SE509636C2 - Förfarande för optisk rening av (2S,3S)-2,3-diväte-3-hydroxi- 2-(4-metoxifenyl)-1,5-bensotiazepin-4(5H)-on - Google Patents

Description

509 636 10 15 20 25 30 35 SCHEMA 1 II SH + CH O diltiamau OCH OCH OCH 0 /\ CH-CH-COORI III-trans IV-treo V>tIeO I-cis 10 15 20 25 30 35 509 636 3 där R representerar en amino- eller nitrogrupp, Rl senterar en lägre alkyl och asteriskerna indikerar de repre- asymmetriska kolatomerna. Var och en av dessa metoder inbegriper nödvändigtvis ett optiskt upplösningssteg, i allmänhet på nivån för några av mellanprodukterna vid syntesen, för separation av (2S,3S)-enantiomeren från (2R,3R)-enantiomeren. Det är känt att upplösa mellanpro- dukten med formeln V med hjälp av optiskt aktiva baser, såsom alfa-fenyletylamin, vilket beskrivs i det europeiska patentet nr 98 892 ((Tanabe Seiyaku Co. Ltd.), och L-ly- sin, vilket beskrivs i den brittiska patentansökningen nr 2 130 578 (Istituto Luso Farmaco d'Italia S.p.A.) Det är viktigt att understryka att när alla dessa upplösningar utförs, erhålls inte den önskade produkten i enantiome- riskt ren form, utan endast som en enantiomeriskt anrikad blandning i denna produkt. Följaktligen var det nödvändigt att utföra åtminstone två upplösningar i syfte att erhålla den enantiomeriskt rena produkten. Fackmannen på området inser fördelen att efter upplösningen av den racemiska blandningen rena densamma, vilket ger en ökning av det enantiomeriska överskottet (e.e.), i syfte att pà ett enkelt och ekonomiskt sätt erhålla enantiomeriskt rent diltiazem med de erforderliga fysikalisk-kemiska egen- skaperna [(The Pharmacopoeia of Japan, engelsk version, XI uppl., (l986)] utan behovet av ytterligare rening eller upplösning. Vi har nu överraskande funnit att med utgångs- punkt fràn en med (2S,3S)-enantiomeren av mellanprodukten med formeln I enantiomeriskt anrikad blandning, erhålls genom en enkel kristallisation den enantiomeriskt rena mellanprodukten I ett mycket tillfredsställande utbyte.

Ett ändamål med föreliggande uppfinning är följaktligen åstadkommande av ett förfarande för rening av (2S,3S)- -(2,3)-diväte-3-hydroxi-2-(4-metoxifenyl)-1,5-bensotiaze- pin-4-(SH)-on med formeln I, vilket förfarande omfattar kristallisation av en med (2S,3S)-enantiomeren av före- ningen med formeln I enantiomeriskt anrikad blandning i ett organiskt lösningsmedel, som är valt bland lägre 10 15 20 25 30 35 509 636 4 alkoholer, aromatiska kolväten och ketoner, eventuellt i blandning med dipolära, aprota lösningsmedel. Specifika exempel på organiska lösningsmedel är lägre alkoholer, såsom metanol, etanol, isopropanol och butanol, aromatiska kolväten, såsom xylen, toluen, klorobensen och o-dikloro- bensen, eller ketoner, såsom aceton.

Specifika exempel på dipolära, aprota lösningsmedel är dimetylsulfoxid, dimetylformamid och sulfolan.

Mängden i blandningen eventuellt närvarande apro- tiskt, dipolärt lösningsmedel kan variera mellan 10 och 40 vikt%. Den kristalliserade produktens filtreringstem- peratur kan variera, i allmänhet mellan O och 65°C bero- ende på det använda lösningsmedlet, men är företrädesvis mellan 20 och 25°C. Det är viktigt att understryka att den enantiomeriskt rena (2S,3S)-enantiomeren med formeln I erhålls i ett mycket tillfredsställande utbyte med hjälp av reningsförfarandet enligt föreliggande uppfinning, med utgångspunkt från blandningar med ett enantiomeriskt för- hållande mellan (2S,3S) och (2R,3R) som i allmänhet är större än 75:25 genom utförande av endast en kristalli- sation. Såvitt hittills är känt existerar ningsmetod för mellanprodukten I som inte inte någon re- inbegriper en ny upplösning, inte ens med utgångspunkt från en blandning med ett enantiomeriskt förhållande av 90:10. Följande praktiska utföringsform av uppfinningen är särskilt an- vändbar vid dess industriella tillämpning. Mellanprodukten med formeln V-treo, som t ex erhållits genom upplösning enligt en av de ovan angivna metoderna, cykliseras i aro- matiska kolväten, såsom xylen. Till den varma cyklise- ringsblandningen sätts en lämplig mängd av dipolärt, apro- tiskt lösningsmedel, t ex dimetylformamid eller dimetyl- sulfoxid. Blandningen får svalna spontant upp till rums- temperatur, eventuellt genom kristallisationsympning genom tillsättning av en liten mängd enantiomeriskt ren förening med formeln I. Den rena (2S,3S)-enantiomeren med formeln I erhålls sålunda i ett mycket tillfredsställande utbyte, och diltiazem framställs därefter genom alkylering 10 15 20 25 30 35 so9 636 5 och acetylering enligt kända metoder. Förfarandet enligt föreliggande uppfinning har en mycket tillfredsställande tillämpbarhet och möjliggör rening med (2S,3S)-enantio- merer av mellanprodukter med formeln I enantiomeriskt anrikade blandningar med hjälp av en enkel kristallisation med tillfredsställande utbyte och hög produktivitet. Såsom redan poängterats kan kristallisationen dessutom utföras genom direkt behandling av cykliseringsreaktionsbland- ningen utan separation av mellanprodukten I. Med hjälp av reningsförfarandet enligt föreliggande uppfinning är det därför möjligt att erhålla diltiazem med hög renhet utan behov av ytterligare rening. I syfte att bättre illustrera föreliggande uppfinning anges följande exempel.

EXEMPEL 1 Till en med àterloppskylare, termometer och omrörare försedd flaska sattes en blandning av 2,3-diväte-3-hyd- roxi-2-(4-metoxifenyl)-l,5-bensotiazepin-4(5)-on i (2S,3S):(2R,3R)-förhållandet 90:10 (1 g, 3,3 mmol) och metanol (50 ml). Blandningen upphettades till fullständig upplösning. Den erhållna lösningen fick svalna spontant till 20°C, eventuellt genom kristallisationsympning genom tillsättning av en liten portion optiskt ren (2S,3S)-2,3- -diväte-3-hydroxi-2-(4-metoxifenyl)-l,5-bensotiazepin- -4(5)-on. Fällningen filtrerades, alltid vid 20°C, och tvättades med metanol, varefter produkten torkades i en ugn i vakuum vid 65°C. (2S,3S)-2,3-diväte-3-hydroxi-2-(4- -metoxifenyl)-1,5-bensotiazepin-4(5H)-on (O,66 g) erhölls i ett utbyte av 73%, räknat pà den i utgángsblandningen närvarande mängden (2S,3S)-enantiomer. Enligt polarimet- risk analys och NMR-analys hade den erhållna produkten en optisk renhet överstigande 99%.

EXEMPEL 2 - 1 6 Genom att förfara såsom beskrivits i Exempel l utfördes de i följande tabell rapporterade provningarna. 509 636 TABELL (2S,3S):(2R,3R)- Filtre- -förhâllande i rings- (2S,3S):(2R,3R)- förhållande i Lösnings- Lösnings- umgångsbland- tempera- den kristallí- Exempel medel medelsvolym n1ngen tur Utbyte serade produkten z 111111111 2o111 eo=1o 24°c se: es=s a 1111111111/1111 11mm eo=1o zz°c va: ee=1 m 4 111111111 so 11 eo=zo z2°c os: ee=1 s 11111111 so 11 eo=1o z4°c oo: ee=1 6 isopropanol 65 ml 90:10 2306 86% 99:l 1 11111111/1111 111 ) eo=1o z1°c se: ee=1 m DNF e 1111111111/11111 2011 so=zo 22°c sz: 1oo (4 ml DMF) e :11111111111111 zs 11 eo=1o ze°c eo: ee,s11,s 1o 111111111 so 111 eo=1o o°c se: es=s 11 111111 zs 111 eo=1o z4°c 51: 1oo 12 11111111 zs 11 eo11o 14 °c se: 1oo 13 111111/11111 1,611 eo=1o zs°c so: 1oo (2 ml DNF) 11 11111111/m1so zo 11 eo=zo z4°c sz: 1oo 1311111111) 1s 1111111111/1111- zo111 oo=zo zs°c 11: 1oo folan (4,9 ml sulfo- lan) 1s 1111111111- zs111 eo=1o os°c se: em bensen 10 15 20 25 30 35 509 636) Anmärkningar till tabellen: DMF DMSO : dimetylformamid dimetylsulfoxid EXEMPI-:L 17 _ Till en med invändig mantel, àterloppskylare, termo- meter och omrörare försedd reaktor sattes en blandning av metylestern av treo-2-hydroxi-3-(2-aminofenyltio)-3-(4- -metoxifeny1)propionsyra i (2S,3S):(2R,3R)-förhållandet 90:10 (5 g, 0,015 mol), paratoluensulfonsyramonohydrat (80 mg) och xylen (33,5 ml). Reaktionsblandningen upp- hettades under àterlopp (ca l38°C) under 5 h. Medan tem- peraturen upprätthölls över 135°C tillsattes dimetyl- formamid (2,3 ml). Blandningen fick svalna sponant till rumstemperatur genom kristallisationsympning vid llO°C med optiskt ren (28,38)-2,3-diväte-3-hydroxi-2-(4-metoxife- nyl)-1,5-bensotiazepin-4(5H)-on. Efter filtrering tvät- tades fastämnet med xylen (3 ml) och torkades i ugn under vakuum vid 65°C. Enantiomeriskt ren (2S,3S)-2,3-diväte-3- -hydroxi-2-(4-metoxifenyl)-1,5-bensotiazepin-4(5H)-on (3,59 g) erhölls i ett utbyte av 88,2%, räknat pà den i utgàngsblandningen närvarande mängden (2S,3S)-enantiomer.

Claims (3)

509 636 PATENTKRAV
1. l. Förfarande för rening av (2S,3S)-2,3-diväte-3-hyd- roxi-2-(4-metoxifenyl)-l,5-bensotiazepin-4(SH)-on, k ä n n e t e c k n a t därav, att det inbegriper en enda kristallisation av en blandning med ett enantiomeriskt förhållande mellan (2S,3S) och (2R,3R) av minst 75:25 i ett organiskt lösningsmedel, som är valt bland lägre alkoholer, aromatiska kolväten och ketoner, eventuellt i blandning med dipolära, aprotiska lösningsmedel.
2. 2. Förfarande enligt kravet 1, k ä n n e t e c k - n a t därav, att det organiska lösningsmedlet är valt bland metanol, etanol, isopropanol, butanol, xylen, toluen, klorobensen, o-diklorobensen och aceton.
3. 3. Förfarande enligt kravet 1, k ä n n e t e c k - n a t därav, att det aprotiska, dipolära lösningsmedlet är valt bland dimetylsulfoxid, dimetylformamid och sulfolan.