SE512098C2 - Koncentrationsbestämning av en komponent i en blandning av minst två komponenter - Google Patents

Description

'unit xii i 10 15 20 25 30 35 512 0.98 2 Homogeniteten i en pulverblandning kan övervakas genom att man tar prov på blandningen vid olika tid- punkter. Om koncentrationen av den aktiva substansen är den önskade i varje prov antar man att blandningen är homogen och att koncentrationen i alla tillverkade doser är korrekt. Vid tablettillverkning plockar man på mot- svarande sätt ut ett stickprov av tabletter ur tillverk- ningslinjen och bestämmer koncentrationen i dem. Om den är korrekt antas alla tabletter ha korrekt koncentration.

Koncentrationen av den aktiva substansen i pulver och tabletter bestäms ofta med någon vàtkemisk eller torr- kemisk metod. _ Ett alternativt sätt att bestämma homogeniteten i tabletter beskrivs i US 5,504,332. Enligt detta patent upptas ett NIR-reflektionsspektrum för en läkemedels- tablett vars homogenitet skall bestämmas. Detta spektrum jämförs sedan med ett index (”a recognition index”) som har bestämts utifrån spektra för tidigare analyserade, godtagbara tabletter för att fastställa om den aktuella tablettens homogenitet är acceptabel.

En nackdel med denna metod är att den är långsam eftersom man måste ta upp ett helt spektrum för varje tablett. Vidare är det inte möjligt att bestämma hur den aktiva substansen är fördelad i tabletten. Metoden kan heller inte användas för att studera partiklar av den storlek som förekommer i pulver. Även på andra områden inom industrin finns det behov av att övervaka homogeniteten i blandningar genom mätning av koncentrationen av en komponent i blandningen.

Sammanfattning av uppfinningen Ett ändamål med föreliggande uppfinning är därför att åstadkomma en förbättrad anordning för bestämning av koncentrationen av en första komponent i en blandning av minst två komponenter.

Detta ändamål uppnås med en anordning som har de i patentkravet 1 angivna särdragen. Föredragna utförings- 10 15 20 25 30 35 512- 098 3 former av anordningen anges i underkraven till patentkravet 1.

Närmare bestämt avser uppfinningen en anordning av den inledningsvis beskrivna typen som kännetecknas av bildregistreringsorgan som är anordnade att avbilda blandningen med hjälp av IR-strålning för àstadkommande av minst en bild, på basis av vilken det är möjligt att bestämma koncentrationen av den första komponenten i blandningen.

Denna anordning är alltså baserad på idén att man kan använda bilder och bildanalys istället för spektrum och spektrumanalys_för att bestämma koncentrationen i en blandning. Fördelen med detta är att det går mycket snabbare och är mycket enklare att registrera en bild än att ta upp ett spektrum som ju kräver att ljuset Detta leder i sin tur till att det blir möjligt att analysera alla tabletter vid tillverkningen, spektraluppdelas. vilket ger en mycket högre säkerhet än stickprovs- kontroller.

Bn bild innehåller vidare lägesinformation. Bilden av blandningen kan således ge information om hur de ingående komponenterna och i synnerhet den aktiva komponenten är fördelade i blandningen.

Bildregistreringsorganen kan vara vilka som helst organ som är känsliga för IR-strålning och som gör det möjligt att skapa en tvådimensionell ”IR-bild”. De kan t ex innefatta en linjesensor som genom scanning åstadkommer en bild. De kan registrera en eller flera bilder av blandningen, t ex bilder som är baserade på IR- strålning med olika våglängder.

Bildregistreringsorganen kan vara anordnade att utföra avbildningen med hjälp av IR-strålning som reflek- terats från blandningen eller som transmitterats genom blandningen. En kombination av dessa alternativ kan ibland vara fördelaktig.

Fördelen med att utnyttja reflekterad strålning är att man får bättre lägesinformation så att man exempelvis ~: x Hbl-w- 10 15 20 25 30 35 5-12 098 4 kan bestämma fördelningen av den intressanta komponenten i en tablett eller liknande där partiklarna i blandningen är sammanpressade till en enhet. Nackdelen är att den' reflekterade strålningen bara ger information om partik- larna till ett visst inträngningsdjup. IR-strålning som transmitterats genom en blandning ger information om par- tiklar pà alla djup i blandningen. Däremot ger den sämre lägesinformation eftersom det transmitterade ljuset sprids av de partiklar som det träffar.

För att få tydliga skillnader mellan de båda komponenterna är det lämpligt att registrera bilden av blandningen med hjälp av strålning av en eller flera våglängder där det är stor skillnad mellan komponenternas absorptionsegenskaper. För detta ändamål innefattar bildregistreringsorganen med fördel ett filter för val av minst en våglängd vid vilken komponenterna har olika absorptionsegenskaper. Val av lämplig vàglängd(er) görs individuellt för varje specifik substans som skall övervakas. På detta sätt åstadkommes en monokromatisk avbildning av blandningen.

Alternativt kan bildregistreringsorganen innefatta minst två filter för utförande av avbildningen med hjälp av IR-strålning från två olika våglängdsomràden för åstadkommande av en bild av blandningen i ”IR-färg” på motsvarande sätt som man åstadkommer vanliga färgbilder med rött, grönt och blått ljus.

IR-strålningen utgörs med fördel av NIR-strålning eftersom biologiskt aktiva substanser som ingår i bl a läkemedel oftast har karaktäristiska absorptionsegen- skaper i NIR-området.

En elektronisk bild är uppbyggd av ett stort antal bildpunkter som var och en har ett eller flera inten- sitetsvärden. I en IR-bild har varje bildpunkt minst ett IR-intensitetsvärde som ger ett mått på intensiteten av den IR-strålning som har träffat motsvarande punkt på en sensor i bildregistreringsorganen. Med kännedom om de i den avbildade blandningen ingående komponenternas absorp- 10 15 20 25 30 35 512 098 5 tionsegenskaper för de aktuella IR-våglängderna kan man då bestämma vilka bildpunkter som representerar de olika komponenterna och därmed koncentrationen av dessa. Anord- ningen innefattar därför lämpligen bildbehandlingsorgan som är anordnade att med hjälp av intensitetsvärden för bildpunkter i bilden av blandningen bestämma koncentra- tionen av den första komponenten i blandningen. Bild- behandlingsorganen kan med fördel utgöras av en lämpligt programmerad dator. Om bilden av blandningen är monokro- matisk kan datorn t ex bestämma koncentrationen av den intressanta komponenten genom användning av tröskelvärden för intensitetsvärdena. Om bilden är i ”IR-färg” kan istället ”IR-färgen” utnyttjas för koncentrationsbestäm- ning.

Anordningen är med fördel också anordnad att utifrån bilden av blandningen bestämma fördelningen av den första komponenten i blandningen. Detta kan också göras med en lämpligt programmerad dator.

Anordningen kan användas för att bestämma koncen- trationen av en komponent i en rad olika blandningar.

Blandningen kan exempelvis bestå av ett flertal partiklar som är suspenderade i en vätska eller en gas. Den kan också bestå av en enda partikel som innehåller olika ämnen. Den kan vidare bestå av droppar av en första komponent i en emulsion.

I en fördelaktig utföringsform används anordningen för att bestämma koncentrationen av den första kompo- nenten i en blandning som föreligger i form av en salva på en bärare, exempelvis ett plåster. Det blir allt vanligare att man doserar läkemedel som en salva på ett plåster. Hitintills har man bara kunnat analysera kon- centrationen av den aktiva substansen i stickprov av salvan innan denna applicerats på plåster, men med uppfinningen blir är det möjligt att enkelt bestämma både koncentrationen och fördelningen av den aktiva substansen på varje plåster. Detta är fördelaktigt för ju senare i tillverkningsprocessen man kan utföra kvalitetskontrollen lni .iäwrm h .I 10 15 20 25 30 35 « 512 098 6 desto större tillförlitlighet erhålles. Dessutom kan man utifrån bilden av plåstret med salvan bestämma salvans utbredning på plåstret, dess tjocklek och andra intressanta parametrar.

I en fördelaktig utföringsform kan anordningen an- vändas för att bestämma koncentrationen av den första komponenten i blandningen när denna föreligger i form av separata partiklar, dvs partiklar som förekommer fritt från varandra, såsom i ett pulver. Partiklarna kan analyseras på en bärare i form av ett plåster, en tejp eller något annat som partiklarna kan häfta vid, eller när de ligger utspridda pà ett godtyckligt underlag.

Denna utföringsform kan vara aktuell under tillverkningen innan blandningen slagits till tabletter eller för kontroll av ett färdigt läkemedel när detta tillförs patienten via ett plåster. För detta ändamål innefattar anordningen lämpligen bildbehandlingsorgan som är anordnade att i bilden identifiera bildpunkter som representerar var och en av partiklarna och att på basis av intensiteten hos bildpunkterna bestämma vilken av komponenterna som varje partikel tillhör. Varje partikel kan avbildas med hjälp av en eller flera bildpunkter och genom att bestämma om intensitetsvärdena för dessa bild- punkter motsvarar den strålning som kan förväntas från den ena eller den andra komponenten kan man alltså bestämma om partikeln tillhör den ena eller den andra komponenten. Genom att bildbehandlingsorganen därefter exempelvis räknar hur många partiklar eller bildpunkter som tillhör den ena och den andra komponenten kan koncen- trationen av den första komponenten bestämmas.

I en annan fördelaktig utföringsform används anordningen för att bestämma koncentrationen av den första komponenten i blandningen när denna föreligger i form av en tablett. Tablett skall här ges en vid tolkning och innefattar t ex granuler, pellets, kapslar, dragéer och alla andra doseringsformer i vilka en mångfald partiklar är sammanförda till en enhet. Tabletten kan ;^"-< .- . __, . .-,-« . . u. --.. .'. ;- .z-...u .- L-o ... 10 15 20 25 30 35 -512 098 7 analyseras som den är eller när den är förpackad i en IR- transparent förpackning.

För att koncentrationen av den första komponenten skall kunna bestämmas i en tablett innefattar anordningen lämpligen bildbehandlingsorgan som är anordnade att i bilden identifiera bildpunkter som representerar tab- letten och att på basis av intensiteten hos bildpunkterna bestämma koncentrationen av den första komponenten i tabletten. Genom att studera läget i bilden för bild- punkter som representerar den första komponenten kan man också bestämma fördelningen av denna i tabletten.

I en fördelaktig utföringsform är bildbehandlings- organen anordnade att bestämma om tabletten har en önskad sammansättning. Det kan gälla både koncentrationen av den första komponenten och dennas fördelning. Anordningen innefattar då en bortsorteringsmekanism, som är anordnad att under inverkan av bildbehandlingsorganen sortera bort tabletten om den ej har önskad sammansättning. På detta sätt erhålles en helautomatiserad kvalitetskontroll, som säkerställer att endast sådana tabletter som uppfyller de uppställda kvalitetskraven förs vidare i produktionen.

I många av de tillämpningar där man vill bestämma koncentrationen av en första komponent i en blandning är det även intressant att bestämma andra parametrar, såsom storlek och form. Därför är anordningen med fördel anordnad att bestämma en storleksparameter och/eller en formparameter för blandningen. Anordningen kan innehålla speciell programvara för detta ändamål. Storlekspara- metern kan t ex vara storleken av en partikel eller en tablett, eller utbredningen hos blandningen på en bärare.

Formparametern kan t ex vara formen hos en tablett eller en partikel. Med hjälp av storleks- och formparametrarna kan man i sin tur bestämma volym och massa genom korrela- tion.

Anordningen är speciellt lämpad för koncentrations- bestämning när den första komponenten utgör en biologiskt iii -ni h Ãmm 10 15 20 25 30 35 512- 098 8 aktiv substans, företrädesvis en farmakologiskt aktiv substans.

I en andra aspekt av uppfinningen avser denna en* anordning för bestämning av fördelningen av en första komponent i en blandning av minst två komponenter, vilka har olika absorptionsegenskaper i IR-området, varvid bildregistreringsorgan är anordnade att avbilda bland- ningen med hjälp av IR-strålning för åstadkommande av minst en bild, pà basis av vilken det är möjligt att bestämma koncentrationen av nämnda första komponent i blandningen. Fördelarna med denna aspekt av anordningen framgår ovan.

Kort beskrivning av ritningarna Föreliggande uppfinning skall nu beskrivas genom ett utföringsexempel under hänvisning till bifogade rit- ningar, på vilka fig. 1 schematiskt visar ett första exempel på hur en anordning enligt uppfinningen kan realiseras; och fig. 2 schematiskt visar ett andra exempel på hur en anordning enligt uppfinningen kan realiseras.

Beskrivning av en föredragen utföringsform I fig. l visas en anordning för bestämning av koncentrationen av en biologiskt aktiv substans i läkemedelstabletter som innehåller en blandning av den aktiva substansen och en inaktiv substans. I detta exempel är tabletterna 1 placerade i rader om fem tabletter på ett löpande band 2. Anordningen innefattar ett bildregistreringsorgan i form av en NIR-kamera 3, en belysning 4, en triggningsenhet 5, en dator 6 och en bortsorteringsmekanism 7.

NIR-kameran 1 utgörs av en CCD-kamera som är försedd med ett NIR-filter, som släpper igenom NIR-strålning av en önskad våglängd. NIR-kameran tar en bild av varje rad av tabletter l som passerar dess synfält. I detta exempel registrerar den NIR-strålning som reflekterats från tab- letterna. Om transmitterad strålning skall registreras 10 15 20 25 30 35 512 -098 9 krävs att kameran placeras på så sätt att den kan ta emot strålning som passerat genom tabletterna.

Belysningen 4 utgörs av en bredbandig lampa med kraftig emission i NIR-området.

Triggningsenheten 5 utgörs av en sensor som känner av när en ny rad av tabletter passerar framför den och skickar en signal till NIR-kameran 3 via datorn 6 att NIR-kameran skall ta en bild.

Bortplockningsmekanismen 7 utgörs av en förflytt- ningsbar arm som med undertryck lyfter upp och plockar bort tabletter 1 som av datorn 6 bedömts ha oönskad sammansättning.

Datorn 6, som är ansluten till NIR-kameran 3 belys- ningen 4, triggningsenheten 5 och bortplockningsmeka- nismen 7, innefattar programvara för realisering av bildbehandlingsorgan.

Anordningen fungerar enligt följande. Tabletterna 1 på bandet 2 belyses med NIR-strålning från belysningen 4.

När triggningsenheten 5 detekterar att en ny rad av tabletter l passerar framför den, triggar den kameran 3 till att ta en bild av tabletterna i denna rad. Bilden överförs till datorn 6, som identifierar vilka bildpunk- ter i bilden som motsvarar tabletterna. Detta kan exem- pelvis ske med hjälp av tröskelvärden som skiljer tabletterna från bakgrunden. Datorn bestämmer därefter med hjälp av bildpunkternas intensitetsvärden vilka bildpunkter i varje tablett som motsvarar den biologiskt aktiva substansen och vilka som motsvarar den inaktiva substansen. Även detta sker med hjälp av tröskelvärden.

När detta är gjort kan datorn bestämma både koncentra- tionen av den aktiva substansen i tabletten och fördel- ningen av denna.

Koncentrationen och fördelningen för var och en av tabletterna i bilden jämförs med i förväg bestämda kvalitetskrav. Om någon tablett inte uppfyller kvalitets- kraven ger datorn signal till bortplockningsmekanismen 7 att den bristfälliga tabletten skall plockas bort, vilket Hiiil: :w tvrmrm 10 15 20 25 512 098 10 också sker när tabletten ifråga passerar bortplocknings- mekanismen.

I fig 2 visas hur en anordning enligt uppfinningen kan vara uppbyggd i det fall koncentrationen av en biologiskt aktiv substans skall bestämmas i en blandning som föreligger i form av ett pulver från vilket stickprov skall tas. Pulvret, som består av ett mycket stort antal partiklar 20, transporteras i en kanal 21. I kanalen finns en cyklonkammare 22, i vilken partiklarna virvlas runt i luft. Genom cyklonkammaren förflyttas en plasttejp 23, pà vilken vissa partiklar fastnar. Plasttejpen 23 förs förbi en kamera 24 under det att de belyses med NIR- ljus från en lampa 25. Kameran tar bilder med sådan frekvens att varje partikel kommer med i en bild.

Bilderna behandlas sedan i en dator 26, som är kopplad till kameran 24, varvid datorn bestämmer vilka partiklar som tillhör vilken komponent. Genom räkning av antalet partiklar av vardera komponent kan datorn bestämma om blandningen har önskad koncentration. I denna utförings- form krävs varken triggningsorgan eller bortplocknings- mekanism. Koncentrationsbestämningen sker i reflekterat ljus, men kan naturligtvis lika gärna göras i trans- mitterat ljus. Anordningen kan t ex användas för att styra en tabletttillverkningsprocess så att tabletter tillverkas av pulvret endast när detta har rätt samman- sättning.

Claims (19)

10 15 20 25 30 35 512- 098 ll PATENTKRAV

1. Anordning för bestämning av koncentrationen av en första komponent i en blandning av minst två komponenter, vilka har olika absorptionsegenskaper i IR-området, k ä n n e t e c k n a d (3;24) som är anordnade att avbilda blandningen med hjälp av IR- av bildregistreringsorgan strålning för åstadkommande av minst en bild, på basis av vilken det är möjligt att bestämma koncentrationen av nämnda första komponent i blandningen.

2. Anordning enligt krav 1, varvid bildregistrer- ingsorganen (3;24)_är anordnade att utföra avbildningen med hjälp av IR-strålning som reflekterats från bland- ningen.

3. Anordning enligt krav 1 eller 2, varvid bildreg- (3;24) ningen med hjälp av IR-strålning som transmitterats genom istreringsorganen är anordnade att utföra avbild- blandningen.

4. Anordning enligt något av krav 1-3, varvid bildregistreringsorganen (3;24) innefattar ett filter för val av minst en våglängd inom IR-området vid vilken komponenterna har olika absorptionsegenskaper.

5. Anordning enligt något av krav 1-3, varvid bildregistreringsorganen (3;24) innefattar minst två filter för utförande av avbildningen med hjälp av IR- stràlning från minst två våglängdsomràden.

6. Anordning enligt något av föregående krav, varvid IR-strålningen utgörs av NIR-strålning.

7. Anordning enligt något av föregående krav, vidare innefattande bildbehandlingsorgan (6;26) som är anordnade att med hjälp av intensitetsvärden för bildpunkter i bilden av blandningen bestämma koncentrationen av nämnda första komponent i blandningen.

8. Anordning enligt något av föregående krav, varvid anordningen är anordnad att utifrån bilden av blandningen bestämma fördelningen av den första komponenten i blandningen. w hä» 10 15 20 25 30 35 12

9. Anordning enligt något av föregående krav, varvid anordningen är anordnad att bestämma koncentrationen av den första komponenten i blandningen när denna föreligger i form av en salva pà en bärare.

10. Anordning enligt något av krav 1-6, varvid anordningen är anordnad att bestämma koncentrationen av den första komponenten i blandningen när blandningen föreligger i form av ett flertal separata partiklar (20).

11. Anordning enligt krav 10, vidare innefattande bildbehandlingsorgan (26), som är anordnade att i nämnda bild identifiera bildpunkter som representerar var och en av partiklarna och.att på basis av intensiteten hos bildpunkterna bestämma vilken av komponenterna som varje partikel tillhör.

12. Anordning enligt något av krav 1-6, varvid anordningen är anordnad att bestämma koncentrationen av den första komponenten i blandningen när denna föreligger i form av en tablett (1). _

13. Anordning enligt krav 12, vidare innefattande bildbehandlingsorgan (6), som är anordnade att i nämnda bild identifiera bildpunkter som representerar tabletten och att på basis av intensiteten hos bildpunkterna bestämma koncentrationen av den första komponenten i tabletten.

14. Anordning enligt krav 13, varvid bildbehand- lingsorganen (6) är anordnade att bestämma fördelningen av den första komponenten i tabletten.

15. Anordning enligt något av krav 12-14, varvid bildbehandlingsorganen(6) är anordnade att bestämma om tabletten har önskad sammansättning och vidare innefattande en bortsorteringsmekanism (7), som är anordnad att under inverkan av bildbehandlingsorganen (6), sortera bort tabletten om den ej har önskad sammansättning.

16. Anordning enligt något av föregående krav, varvid anordningen är anordnad att bestämma en 10 15 20 25 512 o9sp _..,¿ ¿ 13 storleksparameter och /eller en formparameter för blandningen.

17. Anordning enligt något av föregående krav, varvid den första komponenten utgör en biologiskt aktiv substans, företrädesvis en farmakologiskt aktiv substans.

18. Anordning enligt krav 1, varvid blandningen föreligger i form av ett flertal tabletter (l) och bildregistreringsorganen (3) utgörs av en IR-kamera, genom vars synfält tabletterna förflyttas, vidare innefattande ett belysningsorgan (4) för belysning av tabletterna med IR-strålning, organ (5) för triggning av IR-kameran så att denna avbildar varje tablett, bildbehandlingsorgan (6) som är anordnade att bestämma koncentrationen av den första komponenten i varje tablett på basis av intensitetsvärdena i bilderna och att vidare bestämma om koncentrationen i varje tablett uppfyller ett förutbestämt kvalitetskrav, och en bortsorteringsmekanism (7) som är anordnad att sortera bort sådana tabletter som inte uppfyller nämna kvalitetskrav.

19. Anordning för bestämning av fördelningen av en första komponent i en blandning av minst två komponenter, vilka har olika absorptionsegenskaper i IR-området, k ä n n e t e c k n a d av bildregistreringsorgan (3;24) som är anordnade att avbilda blandningen med hjälp av IR- stràlning för åstadkommande av minst en bild, på basis av vilken det är möjligt att bestämma fördelningen av nämnda första komponent i blandningen.