SE509298C2 - Förfarande för upplösning av 3-(4-substituerad- fenyl)- glycidinsyraderivat - Google Patents

Description

509 298 10 15 20 25 30 35 2 Olika metoder för beredningen av föreningarna med formeln I är kända inom litteraturen, som t ex de som be- skrivits i den brittiska patentskriften nr 1 236 467, i de europeiska patentskrifterna nr 127 882 och 158 340 och i den brittiska patentansökan nr 2 167 063, alla i namnet Tanabe Seiyaku Co. Ltd.

De flesta av dessa metoder förutser huvudsakligen följande reaktionsschema.

SCHEMÅ 1 SH 0 R. Û + emo gH-gH-cooa, NH: II III-trans OCH; S-_LJÉ;:;:1/ R1-%;ššâšíJ: /f*0H IV-treo NH; COOR2 V OCH; S - 91-%;;;:;;Ä: OH V-treo NH: COOH i 10 15 20 25 30 35 509 298 OCH; R1 OH VI-C15 T där Rl representerar en väte- eller kloratom; R2 represen- terar en lägre alkyl och asteriskerna markerar de asymmet- riska kolatomerna.

Det har också beskrivits en syntes som liknar den i schema 1, där en 2-nitrotiofenol utnyttjas i stället för förening II och där nitrogruppen av kondensationsprodukten reduceras till en aminogrupp före cykliseringsreaktionen (den europeiska patentskriften nr 59 335 - Tanabe Seiyaku Ltd.).

Var och en av dessa metoder förutser med nödvändighet CO. ett optiskt upplösningssteg, i allmänhet vid ett mellan- föreningsläge i syntesen, för att avskilja den enantiomer som har den önskade konfigurationen.

Känt är upplösningen av den cykliska mellanföreningen med formeln VI med 1-(2-naftylsulfonyl)-pyrrolidin-2-kar- bonylklorid, som beskrivits i den ovannämnda brittiska patentansökan nr 2 167 063 och upplösningen av mellanföre- ningen med formeln V med optiskt aktiva baser, sásom 4- hydroxifenylglycinmetylester och cinkonidin, som beskri- vits i den ovannämnda europeiska patentskriften nr 127 882, peiska patentskriften nr 98 892 med a-fenetylamin, som beskrivits i den euro- (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.) som beskrivits i den brittiska patent- skriften nr 2 130 578 (Istituto Det stàr klart för en fackman inom omradet att en och med L-lysin, Luso Farmaco). upplösning vid ett tidigare steg i syntesen, dvs läget för 509 298 10 15 20 25 30 35 4 glycidinmellanföreningen III skulle vara mycket intres- sant.

Nyligen har en enzymatisk upplösning av estrar med formeln III (R2 = lägre alkyl) beskrivits (den europeiska patentansökan nr 343 714 - Stamicarbon B.V.).

Enzymatiska upplösningar är emellertid sällan mera ekonomiskt fördelaktiga än kemiska upplösningar eftersom enzymet, som kan vara dyrt, måste återvinnas och då det förlorar sin specifika aktivitet med tiden.

Kemiska upplösningar har också beskrivits vid läget för den fria syran III (R2 = H) med utnyttjande av en optiskt aktiv bas som ger diastereoisomera salter. I detta specifika fall är emellertid en sådan upplösning speciellt mödosam och svår p g a instabiliteten för den fria syran III (R2 = H).

Vi har funnit en kinetisk upplösningsprocess som gör det möjligt att erhålla föreningarna med formeln III eller deras prekursorer med hög enantiomer renhet, med utgångs- punkt från blandningar av cis-enantiomerer (2S,3S och 2R,3R) liksom trans-enantiomerer (2R,3S och 2S,3R).

Ett ändamål med föreliggande uppfinning är således ett förfarande för kinetisk upplösning av blandningar av cis- eller trans-enantiomerer av föreningarna med formeln O /\ X QH-QH-Co-R; där R3 representerar en linjär eller förgrenad C1-C18-alkoxi- grupp, en bensyloxi, en amino-, mono- eller dialkylamino- grupp där alkyldelen har 1-6 kolatomer; X representerar en metoxigrupp eller en grupp som kan om- vandlas till en metoxigrupp, vald ur den grupp som består av hydroxi och hydroxi skyddad som bensyloxi eller som en ester med en syra som vanligen utnyttjas för att skydda fenoler; där asteriskerna markerar de asymmetriska kolatomerna; 10 15 20 25 30 35 509 298 5 varvid förfarandet omfattar reaktionen mellan en racemisk blandning av cis- eller trans-enantiomerer av föreningarna med formeln III-A och en tiofenol med formeln SH R« :II-A) Rs där R4 och R5, vilka kan vara samma eller olika, representerar väte- eller kloratomer, Cl-C4-alkyl-, amino-, acetylamino- och nitrogrupper; i närvaro av en katalytisk mängd av en optiskt aktiv ter- tiär amin, i ett inert lösningsmedel och vid en temperatur av mellan -20°C och +30°C.

Ovannämnda förfarande innebär en kinetisk upplösning eftersom, vid ovannämnda betingelser, en av de tvà enan- tiomererna reagerar med tiofenol II-A snabbare än den andra, för att ge en förening med formeln X R. OH (IV-A) CO°RJ Rs där R3, R4, R5 och X har ovan angivna betydelser; som härrör fràn en öppning av epoxiringen av trans-typ.

Genom att strypa reaktionen vid ca 50% omvandling förblir den andra enantiomeren i lösning i oreagerad form och med en hög, enantiomer renhet.

Det är naturen hos den optiskt aktiva, tertiära ami- nen som bestämmer vilken av de tva enantiomererna som kommer att reagera snabbast. Även om reaktionsmekanismen inte har förklarats an- tyder våra experimentella observationer att reaktionen 509 298 10 15 20 25 30 35 6 tillgár via en attack av en ammoniumtiofenat (erhållen på plats genom reaktion mellan tiofenol II-A och den optiskt aktiva, tertiära aminen) på epoxiringen av föreningen III-A med trans-öppning av ringen.

Eftersom den första reaktionen i schema l kan utföras antingen med en cis-öppning (i basisk omgivning) eller med en trans-öppning (termisk) av epoxiden, är det klart att föreliggande förfarande är speciellt fördelaktigt efter- som, förutom goda resultat av den kinetiska upplösningen, det medger att man för syntesen av föreningarna med for- meln I kan använda föreningar III-A med cis-konfiguration.

Såsom angivits ovan bestämmer valet av optiskt aktiv, tertiär amin vilken av de två enantiomererna av före- ningarna III-A som reagerar snabbast.

Med utgångspunkt från t ex en blandning av trans- enantiomerer III-A (2R,3S och 2S,3R) är det möjligt att företrädesvis utföra reaktionen med (2S,3R)-enantiomeren, samtidigt som enantiomeren (2R,3S) hàlles oförändrad, vil- ken genom termisk kondensering med 2-aminotiofenol direkt ger föreningen IV från schema l med den rätta konfigura- tionen.

I analogi därmed kan den kinetiska upplösningen ge, om man utgår från den racemiska cis-föreningen III-A, (2R,3R)-enantiomeren III-A, vilken genom därpå följande reaktion med 2-aminotiofenol i basisk omgivning ger mel- lanföreningen IV från schema 1 med den rätta konfigura- tionen.

Om, à andra sidan, förfarandet enligt uppfinningen utföres under sådana betingelser där reaktionen är snabba- re för (2R,3R)-enantiomer III-A, ger användningen av 2- aminotiofenol som förening med formeln II-A direkt före- ningen IV från schema 1 med rätt konfiguration.

Det är klart att det som angivits ovan kan utföras enligt ett förfarande som liknar det som angivits i schema 1, genom att då det är lämpligt använda 2-nitrotiofenol, varvid man på så sätt erhåller en mellanförening med for- 10 15 20 25 30 35 509 298 7 meln IV där en nitrogrupp i stället för en aminogrupp är närvarande.

De kritiska faktorerna och parametrarna för förfaran- det enligt föreliggande uppfinning rapporteras nedan.

Substrat: Sásom angivits ovan är förfarandet lämpligt att ut- (föreningar med formeln III-A) föras pá racemiska blandningar av cis- liksom trans-enan- tiomerer III-A.

De två substraten (cis- eller trans-blandningar) är ekvivalenta och detta är en fördel eftersom det också med- ger användningen av cis-enantiomerer III-A vid syntesen av föreningarna med formeln I.

Vad beträffar substituenterna till föreningarna med formeln III-A ligger nyttan av att ha karboxigruppen i form av en ester med lägre liksom högre alkoholer, eller i form av en amid, i att man kan modulera lipofiliciteten som en funktion av de andra reaktionsparametrarna.

Substituenten X kan också väljas beroende pà flera faktorer, som t ex möjligheten att modulera lipofilicite- ten för förening III-A. För detta ändamål kan en lämpligt skyddad hydroxigrupp användas.

För att få en omfattande hänvisning till skyddandet av fenoler och avlägsnandet av skyddet se Theodora W.

Greene - Protective Groups in Organic Synthesis - kapitel 3, sid 87-108 - John Wiley & Sons.

Den föredragna substituenten X är således metoxi eftersom det är den substituent som finns närvarande i föreningarna med formeln I.

Reagens Specifika exempel pà tiofenoler med formeln II-A är tiofenol, 4-metyltiofenol, 4-isopropyltiofenol, 4-tert- butyl-tiofenol, 2-aminotiofenol, 2-nitrotiofenol, 2-amino- 5-klorotiofenol, 2-nitro-5-klorotiofenol, 2,4-dimetyl- tiofenol, 2,6-dimetyltiofenol.

Valet av tiofenol med formeln II-A beror pà typen av reaktion som ska utföras och, speciellt, beror det pà om syftet med reaktionen är att erhàlla en oreagerad enan- 509 298 10 15 20 25 30 35 8 tiomer III-A med hög renhet (t ex 2R,3S-enantiomeren) eller direkt en produkt med formeln IV (schema 1).

I det första fallet utföres reaktionen mellan den racemiska blandningen och någon lämplig tiofenol, medan i andra fallet endast 2-aminotiofenol, 2-nitrotiofenol, 2- amino-5-klortiofenol eller 2-nitro-5-klortiofenol utnytt- jas.

Mängden tiofenol som skall utnyttjas är mellan 0,4 och 3 mol per mol substrat.

Eftersom man inte önskar att reaktionen förlöper med en högre omvandling än 50% (för att undvika att den andra enantiomeren reagerar efter den första) och då förening II-A också kan utnyttjas i överskott (mer än 50 mol%) med avseende på substratet III-A, måste reaktionsförloppet följas så att reaktionen strypes så snart som den önskade omvandlingen har uppnåtts.

I allmänhet är det föredraget att använda en mängd tiofenol II-A av mellan 0,4 och l mol per mol substrat och ännu mera föredraget 0,5-0,7 mol förening II-A per mol förening III-A.

Katalysator Exempel på optiskt aktiva, tertiära aminer som kan användas vid förfarandet enligt uppfinningen är optiskt aktiva cinkonabaser, N,N-dialkylefedriner, dialkylfenyl- aminer, a- eller ß-hydroxitrialkylaminer.

Cinkonabaser såsom cinkonin, divätecinkonidin, kinin, kinidin och speciellt cinkonidin föredrages.

Bland cinkonabaserna föredrages allra mest cinkoni- din.

Kvartära ammoniumsalter av ovannämnda baser kan också utnyttjas, eventuellt i närvaro av en annan bas.

Genom att använda cinkonidin tillsammans med t ex racemisk trans-III-A, reagerar 2S,3R-enantiomeren medan den önskade 2R,3S-enantiomeren förblir huvudsakligen oför- ändrad i lösning, naturligtvis om man stryper reaktionen vid ca 50% omvandling. 10 15 20 25 30 35 509 298 9 Molmängden katalysator som skall utnyttjas är mellan 3 och 50% med avseende på förening III-A, företrädesvis mellan 10 och 50%.

Den tertiära aminen kan utvinnas praktiskt taget kvantitativt vid slutet av reaktionen.

Lösningsmedel Det är föredraget att upplösa förening II-A i reak- tionsmedlet, men det är inte nödvändigt att substratet III-A och den tertiära aminen upplöses fullständigt.

Lämpliga lösningsmedel är således de som är inerta under reaktionsbetingelserna och har förmåga att garantera upplösningen av föreningen II-A liksom, åtminstone delvis, upplösningen av substratet III-A och den tertiära aminen.

Exempel på föredragna lösningsmedel är bensen, toluen, o-xylen, m-xylen, p-xylen, klorbensen, o-diklor- bensen, m-diklorbensen, p-dikorbensen eller blandningar därav.

Temperatur Det föredragna temperaturområdet är mellan -20°C och 30°C. Då man arbetar under -20°C löper reaktionen alltför sakta ur industriell synpunkt även om den ger de önskade resultaten. Å andra sidan går, vid temperaturer över 30°C, den selektivitet som krävs för att utföra den kinetiska upplösningen, som är ändamålet med föreliggande uppfin- ning, delvis förlorad.

Inom det föredragna temperaturområdet uppnås den önskade omvandlingsgraden (50%) inom några timmar (ca 4-24 h).

Ett praktiskt utförande av förfarandet enligt uppfin- ningen består i att reagera en blandning av förening III-A, förening II-A och den optiskt aktiva, tertiära aminen i ett inert lösningsmedel, t ex ett aromatiskt lös- ningsmedel, vid den utvalda temperaturen.

Reaktionsförloppet följes och då den önskade omvand- lingsgraden har uppnåtts (ca 50% av förening III-A) stry- pes reaktionen genom att reaktionsblandningen hälles i en vattenhaltig syra. Den optiskt aktiva, tertiära aminen, 509 298 10 15 20 25 30 35 10 vilken átercirkuleras, utvinnes från det vattenhaltiga lagret.

Fràn det organiska lagret avskiljes oreagerad enan- tiomer III-A från reaktionsprodukten IV-A.

Om förening IV-A har den önskade konfigurationen om- vandlas denna ytterligare sàsom beskrivits i schema 1 för att erhålla motsvarande förening med formeln I.

Om, à andra sidan, den oreagerade enantiomeren III-A har rätt konfiguration reageras denna med 2-aminotiofenol (eller 2-nitrotiofenol) enligt schema 1.

Den enantiomera renheten hos den erhållna produkten eller hos den oreagerade enantiomeren är hög och därför medger den vanliga upparbetningen, i de påföljande stegen av förfarandet för syntes av föreningar med formeln I (t ex schema l), erhàllandet av de önskade slutprodukterna med en optisk renhet enligt farmakopé-krav, utan ytter- ligare optiska separationer.

Förfarandet enligt föreliggande uppfinning uppvisar således flera fördelar vilka är användbara ur industriell synpunkt. Sá vitt vi vet är detta faktiskt det första exemplet pà icke-enzymatisk, kinetisk upplösning för att separera enantiomererna med formeln III-A och det medger att den optiska separationen kan utföras vid det tidigaste steget vid processen för syntes av föreningarna med for- meln I. Dessutom är det praktiska utförandet av förfaran- det enligt uppfinningen enkelt och det kräver inte nàgra speciella reaktionsbetingelser eller någon speciell ut- rustning; den optiskt aktiva, tertiära aminen kan lätt återvinnas och àtercirkuleras.

För att bättre illustrera föreliggande uppfinning, dock utan att begränsa den, ges nu följande exempel.

Exempel l Cinkonidin (1,5 g; 5 mmol) och därefter 2-aminotio- fenol (O,62 g; 5 mmol) sattes under omröring vid 20°C till en lösning av racemisk trans-3-(4-metoxifenyl)glycidin- syrametylester (2 g; 10 mmol) i toluen (20 ml). 10 15 20 25 30 35 509 298 11 Reaktionsblandningen hölls under omröring vid 20°C under 20 h och hälldes under omröring i l N klorvätesyra (20 ml).

Faserna separerades och den vattenhaltiga fasen extraherades med metylenklorid (20 ml).

De uppsamlade organiska faserna tvättades med vatten (20 ml) och torkades över natriumsulfat.

Indunstningen av lösningsmedlet under vakuum ger en ráprodukt innehållande, enligt analys med HPLC och lH-NMR- analys, (2R,3S)-trans-3-(4-metoxifenyl)glycidinsyrametyl- ester (O,9S g).

Estern isolerades med hjälp av kromatografi på en kiselgelkolonn med utnyttjande av en blandning av n-hexan/etyleter = 8:2 som elueringsmedel. (2R,38)-3-(4-metoxifenyl)glycidinsyrametylestern (0,6 g) med 60% enantiomert överskott erhölls.

Därefter upplöstes metylestern i toluen (4,2 ml). 2- aminotiofenol (0,36 g; 2,88 mmol) tillsattes lösningen och blandningen upphettades under àterflödning i 2 h och kyl- des därefter till rumstemperatur.

Den olösliga resten filtrerades bort och torkades under vakuum i ugn. (2S,38)-2-hydroxi-3-(2-aminofenyltio)-3-(4-metoxi- fenyl)propionsyrametylester med 72% enantiomer renhet ([a]D2o=+72°, c=0,5% CHCI3) erhölls. Den enantiomera ren- heten bestämd med hjälp av HPLC med kiral-kolonner var 80%.

Exemgel 2 Cinkonidin (3,7 g; 12,6 mmol) och därefter 2-amino- tiofenol (2,4 g; 19 mmol) sattes under omröring och under kväve vid O°C till en lösning av racemisk trans-3-(4- metoxifenyl)glycidinsyrametylester (8 g; 38 mmol) i toluen (80 ml).

Reaktionsblandningen hölls under omröring vid O°C under 24 h och hälldes under omröring i l N klorvätesyra (80 ml). Faserna separerades och vattenfasen extraherades med metylenklorid (80 ml). 509 298 10 15 20 25 30 35 12 De uppsamlade, organiska faserna tvättades med vatten (80 ml) och torkades över natriumsulfat.

HPLC-analys (kiral-kolonn) av lösningen utfördes.

Lösningen innehåller trans-3-(4-metoxifenyl)glycidinsyra- metylester (4,72 g; 22,7 mmol) med ett förhållande (2R,3S):(2S,3R)=73:27.

Exemgel 3 Cinkonidin (2,82 g; tiofenol (l,68 g; 13,44 mmol) sattes under omröring och 9,6 mmol) och därefter 2-amino- under kväve vid 0°C till en lösning av racemisk trans-3- (4-metoxifenyl)glycidinsyrametylester (4 g; 19,2 mmol) i toluen (40 ml).

Reaktionsblandningen hölls under omröring vid O°C under 24 h och hälldes under omröring i 1 N klorvätesyra (40 ml).

Faserna separerades och den vattenhaltiga fasen extraherades med metylenklorid (40 ml).

De uppsamlade, organiska faserna tvättades med vatten (40 ml) och torkades över natriumsulfat.

HPLC-analys (kiral-kolonn) av lösningen utfördes.

Lösningen innehöll trans-3-(4-metoxifenyl)glycidinsyra- metylester (1,6 g; 7,7 mmol) med ett förhållande (2R,3S):(2S,3R)=85:l5.

Claims (8)

509 298 13 PATENTKRAV

1. Förfarande för upplösning av blandningar av cis- eller trans-enantiomerer av föreningar med formeln -EH-CO-R; (III-A) där R3 representerar en linjär eller förgrenad Cl-Cl8-alkoxi- grupp, en bensyloxi- eller en amino-, mono- eller dialkyl- aminogrupp, i vilken alkyldelen har 1-6 kolatomer; X representerar en metoxigrupp eller en grupp som kan omvandlas till en metoxigrupp, vald ur den grupp som består av hydroxi och hydroxi skyddad som bensyloxi eller som en ester med en syra som vanligen utnyttjas för att skydda fenoler; där asteriskerna markerar de asymmetriska kolatomerna; k ä n n e t e c k n a t av att en racemisk blandning av cis- eller trans-enantiomerer av föreningarna med formeln III-A bringas att reagera med en tiofenol med formeln SH II-A) Rrí) < Rs där R4 och R5, vilka kan vara samma eller olika, representerar väte- eller kloratomer, C -C 1 4 och nitrogrupper i ett molförhàllande av mer än 50% med -alkyl-, amino-, acetylamino- avseende pá förening III-A; i närvaro av en katalytisk mängd av en opti§kt_§ktiy, \tertiär amin i ett inert lösningsmedel och vid en tempera- tur\av*mëIIän -20°C och +3OOC, varvid reaktionen stryps vid en omsättning av föreningarna III-A av ca 50%. 509 298 14

2. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t av att en förening med formeln R* (IV-A) R» där R l, isoleras. 3, R4, R5 och X har de betydelser som angivits i krav

3. Förfarande enligt något av föregående krav, k ä n n e t e c k n a t av att tiofenolen med formeln II-A väljes bland tiofenol, 4-metyltiofenol, 4-isopropyl- tiofenol, 4-tert-butyltiofenol, 2-aminotiofenol, 2-nitro- tiofenol, 2-amino-5-klortiofenol, 2-nitro-5-klortiofenol, 2,4-dimetyltiofenol, 2,6-dimetyltiofenol.

4. Förfarande enligt något av föregående krav, k ä n n e t e c k n a t av att den optiskt aktiva, ter- tiära aminen väljes ur den grupp som består av N,N-di- alkylefedriner, dialkylfenylaminer, a- eller ß-hydroxitrif alkylaminer, cinkonin, divätecinkonidin, kinin, kinidin och cinkonidin eller kvartära ammoniumsalter därav.

5. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att den optiskt aktiva, tertiära aminen är cinkonidin.

6. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att molmängden av den optiskt aktiva, tertiära aminen är mellan 3 och 50% med avseende på förening III-A.

7. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att lösningsmedlet väljes ur den grupp som består av bensen, toluen, o-xylen, m-xylen, p-xylen, klorbensen, o-diklorbensen, m-diklorbensen, p-diklorbensen eller blandningar därav. 509 298 15

8. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att en blandning av förening III-A, förening II-A och den optiskt aktiva, tertiära aminen bringas att reagera i ett inert lösningsmedel vid den utvalda temperaturen, att reaktionen strypes då ca 50% omvandlingsgrad av föreningen III-A uppnåtts, och att oreagerad förening III-A separeras från den bildade föreningen IV-A.