CH682075A5 - - Google Patents
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Description
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CH 682 075 A5
Descrizione
La presente invenzione riguarda un processo per la risoluzione di derivati dell'acido glicidico e, più in particolare, riguarda un processo per la risoluzione di derivati dell'acido 3-(4-sostituito-fenil)-glicidico, quali esteri o ammidi, come descritto in dettaglio nella rivendicazione 1.
I derivati esteri o ammidici dell'acido 3-(4-metossifenil)-glicidico sono intermedi per la sintesi di composti attivi sul sistema cardiovascolare quali 2,3-diidro-2-(4-metossifenii)-1,5-benzotiazepin-4(5H)oni otticamente attivi di formula in cui
R rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo acetile;
Ri rappresenta un atomo di idrogeno o di cloro;
gli asterischi indicano gli atomi di carbonio asimmetrici.
Esempi specifici di composti di formula I sono il Diltiazem, (+)-(2S,3S)-3-acetossi-5-[2-(dimetil-ammino)etil]-2,3-diidro-2-(4-metossifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one (Merck Index, X ed., n° 3189, pag. 466) e il TA-3090, (+)-(2S,3S)-3-acetossi-8-cloro-5-[2-(dimetiiammino)etil]-2,3-diidro-2-(4-metos-sifenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-one (Annual Drug Data Report 1987, pag. 507).
Sono noti in letteratura diversi metodi di preparazione dei composti di formula I quali ad esempio quelli descritti nel brevetto inglese n° 1 236 467, nei brevetti europei n° 127 882 e n° 158 340 e nella domanda di brevetto inglese n° 2 167 063, tutte a nome Tanabe Seiyaku Co. Ltd. La maggior parte di questi metodi prevede sostanzialmente il seguente schema di sintesi.
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Schema 1
4oT oh3°/ÔVi
A
gH—gH-C00R2
NH
\ /
II
IH-trans
V
IV-treo
V-treo
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R
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'N-H
0
OCH
3
Vl-cis
V I
in cui Ri rappresenta un atomo di idrogeno o di cloro; R2 rappresenta un alchile inferiore e gii asterischi indicano gli atomi di carbonio asimmetrici.
E' stata anche descritta una via di sintesi del tutto analoga a quella di schema 1 in cui al posto del Composto Il viene impiegato 2-nitro-tiofenolo ed il gruppo NO2 del prodotto di condesazione viene ridotto poi ad NH2 prima della reazione di ciclizzazione (Brevetto europeo n. 59 335, Tanabe Seiyaku Co. Ltd.).
Ognuno di questi metodi prevede necessariamente un passaggio di risoluzione ottica, generalmente a livello di uno degli intermedi della sintesi, per separare l'enantiomero con la configurazione desiderata.
Sono note infatti la risoluzione dell'intermedio ciclico di formula VI con 1-(2-naftilsolfonil)pirrolidin-2-carbonilcloruro, descritta nella già citata domanda di brevetto inglese n° 2 167 063, e la risoluzione dell'intermedio di formula V con basi otticamente attive quali 4-idrossifenilglicina metil estere e cinconidina, descritte nel citato brevetto europeo n° 127 882, l'alfa-feniletilammina, descritta nel brevetto europeo n° 98 892 (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.) e la L-lisina, descritta nella domanda di brevetto inglese n° 2 130 578 (Istituto Luso Farmaco).
Risoluzioni più a monte nella sintesi, e cioè a livello dell'intermedio glicidico III, sarebbero sicuramente d'interesse.
Recentemente è stata descritta una risoluzione di esteri di formula III (R3=alchile inferiore) eseguita per via enzimatica (domanda di brevetto europeo N° 343 714 a nome Stamicarbon B.V.).
Raramente risoluzioni enzimatiche sono economicamente convenienti in confronto a risoluzioni chimiche in quanto l'enzima, che può avere un costo elevato, deve essere recuperato e col tempo perde la sua attività specifica.
Risoluzioni chimiche sono state descritte a livello dell'acido libero III (R2=H) impiegando una base otticamente attiva che forma sali diastereoisomeri. Tuttavia tale risoluzione, nel caso specifico, risulta particolarmente laboriosa e difficile a causa dell'instabilità dell'acido libero III (R2=H).
Abbiamo ora trovato un processo di risoluzione cinetica che permette di ottenere i composti di formula III o loro precursori, con elevata purezza enantiomerica partendo sia da miscele di enantiomeri eis (2S.3S e 2R,3R) che trans (2R,3S e 2S,3R).
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un processo per la risoluzione cinetica di miscele di enantiomeri eis oppure trans di composti di formula in cui
R3 rappresenta un alcossile lineare o ramificato Ci-Cib, un benzilossi, un gruppo amminico, mono 0 dial-chilamminico in cui falchile è C1-C6;
X rappresenta un metossile 0 un gruppo trasformabile in metossile scelto tra ossidrile e ossidrile protetto come benzil-derivato 0 come estere di un acido normalmente impiegato come gruppo proteggente di ossidrili fenolici;
gli asterischi indicano gli atomi di carbonio asimmetrici;
comprendente la reazione di una miscela racema di enantiomeri eis oppure trans dei composti di formula lll-A con un tiofenolo di formula
(III-A)
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SH
R
(II-A)
R
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in cui
FÌ4 ed FU, uguali o diversi tra loro, rappresentano atomi d'idrogeno o di cloro, gruppi alchile C1-C4, animino, acetilammino e nitro;
in presenza di una quantità catalitica di un'ammina terziaria otticamente attiva, in un solvente inerte e ad una temperatura compresa tra -20°C e +30°C.
Il suddetto processo consiste in una risoluzione cinetica in quanto, nelle condizioni sopra riportate, uno dei due enantiomeri reagisce con il tiofenolo ll-A più rapidamente dell'altro, per fornire un composto di formula in cui R3, R4, Rs ed X hanno i significati sopra riportati;
che deriva da un'apertura tipo «trans» dell'anello epossidico. Fermando la reazione a circa il 50% di conversione, l'altro enantiomero rimane in soluzione in forma non reagita e con elevata purezza enantiomeri-ca.
La natura dell'ammina terziaria otticamente attiva determina quale dei due enantiomeri reagisce con velocità maggiore.
Malgrado il meccanismo della reazione non sia stato chiarito, le nostre osservazioni sperimentali suggeriscono che la reazione decorra attraverso un attacco di un tiofenato d'ammonio (ottenuto in situ per reazione tra il tiofenolo ll-A e l'ammina terziaria otticamente attiva) all'anello epossidico del composto lll-A con apertura trans dello stesso.
Poiché la prima reazione dello schema 1 può essere eseguita sia con apertura eis (in ambiente basico) che con apertura trans (termica) dell'epossido, appare chiaro come il presente processo risulti particolarmente vantaggioso in quanto, oltre ai buoni risultati della risoluzione cinetica, permette anche di impiegare per la sintesi dei composti di formula I i composti lll-A aventi configurazione eis.
Infatti, come sopra detto, la scelta dell'ammina terziaria otticamente attiva determina quale dei due enantiomeri dei composti lll-A reagisce con velocità maggiore.
Partendo da una miscela di enantiomeri lll-A trans (2R,3S e 2S,3R) si potrà ad esempio far reagire preferenzialmente l'enantiomero (2S,3R) lasciando inalterato l'enantiomero (2R,3S) che, per condensazione termica con 2-ammino-tiofenolo fornisce direttamente il composto IV di schema 1 con la corretta configurazione.
Analogamente, partendo dal composto lll-A eis racemo, la risoluzione cinetica può fornire l'enantiomero lll-A (2R,3R) che per successiva reazione con 2-ammino-tiofenolo in ambiente basico fornisce l'intermedio IV di schema 1 di corretta configurazione. Qualora, invece, il processo dell'invenzione venga eseguito in condizioni tali per cui la reazione risulta più veloce sull'enantiomero lll-A (2R,3R), l'impiego come composto di formula ll-A di 2-ammino-tiofenolo fornisce direttamente il composto IV di schema 1 avente la corretta configurazione.
Ovviamente quanto sopra detto può essere eseguito impiegando, dove opportuno, 2-nitro-tiofenolo ottenendo così l'intermedio di tipo IV in cui al posto del gruppo amminico aromatico vi è il gruppo nitro, secondo la procedura analoga a quella dello schema 1.
Vengono ora discussi i fattori critici ed i parametri del processo oggetto della presente invenzione.
Substrato: (composti di formula lll-A)
Come sopra detto il processo si presta ad essere eseguito su miscele raceme di enantiomeri lll-A sia eis che trans.
X
(IV-A)
R
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I due substrati miscele eis o trans sono equivalenti e ciò costituisce un vantaggio in quanto permette anche l'utilizzo degli enantiomeri lll-A eis nella sintesi dei composti di formula l.
Per quanto riguarda i sostituenti dei composti di formula lll-A, l'utilità di avere il carbossile sotto forma di estere con alcoli dagli inferiori fino ai superiori o sotto forma di ammide consiste nella conseguente possibilità di modulare la lipofilicità del composto lll-A in funzione degli altri parametri di reazione.
Anche il sostituente X può essere scelto in funzione di diversi fattori quale, ad esempio, la possibilità di modulare la lipofilicità del composto lll-A. A questo scopo può essere usato un gruppo ossidrile opportunamente protetto.
Come riferimento per la protezione dei fenoli e la loro deprotezione si veda Theodora W. Greene -Protective Groups in Organic Synthesis - Chapter 3, pagg. 87-108 - John Wiley & Sons.
Ovviamente il sostituente X preferito è il metossile in quanto è il sostituente presente nei composti di formula I.
Reattivo
Esempi specifici di tiofenoli di formula ll-A sono il tiofenolo stesso, 4-metil-tiofenolo, 4-isopropil-tio-fenolo, 4-terbutil-tiofenolo, 2-ammino-tiofenolo, 2-nitro-tiofenolo, 2-ammino-5-cloro-tiofenolo, 2-nitro-5-cloro-tiofenolo, 2,4-dimetil-tiofenolo, 2,6-dimetil-tiofenolo.
La scelta tra i tiofenoli di formula ll-A dipende dal tipo di reazione che si intende eseguire, in particolare dipende dal fatto che si voglia ottenere un enantiomero lll-A non reagito di elevata purezza (ad esempio l'enantiomero 2R,3S) oppure un prodotto di reazione direttamente di formula IV (schema 1 ).
Nel primo caso si farà reagire la miscela racema con un qualsiasi tiofenolo ll-A adatto allo scopo, nel secondo caso si eseguirà il processo dell'invenzione con 2-ammino-tiofenolo, 2-nitro-tiofenolo, 2-ammi-no-5-cloro-tiofenolo o 2-nitro-5-cloro-tiofenolo.
La quantità di tiofenolo ll-A da usare è compresa tra 0,4 e 3 moli per mole di substrato.
Poiché non si desidera che la reazione decorra con più del 50% di conversione (per evitare che dopo il primo enantiomero reagisca anche il secondo), il fatto di impiegare un quantitativo di composto ll-A anche in eccesso (più del 50% come quantità molare) rispetto al substrato lll-A implica di seguire l'andamento della reazione e fermare la stessa una volta ottenuto il grado di conversione desiderato.
In genere si preferisce comunque usare un quantitativo di tiofenolo compreso tra 0,4 e 1 mole per mole di substrato e, ancor più preferibilmente, 0,5-0,7 moli di composto ll-A per mole di composto lll-A.
Catalizzatore
Esempi di ammine terziarie otticamente attive utili nel processo dell'invenzione sono le basi della china otticamente attive, N,N-dialchil-efedrine, dialchilfenilammine, alfa o beta-idrossi-trialchilammine.
Ad oggi le preferite risultano essere le basi della china quali cinconina, diidrocinconidina, chinina, chi-nidina e cinconidina.
Tra le basi della china la cinconidina è la preferita.
Sono inoltre impiegabili i sali di ammonio quaternario di dette basi, eventualmente in presenza di un'altra base.
Impiegando cinconidina ad esempio sul substrato lll-A trans racemo, reagisce l'enantiomero 2S, 3R mentre l'enantiomero desiderato 2R,3S rimane sostanzialmente inalterato in soluzione, ovviamente fermando la reazione al 50% circa di conversione.
La quantità di catalizzatore da impiegare è compresa tra 3 e 50% in moli rispetto al composto IÜ-A, preferibilmente tra 10 e 50%.
L'ammina terziaria può essere recuperata in maniera praticamente quantitativa alla fine della reazione.
Solvente
E' preferibile che il composto ll-A sia disciolto nel mezzo di reazione, ma non è necessario che il substrato lll-A e l'ammina terziaria siano completamente disciolti.
Solventi adatti, quindi, sono quelli inerii nelle condizioni di reazione e che sono in grado di assicurare solubilizzazione del composto ll-A ed almeno una parziale solubilizzazione del substrato lll-A e dell'ammina terziaria.
Esempi di solventi preferiti sono: benzene, toluene, o-xilene, m-xilene, p-xilene, clorobenzene, o-diclo-robenzene, m-diclorobenzene, p-diclorobenzene o loro miscele.
Temperatura
L'intervallo di reazione preferito è compreso tra -20°C e 30°C.
Al di sotto del limite inferiore (-20°C) la reazione diviene troppo lenta da un punto di vista industriale anche se fornisce i risultati desiderati. A temperature maggiori di 30°C, invece, si perde in parte la selettività richiesta per eseguire la risoluzione cinetica oggetto dell'invenzione. Alle temperature preferite, il grado di conversione desiderato (50%) viene raggiunto in un tempo di alcune ore (4-24 ore circa).
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Una forma pratica del processo oggetto dell'invenzione consiste nel far reagire alla temperatura prescelta una miscela del composto lll-A, del composto ll-A e dell'ammina terziaria otticamente attiva in un solvente inerte, ad esempio un aromatico.
Si segue l'andamento della reazione e, una volta raggiunto il grado di conversione desiderato (circa 50% del composto lll-A) si ferma la reazione versando la miscela di reazione in acido acquoso. Dalla fase acquosa si recupera l'ammina terziaria otticamente attiva che viene riusata. Dalla fase organica si separa l'enantiomero lll-A non reagito dal prodotto di reazione IV-A.
Nel caso in cui il composto IV-A possieda la configurazione desiderata questo viene ulteriormente trasformato come descritto nello schema 1 per ottenere il corrispondente composto di formula I.
Qualora invece sia l'enantiomero lll-A non reagito ad avere la configurazione corretta, questo viene fatto reagire con 2-ammino-tiofenolo (o 2-nitro-tiofenolo) secondo lo schema 1.
La purezza enantiomerica del prodotto ottenuto o dell'enantiomero non reagito è elevata e le normali operazioni più a valle nel processo di sintesi dei composti di formula I (ad esempio schema 1 ) permettono di ottenere i prodotti finali desiderati con una purezza ottica in accordo con i requisiti della Farmacopea di grado farmaceutico senza ulteriori separa zioni ottiche.
Il processo oggetto dell'invenzione presenta quindi diversi vantaggi utili dal punto di vista industriale.
Esso infatti, per quanto di nostra conoscenza, è il primo esempio di risoluzione cinetica non enzimatica per separare gli enantiomeri di formula lll-A e ciò permette di realizzare la separazione ottica nello stadio più a monte del processo per la sintesi dei composti di formula I. Inoltre l'esecuzione pratica del processo dell'invenzione è semplice e non richiede condizioni di reazione o apparecchiature particolari, l'ammina terziaria otticamente attiva viene facilmente recuperata e riusata.
Con lo scopo di meglio illustrare la presente invenzione senza tuttavia limitarla vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Ad una soluzione dell'estere metilico dell'acido racemo trans 3-(4-metossifenil)-glicidico (2 g; 10 mmoli) in toluene (20 mi) si aggiunge sotto agitazione a 20°C cinconidina (1,5 g; 5 mmoli) e quindi 2-amminotiofeno-lo (0,62 g; 5 mmoli). La miscela di reazione viene agitata a 20°C per 20 ore e versata sotto agitazione in acido cloridrico 1N (20 mi). Si separano le fasi e la fase acquosa viene estratta con cloruro di metilene (20 mi).
Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua (20 mi) ed anidrificate su solfato di sodio. L'evaporazione del solvente sotto vuoto produce un grezzo contenente, in base ad analisi HPLC ed 1H-NMR, l'estere metilico (2R,3S) dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico (0,95 g). L'estere viene isolato per cromatografia su colonna di gel di silice impiegando come eluente una miscela di n-esano/etere etilico = 8:2.
Si ottiene l'estere metilico dell'acido (2R,3S)-3-(4-metossifenil)-glicidico (0,6 g) avente eccesso enan-tiomerico del 60%. L'estere metilico così ottenuto viene sciolto in toluene (4,2 mi). Alla soluzione viene aggiunto 2-amminotiofenolo (0,36 g; 2,88 mmoli) e la miscela viene riscaldata a riflusso per 2 ore e quindi raffreddata a temperatura ambiente. L'insolubile viene filtrato e seccato in stufa sotto vuoto. Si ottiene l'estere metilico dell'acido (2S,3S) 2-idrossi-3-(2-amminofeniltio)-3-(4-metossifenil)-propionico avente [a] q° = +72° (0,5% CHCI3) con purezza enantiomerica del 72%. La purezza enantiomerica determinata per HPLC con colonne chirali è 80%.
Esempio 2
Ad una soluzione dell'estere metilico dell'acido racemo trans 3-(4-metossifenil)-glicidico (8 g; 38 mmoli) in toluene (80 mi) si aggiunge sotto agitazione e sotto azoto a 0°C cinconidina (3,7 g; 12,6 mmoli) e quindi 2-amminotiofenolo (2,4 g; 19 mmoli). La miscela di reazione viene agitata a 0°C per 24 ore e versata sotto agitazione in acido cloridrico 1N (80 mi). Si separano le fasi e la fase acquosa viene estratta con cloruro di metilene (80 mi).
Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua (80 mi) ed anidrificate su solfato di sodio. Si effettua l'analisi HPLC (colonna chirale) della soluzione. La soluzione contiene 4,72 g (22,7 mmoli) di metileste-re dell'acido trans-3-(4-metossifenil) glicidico con rapporto (2S,3S):(2S,3R) = 73:27.
Esempio 3
Ad una soluzione dell'estere metilico dell'acido racemo trans 3-(4-metossifenil)-glicidico (4 g; 19,2 mmoli) in toluene (40 mi) si aggiunge sotto agitazione e sotto azoto a 0°C cinconidina (2,82 g; 9,6 mmoli) e quindi 2-amminotiofenolo (1,68 g; 13,44 mmoli). La miscela di reazione viene agitata a 0°C per 24 ore e versata sotto agitazione in acido cloridrico 1N (40 mi). Si separano le fasi e la fase acquosa viene estratta con cloruro di metilene (40 mi).
Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua (40 mi) ed anidrificate su solfato di sodio. Si effettua l'analisi HPLC (colonna chirale) della soluzione. La soluzione contiene 1,6 g (7,7 mmoli) di estere metilico dell'acido trans-3-(4-metossifenil)-glicidico con rapporto (2R,3S):(2S,3R) = 85:15.
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Claims (9)
1. Processo per la risoluzione cinetica di miscele di enantiomeri eis oppure trans di composti di formula
/\
CH—CH—CO-R.
(III-A)
in cui
R3 rappresenta un alcossile lineare o ramificato Ci-Gis, un benzilossi, un gruppo amminico, mono 0 dial-chilamminico in cui Paichile è C1-C6;
X rappresenta un metossile 0 un gruppo trasformabile in metossile scelto tra ossidrile e ossidrile protetto;
gli asterischi indicano gli atomi di carbonio asimmetrici;
comprendente la reazione di una miscela racema di enantiomeri eis oppure trans dei composti di formula lll-A con un tiofenolo di formula in cui
R4 ed R5, uguali 0 diversi tra loro, rappresentano atomi d'idrogeno o di cloro, gruppi alchile C1-C4, animino, acetilammino e nitro;
in presenza di una quantità catalitica di un'ammina terziaria otticamente attiva, in un solvente inerte e ad una temperatura compresa tra -20°C e +30°C.
2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui dalia reazione si isola un composto di formula
X
(IV-A)
R
5
in cui R3, R4, R5 ed X hanno i significati riportati nella rivendicazione 1.
3. Processo secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui, quando il quantitativo di tiofenolo ll-A è superiore al 50% in moli rispetto all'estere lll-A, la reazione si ferma quando il grado di conversione del composto lll-A è di circa il 50%.
4. Processo secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui il tiofenolo di formula ll-A è scelto tra il tiofenolo stesso, 4-metil-tiofenolo, 4 isopropil-tiofenolo, 4-terbutil-tiofenolo, 2-ammino-tiofenolo, 2-nitro tiofenolo, 2-ammino-5-cloro-tiofenolo, 2-nitro-5-cloro-tiofenolo, 2,4 dimetil-tiofenolo, 2,6-dimetil-tiofenolo.
5. Processo secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui l'ammina terziaria otticamente attiva è scelta tra N,N-dialchil-efedrine, dialchil-fenilammine, alfa 0 beta-idrossi-trialchilammine, cinconina, dii-drocinconidina, chinina, chinidina e cindonidina, 0 sali di ammonio quaternario di dette basi.
6. Processo secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui l'ammina terziaria otticamente attiva è cinconidina.
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7. Processo secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui la quantità di ammina terziaria otticamente attiva da usare è compresa tra 3 e 50% in moli rispetto al composto lll-A.
8. Processo secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui il solvente è scelto tra benzene, toluene, o-xilene, m-xilene, p-xilene, clorobenzene, o-diclorobenzene, m-diclorobenzene, p-diclorobenzene o loro miscele.
9. Processo secondo una delle rivendicazioni precedenti comprendente la reazione alla temperatura prescelta di una miscela di composto lll-A, composto ll-A ed ammina terziaria otticamente attiva in un solvente inerte, lo spegnimento della reazione quando è stato raggiunto un grado di conversione di circa il 50% del composto lll-A, la separazione del composto lll-A non reagito dal composto IV-A che si è formato.
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