JPH0616652A - グリシド酸誘導体の分割法 - Google Patents

グリシド酸誘導体の分割法

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JPH0616652A
JPH0616652A JP3196239A JP19623991A JPH0616652A JP H0616652 A JPH0616652 A JP H0616652A JP 3196239 A JP3196239 A JP 3196239A JP 19623991 A JP19623991 A JP 19623991A JP H0616652 A JPH0616652 A JP H0616652A
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    • C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C319/28—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 （式中Ｒ４とＲ５はそれぞれ水素、塩素、低級アルキ
ル、アミノ、アセチルアミノまたはニトロ基）で表わさ
れるチオフェノールと、一般式 （式中Ｒ３はＣ１〜Ｃ１８アルコキシ、ベンジルオキ
シ、アミノ、アルキルアミまたはジアルキルアミノ基；
Ｘはメトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシあるいは
酸エステル）で示されるシスまたはトランスエナンシオ
マーのラセミ混合物とを光学活性三級アミンの存在下に
溶媒中−２０°Ｃ〜３０°Ｃで反応させて（ＩＩ）で表
わされる化合物を光学分割する方法。 【効果】 本発明方法で、医薬合成の中間体として有用
な光学活性３−（４−置換体−フェニル）グリシド酸誘
導体を高純度、高収率で得る事が出来る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】本発明はグリシド酸誘導体の分割方法に関
したものであり、特にエステルやアミドといった形の３
−（４−置換体−フェニール）−グリシド酸誘導体の分
割方法を扱ったものである。
【０００２】
【従来技術】３−（４−メトキシ−フェニール）−グリ
シド酸のエステル又はアミド誘導体は心臓脈管系に活性
を示す化合物、例えば光学活性のある２，３−ジヒドロ
−２−（４−メトキシフェニール）−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン（構造式は化４に示す通
り）のような化合物の合成のための中間体となる。
【０００３】
【化４】 Ｒ：水素原子、又はアセチル基 Ｒ１：水素原子、あるいは塩素原子 ※：不斉炭素原子
【０００４】化４に示す化合物の特例を示すと、ジルチ
アゼム、つまり（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アセトキ
シ−５−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−２，３
−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（メルクインデッ
クス、１０版、ＮＯ．３１８９、４６６頁）とＴＡ−３
０９０，つまり（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アセトキ
シ−８−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）−エチ
ル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
（アニュアル ドラッグ データレポート １９８７
年，５０７頁）である。化４の合成方法は種々文献に記
載されており、それらは例えば英国特許ＮＯ．１，２３
６，４６７やヨーロッパ特許ＮＯ．１２７，８８２、Ｎ
Ｏ．１５８，３４０、英国特許ＮＯ．２，１６７，０６
３である。又、ここに記載した文献はすべて田辺製薬株
式会社によるものである。
【０００５】これらの方法の多くは実質的には以下に示
す図１の反応によっている。
【図１】 Ｒ１：水素原子、あるいは塩素原子 Ｒ２：低アルキル基 ※：不斉炭素原子
【０００６】化５に記載と同様の合成方法が他にも報告
されており、それは化５，化合物ＩＩの代わりに２−ニ
トロ−チオフェノールが用いられ、縮合生成物のニトロ
基を閉環する前にアミノ基に還元するというものであ
る。（ヨーロッパ特許ＮＯ．５９，３３５−田辺製薬株
式会社）
【０００７】これらの方法はどれも反応の中間体を得た
時に、必要な原子配列のエナンシオマーを得るための光
学分割を必要とする。実際、先に述べた英国特許ＮＯ．
２，１６７，０６３に記載のごとく、１−（２−ナフチ
ルスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボニルクロリ
ドによってＶＩ式に示される環化中間体ＶＩを分割して
得ているし、又光学活性のある塩基、例えば４−ヒドロ
キシフェニール−グリシンメチルエステルやシンコニジ
ンなどによってＶ式に示される中間体を分割（ヨーロッ
パ特許ＮＯ．１２７，８８２記載）し、α−フェネチル
アミンによっても（ヨーロッパ特許ＮＯ．９８，８９
２、田辺製薬株式会社）又、Ｌ−リジンによっても（英
国特許ＮＯ．２，１３０，５７８、インスチチュート
ルソ ファルマコ）分割採取している。
【０００８】最近、ＩＩＩ式（Ｒ２：低アルキル）のエ
ステルを酵素により分割する方法が発表された（ヨーロ
ッパ特許出願番号ＮＯ．３４３，７１４、スタルミカー
ボンビー ブイ）。しかしながら、酵素による分割は化
学的方法より、多くの場合経済的な面で不都合である。
なぜなら、酵素は調整して得なければならないし、すぐ
に活性を失ってしまうのでコストが高くつく。
【０００９】従来の化学的分割は化合物ＩＩＩの遊離酸
（Ｒ２＝Ｈ）を光学活性のある塩基を用いて処理し、ジ
アステレオイソメトリックな塩をつくる方法によると記
載されている。しかしこの特異的な方法でこの分割を行
うと化合物ＩＩＩの遊離酸（Ｒ２＝Ｈ）が不安定なため
大変手間がかかり、かつ困難である。
【００１０】
【発明が解決しようとする問題点】そこで新規なる分割
法が要望されており、シスエナンシオマー混合物（２
Ｓ，３Ｓと２Ｒ，３Ｒ）あるいはトランスエナンシオマ
ー（２Ｒ，３Ｓと２Ｓ，３Ｒ）の混合物から出発してエ
ナンシオメトリ的に純度の高い化合物ＩＩＩあるいはそ
の前駆物質を得ることの出来る方法を見出すことが本発
明の目的である。
【００１１】
【問題点を解決するための手段】本発明に従えば、上記
目的はシス体とトランス体のエナンシオマー（構造式は
化１に示される通り）の混合物をカイネティック分割す
ることにより達成される。
【００１２】本方法は化１のシスあるいはトランス・エ
ナンシオマーのラセミ混合体を化２に示すチオフェノー
ルと反応させることにより成っており、溶媒中に光学活
性のある３級アミンの触媒的量の存在下で−２０°Ｃ〜
＋３０°Ｃで行う。
【００１３】上記の方法は前述の条件にて２つのエナン
シオマーのうちの１つが他よりチオフェノール（化２）
と、より速く反応して化３に示される化合物になること
によりカイネティック分割を行うというものである。
【００１４】反応が５０％進んだ所で進行を止めると、
他のエナンシオマーが溶液の中に未反応の形で残り、そ
のエナンシオメトリック純度は高い。２つのエナンシオ
マーのうち一方を早く反応させるというのは光学活性の
ある３級アミンの性質である。反応機構はまだ解明され
ていないが、我々の実験は以下のことを示唆している。
つまり、反応はアンモニウムチオフェネイト（チオフェ
ノール（化２）を光学活性のある３級アミンと反応させ
て得る）が化１のエポキシ環を攻撃してトランス型に開
環するらしい。
【００１５】化５の最初の反応は、熱によってエポキシ
ドがトランス型に開環するが、塩基性環境下ではシス型
に開環することにより起こるので、本方法は大変有用で
ある。なぜならカイネティック分割の結果が良好である
のに加えて、化４に示される化合物を合成するのにシス
の構造をとっている化１のみを利用することが出来るか
らである。
【００１６】実際、先に述べたように光学活性のある３
級アミンは化１の２つあるエナンシオマーのうちどちら
が早く反応するかということを決めている。例えば、化
１のトランス・エナンシオマー混合物（２Ｒ，３Ｓと２
Ｓ，３Ｒ）から出発して、（２Ｒ，３Ｓ）体は未反応の
まま残して、（２Ｓ，３Ｒ）体を選択的に反応させるこ
とが次のようにして可能である。つまり、熱によって２
−アミノチオフェノールと縮合させた場合は、化５のＩ
Ｖを正しい原子配列で得ることが出来る。
【００１７】同様にして、化１のシス化合物のラセミ体
から出発して塩基性環境下で２−アミノ−チオフェノー
ルと反応させた場合は、化５のＩＶ中間体がそれに応じ
た正しい形で得られる、つまりカイネティック分割の結
果は化１の（２Ｒ，３Ｒ）エナンシオマーが反応に関与
したことを示している。
【００１８】従って反対に、もし本発明が化５のＩＩＩ
Ａに示される化合物の（２Ｒ，３Ｒ）エナンシオマーが
先に反応するような条件で行われていたら、ＩＩに示さ
れる化合物として２−アミノ−チオフェノールを用いる
とＩＶに示される化合物として、それなりの適正な原子
配列を持った形で得られていたであろう。
【００１９】先に述べた反応は化５記載に類似の反応で
あることは明らかであり、２−ニトロ−チオフェノール
が適当である時には、これを用いると化合物ＩＶの中間
体はアミノ基の代わりにニトロ基がついた形で得られ
る。
【００２０】本発明の目的とする反応の実際的な因子や
パラメーターは以下に述べる。
【００２１】（基質）化１に示される化合物 先に述べた通り、反応は化１のトランスとシス・エナン
シオマーのラセミ混合物より出発するのが適当である。
シス体とトランス体の２つの基質は同量ずつ存在してお
り、これが反応を行わせる上での利点となっている。と
いうのは、化４に示されたものを合成するのに化１のシ
ス・エナンシオマーも又、利用し得るからである。
【００２２】化１に示される化合物の置換体について考
える限り、炭素数の少いものから多いものに至るまでの
アルコールとのエステルの形になっていたり、あるいは
アミドの形になっていたりするカルボキシ基を持つこと
は、他の反応のパラメーターの関数として化１のリポフ
ィリシティーの調節に関与する可能性があり、大変有用
である。
【００２３】置換体Ｘはいくつかの要因によって選択さ
れるがその要因とは、例えば化１のリポフィリシティー
を調節する可能性のある因子といったようなものであ
る。このために、適当に保護された水酸基が用いられ得
る。
【００２４】フェノール類の保護やその脱保護について
の広範囲の文献はテオドラ ダブリュ ブリュー 著、
「有機合成における保護基」，３章，８７〜１０８頁，
ジョン ウイリー アンド サンズ 社を参照された
い。
【００２５】（試薬）化２のうちでよく用いられるもの
はチオフェノール，４−メチル−チオフェノール，４−
イソプロピル−チオフェノール，４−ｔｅｒｔ．ブチル
−チオフェノール，２−アミノ−チオフェノール，２−
ニトロ−チオフェノール，２−アミノ−５−クロロ−チ
オフェノール，２−ニトロ−５−クロロ−チオフェノー
ル，２，４−ジメチル−チオフェノール，２，６−ジメ
チル−チオフェノールである。
【００２６】これらのチオフェノールのうちから化２と
してどれを選択するかは、行おうとする反応の種類によ
るし、又、反応の目的が未反応の化１エナンシオマー
（例えば２Ｒ，３Ｓエナンシオマー）を高純度で得るこ
とにあるのか、あるいは化５ＩＶの化合物を直接得るこ
とにあるのか、ということにも依存している。
【００２７】前者はラセミ混合物と化２で表わされる適
当なチオフェノールを反応させ、後者の場合は化２とし
て２−アミノ−チオフェノール，２−ニトロ−チオフェ
ノール，２−アミノ−５−クロロ−チオフェノール又は
２−ニトロ−５−クロロ−チオフェノールのみが有用で
ある。
【００２８】化２は１モルの基質に対して、０．４〜３
モル用いられる。反応は５０％以上進行すると困るし
（先に反応するエナンシオマーに次いで２番目のエナン
シオマーが反応するのをさけるため）、化２なる物質は
化１に対して過剰に用いる（モルにして５０％以上）こ
ともあるので、反応は適当な所で止めねばならない。
【００２９】一般的には、化２は基質のモルに対して
０．４〜１モル量用いられ、中でも０．５〜０．７モル
用いられることが多い。
【００３０】（触媒）本発明の反応に有効な光学活性の
ある３級アミンは、光学活性のあるシンコナ塩基、Ｎ，
Ｎ−ジアルキル−エフェドリン，ジアルキルフェニルア
ミン，α−あるいはβ−ヒドロキシ−トリアルキルアミ
ン等である。
【００３１】シンコナ塩基は例えばシンコニン，ジヒド
ロシンコニジン，キニン，キニジン，シンコニジン等が
よく用いられ、中でもシンコニジンがもっとも繁用され
る。
【００３２】上記の塩基の４級アンモニウム塩も又、用
いることが出来、この場合、部分的に別の塩基が入るこ
ともある。シンコニジンをラセミ体のトランス型、化１
と一緒に反応に用いた場合、２Ｓ，３Ｒエナンシオマー
は反応するが、反応が５０％進行した所で止めると２
Ｒ，３Ｓエナンシオマーは溶液の中に未反応で残る。用
いる触媒のモル量は化１の量に対して３〜５０％の範囲
であり、多くの場合は１０〜５０％である。
【００３３】３級アミンは反応の終了段階で定量的に回
収できる。
【００３４】（溶媒）化２は反応液中に完全に溶解させ
ることが要求されるが、化１と３級アミンは完全に溶解
していなくてもよい。この状態の時、用いる溶媒は、そ
れ自体は不活性で化２を溶解することが出来、少なくと
も基質としての化１と３級アミンを一部分でも溶解する
ことが出来るものを用いる。
【００３５】溶媒として適当なものの例は以下の通り。
ベンゼン，トルエン，ｏ−キシレン，ｍ−キシレン，ｐ
−キシレン，クロロベンゼン，ｏ−ジクロロベンゼン，
ｍ−ジクロロベンゼン，ｐ−ジクロロベンゼン，あるい
はそれらの混合物、等。
【００３６】（温度）反応に好ましい温度は−２０゜Ｃ
から３０°Ｃである。−２０゜Ｃ以下になると反応は良
好な結果を得るけれど、工業的見地からは反応の進行速
度が遅すぎる。
【００３７】反対に温度が３０°Ｃ以上になると、本発
明の目的であるカイネティック分割をするために必須の
選択的反応が起こらなくなる。適切な温度範囲で反応を
行うと、適度の反応（５０％）が何時間かのうちに（４
〜２４時間内）達成されている。
【００３８】本発明の目的とするところの過程を具体的
に示すと以下の通り。つまり、化１、化２の混合物と光
学活性のある３級アミンを不活性な溶媒、例えば芳香族
の溶媒中にて適当な温度で反応させる。
【００３９】反応が進行し、適当な所（化１が５０％反
応した時点）で反応混液を液状の酸の中へ注いで反応を
止める。光学活性のある３級アミンは水層より回収さ
れ、再び用いられる。有機層からは未反応のエナンシオ
マー化１が反応生成物、化３より分離される。
【００４０】もし化３が適切な構造を持っていると確認
できれば、化５記載のごとくに反応を進行させ、化４を
得る。反対にもし未反応のエナンシオマー化１が適切な
構造をとっておれば、図１のごとくに２−アミノチオフ
ェノール（あるいは２−ニトロ−チオフェノール）と反
応させる。
【００４１】得られた反応生成物、あるいは未反応のエ
ナンシオマーの純度は高いので、その後の化４なる化合
物の通常の合成過程（例えば化５に示されるもの）を実
行すると、イタリア局方による基準に合致する程度の光
学的純度を持った、望ましい生成物が得られ、それ以上
の精製は必要としない。
【００４２】以上述べたように、本発明の目的は工業的
見地からのいくつかの有用性を示すことにある。実際、
知られている限りでは本発明の方法は化１に示されるエ
ナンシオマーの非酵素的カイネティック分割の最初の例
である。そして、それは化４なる物質を合成するための
第１段階において光学分割を可能にするという方法であ
る。さらに本法は、単純かつ、特別の反応条件や装置を
必要としないし、光学活性のある３級アミンは容易に回
収、再利用可能である。本発明をさらに解説するため
に、以下の実施例を記述する。
【００４３】
【実施例１】トランス−３−（４−メトキシフェニル）
−グリシド酸メチルエステルのラセミ体（２ｇ，１０ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｏｌ）溶液にシンコニジン
（１．５ｇ，５ｍｍｏｌ）と２−アミノ−チオフェノー
ル（０．６２ｇ，５ｍｍｏｌ）を２０°、撹拌しながら
加える。
【００４４】反応混液を２０°Ｃ、撹拌しながら２０時
間放置後、１Ｎ−塩酸溶液（２０ｍｌ）中に撹拌しなが
ら注ぎ入れる。２層を分離し、水層はメチレンクロリド
（２０ｍｌ）で抽出する。有機層は水（２０ｍｌ）で洗
い硫酸ソーダで乾燥する。
【００４５】溶媒を減圧下濃縮すると粗結晶が得られ、
それはＨＰＬＣと１Ｈ−ＮＭＲ解析によると（２Ｒ，３
Ｓ）−トランス−３−（４−メトキシフェニール）−グ
リシド酸メチルエステル（０．９５ｇ）を含んでいる。
【００４６】そのエステルはシリカゲルクロマトグラフ
ィーでｎ・ヘキサン：エチルエーテル＝８：２の混液を
溶出液として単離され、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メ
トキシフェニル）−グリシド酸メチルエステル（０．６
ｇ）が エナンシオメトリックには６０％過剰であるが
得られる。
【００４７】その後メチルエステルはトルエン（４．２
ｍｌ）に溶解する。２−アミノ−チオフェノール（０．
３６ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を溶解に加え混液は２時間
加熱還流後、室温にまで冷却。不溶物を濾過して除き、
減圧下、オーブンで乾燥させる。
【００４８】（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−
（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）−プロピオニル酸メチルエステルがエナンシオメ
トリック純度７２％（［α］Ｄ ２０＝＋７２°−Ｃ＝
０．５％ ＣＨＣＬ３）で得られる。チラルカラムを用
いてのＨＰＬＣによるエナンメトリック純度検定は８０
％であった。
【００４９】
【実施例２】トランス−３−（４−メトキシフェニル）
−グリシド酸メチルエステルのラセミ体（８ｇ，３８ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（８０ｍｌ）溶液にシンコニジン
（３．７ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）と２−アミノ−チオフ
ェノール（２．４ｇ，１９ｍｍｏｌ）を窒素気流中、０
°Ｃで撹拌しながら加える。
【００５０】反応混液は０°Ｃ、２４時間撹拌し続け、
その後、１Ｎ−塩酸溶液（８０ｍｌ）中に撹拌しながら
加える。２層を分け、水層はメチレンクロリド（８０ｍ
ｌ）で抽出する。
【００５１】有機層は水（８０ｍｌ）で洗い硫酸ソーダ
で乾燥する。
【００５２】溶液をチラルカラムを用いてＨＰＬＣ分析
するとトランス−３−（４−メトキシフェニル）−グリ
シド酸メチルエステル（４．７２ｇ，２２．７ｍｍｏ
ｌ）中における（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）の比率
は（７３：２７）であった。
【００５３】
【実施例３】トランス−３−（４−メトキシフェニル）
−グリシド酸メチルエステルのラセミ体（４ｇ，１９．
２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）溶液にシンコニジ
ン（２．８２ｇ，９．６ｍｍｏｌ）と２−アミノ−チオ
フェノール（１．６８ｇ，１３．４４ｍｍｏｌ）を０°
Ｃ、窒素気流中で撹拌しながら加える。
【００５４】反応混液は０°Ｃ、２４時間撹拌し続け、
その後、１Ｎ−塩酸溶液（４０ｍｌ）中に撹拌しながら
加える。２層を分け、水層はメチレンクロリド（４０ｍ
ｌ）で抽出する。
【００５５】有機層は水（４０ｍｌ）で洗い、硫酸ソー
ダにて乾燥させる。
【００５６】溶液をチラルカラムを用いてＨＰＬＣ分析
すると得られたトランス−３−（４−メトキシフェニ
ル）−グリシド酸メチルエステル（１．６ｇ，７．７ｍ
ｍｏｌ）は（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）の比率が
（８５：１５）であった。
【手続補正書】
【提出日】平成５年９月２日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の詳細な説明
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】本発明はグリシド酸誘導体の分割方法に関
したものであり、特にエステルやアミドといった形の３
−（４−置換体−フェニール）−グリシド酸誘導体の分
割方法を扱ったものである。
【０００２】
【従来技術】３−（４−メトキシ−フェニール）−グリ
シド酸のエステル又はアミド誘導体は心臓脈管系に活性
を示す化合物、例えば光学活性のある２，３−ジヒドロ
−２−（４−メトキシフェニール）−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン（構造式は化４に示す通
り）のような化合物の合成のための中間体となる。
【０００３】
【化４】Ｒ：水素原子、又はアセチル基 Ｒ１：水素原子、あるいは塩素原子 ※：不斉炭素原子
【０００４】化４に示す化合物の特例を示すと、ジルチ
アゼム、つまり（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アセトキ
シ−５−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］−２，３
−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（メルクインデッ
クス、１０版、ＮＯ．３１８９、４６６頁）とＴＡ−３
０９０，つまり（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アセトキ
シ−８−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）−エチ
ル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン
（アニュアル ドラッグ データレポート １９８７
年，５０７頁）である。化４の合成方法は種々文献に記
載されており、それらは例えば英国特許ＮＯ．１，２３
６，４６７やヨーロッパ特許ＮＯ．１２７，８８２、Ｎ
Ｏ．１５８，３４０、英国特許ＮＯ．２，１６７，０６
３である。又、ここに記載した文献はすべて田辺製薬株
式会社によるものである。
【０００５】これらの方法の多くは実質的には以下に示
す図１の反応によっている。 Ｒ１：水素原子、あるいは塩素原子 Ｒ２：低アルキル基 ※：不斉炭素原子
【０００６】図１に記載と同様の合成方法が他にも報告
されており、それは図１，化合物ＩＩの代わりに２−ニ
トロ−チオフェノールが用いられ、縮合生成物のニトロ
基を閉環する前にアミノ基に還元するというものであ
る。（ヨーロッパ特許ＮＯ．５９，３３５−田辺製薬株
式会社）
【０００７】これらの方法はどれも反応の中間体を得た
時に、必要な原子配列のエナンシオマーを得るための光
学分割を必要とする。実際、先に述べた英国特許ＮＯ．
２，１６７，０６３に記載のごとく、１−（２−ナフチ
ルスルフォニル）−ピロリジン−２−カルボニルクロリ
ドによってＶＩ式に示される環化中間体ＶＩを分割して
得ているし、又光学活性のある塩基、例えば４−ヒドロ
キシフェニール−グリシンメチルエステルやシンコニジ
ンなどによってＶ式に示される中間体を分割（ヨーロッ
パ特許ＮＯ．１２７，８８２記載）し、α−フェネチル
アミンによっても（ヨーロッパ特許ＮＯ．９８，８９
２、田辺製薬株式会社）又、Ｌ−リジンによっても（英
国特許ＮＯ．２，１３０，５７８、インスチチュート
ルソ ファルマコ）分割採取している。
【０００８】最近、 ＩＩＩ式（Ｒ２：低アルキル）の
エステルを酵素により分割する方法が発表された（ヨー
ロッパ特許出願番号ＮＯ．３４３，７１４、スタルミカ
ーボン ビー ブイ）。しかしながら、酵素による分割
は化学的方法より、多くの場合経済的な面で不都合であ
る。なぜなら、酵素は調整して得なければならないし、
すぐに活性を失ってしまうのでコストが高くつく。
【０００９】従来の化学的分割は化合物ＩＩＩの遊離酸
（Ｒ２＝Ｈ）を光学活性のある塩基を用いて処理し、ジ
アステレオイソメトリックな塩をつくる方法によると記
載されている。しかしこの特異的な方法でこの分割を行
うと化合物ＩＩＩの遊離酸（Ｒ２＝Ｈ）が不安定なため
大変手間がかかり、かつ困難である。
【００１０】
【発明が解決しようとする問題点】そこで新規なる分割
法が要望されており、シスエナンシオマー混合物（２
Ｓ，３Ｓと２Ｒ，３Ｒ）あるいはトランスエナンシオマ
ー（２Ｒ，３Ｓと２Ｓ，３Ｒ）の混合物から出発してエ
ナンシオメトリ的に純度の高い化合物ＩＩＩあるいはそ
の前駆物質を得ることの出来る方法を見出すことが本発
明の目的である。
【００１１】
【問題点を解決するための手段】本発明に従えば、上記
目的はシス体とトランス体のエナンシオマー（構造式は
化１に示される通り）の混合物をカイネティック分割す
ることにより達成される
【００１２】本方法は化１のシスあるいはトランス・エ
ナンシオマーのラセミ混合体を化２に示すチオフェノー
ルと反応させることにより成っており、溶媒中に光学活
性のある３級アミンの触媒的量の存在下で−２０°Ｃ〜
＋３０゜Ｃで行う。
【００１３】上記の方法は前述の条件にて２つのエナン
シオマーのうちの１つが他よりチオフェノール（化２）
と、より速く反応して化３に示される化合物になること
によりカイネティック分割を行うというものである。
【００１４】反応が５０％進んだ所で進行を止めると、
他のエナンシオマーが溶液の中に未反応の形で残り、そ
のエナンシオメトリック純度は高い。２つのエナンシオ
マーのうち一方を早く反応させるというのは光学活性の
ある３級アミンの性質である。反応機構はまだ解明され
ていないが、我々の実験は以下のことを示唆している。
つまり、反応はアンモニウムチオフェネイト（チオフェ
ノール（化２）を光学活性のある３級アミンと反応させ
て得る）が化１のエポキシ環を攻撃してトランス型に開
環するらしい。
【００１５】図１の最初の反応は、熱によってエポキシ
ドがトランス型に開環するが、塩基性環境下ではシス型
に開環することにより起こるので、本方法は大変有用で
ある。なぜならカイネティック分割の結果が良好である
のに加えて、化４に示される化合物を合成するのにシス
の構造をとっている化１のみを利用することが出来るか
らである。
【００１６】実際、先に述べたように光学活性のある３
級アミンは化１の２つあるエナンシオマーのうちどちら
が早く反応するかということを決めている。例えば、化
１のトランス・エナンシオマー混合物（２Ｒ，３Ｓと２
Ｓ，３Ｒ）から出発して、（２Ｒ，３Ｓ）体は未反応の
まま残して、（２Ｓ，３Ｒ）体を選択的に反応させるこ
とが次のようにして可能である。つまり、熱によって２
−アミノチオフェノールと縮合させた場合は、図１のＩ
Ｖを正しい原子配列で得ることが出来る。
【００１７】同様にして、化１のシス化合物のラセミ体
から出発して塩基性環境下で２−アミノ−チオフェノー
ルと反応させた場合は、図１のＩＶ中間体がそれに応じ
た正しい形で得られる、つまりカイネティック分割の結
果は化１の（２Ｒ，３Ｒ）エナンシオマーが反応に関与
したことを示している。
【００１８】従って反対に、もし本発明が図１のＩＩＩ
Ａに示される化合物の（２Ｒ，３Ｒ）エナンシオマーが
先に反応するような条件で行われていたら、ＩＩに示さ
れる化合物として２−アミノ−チオフェノールを用いる
とＩＶに示される化合物として、それなりの適正な原子
配列を持った形で得られていたであろう。
【００１９】先に述べた反応は図１記載に類似の反応で
あることは明らかであり、２−ニトロ−チオフェノール
が適当である時には、これを用いると化合物ＩＶの中間
体はアミノ基の代わりにニトロ基がついた形で得られ
る。
【００２０】本発明の目的とする反応の実際的な因子や
パラメーターは以下に述べる。
【００２１】（基質）化１に示される化合物 先に述べた通り、反応は化１のトランスとシス・エナン
シオマーのラセミ混合物より出発するのが適当である。
シス体とトランス体の２つの基質は同量ずつ存在してお
り、これが反応を行わせる上での利点となっている。と
いうのは、化４に示されたものを合成するのに化１のシ
ス・エナンシオマーも又、利用し得るからである。
【００２２】化１に示される化合物の置換体について考
える限り、炭素数の少いものから多いものに至るまでの
アルコールとのエステルの形になっていたり、あるいは
アミドの形になっていたりするカルボキシ基を持つこと
は、他の反応のパラメーターの関数として化１のリポフ
ィリシティーの調節に関与する可能性があり、大変有用
である。
【００２３】置換体Ｘはいくつかの要因によって選択さ
れるがその要因とは、例えば化１のリポフィリシティー
を調節する可能性のある因子といったようなものであ
る。このために、適当に保護された水酸基が用いられ得
る。
【００２４】フェノール類の保護やその脱保護について
の広範囲の文献はテオドラ ダブリュ ブリュー 著、
「有機合成における保護基」，３章，８７〜１０８頁，
ジョン ウイリー アンド サンズ 社を参照された
い。
【００２５】（試薬）化２のうちでよく用いられるもの
はチオフェノール，４−メチル−チオフェノール，４−
イソプロピル−チオフェノール，４−ｔｅｒｔ．ブチル
−チオフェノール，２−アミノ−チオフェノール，２−
ニトロ−チオフェノール，２−アミノ−５−クロロ−チ
オフェノール，２−ニトロ−５−クロロ−チオフェノー
ル，２，４−ジメチル−チオフェノール，２，６−ジメ
チル−チオフェノールである。
【００２６】これらのチオフェノールのうちから化２と
してどれを選択するかは、行おうとする反応の種類によ
るし、又、反応の目的が未反応の化１エナンシオマー
（例えば２Ｒ，３Ｓエナンシオマー）を高純度で得るこ
とにあるのか、あるいは図１ＩＶの化合物を直接得るこ
とにあるのか、ということにも依存している。
【００２７】前者はラセミ混合物と化２で表わされる適
当なチオフェノールを反応させ、後者の場合は化２とし
て２−アミノ−チオフェノール，２−ニトロ−チオフェ
ノール，２−アミノ−５−クロロ−チオフェノール又は
２−ニトロ−５−クロロ−チオフェノールのみが有用で
ある。
【００２８】化２は１モルの基質に対して、０．４〜３
モル用いられる。反応は５０％以上進行すると困るし
（先に反応するエナンシオマーに次いで２番目のエナン
シオマーが反応するのをさけるため）、化２なる物質は
化１に対して過剰に用いる（モルにして５０％以上）こ
ともあるので、反応は適当な所で止めねばならない。
【００２９】一般的には、化２は基質のモルに対して
０．４〜１モル量用いられ、中でも０．５〜０．７モル
用いられることが多い。
【００３０】（触媒）本発明の反応に有効な光学活性の
ある３級アミンは、光学活性のあるシンコナ塩基、Ｎ，
Ｎ−ジアルキル−エフェドリン，ジアルキルフェニルア
ミン，α−あるいはβ−ヒドロキシ−トリアルキルアミ
ン等である。
【００３１】シンコナ塩基は例えばシンコニン，ジヒド
ロシンコニジン，キニン，キニジン，シンコニジン等が
よく用いられ、中でもシンコニジンがもっとも繁用され
る。
【００３２】上記の塩基の４級アンモニウム塩も又、用
いることが出来、この場合、部分的に別の塩基が入るこ
ともある。シンコニジンをラセミ体のトランス型、化１
と一緒に反応に用いた場合、２Ｓ，３Ｒエナンシオマー
は反応するが、反応が５０％進行した所で止めると２
Ｒ，３Ｓエナンシオマーは溶液の中に未反応で残る。用
いる触媒のモル量は化１の量に対して３〜５０％の範囲
であり、多くの場合は１０〜５０％である。
【００３３】３級アミンは反応の終了段階で定量的に回
収できる。
【００３４】（溶媒）化２は反応液中に完全に溶解させ
ることが要求されるが、化１と３級アミンは完全に溶解
していなくてもよい。この状態の時、用いる溶媒は、そ
れ自体は不活性で化２を溶解することが出来、少なくと
も基質としての化１と３級アミンを一部分でも溶解する
ことが出来るものを用いる。
【００３５】溶媒として適当なものの例は以下の通り。
ベンゼン，トルエン，ｏ−キシレン，ｍ−キシレン，ｐ
−キシレン，クロロベンゼン，ｏ−ジクロロベンゼン，
ｍ−ジクロロベンゼン，ｐ−ジクロロベンゼン，あるい
はそれらの混合物、等。
【００３６】（温度）反応に好ましい温度は−２０°Ｃ
から３０°Ｃである。−２０°Ｃ以下になると反応は良
好な結果を得るけれど、工業的見地からは反応の進行速
度が遅すぎる
【００３７】反対に温度が３０゜Ｃ以上になると、本発
明の目的であるカイネティック分割をするために必須の
選択的反応が起こらなくなる。適切な温度範囲で反応を
行うと、適度の反応（５０％）が何時間かのうちに（４
〜２４時間内）達成されている。
【００３８】本発明の目的とするところの過程を具体的
に示すと以下の通り。つまり、化１、化２の混合物と光
学活性のある３級アミンを不活性な溶媒、例えば芳香族
の溶媒中にて適当な温度で反応させる。
【００３９】反応が進行し、適当な所（化１が５０％反
応した時点）で反応混液を液状の酸の中へ注いで反応を
止める。光学活性のある３級アミンは水層より回収さ
れ、再び用いられる。有機層からは未反応のエナンシオ
マー化１が反応生成物、化３より分離される
【００４０】もし化３が適切な構造を持っていると確認
できれば、図１記載のごとくに反応を進行させ、化４を
得る。反対にもし未反応のエナンシオマー化１が適切な
構造をとっておれば、図１のごとくに２−アミノチオフ
ェノール（あるいは２−ニトロ−チオフェノール）と反
応させる。
【００４１】得られた反応生成物、あるいは未反応のエ
ナンシオマーの純度は高いので、その後の化４なる化合
物の通常の合成過程（例えば図１に示されるもの）を実
行すると、イタリア局方による基準に合致する程度の光
学的純度を持った、望ましい生成物が得られ、それ以上
の精製は必要としない。
【００４２】以上述べたように、本発明の目的は工業的
見地からのいくつかの有用性を示すことにある。実際、
知られている限りでは本発明の方法は化１に示されるエ
ナンシオマーの非酵素的カイネティック分割の最初の例
である。そして、それは化４なる物質を合成するための
第１段階において光学分割を可能にするという方法であ
る。さらに本法は、単純かつ、特別の反応条件や装置を
必要としないし、光学活性のある３級アミンは容易に回
収、再利用可能である。本発明をさらに解説するため
に、以下の実施例を記述する。
【００４３】
【実施例１】トランス−３−（４−メトキシフェニル）
−グリシド酸メチルエステルのラセミ体（２ｇ，１０ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｏｌ）溶液にシンコニジン
（１．５ｇ，５ｍｍｏｌ）と２−アミノ−チオフェノー
ル（０．６２ｇ，５ｍｍｏｌ）を２０°、撹拌しながら
加える。
【００４４】反応混液を２０°Ｃ、撹拌しながら２０時
間放置後、１Ｎ−塩酸溶液（２０ｍｌ）中に撹拌しなが
ら注ぎ入れる。２層を分離し、水層はメチレンクロリド
（２０ｍｌ）で抽出する。有機層は水（２０ｍｌ）で洗
い硫酸ソーダで乾燥する。
【００４５】溶媒を減圧下濃縮すると粗結晶が得られ、
それはＨＰＬＣと１Ｈ−ＮＭＲ解析によると（２Ｒ，３
Ｓ）−トランス−３−（４−メトキシフェニール）−グ
リシド酸メチルエステル（０．９５ｇ）を含んでいる。
【００４６】そのエステルはシリカゲルクロマトグラフ
ィーでｎ・ヘキサン：エチルエーテル＝８：２の混液を
溶出液として単離され、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メ
トキシフェニル）−グリシド酸メチルエステル（０．６
ｇ）が エナンシオメトリックには６０％過剰であるが
得られる。
【００４７】その後メチルエステルはトルエン（４．２
ｍｌ）に溶解する。２−アミノ−チオフェノール（０．
３６ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を溶解に加え混液は２時間
加熱還流後、室温にまで冷却。不溶物を濾過して除き、
減圧下、オーブンで乾燥させる。
【００４８】（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−
（２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）−プロピオニル酸メチルエステルがエナンシオメ
トリック純度７２％（［α］Ｄ ２０＝＋７２°−Ｃ＝
０．５％ ＣＨＣＬ３）で得られる。チラルカラムを用
いてのＨＰＬＣによるエナンメトリック純度検定は８０
％であった。
【００４９】
【実施例２】トランス−３−（４−メトキシフェニル）
−グリシド酸メチルエステルのラセミ体（８ｇ，３８ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（８０ｍｌ）溶液にシンコニジン
（３．７ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）と２−アミノ−チオフ
ェノール（２．４ｇ，１９ｍｍｏｌ）を窒素気流中、０
°Ｃで撹拌しながら加える。
【００５０】反応混液は０°Ｃ、２４時間撹拌し続け、
その後、１Ｎ−塩酸溶液（８０ｍｌ）中に撹拌しながら
加える。２層を分け、水層はメチレンクロリド（８０ｍ
ｌ）で抽出する。
【００５１】有機層は水（８０ｍｌ）で洗い硫酸ソーダ
で乾燥する。
【００５２】溶液をチラルカラムを用いてＨＰＬＣ分析
するとトランス−３−（４−メトキシフェニル）−グリ
シド酸メチルエステル（４．７２ｇ，２２．７ｍｍｏ
ｌ）中における（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）の比率
は（７３：２７）であった。
【００５３】
【実施例３】トランス−３−（４−メトキシフェニル）
−グリシド酸メチルエステルのラセミ体（４ｇ，１９．
２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）溶液にシンコニジ
ン（２．８２ｇ，９．６ｍｍｏｌ）と２−アミノ−チオ
フェノール（１．６８ｇ，１３．４４ｍｍｏｌ）を０°
Ｃ、窒素気流中で撹拌しながら加える。
【００５４】反応混液は０°Ｃ、２４時間撹拌し続け、
その後、１Ｎ−塩酸溶液（４０ｍｌ）中に撹拌しながら
加える。２層を分け、水層はメチレンクロリド（４０ｍ
ｌ）で抽出する。
【００５５】有機層は水（４０ｍｌ）で洗い、硫酸ソー
ダにて乾燥させる。
【００５６】溶液をチラルカラムを用いてＨＰＬＣ分析
すると得られたトランス−３−（４−メトキシフェニ
ル）−グリシド酸メチルエステル（１．６ｇ，７．７ｍ
ｍｏｌ）は（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）の比率が
（８５：１５）であった。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式 化１ 【化１】 （式中Ｒ３は直鎖あるいは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ１８アルコキ
    シ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、あるいはアルキル
    部に炭素原子を１〜６コ有するもの、あるいはジアルキ
    ルアミノ基を表わし； Ｘはメトキシ基あるいは、ヒド
    ロキシ基およびベンジルオキシまたはフェノールの保護
    に通常使用せられる酸とのエステルの様に保護されたヒ
    ドロキシ基からなる群より選ばれるメトキシ基に変換可
    能な基を表わし； ※印は不斉炭素原子を表わす）で表
    されるグリシド酸誘導体のシスあるいはトランス・エナ
    ンシオマーのラセミ混合物と、一般式 化２ 【化２】 （式中Ｒ４とＲ５は同種または異種の基で、水素原子、
    塩素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、アミノ基、アセチル
    アミノ基あるいはニトロ基を表わす）で表わされるチオ
    フェノールを不活性溶媒中、触媒量の光学活性三級アミ
    ンの存在下−２０°Ｃ〜＋３０°Ｃの温度で反応させる
    ことを特徴とする化１のグリシド酸誘導体のシスあるい
    はトランス・エナンシオマー混合物を動力学的に分割す
    る方法。
  2. 【請求項２】 下記一般式 化３ 【化３】 で表わされる化合物（Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＸは請求
    項１で規定した通り）が単離せられる請求項１記載の方
    法。
  3. 【請求項３】 化２で表わされるチオフェノールのモル
    量が化１で表わされる化合物より５０％以上大である場
    合、化１で表わされる化合物の約５０％が変換された時
    点で反応を終了させる請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 一般式 化２で表わされるチオフェノー
    ルが、チオフェノール、４−メチルチオフェノール、４
    −イソプロピル−チオフェノール、４−ｔ−ブチル−チ
    オフェノール、２−アミノ−チオフェノール、２−ニト
    ロ−チオフェノール、２−アミノ−５−クロロ−チオフ
    ェノール、２−ニトロ−５−クロロ−チオフェノール、
    ２，４−ジメチル−チオフェノール、２，６−ジメチル
    −チオフェノールからなる群より選ばれる請求項１記載
    の方法。
  5. 【請求項５】 光学活性三級アミンがＮ，Ｎ−ジアルキ
    ル−エフェドリン、ジアルキルフェニルアミン、α−あ
    るいはβ−ヒドロキシ−トリアルキルアミン、シンコニ
    ン、ジヒドロシンコニジン、キニン、キニジン、シンコ
    ニジンあるいはそれらの四級アンモニウム塩から選ばれ
    る請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 光学活性三級アミンがシンコニジンであ
    る請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 光学活性三級アミンのモル量が化１の化
    合物に対し３〜５０％である請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 溶媒がベンゼン、トルエン、ｏ−キシレ
    ン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クロロベンゼン、ｏ
    −ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジク
    ロロベンゼン、あるいはそれらの混合物から選ばれる請
    求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 化１の化合物、化２の化合物および光学
    活性三級アミンを不活性溶媒中高温で反応させ、化１の
    化合物の変換率が５０％の段階で反応を終了させ、未反
    応の化１の化合物を化３の化合物から分離させることを
    含む請求項１記載の方法。
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