ES2334260T3 - Procedimientos para la preparacion de la forma i cristalina de clorhidrato de cinacalcet. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento destinado a la preparación de una forma cristalina de clorhidrato de Cinacalcet, en el que la forma cristalina del clorhidrato de Cinacalcet está caracterizada porque presenta unos por picos a 13,9, 19,0, 21,3, 25,5 ± 0,2º 2θ, comprendiendo el procedimiento: a. proporcionar una disolución de base de Cinacalcet en un disolvente en la que el clorhidrato de Cinacalcet tiene baja solubilidad; b. acidificar la disolución con ácido clorhídrico con el fin de obtener una mezcla de reacción; c. mantener la mezcla de reacción para obtener un precipitado; y d. recuperar la forma cristalina I del clorhidrato de Cinacalcet precipitado; en el que el disolvente se selecciona de entre el grupo constituido por agua, una cetona C3-C6, hidrocarburo alifático o aromático C5-C8, éster C3-C6 diferente de acetato de etilo, un alcohol C2-C5, un éter C2-C5, acetonitrilo, DMAc, DMF, DMSO, NMP y mezclas de los mismos.
Description
Procedimientos para la preparación de la forma I
cristalina de clorhidrato de Cinacalcet.
La presente invención se refiere a un
procedimiento destinado a la preparación de una forma cristalina de
clorhidrato de
(R)-\alpha-metil-N-[3-[3-(trifluorometil)fenil]propil]-1-naftalenmetano
amina.
(R)-\alpha-metil-N-[3-[3-(trifluorometil)fenil]propil]-1-naftalenmetano
amina (en la presente memoria referido como "Cinacalcet" o
"CNC") tiene el número CAS:
226256-56-0, fórmula
C_{22}H_{22}F_{3}N y la siguiente estructura:
Cinacalcet es la base libre del clorhidrato de
Cinacalcet (en la presente memoria "CNC-HCL"),
con número CAS 364782-34-3 y la
siguiente estructura:
CNC-HCL se comercializa como
SENSIPAR^{TM} y fue el primer fármaco aprobado por la FDA de una
clase de compuestos conocidos como calcimiméticos. Los
calcimiméticos son una clase de moléculas pequeñas oralmente activas
que disminuyen la secreción de hormona paratiroide ("PTH")
mediante la activación de los receptores de calcio. La secreción de
PTH está normalmente regulada mediante la acción del receptor
sensible al calcio. Los calcimiméticos incrementan la sensibilidad
de este receptor al calcio, lo que inhibe la liberación de hormona
paratiroide y disminuye los niveles de hormona paratiroide en pocas
horas. Los calcimiméticos se utilizan en el tratamiento del
hipertiroidismo, un trastorno caracterizado por la excesiva
secreción de PTH que tiene lugar cuando los receptores de calcio en
las glándulas paratiroides dejan de responder adecuadamente al
calcio en la corriente sanguínea. Los niveles elevados de PTH, un
indicador de hiperparatiroidismo secundario, están asociados con un
metabolismo del calcio y fósforo alterado, que puede producir dolor
óseo, fracturas y puede incrementar el riesgo de muerte
cardiovascular. Como calcimimético, el CNC-HCL está
aprobado para el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario en
pacientes con trastorno renal crónico, sometidos a diálisis. El
tratamiento con CNC-HCL reduce los niveles séricos
de PTH además del producto iónico calcio/fósforo, un indicador de la
cantidad de calcio y fósforo en la sangre.
Las moléculas iónicas inorgánicas activas en los
receptores, especialmente las moléculas activas en los receptores
de calcio, tales como las que tienen la estructura general del
Cinacalcet, se dan a conocer en la patente US nº 6.011.068. La
patente US nº 6.211.244 da a conocer compuestos
activos en el receptor de calcio relacionados al Cinacalcet y
procedimientos para la producción de dichos compuestos. El
Cinacalcet y su enantiómero se pueden producir mediante múltiples
procedimientos, utilizando procedimientos dados a conocer en la
patente US nº 6.211.244; Drugs of the future,
27(9):831 (2002); patentes US nº 5.648.541; nº 4.966.988
y Tetrahedron Letters 45:8355 (2004), anotación 12.
La presente invención se refiere a las
propiedades físicas del clorhidrato de Cinacalcet en estado sólido.
Estas propiedades se pueden influenciar mediante el control de las
condiciones de obtención del clorhidrato de Cinacalcet en forma
sólida. Las propiedades físicas en estado sólido comprenden, por
ejemplo, la fluidez del sólido molido, la velocidad de disolución
en fluido acuoso, el comportamiento de compactación y la estabilidad
de almacenamiento. El descubrimiento de nuevos procedimientos para
la preparación de dichas formas polimórficas proporciona
oportunidades de mejorar las características de comportamiento de un
producto farmacéutico.
El Summary Basis of Approval of New Drug
Applications #21688 publicado por la FDA menciona que el
clorhidrato de Cinacalcet tiene solamente una forma cristalina
estable a temperatura ambiente. Sin embargo, no existen
publicaciones de la técnica anterior de procedimientos de
preparación de clorhidrato de Cinacalcet cristalino. Por
consiguiente, existe la necesidad en la materia de procedimientos
adicionales de preparación de clorhidrato de Cinacalcet
cristalino.
La presente invención se refiere a
procedimientos de preparación de la forma cristalina de clorhidrato
de Cinacalcet (referida como Forma I) caracterizada por picos de
difracción de rayos X en polvo a 13,9, 19,0, 21,3 y 25,5 \pm 0,2
grados 2\theta.
En otra forma de realización, la presente
invención comprende un procedimiento de preparación de la Forma I
cristalina del clorhidrato de Cinacalcet que comprende proporcionar
una disolución de base de Cinacalcet en un disolvente en el que el
clorhidrato de Cinacalcet tiene baja solubilidad; acidificar la
disolución con ácido clorhídrico con el fin de obtener una mezcla
de reacción; manteniendo la mezcla de reacción para obtener un
precipitado, y recuperar la Forma I cristalina de clorhidrato de
Cinacalcet precipitado, en el que el disolvente se selecciona de
entre el grupo constituido por agua, una cetona
C_{3}-C_{6} un hidrocarburo alifático o
aromático C_{5}-C_{8}, un éster
C_{3}-C_{6} diferente del acetato de etilo, un
alcohol C_{2}-C_{5}, un éter
C_{2}-C_{6}, acetonitrilo DMAc, DMF, DMSO, NMP y
mezclas de los
mismos.
mismos.
En una forma de realización de la presente
invención, la presente invención comprende un procedimiento de
preparación de la forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet
que comprende proporcionar una lechada de clorhidrato de Cinacalcet
amorfo en un disolvente seleccionad de entre el grupo constituido
por agua, MTBE y alcanos C_{5}-C_{8}; mantener
la lechada a una temperatura de entre aproximadamente temperatura
ambiente y la temperatura de reflujo durante entre 2 y 30 horas y
recuperar la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
En otra forma de realización, la presente
invención comprende un procedimiento de preparación de la Forma I
cristalina del clorhidrato de Cinacalcet que comprende proporcionar
una disolución de clorhidrato de Cinacalcet en un disolvente
seleccionado del entre cetona C_{3}-C_{8} o
alcohol lineal o ramificado C_{1}-C_{5},
combinar la disolución con un anti-disolvente,
mantener la disolución con el fin de obtener un precipitado y
recuperar la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
La Figura 1 ilustra un difractograma XRD de la
Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
La Figura 2 ilustra un termograma DSC de la
Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
La Figura 3 ilustra un termograma TGA de la
Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
La Figura 4 ilustra un patrón de difracción de
rayos X de polvo de clorhidrato de Cinacalcet amorfo.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"RT" se refiera a temperatura ambiente e indica una temperatura
comprendida entre aproximadamente 18ºC y 25ºC, preferentemente
comprendida entre 20ºC y 22ºC.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet"
se refiere a una forma cristalina del clorhidrato de Cinacalcet
caracterizada por picos de difracción de rayos X ("XRD") en
polvo a 13,9, 19,0, 21,3 y 25,5 \pm 0,2 grados 2\theta.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"clorhidrato de Cinacalcet amorfo" se refiere a una forma
amorfa de clorhidrato de Cinacalcet caracterizada por un patrón de
XRD en polvo sustancialmente como se describe en la Figura 4 y que
se puede preparar mediante el procedimiento dado a conocer en las
solicitudes de patente co-pendientes US nº
60/739.215 y 60/742.626.
El clorhidrato de Cinacalcet cristalino
corrientemente comercializado como SENSIPAR^{TM} está
caracterizado porque presenta unos picos de difracción XRD en polvo
a 13,9, 19,0, 21,3 y 25,5 \pm 0,2 grados 2\theta. Esta forma
cristalina se pude caracterizar adicionalmente mediante un patrón
XRD en polvo con picos a aproximadamente 15,0, 15,5, 16,0, 17,9,
23,7 y 24,3 \pm 0,2 grados 2\theta o sustancialmente tal como se
describe en la Figura 1. El termograma de calorimetría diferencial
de rastreo ("DSC") de la forma cristalina muestra dos picos
endotérmicos a entre aproximadamente 160ºC y aproximadamente 170ºC
y a entre 175ºC y aproximadamente 185ºC, sustancialmente tal como
se describe en la Figura 3. El análisis Termogravimétrico
("TGA") de esta forma cristalina, sustancialmente tal como se
describe en la Figura 4, muestra pérdidas de peso inferiores al 1%,
por consiguiente esta forma se puede considerar anhidra.
En otra forma de realización, la presente
invención comprende un procedimiento de preparación de la Forma I
cristalina del clorhidrato de Cinacalcet que comprende proporcionar
una disolución de base de Cinacalcet en un disolvente en el que el
clorhidrato de Cinacalcet tiene baja solubilidad; acidificar la
disolución con ácido clorhídrico con el fin de obtener una mezcla
de reacción, mantener la mezcla de reacción con el fin de obtener
un precipitado y recuperar el precipitado de la Forma I cristalina
del clorhidrato de Cinacalcet, en el que el disolvente se selecciona
de entre el grupo constituido por agua, cetona
C_{3}-C_{6}, hidrocarburos aromáticos o
alifáticos C_{5}-C_{8}, éster
C_{3}-C_{6} distinto de acetato de etilo,
alcohol C_{2}-C_{5}, éter
C_{2}-C_{5}, DMAc, DMF, DMSO, NMP y mezclas de
los mismos.
Los disolventes en los que el clorhidrato de
Cinacalcet tiene baja solubilidad comprenden, sin quedar limitado a
estos, agua, cetona C_{3}-C_{6}, hidrocarburo
aromático o alifático C_{5}-C_{8}, éster
C_{3}-C_{6} diferente de acetato de etilo,
alcohol C_{1}-C_{5}, éter
C_{2}-C_{5}, dimetilacetamida ("DMAc"),
dimetilformamida ("DMF"), dimetilsulfóxido ("DMSO"),
N-metil-2-pirrolidona
("NMP") y mezclas de los mismos. Preferentemente, el
disolvente se selecciona de entre el grupo constituido por agua,
acetona, n-heptano, n-pentano, éter
dietílico, acetato de isobutilo, tolueno, metil
ter-butil éter, ("MTBE"), etanol, DMF, DMSO,
NMP, acetonitrilo, DMAc, n-pentano,
n-hexano, y ciclohexano. Más preferentemente el
disolvente se selecciona de entre el grupo constituido por agua,
tolueno, acetona y MTBE. El disolvente más preferido es MTBE.
Se combina base de Cinacalcet y disolvente a
aproximadamente temperatura ambiente en por lo menos una cantidad
suficiente para obtener una disolución.
La acidificación de la mezcla puede ser mediante
ácido clorhídrico gaseoso o líquido. Preferentemente, cuando la
disolución se acidifica con ácido clorhídrico acuoso, la cantidad de
ácido es suficiente para reaccionar con sustancialmente todo el
base de Cinacalcet, más preferentemente una cantidad comprendida
entre aproximadamente 1 a 2 moles por mol de base de Cinacalcet. La
disolución acuosa se puede añadir gota a gota o en una porción.
Preferentemente, cuando se acidifica la disolución con ácido
clorhídrico gaseoso, se acidifica hasta que no se forma más
precipitado.
Preferentemente, la mezcla de reacción obtenida
mediante la adición de ácido clorhídrico se agita durante entre
aproximadamente 20 minutos y aproximadamente 72 horas.
La Forma I cristalina del clorhidrato de
Cinacalcet se puede recuperar mediante uno cualquiera de los
procedimientos conocidos en la materia, tal como mediante filtrado,
lavado, preferentemente con el disolvente utilizado, y secado. El
secado se realiza preferentemente hasta que se obtiene un peso
constante, preferentemente a una temperatura comprendida entre
aproximadamente 45ºC y 55ºC, más preferentemente a una temperatura
de aproximadamente 50ºC, a presión reducida.
En una forma de realización de la presente
invención, la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet se
prepara mediante un procedimiento que comprende proporcionar una
lechada de clorhidrato de Cinacalcet amorfo, en un disolvente
seleccionado de entre el grupo constituido por agua, MTBE, alcanos
C_{5}-C_{6}, mantener la lechada a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo durante entre 2 y 30 horas y recuperar la
Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
Preferentemente, el disolvente se selecciona de
entre el grupo constituido por agua, MTBE y
n-hexano. Preferentemente, el disolvente se utiliza
en una cantidad comprendida entre aproximadamente 5 y 25 ml por
gramo de clorhidrato de Cinacalcet amorfo.
Preferentemente, la lechada se mantiene durante
entre aproximadamente 2 horas, más preferentemente entre
aproximadamente 2 y aproximadamente 24 horas.
La etapa de recuperación puede comprender
filtrado, lavado y secado. El secado se realiza preferentemente a
presión reducida, preferentemente al vacío, a una temperatura
comprendida entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 60ºC, más
preferentemente entre aproximadamente 45ºC y aproximadamente 50ºC.
Preferentemente, el producto se seca durante por lo menos
aproximadamente 5 horas y más preferentemente, entre aproximadamente
7 horas y aproximadamente 24 horas.
En otra forma de realización, la presente
invención comprende un procedimiento de preparación de la Forma I
cristalina del clorhidrato de Cinacalcet que comprende proporcionar
una disolución de clorhidrato de Cinacalcet en un disolvente
seleccionado de entre cetonas C_{3}-_{6} o
alcoholes lineales o ramificados C_{1}-C_{5},
combinar la disolución con un antidisolvente, manteniendo la
disolución con el fin de obtener un precipitado y recuperar la
Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
Preferentemente, el disolvente se selecciona de
entre el grupo constituido por acetona, etanol, alcohol isopropílico
("IPA") y metanol. Preferentemente, la cantidad de disolvente
es por lo menos suficiente para obtener una disolución,
preferentemente la cantidad se encuentra comprendida entre
aproximadamente 3 y aproximadamente 33 ml por gramo de clorhidrato
de Cinacalcet.
El antidisolvente es un disolvente en el que el
clorhidrato de Cinacalcet es poco soluble. Preferentemente, el
antidisolvente se selecciona de entre el grupo constituido por agua,
un hidrocarburo cíclico o no cíclico
C_{5}-C_{6}, éteres alifáticos o ramificados
C_{2}-C_{5} y mezclas de los mismos. Más
preferentemente, el antidisolvente es un disolvente en el que el
clorhidrato de Cinacalcet es sustancialmente insoluble, tal como
agua, n-heptano, n-hexano,
n-pentano, dietil éter, MTBE, ciclohexano, o mezclas
de los mismos.
La combinación de la disolución con el
antidisolvente se puede lograr en una sola porción o gota a gota. El
antidisolvente se añade preferentemente en una cantidad comprendida
entre aproximadamente 4 volúmenes y aproximadamente 100 volúmenes
de disolución. La mezcla de reacción obtenida después de la adición
del antidisolvente preferentemente se agita durante por lo menos
aproximadamente 10 minutos, más preferentemente entre
aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 24 horas.
El clorhidrato de Cinacalcet cristalino Forma I
se puede recuperar mediante uno cualquiera de los procedimientos
conocidos en la materia, tales como mediante filtrado, lavado,
preferentemente con el disolvente utilizado y secado. El secado se
realiza preferentemente hasta que se obtiene un peso constante,
preferentemente a una temperatura comprendida entre 45ºC y
aproximadamente 55ºC, más preferentemente a una temperatura de
aproximadamente 50ºC, a presión reducida.
Habiendo descrito la presente invención con
referencia a ciertas formas de realización preferidas, otras formas
de realización serán evidentes para los expertos en la materia a
partir de la consideración de la especificación.
La presente invención se define adicionalmente
haciendo referencia a los siguientes ejemplos que describen con
detalle los procedimientos de preparación de la presente invención.
Será evidente para los expertos en la materia que se pueden
realizar muchas modificaciones, tanto en los materiales como en los
procedimientos, sin apartarse, por ello, del alcance de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una lechada de 0,5 gramos de
clorhidrato de Cinacalcet amorfo en 4 ml de agua a la temperatura de
reflujo durante 23,5 horas y a continuación se enfrió a temperatura
ambiente. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 2
ml de agua y se secó a 50ºC en un horno al vacío durante 23 horas,
proporcionando 0,43 gramos de la Forma I cristalina del clorhidrato
de Cinacalcet.
Se agitó una lechada de 0,3 g de clorhidrato de
Cinacalcet amorfo en 4 ml de MTBE a temperatura ambiente durante
18,5 horas. El producto se aisló mediante filtración, se lavó con 2
ml de MTBE y se secó a 50ºC en un horno al vacío durante 7 horas,
proporcionando 0,26 g de la Forma I cristalina del clorhidrato de
Cinacalcet.
Se agitó una lechada de 0,3 g de clorhidrato de
Cinacalcet en 6 ml de MTBE a la temperatura de reflujo durante 2
horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas adicionales. El producto se aisló mediante
filtración, se lavó con 4 ml de MTBE y se secó a 50ºC en un horno al
vacío durante 7 horas, proporcionando 0,19 g de la Forma I
cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
Se agitó una lechada de 0,3 g de clorhidrato de
Cinacalcet amorfo en 6 ml de n-hexano a la
temperatura de reflujo durante 4 horas y a continuación se enfrió a
temperatura ambiente. El producto se aisló por filtración, se lavó
con 5 ml de n-hexano y se secó a 45ºC en un horno al
vacío durante 15 horas, proporcionando 0,23 g de la Forma I
cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
\vskip1.000000\baselineskip
Se produjo una disolución de base de Cinacalcet
mediante la disolución de 1,0 g de base de Cinacalcet en 4 ml de
etanol absoluto. A continuación, se añadió gota a gota 15 ml de
ácido clorhídrico ("HCl") 1 N a la disolución. La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas,
generando un precipitado. El producto se aisló por filtración, se
lavó con 6 ml de agua y se secó en un horno al vacío a 50ºC durante
24 horas, produciendo 0,97 g de clorhidrato de Cinacalcet. El
producto final se analizó mediante XRD de polvo. El difractograma de
polvo resultante ilustrado en la Figura 2, muestra que el producto
es clorhidrato de la Forma I cristalina del clorhidrato de
Cinacalcet.
Se disolvió 0,93 g de base de Cinacalcet en 50
ml de n-heptano a temperatura ambiente. A
continuación, se hizo burbujear HCl gas a través de la disolución,
produciendo un precipitado. El gas de HCl se añadió hasta que no se
observó más precipitación. La lechada resultante a continuación se
agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. El producto se aisló
por filtración, se lavó con 10 ml de n-heptano y se
secó a 50ºC en un horno al vacío durante 17 horas, produciendo 0,75
g de la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
Se agitó 0,3 g de base de Cinacalcet en 6 ml de
n-heptano a temperatura ambiente. A continuación, se
añadió 3 ml de HCl 1 N en una porción, produciendo una precipitación
inmediata. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente, es
decir., a entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 25ºC, durante
la noche. El producto se aisló por filtración, se lavó con 4 ml de
n-heptano y se secó a 50ºC en un horno al vacío
durante 25 horas, produciendo 0,3 g de la Forma I cristalina del
clorhidrato de Cinacalcet.
Se disolvió 0,8 g de base de Cinacalcet en 50 ml
de n-hexano a temperatura ambiente. A continuación
se hizo burbujear HCl gas a través de la disolución, produciendo un
precipitado. El HCl gas se añadió hasta que no se observó
precipitación adicional. La lechada resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 20 minutos. El producto se aisló por
filtración, se lavó con 10 ml de n-hexano y se secó
a 50ºC en un horno al vacío durante 17 horas, produciendo 0,76 g de
la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
Se disolvió 0,85 g de base de Cinacalcet en 50
ml de ciclohexano a temperatura ambiente. A continuación se hizo
burbujear HCl gas a través de la disolución hasta que se obtuvo un
precipitado oleoso. A continuación se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 16 horas. El producto obtenido se aisló por
filtración y se secó a 50ºC en un horno al vacío durante 24 horas,
produciendo 0,54 g de la Forma I cristalina del clorhidrato de
Cinacalcet.
Se disolvió 0,75 g de base de Cinacalcet en 50
ml de éter dietílico a temperatura ambiente. A continuación, se hizo
burbujear HCl gas a través de la disolución con el fin de obtener un
precipitado. La lechada resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 20 minutos. El producto se aisló por filtración, se lavó con
10 ml de éter dietílico y se secó a 50ºC en un horno al vacío
durante 16 horas, produciendo 0,55 g de la Forma I cristalina del
clorhidrato de Cinacalcet.
Se disolvió 0,3 g de base de Cinacalcet en 6 ml
de éter dietílico a temperatura ambiente, es decir, a entre
aproximadamente 20ºC y aproximadamente 25ºC. a continuación, se
añadió a la disolución 3 ml de HCl 1 N en una sola porción,
produciendo una precipitación de inmediato. La lechada resultante se
agitó a temperatura ambiente, es decir, a entre aproximadamente 20ºC
y aproximadamente 25ºC, durante la noche. El producto resultante se
aisló por filtración, se lavó con 5 ml de éter dietílico y se secó a
50ºC en un horno al vacío durante 24 horas, produciendo 0,26 g de la
Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
Se agitó 0,72 g de base de Cinacalcet en 50 ml
de agua a temperatura ambiente. A continuación, se hizo burbujear
HCl gas a través de la disolución para obtener un precipitado. La
lechada resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5
horas. El producto se aisló por filtración, se lavó con 20 ml de
agua, se secó a 50º C en un horno al vacío durante 19 horas,
produciendo 0,56 g de la Forma I cristalina del clorhidrato de
Cinacalcet.
Se disolvió parcialmente 1,0 g de base de
Cinacalcet en 30 ml de n-pentano a temperatura
ambiente. A continuación se hizo burbujear HCl gas a través de la
disolución, produciendo un precipitado. El HCl gas se añadió hasta
que no se observó precipitación adicional. La lechada resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. El producto s aisló
por filtración, se lavó dos veces con 25 ml de
n-pentano y se secó a 50ºC en un horno al vacío
durante 16 horas, produciendo 0,87 g de la Forma I cristalina del
clorhidrato de Cinacalcet.
Se disolvió 2,2 g de base de Cinacalcet en 2 ml
de acetona a temperatura ambiente. A continuación, se añadió 10 ml
de HCl 1N en una porción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 1 hora, produciendo un precipitado. El producto se aisló
por filtración, se lavó con 10 ml de agua y se secó a 50ºC en un
horno al vacío durante 24 horas, produciendo 1,75 g de la Forma I
cristalina del clorhidrato de Cinacalcet. Pureza: 99,9% área
HPLC.
Se disolvió 2,0 g de base de Cinacalcet en
acetona (10 ml). A continuación se hizo burbujear HCl gas (0,3 g;
1,5 eq.) a través de la disolución. La disolución obtenida se
evaporó a presión reducida hasta la sequedad para obtener 2,1 g de
la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
Se disolvió base de Cinacalcet (2,0 g) en
acetona (4 ml) a temperatura ambiente. A continuación se añadió 1 N
HCl (1,5 eq.) y agua (40 ml) a la disolución. La mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas para obtener un
precipitado. El producto se aisló por filtración, se lavó con agua
(10 ml) y se secó a 50ºC en un horno al vacío durante 24 horas para
obtener 1,75 g de la Forma I cristalina del clorhidrato de
Cinacalcet.
Se disolvió 0,3 g de base de Cinacalcet en 4 ml
de acetato de isobutilo a temperatura ambiente, es decir, a entre
aproximadamente 20ºC y aproximadamente 25ºC. a continuación, se
añadió 2 ml de 1 N HCl en una porción y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante la noche, produciendo un precipitado.
El producto se asiló por filtración, se lavó con 5 ml de acetato de
isobutilo y se secó a 50ºC en un horno al vacío durante 24 horas,
produciendo 0,12 g de la Forma I cristalina del clorhidrato de
Cinacalcet.
Se disolvió 0,49 g de base de Cinacalcet en 10
ml de tolueno a temperatura ambiente, es decir a entre
aproximadamente 20ºC y aproximadamente 25ºC. A continuación, se
añadió 2 ml de 1 N HCl en una porción y la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante la noche, produciendo un
precipitado. El producto se aisló por filtración, se lavó con 10 ml
de tolueno y se secó a 50ºC en un horno al vacío durante 17 horas,
produciendo 0,02 g de la Forma I cristalina del clorhidrato de
Cinacalcet.
Se agitó 1,2 g de base de Cinacalcet en 20 ml de
MTBE a temperatura ambiente. A continuación se añadió 10 ml de 1 N
HCl en una porción. La precipitación ocurrió de inmediato. La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El producto se
aisló por filtración, se lavó con 5 ml de MTBE y se secó a 50ºC en
un horno al vacío durante 16,5 horas, produciendo 0,58 g de la Forma
I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
Se disolvió 0,83 g de base de Cinacalcet en 50
ml de MTBE a temperatura ambiente. A continuación se hizo burbujear
HCl gas a través de la disolución. La disolución se agitó a
temperatura ambiente durante 0,5 horas para obtener un precipitado.
El producto se aisló por filtración, se lavó con 8 ml de MTBE y se
secó a 50ºC en un horno al vacío durante 15 horas, produciendo 0,5 g
de la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
Se disolvió CNC base (3,15 g) en MTBE (15 vol.)
a temperatura ambiente. Se hizo burbujear HCl gas a través de la
disolución obtenida, produciendo un precipitado. El HCl gas se
añadió hasta que no se observó precipitación adicional. La lechada
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. El
producto se aisló por filtración, se lavó con MTBE (2 x 2 ml) y se
secó a 50ºC en un horno al vacío durante 16 horas para obtener 1,93
g de la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
Se disolvió CNC base (3,0 g) en MTBE (20 vol.) a
temperatura ambiente. Se hizo burbujear HCl gas a través de la
disolución obtenida, produciendo un precipitado. El HCl gas se
añadió en hasta que no se observó precipitación adicional. La
lechada se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora adicional. El
producto se aisló por filtración, se lavó con MTBE (2 x 2 ml) y se
secó a 50ºC en un horno al vacío durante 15 horas para obtener 2,08
g de la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
Se disolvió 0,75 g de base de Cinacalcet en 3 ml
de etanol absoluto a temperatura ambiente. A continuación, se
añadió 14 ml de 1N HCl gota a gota a la disolución y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas para
obtener un precipitado. El producto se aisló por filtración, se lavó
con 2 ml de agua y se secó a 50ºC en un horno al vacío durante 17
horas, produciendo 0,5 g de la Forma I cristalina del clorhidrato de
Cinacalcet.
Se disolvió 5 g de CNC base en 5 ml de DMF a
temperatura ambiente. A continuación se añadió a la disolución 50
ml de 1 N HCl gota a gota durante un período de 4 minutos. La
lechada resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
El producto se aisló por filtración al vacío, se lavó con 2 x 10 ml
de agua y se secó a 50ºC durante 14,5 horas para obtener 4,13 g de
la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
Se disolvió 5 g de CNC base en 5 ml de DMSO a
temperatura ambiente. A continuación se añadió a la disolución 50
ml de 1 N HCl gota a gota durante un período de 10 minutos. La
lechada resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
El producto se aisló mediante filtración al vacío, se lavó con 2 x
15 ml de agua y se secó a 50ºC durante 14,5 horas para obtener 4,11
g de la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
Se disolvió 5 g de CNC base en 5 ml de NMP a
temperatura ambiente. A continuación se añadió 50 ml de 1 N HCl gota
a gota durante un período de 8 minutos. La lechada resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto se aisló
por filtración al vacío, se lavó con 2 x 10 ml de agua y se secó a
50ºC durante 14,5 horas para obtener 4,31 g de la Forma I cristalina
del clorhidrato de Cinacalcet.
Se disolvió 5 g de CNC base en 5 ml de
acetonitrilo a temperatura ambiente. A continuación se añadió 50 ml
de 1 N CHl gota a gota durante un período de 7 minutos. La lechada
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 hors. El
producto se asiló por filtración al vacío, se lavó con 2 x 10 ml de
agua y se secó a 50ºC durante 14,5 horas para obtener 4,30 g de la
Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
Se disolvió 5 g de CNC base en 5 ml de
dimetilacetamida a temperatura ambiente. A continuación se añadió a
la disolución 50 ml de 1 N HCl gota a gota durante un período de 12
minutos. La lechada resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas. El producto se aisló por filtración al vacío, se
lavó con 2 x 10 ml de agua y se secó a 50ºC durante 14,5 horas para
obtener 4,53 g de la Forma I cristalina del clorhidrato de
Cinacalcet.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 0,3 g de clorhidrato de Cinacalcet
en 7 ml de acetona a temperatura ambiente. A continuación, se
añadió en una porción 35 ml de n-heptano y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto se
asiló mediante filtración, se lavó con 4 ml de
n-heptano y se secó a 50ºC en un horno al vacío
durante 23 horas, produciendo 0,26 g de la Forma I cristalina del
clorhidrato de Cinacalcet.
Se disolvió 0,3 g de clorhidrato de Cinacalcet
en 9 ml de acetona a temperatura ambiente. A continuación, se
añadió en una porción 45 ml de dietíl éter y se agitó la mezcla
durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto se aisló por
filtración y se secó a 50ºC en un horno al vacío durante 23 horas,
produciendo 0,18 g de la Forma I cristalina del clorhidrato de
Cinacalcet.
Se disolvió 1,0 g de clorhidrato de Cinacalcet
en 18 ml de acetona a temperatura ambiente. La disolución obtenida
se añadió gota a gota sobre 300 ml de dietil éter y se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. El producto se aisló por
filtración y se secó a 50ºC en un horno al vacío durante 16 horas,
produciendo 0,53 g de la Forma I cristalina del clorhidrato de
Cinacalcet.
Se disolvió 0,3 g de clorhidrato de Cinacalcet
en 9 ml de acetona a temperatura ambiente. A continuación se añadió
50 ml de n-hexano en una porción y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. El producto se aisló
por filtración, se lavó con 2 ml de n-hexano y se
secó a 50ºC en un horno al vacío durante 16 horas, produciendo 0,3
g de la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
Se disolvió 0,3 g de clorhidrato de Cinacalcet
en 9 ml de acetona a temperatura ambiente. A continuación se añadió
en una porción 70 ml de MTBE y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 16 horas. El producto se aisló por filtración y se
secó a 50ºC en un horno al vacío durante 24 horas, produciendo 0,16
g de la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se disolvió 0,3 g de clorhidrato de Cinacalcet
en 7 ml de acetona a temperatura ambiente. A continuación, se
añadió 50 ml de ciclohexano en una porción y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 4 horas. El producto se aisló por
filtración, se lavó con 4 ml de ciclohexano y se secó a 50ºC en un
horno al vacío durante 16 horas, produciendo 0,23 g de la Forma I
cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
Se disolvió 0,3 g de clorhidrato de Cinacalcet
en 9 ml de acetona a temperatura ambiente. A continuación, se
añadió en un porción 50 ml de n-pentano y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. El producto se
aisló por filtración, se lavó con 3 ml de n-pentano
y se secó a 50ºC en un horno al vacío durante 16 horas, produciendo
0,35 g de la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
Se disolvió 0,36 g de clorhidrato de Cinacalcet
en 2 ml de etanol absoluto a temperatura ambiente. A continuación,
se añadió 15 ml de n-pentano gota a gota y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El producto se
aisló por filtración, se lavó con 2 ml de n-pentano
y se secó a 50ºC en un horno al vacío durante 18 horas, produciendo
0,24 g de la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
Se disolvió 0,5 g de clorhidrato de Cinacalcet
en 3 ml de etanol absoluto a temperatura ambiente. La disolución
obtenida se añadió gota a gota a 300 ml de n-pentano
y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. El
producto se aisló por filtración y se secó a 50ºC en un horno al
vacío durante 17,5 horas, produciendo 0,3 g de la Forma I
cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
Se disolvió 0,3 g de clorhidrato de Cinacalcet
en 2 ml de etanol absoluto a temperatura ambiente. A continuación,
se añadió gota a gota 15 ml de n-pentano y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. El producto se
aisló por filtración, se lavó con 2 ml de n-pentano
y se secó a 50ºC en un horno al vacío durante 18 horas, produciendo
0,18 g de la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
Se disolvió 0,3 g de clorhidrato de Cinacalcet
en 2 ml de etanol absoluto a temperatura ambiente. A continuación
se añadió gota a gota 15 ml de MTBE y se agitó la mezcla durante 3
horas a temperatura ambiente. El producto se aisló por filtración y
se secó a 50ºC en un horno al vacío durante 18 horas, produciendo
0,16 g de la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
Se disolvió 0,3 g de clorhidrato de Cinacalcet
en 2 ml de etanol absoluto a temperatura ambiente. A continuación,
se añadió gota a gota 15 ml de agua y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 3,5 horas. El producto se aisló por
filtración, se lavó con 5 ml de agua y se secó a 50ºC en un horno al
vacío durante 18 horas, produciendo 0,19 g de la Forma I cristalina
del clorhidrato de Cinacalcet.
Se disolvió 0,3 g de clorhidrato de Cinacalcet
en 2 ml de etanol absoluto a temperatura ambiente. A continuación,
se añadió gota a gota 15 ml de éter dietílico y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 16 horas. El producto se asiló por
filtración y se secó a 50ºC en un horno al vacío durante 17 horas,
produciendo 0,14 g de la Forma I cristalina del clorhidrato de
Cinacalcet.
Se disolvió 0,24 g de clorhidrato de Cinacalcet
en 1,5 ml de etanol absoluto a temperatura ambiente. A continuación,
se añadió 15 ml de n-hexano gota a gota y se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto se
aisló por filtración y se secó a 50ºC en un horno al vacío durante
17 horas, produciendo 0,23 g de la Forma I cristalina del
clorhidrato de Cinacalcet.
Se disolvió 0,4 g de clorhidrato de Cinacalcet
en 13 ml de IPA a temperatura ambiente. A continuación, se añadió
50 ml de n-hexano en una porción y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 6,5 horas. El producto se
aisló por filtración y se secó a 50ºC en un horno al vacío durante
16 horas, produciendo 0,05 g de la Forma I cristalina del
clorhidrato de Cinacalcet.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 0,3 g de clorhidrato de Cinacalcet
en 10 ml de IPA a temperatura ambiente. A continuación, se añadió
50 ml de n-pentano en una porción y se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El producto se
aisló por filtración y se secó a 50ºC en un horno al vacío durante
17,5 horas, produciendo 0,1 g de la Forma I cristalina del
clorhidrato de Cinacalcet.
Se disolvió 0,64 g de clorhidrato de Cinacalcet
en 2 ml de metanol a temperatura ambiente. A continuación, se
añadió 15 ml de agua en una porción y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 50 minutos. El producto se aisló por
filtración y se secó a 50ºC en un horno al vacío durante 17 horas,
produciendo 0,4 g de la Forma I cristalina del clorhidrato de
Cinacalcet.
Mientras es evidente que la presente invención
dada a conocer en la presente memoria está bien calculada para
alcanzar el objetivo anteriormente mencionado, se apreciará que los
expertos en la materia pueden diseñar múltiples modificaciones y
formas de realización. Por consiguiente, se pretende que las
reivindicaciones adjuntas comprendan dichas modificaciones y formas
de realización dentro del alcance de la presente invención.
Claims (21)
1. Procedimiento destinado a la preparación de
una forma cristalina de clorhidrato de Cinacalcet, en el que la
forma cristalina del clorhidrato de Cinacalcet está
caracterizada porque presenta unos por picos a 13,9, 19,0,
21,3, 25,5 \pm 0,2º 2\theta, comprendiendo el procedimiento:
- a.
- proporcionar una disolución de base de Cinacalcet en un disolvente en la que el clorhidrato de Cinacalcet tiene baja solubilidad;
- b.
- acidificar la disolución con ácido clorhídrico con el fin de obtener una mezcla de reacción;
- c.
- mantener la mezcla de reacción para obtener un precipitado; y
- d.
- recuperar la forma cristalina I del clorhidrato de Cinacalcet precipitado;
en el que el disolvente se selecciona de entre
el grupo constituido por agua, una cetona
C_{3}-C_{6}, hidrocarburo alifático o aromático
C_{5}-C_{8}, éster
C_{3}-C_{6} diferente de acetato de etilo, un
alcohol C_{2}-C_{5}, un éter
C_{2}-C_{5}, acetonitrilo, DMAc, DMF, DMSO, NMP
y mezclas de los mismos.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el disolvente se selecciona de entre el grupo constituido
por agua, acetona, n-heptano,
n-pentano, éter dietílico, acetato de isobutilo,
tolueno, MTBE, etanol, DMF, DMSO, NMP, acetonitrilo, DMAc,
n-pentano, n-hexano y ciclohexano,
más preferentemente el disolvente se selecciona de entre el grupo
constituido por agua, tolueno, acetona y MTBE.
3. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2, en el que el ácido clorhídrico es gaseoso o
acuoso.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, que
comprende además acidificar la disolución con ácido clorhídrico
gaseoso hasta que no se produce precipitación adicional.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que comprende además mantener la mezcla de
reacción durante entre aproximadamente 20 minutos y aproximadamente
72 horas.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que comprende además filtrar, lavar y secar
el precipitado para recobrar el clorhidrato de Cinacalcet.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, que
comprende además secar el precipitado a una temperatura comprendida
entre aproximadamente 45ºC y aproximadamente 55ºC a presión
reducida.
8. Procedimiento de preparación de una forma
cristalina de clorhidrato de Cinacalcet, en el que el clorhidrato de
Cinacalcet está caracterizado porque presenta unos picos de
XRD de polvo a 13,9, 19,0, 21,3, 25,5, \pm 0,2º 2\theta,
comprendiendo el procedimiento:
- a.
- proporcionar una lechada de clorhidrato de Cinacalcet amorfo, caracterizado porque presenta un difractograma XRD, tal como se describe en la Figura 4, en un disolvente seleccionado de entre el grupo constituido por agua, MTBE y alcanos C_{5}-C_{8};
- b.
- mantener la lechada a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo durante un periodo comprendido entre 2 y 30 horas; y
- c.
- recuperar la forma cristalina del clorhidrato de Cinacalcet.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que el disolvente es agua, MTBE o n-hexano.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 8 y 9, en el que el disolvente se utiliza en una
cantidad comprendida entre aproximadamente 5 y aproximadamente 25
ml por gramo de clorhidrato de Cinacalcet amorfo.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 10, en el que la lechada se mantiene durante
por lo menos 2 horas, preferentemente la lechada se mantiene
durante aproximadamente 2 y aproximadamente 24 horas.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 11, que comprende además filtrar, lavar y secar
la lechada con el fin de recuperar el clorhidrato de
Cinacalcet.
13. Procedimiento según la reivindicación 12,
que comprende además secar la lechada filtrada y lavada, a presión
reducida, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 40ºC y
aproximadamente 60ºC, preferentemente a una temperatura comprendida
entre aproximadamente 45ºC y aproximadamente 50ºC.
\newpage
14. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 12 y 13, que comprende además secar la lechada
filtrada y lavada durante por lo menos 5 horas, preferentemente
durante entre aproximadamente 7 y aproximadamente 24 horas.
15. Procedimiento destinado a la preparación de
la Forma I cristalina del clorhidrato de Cinacalcet, en el que el
clorhidrato de Cinacalcet está caracterizado porque presenta
unos picos de XRD de polvo a 13,9, 19,0, 21,3, 25,5, \pm 0,2º
2\theta, que comprende:
- a.
- proporcionar una disolución de clorhidrato de Cinacalcet en un disolvente seleccionado de entre cetona C_{3}-_{6}, alcohol lineal o ramificado C_{1}-C_{5} y mezclas de los mismos;
- b.
- combinar la disolución con un antidisolvente;
- c.
- mantener la disolución para obtener un precipitado; y
- d.
- recuperar la Forma cristalina I del clorhidrato de Cinacalcet.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en
el que el disolvente se selecciona de entre el grupo constituido por
acetona, etanol, IPA y metanol.
17. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 16, en el que el antidisolvente es uno en el
que el clorhidrato de Cinacalcet es sustancialmente insoluble,
preferentemente el disolvente se selecciona de entre el grupo
constituido por agua, un hidrocarburo cíclico o no cíclico
C_{5}-C_{8}, un éter alifático o ramificado
C_{2}-C_{5} y mezclas de los mismos, más
preferentemente, el disolvente se selecciona de entre el grupo
constituido por agua, n-heptano,
n-hexano, n-pentano, éter dietílico,
MTBE, ciclohexano y mezclas de los mismos.
18. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 17, en el que el antidisolvente se añade en
una cantidad comprendida entre aproximadamente 4 volúmenes y
aproximadamente 100 volúmenes de disolución.
19. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 18, que comprende además mantener la
disolución para obtener un precipitado mediante la agitación durante
por lo menos 10 minutos, preferentemente durante un periodo
comprendido entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 24
horas.
20. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 19, que comprende además filtrar, lavar y
secar el precipitado con el fin de recuperar el clorhidrato de
Cinacalcet.
21. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 20, que comprende además secar el precipitado
a una temperatura comprendida entre aproximadamente 45ºC y
aproximadamente 55ºC a presión reducida.
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