahydrofuranlösning av p-bromofenacyl-3-acetox1metyl-7-(2'- bromo-l'-kloro-2'-fenyltíoetylidenimino)-5-cefem-4-karboxylat från 550 mg p-bromofenacyl-j-acetoximetyl-7-(2'-bromo-2'-fenyltioacetamido)-3- cefem-4-karboxylat, 180 mg fosfortetraklorid och 0,13 ml kínolin. En metanollösning av litíummetoxid, framställd från 24 mg litium och 2 ml metanol, sattes vid -70°C till denna tetrahydrofuranlösníng. Reaktions- blandningen omrördes sedan vid -70°C 1 30 minuter och behandlades med 0,25 ml ättiksyra. Lösningen hälldes 1 vatten och extraherades sedan med etylacetat. Extrakten tvättades med vatten och torkades över vatten- fritt natriumsulfat; lösningsmedlet avdunstades under reducerat tryd< för f 20. 25. @:;o. 35- 40. 453 666 att ge 150 mg p-bromofenacyl-3-acetoximetyl-7<1-metoxi-¶Ö-(1'-metoxí- -2'-fenyltioetylidenimino)-5-cefem-4-karboxylat. - IR-spektrum (vätska) ,) max cm'1 = 177ø, 1735, 17oø.

NMR-spektrum (CDCl3) 5 ppm = 2,05 (BH, singlett), 3,30 & 3,55 (en, AB kvartett, J = 18 Hz), 3,36 (EH, Singlett), 3,70 (BH, singlett), _ 3,80 & 4,12 (en, AB kvartett, J = 13 Hz), 4,90 & 5,07 (2H,'AB.kvartett, J =_14 Hz);- q;'_ 5,00 (IH, sínglett), S,§§ & 5,52 (QH, AB kvartett, J = 14 Hz), 7:0 " 7:4 1,1» - 1,9 (un). p _ (B) p-bromofenacyl-5-acetoximetyl-7en-metoxi-7fl>-fenyltioacetamido-3-3 27 cefem-4-karbøxylat 0,05 ml kínolin pch 0,5 ml trímetylklorosilan sattes till en_ ~ lösning av 80 mg p-bromofenacyl-3-acetoximetyl-7ct-metoxi-7/3-(l'- metoxí-2'-fenyltioetylidenimino)-5-eefem-4-karboxylat i 5 ml kloroform.

Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur i 6 timmar, under det att kvävgas infördes i lösningen. Efter att ha hällt lösningen i vat- ten, extraherades den resulterande blandningen med kloroform. Extrak-. ten tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat; lösningsmedlet avdunstades sedan under reducerat tryck. Återstoden kromatograferades på silikagel'dch gav 55 mg p-bromofenacyl-3-acetoxí- metyl-7:2-metoxi-7/3-fenyltioacetamido-3-cefem-Ä-karboxylat.

NHR-spektrum (CDCl3) 6 ppm = 2,08 (BH, singlett), 3,27 & 3,40 (2H, AB kvartett, J é 18 Hz), 3,37 (BH, sinelett), ' 3,68 (en, singlett), 5,05 (za och ln), 5,46 (2H), 7,2 - 7,4 (5H, multiplett), 7,6 - 7,8 (ÄH, multiplett).

§KEä§âë;Eï (A) p-bromofenacyl-3-acetoximetyl-7u;-metoxi-7[ä-(l'~metoxi-2'- tíenyletylidenimino)-3-cefem-4-karboxylat Under det man följer förfarandet, beskrivet 1 exempel 1 fram- ställes en tetrahydrofuranlösning av p-bromofenacyl-3-acetoximetyl- -7/3-(l',2'-dikloro-2'- Q -tienyletylidenimino)-5-cefem-4-karboxylat från 315 mg p-bromofenacyl-3-acetoximetyl-7/5-(2'-kloro-2'-cz-tienyl- Å 10. 20. 25. (150. 55. 40. 453 666 acetamido)-3-cefem-4-karboxylat, 180 mg fosforpentaklorid och 0,13 ml kinolin. En metanollösníng av litiummetoxid framställd från 24 mg litium och 2 ml metanol sattes sedan vid -70°C till denna tetrahydro- furanlösning. Reaktionsblandnïngen omrördes vid -70°C i 30 minuter och behandlades sedan med 0,25 ml ättiksyra. Lösningen hälldes 1 vatten och extraherades med ety1acetat._Extrakten tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat,.varefter lösningemedlet av- dunstades under reducerat tryck. Återstoden renades genom kromatografi på sílikaÉe1.och gav 160 mg p-bromofenyl-3-acetoximetyl-7ex-metoxi-Iß- (1'-metoxí-2'-C!-tienyletylidenimino)-3-cefem-4-karboxylat.

IR-spektrum ("Nujo1.Q9 ") Q max cm'l = 1780, 1740, 1705, 1650.

NHR-spektnnn(CECl3) âppm = 2,10 (EH, s1ng1ett), 3,45 (BH, sinsleït), 28 5,40 & 5,60 (2H, AB kvartett, J-= 18 Ha), 3,77 (5H, Sinslefit), 4,05 & 4,50 (en, AB kvartett, J = 15 Hz), 5,0 - 5,5 (25 och 1H), 5,45 _ 5,60 (2H, AB kvartett, J 16 Hz), 6,9 - 7,4 (5H, multiplett), 7,5 - 7,9 (4H, multiplett). .

(B) p-bromofenacyl-3-acetoximetyl-7m.-metoxi-7/b-(2'-;¿-tieny1acet- amido)-3-cefem-Ä-karboxylat 0,1 ml kínolin och 0,5 ml trimetylklorosilan sattes tiil en lös- ning av 100 mg p-bromofenacyl-Eiacetoximetyl-7L!-metoxi~7/3-(l'-metoxi- -2'-ai-tienyletylidenimino)-3-cefem-Ä-karboxylat i 10 ml kloroform.

Reaktionsblandningen omrördes i rumstemperatur över natten och hälldes sedan 1 vatten och extraherades med etylacetat. Extrakten tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat, varefter lös- ningsmedlet avdunstades under reducerat tryck och gav 70 mg p-bromofen- acyl-5-acetoximetyl-7¿_-metoxi-7/5-(2'-0»-tienylacetamido)-3-cefem-4- karboxylat.

In-spektrum ("Nuje1@9'¶ Q max em'1 = 1780, 1740, 1700, 5550.

NHR-spektrum (cnäpocnj) 5 ppm = 2,07 (BH, sinalett), 3,Ä0 & 3,50 (2H, AB kvartett, J = 18 Hz), 3,ü5 (3H, singlett), 3,87 (EH, singlett), .H,,-. _ . ._ _ _ - 5,01 (an), 5.04 (ln, einglett), 5,ü5 (EH, singlett), 6.5 - 7,5'(3H), ' 20. * 25.

Qšjo. 35. 40. 453 666 29 7.5 - 7,9 (4H. A2B2-typ)- EXEMPEL 16 (A) Metyl-6ß«-(2'-kloro-l'-metoxietylidenimino)-6fi-metoxipenicillanat Under det man följer förfarandet beskrivet i exempel 1 framställes en tetrahydrofuranlösning av metyl-ó/å -(1' ,2' ,2' -trikloroetylideniminfl- penicillanat från 300 mg metyl-6/3-dikloroacetamido-penicillanat, 300 mg fosforpentaklorid och 0,2 m kinolin._En metanollösning av litium- metoxid framställd från 40 mg litium och 5 ml metanol sattes vid -70°C till denna tetrahydrofuranlösning. Reaktionsblandningen omrördes sedan vid -70°C i 50 minuter och behandlades med 0,5 ml ättiksyra. Lösflíflëen hälldes i vatten och extraherades sedan med etylacetat. Extrakten“ tvättades med vatten och torkades över vattenfritt natriumsulfat; lös- ningsmedlet avdunstades sedan under reducerat tryck. Återstoden kroma- tograferades på. silikagel och gav 170 mg metyl-ó/D-(E -kloro-lf -met- oxietylidenimíno)-6=¥~metoxi-penicillanat.

IR-spektrum ("Nujolqàf) Q max cm"l = 1775, 1745, 1650.

NMR-spektrum (CECI3) 6 ppm = 1,45 (BH, singlett), 1,52 (BH, singlett), 3:50 (ÜHJ 5ing1ett): 63,78 (3H, singlett), 3,82 (BH, singlett), Ä,10 & 4,57 (QH, AB kvartett, J = lj H2), 4,42 (la, singlétc), 5,53 (lH, singlett).

(B) Metyl-6F -kloroacetamido-6lå-metoxi-oenícillanat 0,05 ml kinolin och 0,5 ml trimetylklorosilan sattes till en 'lösning av 100 mg metyl-6/3-(2'-kloro-1'-metoxíetylidenímino)-601- metoxi-penicillanat i 10 ml torr kloroform. Reaktionsblandningen om- rërdes vid l0°C i 6 timmar. Efter tillsats av vatten extraherades blandningen med etylacetat. Extrakten tvättades med vatten och torka- des över vattenfritt natríumsulfat; lösningsmedlet avdunstades sedan under reducerat tryck. Återstoden kromatograferades pà silikagel för att ge 45 mg metyl-ö/fi -kloroacetamido-övt -metoxi-penícillanat.

IR-spektrum ("Nujol ") Q mêX 0m_1 = 3360, 1780, 1755, 1695- NMR-spektrum (CDCl3) 3 ppm = 1,44 (BH, singlett), 1,53 (BH, singlett), 3,52 (EH, singlett), 5,77 (ja, singiect), 4,10 (2H, singlett), 4,47 (lñ, singlett), . 5 . 20. 25.

Kl, Kim 55- 40. 453 666 5,57 (13, Síñålefit), 7,67 (lH, bred singlett). 30 EXEMPEL 17 (A) 7/5-(2'-cyanometyltio-1'-metoxietylidenimino)-Ta.-metoxi-3-(1- metvl-lH-tetrazol-5-yl)tiometvl-3-cefem-4-karboxylsyra 6 g 7-(2'-cyanometyltio-2'-kloroacetamido)-3-(l-metyl-l§-tetra- zol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra, 2,18 ml trietylamino och 4,8 ml trimetylklorosilan sattes till l80 ml vattenfri kloroform. Bland- ningen omrördes i 30 minuter och fick sedan stå över natten vid rums- temperatur. Efter tillsats av 3,73 ml kinolin kyldes blandningen till -50°C och omrördes sedan vid denna temperatur i 5,5 timmar med 3,42 g fosforpentaklorid. 60 ml torr tetrahydrofuran sattes till blandningen ¿ och den klara lösningen kyldes sedan till"-78°C och omrördes vid -7800 1 25 minuter med en metanoiiösning av litiummezoxía, framställa från 1,2 g litium och 96 ml metanol. 5 ml ättiksyra i 15 ml tetrahydrofuran sattes sedan till reaktionsblandningen. Blandningens temperatur fick stiga till rumstemperatur under omröring. Lösningsmedlet avdestillera- des under reducerat tryck för att Ée rå 7/3-(2'-cyanometyltio-l'- metoxietylidenimino)-7ø(-metoxi-3-(l-metyl-15-tetrazol-5-yl)tiometyl- -3-cefem-4-karboxylsyra. Denna användes såsom utgångsmaterial i nästa steg utan rening.

För att belysa reningsförfarandet upprepades emellertid stående förfaranden och produkten renades sedan pà följande sätt: vatten sattes till den råa produkten och blandningen extraherades med .Ovan- etylacetat; extrakten tvättades med vatten och torkades och lösnings- medlet avdunstades under reducerat tryck; återstoden löstes sedan i en liten kvantitet etylacetat och utfälldes med hexan för att ge 4,2 5 av önskad produkt i rent tillstànd.

(B) 7{5-cyanometyltioacetamido-7d.-metoxi-3-(l-metyl-l§-tetrazol-5-yl)- tiometvl-3-cefem-Ä-karboxvlsyra ' Den råa produkten erhàllen ovan suspenderades il6S ml torr kloro- form och 25,2 ml trimetylklorosilan sattes till suspensionen. Bland- níngen omrördes över natten vid rumstemperatur och lösningsmedlet av- dunstades sedan under reducerat tryck. Vatten sattes till återstoden och blandningen extraherades med etylacetat. Extrakten omextraherades med en fosfatbuffert (pH 7,8). Extrakten reglerades till pH 2,1 med utspädd saltsyra och extraherades sedan med etylacetat. Sålunda erhåll- na extrakt tvättades med vatten och torkades och lösningsmedlet av- dunstades under reducerat tryck. återstoden löstes i en liten mängd etylacetat och utfälldes sedan med hexan för att ge 3,6 g 7/5-cyanometyl 10 15 20 25 30 35 â0 453 666 31 tioacetamido-705-metoxi-3-(1-metyl-lggtetrazol-5-Jl)-tiometyl-3-cefem- -'-karboxylsyra.

NHR-spektrum (CIäp0CD5) 6 ppm = 3,50 (3H, singlett), 3,60 (2H, singlett), ca 3,5 - 3,7 (2H, kvartett), 3,70 (2H, singlett), 3,98 (3H, singlett), 4,3 - 4,6 (2H, kvartett), 5,10 (1H, singlett).

EXEMPEL 18 (A) 7p -(2'-metansulfonyl-1'-metoxietylidenimino)-7m_-metoxi-3-(l- hegy1_1H_getraz01-5-yljtiomet1lr3~cefem-Ä-karboxylsyra 562 mg 7-(2'-bromo-2'-metansulfonylacetamido)-3-(1-metyl~l§g =tetrazQ1-5-J1)-tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra, 0,17 ml trietylamin och 0,38 ml trimetylklorosilan sattes till 12 ml vattenfri kloroform.

Blandningen cmrördes i 30 minuter och fick sedan stå vid rumstemperatur över natten. Efter tillsats av 0,6 ml kinolin kyldes blandningen till -50° och omrördes vid denna temperatur med 450 mg fosforpentaklorid i 3,5 timmar. 20 ml torr tetrahydrofuran sattes sedan till blandningen.

Blandningen kyldes till -78°C och omrördes vid denna temperatur i 30 minuter med en metanollösning av litiummetoxid, som framställts från 110 mg litium och 10 ml metanol. 1 ml ättiksyra tillsattes sedan och efter att ha tillsatt vatten extraherades blandningen med kloroform, ctvättades med vatten och torkades; lösningsmedlet avdunstades sedan för att ge 670 mg rå 7/3-(2'-metansulfonyl-l'-metoxiety1idenimino)- -7a(-metoxi-3-(l-metyl-lg-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxy1- syra. Denna användes såsom utgángsmaterial för nästa steg utan rening.

Om så är nödvändigt kan emellertid den råa produkten renas genom om- kristallisation från en blandning av etylacetat och hexan. _ Genom att följa förfarandet beskrivet ovan men genom att ersät- ta 7-(2'-bromo-2'-metansulfonylacetamido)-3-(l-metyl-l§-tetrazol-5- yl)-tiometylÄ3-cefem-4-karboxylsyra med 7-(2'-kloro-2'-metansulfonyl- acetamido)-3-(l-metyl-lfiytetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra erhölls samma produkt. I '(3) 70 -metansulfonylacetamido-74,-metoxi=3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)- ftiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra I Ovan erhållna råa produkt löstes 1 15 ml vattenfri kloroform och :lösningen omrördes med l ml trimetylklorosilan över natten vid rums- ftemperatur. Lösningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck och efter tillsats av vatten extraherades blandningen med etylacetat. Etyl- 10 15 20 25 30 35 453 '666 32 acetatextrakten omextraherades med en fosfatbuffert (pH 7,8) och sedan reglerades extraktens pH till 2,1 genom tillsats av utspädd saltsyra.

Resulterande vattenhaltiga lösning extraherades med etylacetat. Extrak- ten tvättades med vatten och torkades sedan och lösningsmedlet av- dunstades under reducerat tryck. återstoden löstes i en liten mängd etylacetat, från vilken den omfälldes genom tillsats av hexan. Detta utfällningsförfarande-upprepades tre gånger för att ge 320 mg 7ß- metansulfonylacetamido-70:-metoxi-3-(l-metyl-lggtetrazol~5-yl)tiometyl- -3-cefem-Ä-karboxylsyra. - man-spektrum (cnjpocnj) 6 ppm = 3,07 (BH, singlect). 3,45 (BH, singlett), (2H, kvartett), (BH, singlett), (2H, singlett), (2H, kvartett), 05 (lH, singlett), ,6O (lH, singlett).

.. - §§§MPEL 19 Metyl-7/5-(2'-cyanometyltio-l'-metoxietylidenímino)-7a(-metoxi-3- metyl;3-cefem-Ä-karboxylat Till l0 ml vattenfri Kloroform sattes i följd 220 mg fosfor- pentaklorid och 0,17 ml kinolin. 270 mg metyl-7-(2'-bromo-2'ëcyano- metyltioacetamido)-3-metyl-3-cefem-4-karboxylat sattes till blandÄ ningen. Blandningen omrördes sedan vid rumstemperatur i 40 minuter och lösningsmedlet avdunstades. 50 ml torr tetrahydrofuran sattes till återstoden. Blandningen filtrerades och filtratet kyldes till -78°C.

Det kylda filcraueu omröraes vid -78°c 1 20 minuter med en metanoilös- ning av litiummetoxid framställd från 50 mg litium och 5 ml metanol. 2 ml vatten innehållande 0,5 ml ättiksyra sattes till reaktionsbland- ningen för att avsluta reaktionen. Efter att ha tillsatt mättad vat- tenhaltig natriumkloridlösning extraherades blandningen med etylace- tat. Extraktet tvättades med vatten och torkades och lösningsmedlet avdunstades under reducerat tryok för att ge 190 mg metyl-7/3-(2'- cyanometyltio-l'-metoxietylidenímino)-70'~metoxí-3-metyl-5-cefem-4- karboxylat.

NäR-spektrum (CDCl3) 5 ppm _= 2,95 & 3,20 (2H, AB kvartett), ¿3,53 f3,69 (ja, singiett), :3,74 (ja, singiett), '15 - 3,8 (ÄH), 4,93 (lH, singlett). a,15 (ja, s1n¿1ett), (BH, singlett), I 10 15 20 25 30 35 00 453 66é 33 (3) ëetyl-7/5-cyanometyltioacetamido-7á.-metoxi-3-metyl-3-cefem-4; karboxglat 350 mg metyl-7[5-(2'-oyanometyltio-1'-metoxi-etylidenimino)~7d - metoxi-5-metyl-3-oefem-4-karboxylat, följt av 0,1 ml kinolin och 1,0 ml trimetylklorosilan, sattes till 10 ml vattenfri kloroform. Blandningen fick stå över natten vid rumstemperatur-och sedan avdunstades lös- ningsmedlet under reducerat tryck. Efter tillsats av vatten_e§trahera_ des återstoden med etylacetat. Extraktet tvättades med vatten och tor- kades och lösningsmedlet avdunstades. Ãterstoden renades genom silikaå gelkromatografi för att ge 280 mg metyl-7/5-cyanometyltioacetamido- -7c¥-metoxi-3-metyl-3-cefem-Ä-karboxylat. - NMB-spektrum (CDCl3) 5 ppm = 2,15 (BH, singlett), 3,25 (2H), 3,48 (2H, 5,54 (5H, 5,82 (EH, 5,06 (IH, 7,87 (111, singlett), sínglett), singlett), singlett), singlett).

EXEMPEL 20' _ (A) Metyl-7ß>-(2'-metansulfonyl-l'-metoxietylidenimino)-7a.-metoxi-3- metïl-3-cefem-4-karboxylat ' 3,10 mg fosforpentaklorid följt av 0,23 ml kinolin sattes till 10 ml vattenfri kloroform. 350 mg metyl-7-(2'-bromo-2'-metansu1fonyl~ acetamido)-5~metyl-5-cefem-4-karboxylat sattes sedan till blandningen.

Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 50 minuter och indunstades sedan till torrhet. Till återstoden sattes 50 ml torr tetrahydrofuran och blandningen filtrerades. Filtratet kyldes till -78°C och omrördes sedan vid -78°C i 20 minuter med en metanollösning av litiummetoxid framställd fràn_50 mg litium och 10 ml metanol. Reaktionen avslutades genom tillsats av 2 ml vatten som innehöll 0,4 ml ättiksyra. Denna blandning hälldes sedan i vatten mättat med natriumklorid och extrahe- rades med etylacetat. Extrakten tvättades med vatten och torkades och lösningsmedlet avdunstades under reducerat tryck för att ge 320 mg metyl-7p -(2'-metansulfonyl-l'~metoxietylidenimino)~7c¥-metoxi-3-metyl- ¿-3-cefem-4-karboxylat. Produkten kan renas genom silikagelkromatografi.

NHR-spektrum (CDCI3) 5' ppm = 2,0U (35, Siflêletï), 3,06 (än, singietc), ' 2.9 - 3,5 (ÉH), 3,44 (ÖH, singlett), 3,75 (6H, singlett), 4,20 a 4,65 (aa, AB kvartett, J = 14 Hz), ,ü,97 (lH; singlett). 10 15 20 25 30 35 40 453 666 34 (B) WeïY1~7I3-metansulfonylacetamido-7a.-metoxi-3-metyl-3-Qefem-4_ karboxylat 6 300 mg metyl-7/3-(2'-metansulfonyl-1'-metoxietylidenimino)-7¿z- metoxi-5-metyl-3-cefem-4-karboxylat, 0,1 ml kinolin och 1 ml trimetyl- klorosilan sattes efter vart annat till 10 ml Kloroform. Blandningen fick stå över natten vid rumstemperatur-och sedan avdunstades lösnings- medlet. Efter tillsats av vatten extraherades återstoden med etylace- ;tat. Extrakten tvättades med vatten och torkades och lösningsmedlet avdunstades under reducerat tryck. Återstoden renades genom silikagel- kromatografi och gav 240 mg metyl-7/5-metansulfonylacetamido-751_ metoxi-3-metyl-5Åcefem-4-karboxylat.

NHR-spektrum (CDCl3) 5 ppm = 3,08 (BH, singlett), 3,19 (25), 3,49 (BH, 3,76e(3H. 4,07 (2H, 4.97 (1HL 3,35 (IH, 2,08 (BH, singlett), singlett), singlett), singlett), singlett), singlett). . _ (A) 7d_-metoxi-7ß>-(l'-metoxi-2'-<2-tienyletylidenimino)-3-(l-metyl- -lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem~4-karboxylsyra _ 486 mg 7-(2'-kloro-2'-q -tienylacetamido)-5-(1-metyl-l§-tetra- zol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra, 0,17 ml trietylamin och 0,ä ml trimetylklorosilan sattes efter vartannat till 12 ml torr kloroform.

Blandningen omrördes vid rumstemperatur i l timme, varefter 16 ml torr kloroform och 0,3 ml kinolin tillsattes. Reaktionsblandningen kyldes sedan till -6o°c och dmrördes vid -5o°c 1 3,5 timmar med 250 mg fos- forpentaklorid. Efter tillsats av 20 ml torr tetrahydrofuran kyldes blandningen till -78°C och en metanollösning av litiummetoxid, fram- ställd fràn 100 mg litium och 10 ml vatten, tillsattes. Resulterande blandning omrördes vid -78°C i 30 minuter och sedan avslutades reak- tionen genom tillsats av 1,0 ml ättiksyra. Vatten tillsattes och bland- ningen extraherades sedan med etylacetat. Extrakten tvättades med vat- 'ten, torkades och indunstades till torrhet under reducerat tryck för _ latt ge 520 mg rå Ta!-metoxi-713-(l'-metoxi-2'-of-tienylmetylidenimino)- .-3-(1-metyl-lfietetrazol-5-yl)tiometyl-5-cefem-4-karboxylsyra. Den råa produkten upplöstes i en liten volym kloroform, från vilken den omfäll- des med hexan för att ge en ren produkt. 10 15 20 25 30 35 40 453 666 35 (B) 7«.-metoxi-3-(1-metyl-lH-tefirfizol-5-yl)fii°mefiyl-7l=-(=fl-tienyl- acetamido)-3-cefem-4-karboxïlsyra _ 0,5 g 'Iof -metoxi-Y ß -(l' -metoxi-Q' - oz -tienyletylidenimino )-3- _(1-mety1-1g-cetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra, 0,12 ml 'kinolin och 1,0 ml trimetylklorosilan sattes efter vartannat till 10 ml k1°rQf°rm_ Blandningen omrördes över natten vid rumstemperatur och hälldes sedan 1 vatten och extraherades med kloroform. Extrakten om- _extraherades med en fosfatbuffert (pH 7,5) och det vattenhaltiga skik- ítet reglerades till pH 2 med SN saltsyra. Det vattenhaltiga skiktet šextraherades sedan med etylacetat. Extrakten tvättades med vatten och Itorkades och lösningsmedlet avdunstades under reducerat tryck för att ge 0,4 g 7 a: -metoxi-B- (l-metyl-lfi-tetrazol-S-yl )tiometyl-7/š -( ot - tienylacetamido)-3-cefem-4-karboxylsyra.

NHR-spektrum (cnäpocnj) gppm ='3A2(5H, singlett), 3,55 & 3,76 (2H, AB dubblett, J = Hz), 3,92 (2H, singlett), 3,96 (EH, singlett), _ 4,28 & 4,5Q (2H, AB dubblefit, J = 14 Hz), 5,04 (1H, singlett), 6,8 - 7,1 (2H, multiplett), 8,27 (lH, bred singlett).

EXEMPEL 22 2 (A) Benshydryl-3-acetoximetyl-715-(2',2'-dikloro-l'-metoxi-etyliden- imíno)-71 -metoxi-3-cefem-Ä-karboxylat 0,13 ml kinolin, följt av 291 mg benshydryl-5-acetoximety1-7- trikloroacetamido-3-cefem-4-karboxylat, sattes under iskylning till en lösning av 180 mg fosforpentaklorid 1 8 ml vattenfri Kloroform. Bland- ningen omrördes,under det man kylde med 1s,i 1 timme, och lösnings- medlet avdestíllerades sedan under reducerat tryck. Till återstoden sattes 20 ml vattenfri tetrahydrofuran och kristallina substanser av- filtrerades. Filtratet omrördes'i 20 minuter vid -78°C med en metanol- lösning av litíummetoxid, framställd från 2Ä mg lítium och 2ml metanol, och sedan tillsattes 0,25 ml ättiksyra. Reaktionsblandningen hälldes i vatten, extraherades med etylaoetat, tvättades med vatten och torkades; lösningsmedlet avdunstades sedan. Återstoden renades genom silikagel- kromatografi för att ge 50 mg benshydryl-3-ac@fi0Ximety1-7Û-(2',2'- dikloro-l'-metoxietylídenimino)-7Cï~metoxi-3-cefem-4-karboxylat.

IR-spektrum (vätskefilm) Q max cm-1 = 1770, 1750, 1650. man-spektrum (ctclñ) 5 ppm = 1,38 (BH, sinslett), 10 15 20 25 30 35 ä0 453 666 36 3,35 (BH, Sinslett), 5,2 - 3,5 (23). 3,80 (an, singlett), 4,6 - 4,9 (25 + la), 6,7 - 6,9 (15 + 1H), 7,1 - 7,5 (los). ' ï-'ïass-spektrumjm/c) -_'= 595, 594.» 592- (B) Benshydryl-3-acetoxímetyl-7ß-dikloroacetamido-TM-metoxi-3- cefem-U-karboxylat 0,1 ml kinolin och 0,5 ml trímetylklorosilan sattes till en lös- ïning av 100 mg benshydryl-3-acetoximetyl-7ß~(2',2'-dikloro-1'-metoxi- etylidenimino)-¶x>metoxi-3-cefem-U-karboxylat i 5 ml vattenfri kloro- form. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 5 timmar och sedan 'tillsattes vatten. Blandningen extraherades med kloroform, tvättades med vatten och torkades och lösningsmedlet indunstades till torrhet under reducerat tryck för att ge 60 mg av önskad produkt.

EXEMPEL 23 Metyl-W-metoxi-7ß-fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-H-karboxylat (1) Fosforpentaklorid (720 mg) löstes i torr kloroform (30 ml) _ genom upphettning. Till erhållna kylda (000) lösning sattes kino- lin (0,52 mg) och metyl-Yß-(2'-kloro-2'-fenylacetamido)-3-metyl- 3-cefem-H-karboxylat (762 mg). Reaktionsblandningen omrördes under is-Vattenkylning i 30 minuter och índunstades till torrhet under reducerat tryck. Återstoden togs upp i torr tetrahydrofuran (50 ml) och olösligt material avfíltrerades snabbt (under uteslutande av fuktighet). Filtratec kyldes till -2o°c och en lösning av kalium- metoxid (framställd från 380 mg kalium-tert-butoxid och 15 ml meta- nol) och kaliumhydroxid (112 mg) tillsattes. Lösningen omrördes vid -20°C i 20 minuter, följt av tillsats av ättiksyra (1 ml), hälldes i isvatten och extraherades med etylacetat. De kombinerade extrakten torkades (MgSOu), indunstades och återstoden kromatograferades på silikagelplattor för att ge metyl-70&metoxi-7ß-(1'-metoxi-2'-fenyl- etylidenamino)-3-metyl-3-cefem-N-karboxylat (ÅBO mg) såsom en olja. 1 :Rlmax (vätskefilm) mo, mo, 16115, 1600 cm" ; 10 15 20 25 30 35 40 'NMR (cDc13)ó p 453 666 NMR (cnclñ) 2,07 (SH, S) 3,07 & 3,u9 (an, Aßq,¿ 18Hz), 3,33 (33, S), 3,63 (BH, s), 3,52 (BH, s), 3,81 & U,05 (ZH, ABQ, Q 15Hz), 5,97 (IH, s), 7,05~7,ü5 (SH, m3; Mass-spektrum m/e 390 (M+). (2) Produkten erhållen ovan löstes i torr kloroform (15 ml) och çrimetylklorosilan (2 ml) sattes till lösningen. Blandningen om- rördes vid rumstemperatur över natten och indunstades till torrhet under reducerat tryck. Till återstoden sattes vatten och man extra- heráde med etylacetat. Extrakten omextraherades med en fosfatbuffert (pH 7,8). Extrakten reglerades till pH 2,1 med utspädd saltsyra och extraherades med etylacetat. Sålunda erhållna extrakt tvättades med vatten, torkades och indunstades till torrhet under reducerat tryck. Återstoden löstes i en liten mängd etylacetat, utfälldes med hexan för att ge metyl-7Memetoxi-78-fenylacetamído-3-mety1-3- cefem-U-karboxylat (370 mg) såsom ett vitt pulver.

Mass-spektrum m/e 376 (M+); Inïkax (cH2c12) cm'1 3000, 3300, 1780, 1730, 1700, 16u0, 1600; 2,15 (3H, S), 3,10 (ZH, s), 3,00 (3H, S), 3,63 (ZH, s), 3,81 (BH, s), 5,01 (m, s), 6,57 (ia, 0), - 7,0-7,6 (5H, m).

' EXEMPEL 24 _ 70-kloroacetamido~7o+metoxi-3-(1-metyl-1H-tetrazol~5-yl)- tíometyl-3-cefem-N-karboxylsyra ” Till en lösning av 7-dikloroacetamído-3-(1-metyl-1H-tetra- Ppm zol~5-yl)tiometyl-3-cefem-N-karboxylsyra (3,7U g) i kloroform (100 ml) sattes i följd tríetylamin (1,ü ml) och trimetylklorosilan (3,ë ml) under is-vattenkylning. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstem- peratur i 30 minuter för att ge en homogen lösning innehållande E7-dikloroacetamído-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiomety1-3-cefem-U- karboxylsyra-trimetylsílylester. Lösningen kyldes till ~U0°C och 5 10 15 2D 25 30 35 40 453 666 38 kinolin (1,2 ml) och fosforpentaklorid (1,76 g) i kloroform (30 ml) tillsattes. Reaktionsblandningen omrördes vid -ü0°C i 1 timma och sedan tillsattes droppvis en lösning av natriummetoxid framställd från natrium (H,6h g) och metanol (50 ml) under det att den inre temperaturen hölls vid -5000 till -UOOC. Reaktionsblandningen om- rördes vid -UOOC i 10 minuter och behandlades med ättiksyra (12 ml).

Blandningen hälldes i isvatten och extraherades tre gånger med etyl- acetat. De kombinerade extrakten tvättades med vatten, torkades över natriumsulfat och indunstades under reducerat tryck vid rumstempera- :tur för att ge en återstod. Den råa substansen löstes i en liten .mängd etylacetat, till vilken sattes överskott hexan för utfäll- 'ning av YQ-(2'-kloro¿1'-metoxietylidenimino)-7d%metoxi-(1-metyl- 1H-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-U~karboxylsyra. Denna syra be- handlades med trimetylklorosilan för att ge 7ß-kloroacetamído-WX- metoxí-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometyl~3~cefem-U-karboxylsyra. _ EXEMPEL 25 6S-kloroacetamido-60#metoxi~2,2-dímetylpenam-3-karboxylsyra (1) Trimetylklorosilan (0,ü ml) och trietylamin (0,17 ml) 6 sattes till en lösning av 6-dikloroacetamido-2,2-dimetvlpenam-3- :karboxylsyra (295 mg) i kloroform (12 ml). Reaktionsblandningen om- lrördes vid rumstemperatur i 1,5 timmar för att ge 6-dikloroaceta- mido-2,2-dimetylpenam-3-karboxylsyra-trimetylsilylester. Erhållen lösning kyldes till -50°C och kinolín (0,15 ml) och fosforpenta- klorid (220 mg) sattes därtill vid den temperaturen. Blandningen omrördes vid -5000 i 3 timmar och späddes med tetrahydrofuran (20 ml).

Till erhållen lösning sattes en metanollösning av litiummetoxid framställa från licium (1so ml) och metanol (15 ml) vid -78°c.

Reaktíonsblandningen omrördes vid -78°C i 30 minuter och behandla- des med ättiksyra (1,5 ml). Lösningen hälldes i vatten, torkades (Mgsöq) och indunstades för att ge en olja, som innehöll 63-(2'- kloro-lfimetoxietylidenimino)~600netoxi-2,2-dimetylpenam-3-karboxyl- syra såsom en huvudkomponent.- _ , (2) Trimetylklorosilan (1 ml) sattes till en lösning av ovan erhâllen olja i torr kloroform (10 ml). Reaktionsblandningen om- šrördes vid rumstemperatur över natten, hälldes sedan i vatten och :extraherades med etylacetat. Den organiska lösningen extraherades rmed en huffertlösning av natriumdivätefosfat och dikaliumvätefos- -fat (PH 7,5). De vattenhaltiga extrakten reglerades till pH 2 med 5N saltsyralösning och extraherades med etylacetat tre gånger. De a. 453 666 39 kombinerade extrakten tvättades med vatten, torkades (MgS0u) Och índunstades under reducerat tryck för att ge 220 mg 6ß-k1oroaceta- Vmido-ßdrmetoxí-2,2-dímetylpenam-3-karboxylsyra såsøm ett vitt pulver.

IRQ (Nujofñö cm-1 1780, 1695 IflaX

Claims (1)

1. 453 666 i i »fß Patentkrav Kemisk mellanprodukt till användning íör framställning av föreningar med formeln (I) ni 3:3 s ' R=>z*a-~"t;(ï vari R1 betecknar en vâteatcm, en halogenatcm, en alkoxikarbo- nylgrupp med från 1 till 4 kolatomer 1 alkyldelen eller en arylgrupp; R2 betecknar en väteatom, en halogenatom, en alkylgrupp med från 1 till 4 kdlatcmer, en arylgrupp, en alkyltiogrupp med från 1 till 4 kolatomer, an alkynyltiogrupp med från 2 till 4 kolatumer, en aryltiogrupp, en cyancalkyltiogrupp med från 1 till 4 kclatcmer i alkyldelen, en alkylsulíonylgrupp med från 1 till 4 kclatcmer, eller en S- eller 6-ledad heterocyklisk grupp; R3 betecknar en alkylgrupp med från 1 till 4 kclatcmer; och Z betecknar ett fragment med formeln: CH3 //, eller CH3 Rlv Rß vari R4 betecknar en karbnxylgrupp eller en skyddad karboxyl- grupp och A betecknar en väteatom, en alkancyloxigrupp med fran 1 till 4 kolatcmer, en karbamoyloxigrupp eller en 5- eller 6-ledad heterocyklisk tiogrupp, k ä n n e t e c k n a d därav, att den utgöres av en dialkoxiaminoförening med formeln (V): R1\ 933 s = å - (I: = N 'f X cv) 2' s R on O//.___ \_/z