SE464744B - Noskapinpreparat i form av en vattensuspension med polyvinylpyrrolidon - Google Patents

Description

464 744 De ovannämnda syftena nas i och med att man gör ett preparat som innehåller mononoskapinembonat suspenderat i vatten ävensom polyvinylpyrrolidon. Preparatet kan därutöver innehalla andra adju- vanter. Preparatets pH ligger i synnerhet inom omradet 4-7. Halten av noskapin i preparatet är i synnerhet 0,01-5 vikt-% och halten av polyvinylpyrrolidon i synnerhet 0,01-10 vikt-%.

Preparatet framställs i synnerhet i och med att man förenar i vattenlösníng ekvivalenta mängder noskapin eller ett salt därav samt embonsyra eller ett salt därav och till denna blandning till- sätter polyvinylpyrrolidonet ävensom de övriga adjuvanterna.

Uppfinningen gäller ocksa det vid framställningen använda mono- noskapinembonatet, som är en ny förening.

Det uppfinningsenliga mononoskapinembonatet har formeln I ///0 H25 C00 R O cHa OH Ga O ~0H 0 CH3 C05).- ocH3 vari R är en alkalimetall, en jordalkalimetallekvivalent eller väte, företrädesvis kalium eller natrium, i synnerhet kalium. n Föreningen kan framställas i och med att man reagerar med varandra | 464 744 mol noskapin eller dess salt och 1 mol embonsyra eller motsvarande dess alkalimetall- eller jordalkalimetallekvivalentsalt.

Särskilt lämpligt är ett förfarande vari noskapinhydroklorid reage- ras med ifrågavarande embonatsalt i en lösning till suspension.

Maskering av manga läkemedels smak genom att man av dem framställer knappt lösliga salter är +örut känt. I och för bildandet av salter- na har man använt ett flertal olika föreningar. Av somliga läke- medel har även monoembonater framställts (se US 3733410). man kan emellertid inte med +ull säkerhet +örutse huruvida ett visst salt har önskade egenskaper. Osäkerhet vallas särskilt av att resultatet kan vara en +örening som är till den grad olöslig att läkemedlet inte längre absorberas +ran matsmältningskanalen.

Embonsyra är en fyrvärdig organisk syra som innehaller tva till aromatiska ringar anslutna hydroxylgrupper och med dem i ortoposi- tion stående karboxylsyragrupper. Värdena för embonsyrans syrakon- stanter har inte publicerats i litteraturen, men antagligen har karboxylsyragrupperna, som är avsevärt surare än de +enoliska hydroxylgrupperna, pKa-värden i storleksordning 3, och de förmar att bilda salter med noskapinets basiska kväveatom. Saltbildningen kan förssiga exempelvis i och med att embonsyran binder antigen en eller tva noskapinmolekyler, beroende av molproportionerna för syn- tesens utgangsämnen och av reaktionsblandningens aciditet. Genom de ovan anförda re+erenserna FR 5 581 M och ES 458 439 är således framställningen av dinoskapinembonat förut känd.

De uppiinningsenliga preparaten innehåller noskapin 0,01-5 vikt-%, exempelvis 0,05-0,5 vikt-%, i synnerhet 0,1-0,2 vikt-%, polyvinyl- pyrrolidon 0,01-10-vikt-%, exempelvis 0,05-2 vikt-%, i synnerhet 0,5-1 vikt-%, och preparatens pH ligger inom omradet 4-7, exempel- vis 4,5-6,5, i synnerhet 5,0-5,2. Det till användning kommande polyvinylpyrrolidonet har en molekylmassa exempelvis 10.000-700,005b i synnerhet cirka 40.000.

Med tillhjälp av polyvinylpyrrolidon åstadkommer man av det hydro- fobiska mononoskapinembonatet ytterst stabila suspensionspreparat i 464 744 vilka även under tämligen langvarig uppbevaring ingen menlig hop- ning av partiklar eller sedimentering har förekommit. Helt överras- kande har observerats att noskapinets absorption fran dessa prepa- rat var utomordentligt god; den var t o m i klass med absorptionen fran vattenlösningen av noskapinhydroklorid. :in Uppfinningen skall belysas närmare med hjälp av efterföljande exempel.

Exempel 1. Noskapinnatriumembonat ioo g embnnsyra (han över» 97,1: upplöses i 20,0 m1 0,1 m retrium- hydroxidlösning. Samma molmängd (l15,8 mg) vattenfri noskapin- hydroklorid upplöses i 20,0 ml 0,1 M ßätekloridsyralösning. Lös- ningarna uppvärms pa vattenbad till 50°C. Saltet fälls ut genom ' omröring av noskapinhydrokloridlösningen med magnetomrörare och droppvis tillsättning (ca 2 ml/min) av embonsyralösningen. Bland- ' ningens pH inregleras genast därefter till 5,5 och den omrörs med magnetomrörare i cirka 60 minuter eller tills den svalnat, varefter den filtreras genom 3 G 4 sinter. Det kvarblivande mononoskapin- embonatet tvättas 6 ganger med 10 ml kallt vatten, varefter det L torkas vid 70°C. Syntesens utbyte är cirka 90 %.

Saker som är väsentliga för framgångsrik syntes är användning av rätta temperaturer och pH-värden. Dm lösningarna sammanförs alltför snabbt eller om de är för kalla, bildas att sa finfördelat precipi- tatšatt det inte kan avskiljas fran reaktionsblandingen medelst filtrering. Om oriktig vätejonkoncentration används, förändras mol- förhållandet när saltet sönderfaller.

Produkten är en gul, i vatten ytterst svarlöslig förening. Dess smältpunkt är 210-215°C.

Produktens struktur motsvarar formeln I, med R lika med Na, fastän den icke vid noskapin bundna karboxylsyragruppen kan delvis före- komma i sin syraform, delvis sasom natriumsalt. Produkten som fram- ställts pa ovan beskrivet sätt innehåller ca l mol kristallvatten. 464 744 I produktens UV-spektrum +inns en maximalabsorption på våglängden 241 nm.

De viktigaste absorptionerna i IR-spektrumet (KBr-tabl.) är (i cm'*l: 3270 W, 2940 w, 1765 5, 1660 5, 1455 5, 1270 m, 1210 m, 1080 w, 1035 m, 940 w, B90 w, 740 s och 650 w.

Noskapinkaliumembonat Exempel 2.

Till att börja med tillreds följande tva hjälplösningar: (1) Vattenfri noskapinhydroklorid 8,55 g Rena: vatten . ' ' aa iooo m1 (2) Embonsyra 7,38 9 1 M kaliumhydroxidlösning qs. (ca 45 ml) Renat vatten ad 1000 ml 30 ml av vardera ovannämnda lösning blandas ihop med magnetomrörare i 2 minuter, varefter suspensionens pH regleras till att ligga inom ßezfi 01 M 5,0-5,5 med hjälp av(väteklori&syra eller/'natriumhydroxid.

Blandningen som erhalls innehaller i suspension mononoskapinkalium- embonat, motsvarande +ormeln I, där R är K.

Fast salt kan framställas pa liknande sätt som i exempel 1.

Exempel 3. Mononoskapinembonat Mononoskapinembonat framställs genom att man reagerar i lösning ekvivalenta kvantiteter av noskapinbas och embonsyra. Fast salt erhalls pa liknande sätt som i exempel 1.

Exempel 4. Suspensionspreparat Till den i enlighet med exempel 2 +ramställda grundsuspensionen (G-suspension) tillsätts 10,0 g (eller 5,0 g ifall kompositionen innehåller anisolja eller mentolsprit) koncentrerad sprit, varie- rande mängder vattenlösning av polyvinylpyrrolidon (PVP) (Fluka 464 744 PVP K 30, relativ molmassa ca 40.000) (10 % eller, om den kombine- rade volymen blir mer än 200 ml, 20 %) och renat vatten, varefter blandningen omrörs effektivt i 2 minuter. Till sist tillsätts de övriga adjuvanterna (ammoniumklorid och citronsyra upplösta i n.. vatten och mentolsprit samt anisolja upplösta i 5,0 9 koncentrerad sprit) och suspensionens pH inregleras till 5,5-5,0 med 1 M väte- ¿ kluridsyra eller med 1 M natriumhydruxid. Suspensionens totalvolym justeras till 200 ml med renat vatten.

Exempelknmpositinnernas sammansättningar A. G-suspension 60,0 ml Kunc. sprit 10,0 9 PVP-lösning (10 %) 1,0 - 40 9 teenatd vatten au 110,0 mil ' (Disper9erin9 2 minuter) Slutligt pH 5,5 (1 M Na0H eller 1 M HCI) B. G-suspension 60,0 ml Knnc. sprit 5,0 9 PVP-lösning (10 %) 10,0 9 (Disper9erin9 2 minuter) Sorbitnllösning (70 %) 100,0 9 Ammoniumklorid 3,4 9 Mentolsprit (2 X) 1,5 9 2 Upplösta i 5,0 9 Anisolja 60,0 m9 ) konc. sprit Citronsyra 0 - 80 mg : 'Éenat vatten ad 110,0 ml pH 5,0 (1 M NaÛH eller 1 M HC1) 464 744 C. G-suspension 60,0 ml Konc. sprit 5,0 9 PVP-lösning (10 %) 5,0 - 35,0 9 (Disper9erin9 2 minuter) Ammoniumklorid 3,4 9 Sorbitnllösning (70 %) 100,0 9 Lakritslösning (P2ca 40) 0 -18,0 9 Anisolja 0 - 240,0 m9 Upplösta i 5,0 9 Mentolsprit (2 %l 0 - 1,5 9 § konc. sprit aenat vatten au zoo, o m1 pH 5,5 (1 M KOH eller 1 M Na0H) D. G-suspension ' 60,0 9 Konc. sprit 5,0 9 PVP-lösning (10 %) 10,0 9 (Disper9erin9 2 minuter) Sorbitollösning (70 %) 50,0 - 100,0 9 Ammoniumklorid 3,4 9 Mentolsprit (2 %) 1,5 9 å Upplösta i 5,0 9 Anisolja 30 - 240,0 m9 konc. sprit Citronsyra eller askorbinsyra 0 - 80 m9 Renat vatten ad 200,0 ml pH 5,0 - 5,5 (1 M HCI eller 1 M Na0H) Exempel 5. Suspensionspreparat av +ast salt Till 480 m9 fast mononoskapinembonat tillsätts 60 ml vatten, 10,0 9 (eller 5,0 9 ifall i kompositionen ingar anisolja eller mentol- sprit) konc. sprit samt 100 m9 kaliumklorid. Blandningens pfl re91e- ras till 5,0-5,5 med 0,1 M natriumhydroxid eller 0,1 M väteßlorid- syra, varefter tillsätts varierande mängder vattenlösning av poly- vinylpyrrolidon (Fluka PVP K 30, relativ molekylmassa ca 40.000) (10 % eller ifall slutliga volymen blir över 200 ml, 20 %7 samt renat vatten. Blandningen omrörs effektivt i 2,minuter. Häre+ter tillsätts övriga adjuvanter, och pH och volym justeras liksom i exempel 4. _..- -_..v--__,_,_... _.|-|+-. - - - 464 744 Jämförelseexperiment I.

Suspensionernas stabilitet och hallbarhet A. För jämförelseexperimentet framställdes suspensioner i enlighet al. med uppfinningens exempel 1 ävensom jämförelsesuspensioner, vilka framställdes i övrigt pa samma sätt utom att PVP utelämnades.

I Jämförelsesuspensionen som inte innehöll PVP alls bildade sig sediment redan inom loppet av 5 dygn, och dessutom steg en luft innehållande partikelanhopning upp till supensionens yta. Dess doserbarhet var dalig till följd av den snabba sedimenteringen och av flotationen.

Redan en tillsats av 0,05 % PVP framkallade emellertid ett helt avvikande beteende: suspensionen var efter framställningen mjölkak- f tig och däri observerades ingen omedelbar formation av sediment.

Vid uppbevaring under längre tid uppstod ända sediment, men dess mängd var ytterst liten (mindre än 0,1 ml när totalvolymen var 100 ml). Alla suspensioner som innehöll 0,05-1,0 % PVP uppförde sig pa beskrivet sätt. ~ I efterstaende tabell anges partikelstorleksdistributionen hos en enligt exempel 3 D framställd suspension (sorbitollösning 100 9, anisolja 60 mg, citronsyra 80 mg, pH 5,0) omedelbart efter fram- ställningen och efter uppbevaring i 5 veckor.

Partikelstorlek/Em Antal/st Vecka 0 Vecka 5 , 159 154 , 32 34 V , 7 10 ; , 3 _-._..-- w . u..- f._-... . -v-.n .e _... . 464 744 Partiklarna var runda till formen och inga partikelanhopningar observerades efter skakning.

I de upp+inningsenliga suspensionerna verkade saledes PVP som ett effektivt dispergerande ämne, och dess kristallväxten motverkande effekt var ocksa tydlig. Pa suspensionernas viskositet hade de använda sma PVP-mängderna sa gott som ingen inverkan.

När 1,25 % PVP användes, blev sedimentet +lockigt och dess volym förökades. Suspensionen var inte längre mjölkaktig utan opaliseran- de. Med tillsats av 1,5 % PVP bildades en svagt opaliserande kollo- idlösning i vilken inget sediment alls bildades. När mängden av PVP ännu utöktes, bildades +ullkomligt klara lösningar i vilka sedimen- tering ägde rum under uppbevaring.

Sorbitol, ammoniumklorid, mentolsprit, anisolja respektive citron- syra hade ingen inverkan pa dessa egenskaper under en manads obser- veringsperiod.

När anisoljans mängd hölls konstant (240 mg/200 ml) och mängden av PVP varierades +ran 0,25 till 1,75 %, var skakbarheten bäst hos de suspensioner som innehöll 0,5 eller 0,75 % PVP. ökning av PVP-mäng- den försämrade skakbarheten och smaken.

När mängden av PVP varierades i suspensioner som inte innehöll nagon anisolja, var skakbarheten, i motsats till föregaende, god i samtliga +all.

När PVP-mängden hölls konstant (0,5 %l och anisoljans mängd varie- rades fran 240 till 30 mg, var suspensionernas skakbarhet god.

Enligt visuell iakttagelse minskade sedimentmängden avsevärt när anisoljans mängd nedsattes.

Nedgang av aciditeten hade en tydligt iakttagbar sedimentmängden minskande och skakbarheten förbättrande verkan. Det gynnsammaste pH-omradet med hänsyn till saltets stabilitet var 4-7.

Under en observationsperiod pa 3 manader observerades inga som __--.-.-.._ s - ...w-.fl- -_-,-.t;-,_~«, -< -ewwfl- .wm-p-.w--gi-r-.fq-fiuwu Onur --_-'_" ' 10 . 464 744 helst förändringar i de uppfinningsenliga suspensionernas pH-vär- den. Således var också suspensionernas kemiska hållbarhet god.

För Jämförelses skull utprovades även användning av natriumkarb- oxymetylcellulosa i stället för PVP. I alla dylika suspensioner bildades sediment redan inom 5 dygn, och ett luft innehållande noskapinembonatskikt steg upp till suspensionernas yta.

Också användning av PVP och natriumkarboxymetylcellulosa i kombina- tion visade sig vara ofürdelaktig i och med att den gynsamma växel- verkan mellan PVP och noskapinembonat fullständigt inhiberades; den mikrokristallina suspensionen blev makrokristallin redan inom 5 dygn.

Jämförelseexperiment II. F Mononoskapinembonatsuspensionernas smak Smaken av en suspension enligt exempel 3 D (sorbitollösning 100 g, anisolja 60 mg, pH 5,0) jämfördes med smaken av det i Finland mest använda noskapinhydrokloridpreparatet.

I provet deltog 20 frivilliga personer som ställdes uppgiften attt klassificera de med kodbeteckningar försedda preparaten enligt följande poängtabell: - utomordentlig 5 poäng - god I 4 poäng - måttligt god . 3 poäng i - dålig 2 poäng - ytterst dålig 1 poäng.

Provresultaten återges i nedanstående tabell. 464 744 Smakpoäng Provperson Jämförelsepreparat Uppfinningsenligt preparat 1 2 4 2 2 4 3 1 5" 4 1 4 5 4 5 6 4 2 7 2 4 8 2 4 9 1 4 10 2 5 11 2 4 12 1 4 13 2 4 14 4 3 15 2 4 16 3 4 17 2 4 18 2 3 19 2 3 20 -EL _šà Sammanlagt 44 79 Vid testning av fönsöksnesultaten enligt Uilcuxons ordningstest finner man en högt signifikant di++erens mellan preparatens smak.

Jämförelseexperiment III.

Absoßptionen av noskapin +ràn PVP-suspensionen av monnnnskapin- embonat Ett preparat enligt exempel 3 D (sorbitollösning 50 g, anisnlja 60 mg, pH 5,5) jämfördes med hänseende till sina absorptionsegenskaper med enbar mononoskapinembonat-vattensuspensinn hos 6 experimental- .vflp~_.,w_. f. -..___ _ --- __ _ ..- -rf fi-ms... 464 744 subjekt enligt turväxlingsprincipen. Med samma subjekt ut+ördes även en absorptionstest i jäm+ärelse med noskaplnhydrok1orid-vat- tenlösning. Doseringen var 88,3 mÜnoskapln.

Resultaten i tabeI1+orm2 Halten i serum [ng/ml] AUC 0-nu Tid/h o,zso,s1,o1,s 2 3 4 s [mg.min.m1_7-*.1o=: Noskapinhydro- kloridlösníng 135 280 235 105 65 35 15 10 24,3 Mononoskapin- embonat- suspension 25 100 130 100 85 60 40 30 20,6 Suspension enligt exempel 3 50 140 190 160 105 45 25 15 24,0 Man kan oväntat observera att noskapinets nyttoandel i det uppfin- ningsenliga suspensionspreparatet är bättre än i vattensuspension av mononoskapinembnnat och i samma klass som i vattenlösning av noskapinhydroklorid. Topphalten förblir visserligen lägre än med vattenlösningen, men i motsvarighet härmed erhålls en langvarigare halt i blodet. Detta är endast till fördel 1 och med att det möj- liggör glesare dosering. ......._...._.., f. - -fv-- e..-. --- .,-¿.f-':,-_ap~z|~~- v __ .

Claims (6)

5 15 20 25 30 35 464 744 13 PATENTKRAV

1. Noskapinpreparat som innehåller mononoskapin- embonat med formeln I OH -OH COQ' ocH3 varvid R är en alkalimetall, en jordalkalimetallekvivalent eller väte, och polyvinylpyrrolidon i en vattensuspension, varvid halten noskapin är 0,01-5 vikt% och halten poly- vinylpyrrolidon är 0,01-10 vikt%.

2. Preparat enligt kravet 1, varvid mononoskapinalka- limetallembonat ingår.

3. Preparat enligt kraven l och 2, varvid 0,05-0,5 vikt% noskapin ingår.

4. Preparat enligt kraven 1 och 2, varvid 0,05-2,0 vikt% polyvinylpyrrolidon ingår.

5. Preparat enligt något av föregående krav, varvid dess pH-värde ligger inom området 4-7.

6. Preparat enligt kravet 5, varvid dess pH-värde ligger inom omrâdet 4,5-6,5.