SK10242000A3 - Benzotiazepínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Benzotiazepínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK10242000A3
SK10242000A3 SK1024-2000A SK10242000A SK10242000A3 SK 10242000 A3 SK10242000 A3 SK 10242000A3 SK 10242000 A SK10242000 A SK 10242000A SK 10242000 A3 SK10242000 A3 SK 10242000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
compounds
physiologically functional
benzothiazepine
Prior art date
Application number
SK1024-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony Louis Handlon
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of SK10242000A3 publication Critical patent/SK10242000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových hypolipidemických zlúčenín, spôsobov ich výroby a nových medziproduktov pri ich príprave, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú a ich použitia v lekárstve, najmä na profýlaxiu a liečbu hyperlipidemických stavov a s nimi spojených stavov, ako je ateroskleróza.
Doterajší stav techniky
Hyperlipidemické stavy sú často spojené so zvýšenou plazmovou koncentráciou cholesterolu lipoproteínu s nízkou hustotou, LDL. Tieto koncentrácie je možné znížiť znížením vstrebávania žlčových kyselín z čreva. Jedným so spôsobov, ktorým je toho možné dosiahnuť je inhibícia aktívneho príjmu žlčovej kyseliny v koncovej časti tenkého čreva. Táto inhibícia podporuje premenu cholesterolu na žlčovú kyselinu v pečeni, v dôsledku toho vzniká zvýšená potreba po cholesterole a tím stúpa odstraňovanie LDL-cholesterolu z krvnej plazmy alebo séra.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu znižujú koncentráciu LDL cholesterolu v plazme alebo krvnom sére a preto sú užitočné najmä ako hypolipidemické činidlá. Znížením koncentrácie cholesterolu a jeho esterov v plazme spomaľujú zlúčeniny podľa vynálezu tvorbu sklerotického poškodenia a tím znižujú výskyt príznakov, spojených s koronárnym srdcovým ochorením. Výskyt srdcových príhod totiž závisí na zvýšenej koncentrácii cholesterolu a jeho esterov v plazme alebo sére.
Medzinárodná patentová prihláška č. PCT/GB/0300328 opisuje 1,4-benzotiazepínové zlúčeniny, ktoré majú hypolipidemickú účinnosť. Medzinárodná patentová prihláška č. PCT/GB/95/02700 (č. zverejnenia WO/9616051) opisuje 1,5benzotiazepínové zlúčeniny, ktoré majú tiež hypolipidemickú účinnosť. Teraz bola nájdená skupina substituovaných 1,5-benzotiazepínových zlúčenín, ktoré majú
-2prekvapujúcu hypolipidemickú účinnosť voči zlúčeninám opísaným v doterajšom stave techniky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynález sú benzotiazepínové zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
R1 znamená H alebo metyl;
alebo ich soli, solváty alebo fýziologicky funkčné deriváty.
Výhodne je R1 vodík.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú vybrané zo skupiny, ktorá zahrnuje:
(±)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-etyl-3-butyl-5-fenyl-7-chlór-8-hydroxy-1,5-benzotiazepín1,1-dioxid;
(3S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-etyl-3-butyl-5-fenyl-7-chlór-8-hydroxy-1,5-benzotiazepín1,1-dioxid; a (+)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-etyl-3-butyl-5-fenyl-7-chlór-8-metoxy-1,5-benzotiazepín1,1-dioxid;
alebo ich soli, solváty alebo fyziologicky funkčné deriváty.
Farmaceutický prijateľné soli sú na lekárske použitie obzvlášť vhodné preto, že sú vzhľadom k rodičovským, teda zásaditým zlúčeninám lepšie rozpustné vo vode. Takéto soli musia mať farmaceutický prijateľný anión alebo katión. Vhodné farmaceutický prijateľné adičné soli zlúčenín s kyselinami podľa predkladaného vynálezu zahrnujú soli, odvodené z anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, metafosforečná, dusičná, sulfónová a
-3sírová, a z organických kyselín, ako je kyselina octová, benzénsulfónová, benzoová, citrónová, etánsulfónová, fumárová, glukónová, glykolová, izotiónová, mliečna, laktobiónová, maleínová, jablčná, metánsulfónová, jantárová, p-touénsulfónová, vínna a trifluóroctová. Na lekárske použitie je obzvlášť výhodný chlorid. Vhodné farmaceutický prijateľné zásadité soli zahrnujú amónne soli, soli alkalických kovov, ako sú soli sodné a draselné, a soli prvkov alkalických zemín, ako sú soli horečnaté a vápenaté.
Soli s aniónom, ktorý nie je farmaceutický prijateľný, sú užitočné ako medziprodukty na prípravu alebo čistenie farmaceutický prijateľných solí a/alebo na použitie v neliečebných aplikáciách, napríklad in vitro.
Akýkoľvek odkaz na zlúčeniny všeobecného vzorca I, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, zlúčeniny podľa vynálezu atď. sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, ako sú opísané vyššie alebo ich solí, solvátov alebo fyziologicky funkčných derivátov.
Termín fýziologicky funkčný derivát sa tu vzťahuje k akémukoľvek fyziologicky prijateľnému derivátu zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, napríklad esteru, ktorý po podaní cicavcovi, ako je človek, je schopný poskytnúť (priamo alebo nepriamo) takú zlúčeninu alebo jej aktívny metabolit. Takéto deriváty sú odborníkovi v danej oblasti techniky známe a odkazy sú uvedené v Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5. vydanie, diel 1: Principles And Practice, uvádzané tu ako odkaz.
Fyziologicky funkčné deriváty, ktoré sú schopné poskytnúť (priamo alebo nepriamo) po podaní cicavcovi ako je človek zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej aktívny metabolit sú všeobecne nazývané ako prekurzory. Prekurzory môžu alebo nemusia byť samy osebe aktívne. Vhodné prekurzory podľa predkladaného vynálezu sú tvorené v pozícii R1 za vzniku Cve esterovej alebo C-i-s alkoxylovej skupiny.
Aktívne metabolity sú tie metabolity, ktoré môžu byť generované in vivo metabolizmom zlúčenín podľa predkladaného vynálezu a zahrnujú napríklad glukoronidy.
-4Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu tiež existovať v rôznych polymorfných formách, napríklad v amorfnej a kryštalickej amorfnej forme. Všetky polymorfné formy zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú zahrnuté do rámca vynálezu a sú jeho ďalším uskutočnením.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I existujú vo formách, kde centrálny uhlíkový atóm -C(Et)(n-Bu)- je chirálny. Predkladaný vynález vo svojom rámci zahrnuje každý možný optický izomér v podstate voľný, t.j. je sprevádzaný menej ako 5 % akéhokoľvek iného optického izoméru (izomérov) a zmesou jedného alebo viacerých optických izomérov v akýchkoľvek pomeroch, vrátane racemických zmesí. Výhodný je (S)-izomér.
Ďalej vynález poskytuje:
a) zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty na použitie ako terapeutické prostriedky, obzvlášť pri prevencii a liečení klinických stavov, pre ktoré je indikovaný inhibítor absorpcie žlčovej kyseliny, napríklad hyperlipemického stavu, ako je ateroskleróza;
b) farmaceutické prostriedky, obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát, aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič a prípadne jeden alebo viac iných fyziologicky účinných prostriedkov;
c) použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu na výrobu farmaceutického prostriedku na prevenciu a liečenie klinických stavov, pre ktoré je indikovaný inhibítor absorpcie žlčovej kyseliny, napríklad hyperlipidemického stavu, ako je ateroskleróza;
d) spôsob inhibície absorpcie žlčovej kyseliny z čreva cicavca, ako je človek, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva inhibítora absorpcie žlčovej kyseliny, t.j. zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu cicavcovi;
e) spôsob zníženia koncentrácií LDL a VLDL cholesterolu v krvnej plazme alebo sére u cicavca, ako je človek, ktorý zahrnuje podávanie cicavcovi účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré znižuje koncentráciu cholesterolu
-5alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu;
f) spôsob zníženia koncentrácií cholesterolu a esterov cholesterolu v krvnej plazme alebo sére u cicavcov, ako je človek, ktorý zahrnuje podávanie cicavcovi účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré znižuje koncentráciu cholesterolu alebo esterov cholesterolu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu;
g) spôsob zvýšenia fekálneho vylučovania žlčovej kyseliny u cicavca, ako je človek, ktorý zahrnuje podávanie cicavcovi účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré zvyšuje fekálne vylučovanie žlčovej kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu;
h) spôsob prevencie alebo liečenia klinického stavu u cicavca, ako je človek, pre ktoré je indikovaný inhibítor absorpcie žlčových kyselín, napríklad hyperlipidemického stavu, ako je ateroskleróza, ktorý zahrnuje podávanie cicavcovi terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľné soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu;
i) spôsob zníženia výskytu príhod, vzťahujúcich sa ku koronárnemu srdcovému ochoreniu, u cicavca, ako je človek, ktorý zahrnuje podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré znižuje výskyt príhod, vzťahujúcich sa ku koronárnemu srdcovému ochoreniu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu;
j) spôsob zníženia koncentrácie cholesterolu v krvnej plazme alebo sére u cicavca, ako je človek, ktorý zahrnuje účinné podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca I znižujúcej koncentráciu cholesterolu;
k) spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I (vrátane solí, solvátov alebo fyziologicky funkčných derivátov, ako je tu definované); a
l) nové chemické medziprodukty pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu podávať v spojení s ostatnými fyziologicky aktívnymi činidlami, vrátane hypolipidemických činidiel, ako sú maskovacie činidlá žlčových kyselín, deriváty kyseliny fibrovej alebo inhibítory HMG-CoA reduktázy (konkurenčné inhibítory reduktázy 3-hydroxy-3-metylglutaryl-6koenzýmu A), napríklad satíny, ako je pravastatín, lovastatín, fluvastatín alebo simvastatín.
Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa vyžaduje na dosiahnutie požadovaného biologického účinku, bude samozrejme závisieť od mnohých faktorov, napríklad od konkrétne zvolenej zlúčeniny, zamýšľaného použitia, spôsobu podávania a klinického stavu príjemcu. Všeobecne je denná dávka v rozmedzí od 0,001 mg do 100 mg (typicky od 0,01 mg do 50 mg) na deň a kilogram telesnej hmotnosti, napríklad 0,01 až 10 mg/kg/deň. Orálna dávková jednotka formulácia, ako sú tablety alebo kapsuly môže obsahovať napríklad od 0,1 mg do 100 mg/kg, výhodne 0,1 do 5 mg. V prípade farmaceutický prijateľnej soli sú hmotnosti indikované vyššie vztiahnuté na hmotnosť benzotiazepfhového iónu odvodeného od soli.
Na prevenciu alebo liečenie vyššie uvedených stavov môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I použité ako zlúčeniny samy osebe, ale výhodne sú prítomné s prijateľným nosičom vo forme farmaceutického prostriedku. Nosič musí byť samozrejme prijateľný v zmysle kompatibility s inými zložkami prostriedku a nesmie byť škodlivý pre príjemcu. Nosič môže byť tuhý, kvapalný alebo oboje, a výhodne je použitý so zlúčeninou ako farmaceutický prostriedok, obsahujúci jednotkovú dávku, ako je napríklad tableta, ktorá môže obsahovať od 0,05 do 95 % hmotnostných účinnej zlúčeniny. Môžu byť prítomné aj iné farmakologicky aktívne zlúčeniny vrátane iných zlúčenín všeobecného vzorca I. Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť pripravené niektorým zo známych farmaceutických postupov, ktoré sa v podstate zakladajú na zmiešaní zložiek.
Ak sa zlúčenina všeobecného vzorca I použije v kombinácii s jedným alebo viacerými fyziologicky účinnými činidlami ako sú opísané vyššie, množstvo týchto ďalších fýziologicky účinných činidiel na dosiahnutie požadovaného fyziologického účinku bude tiež závisieť od mnohých faktorov, špecifická dávka a dávkový režim budú ľahko určené odborníkom v danej oblasti techniky. Všeobecne použitá dávka bude dávka schválená na použitie pre ľudí.
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu zahrnujú prostriedky, vhodné na orálne, rektálne, miestne, bukálne (napríklad sublinguálne) a parenterálne (napríklad subkutánne, intramuskulárne, intradermálne alebo
-7intravenózne) podávanie, aj keď najvhodnejší spôsob v každom danom prípade bude závisieť od povahy a vážnosti liečeného stavu a od povahy konkrétnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá sa použije. Do rámca vynálezu patria aj enterosolventné prostriedky a enterosolventné prostriedky s riadeným uvoľňovaním. Vhodné povlaky pre enterosolventné prostriedky zahrnujú ftalát acetátu celulózy, ftalát polyvinylacetátu, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy a aniónové polyméry kyseliny metakrylovej a metylesteru kyseliny metakrylovej. Vhodné enterosolventné prostriedky a enterosolventné prostriedky s riadeným uvoľňovaním zahrnujú tablety a kapsuly.
Farmaceutické prostriedky, vhodné na orálne podávanie môžu byť prítomné v oddelených jednotkách, ako sú kapsuly, tobolky, pastilky alebo tablety, vždy obsahujúce dopredu určené množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I; ako prášok alebo granuly; ako roztok alebo suspenzia vo vodnej alebo nevodnej kvapaline; alebo ako emulzia olej vo vode alebo voda v oleji. Ako je uvedené, takéto prostriedky je možné pripraviť akýmkoľvek vhodným farmakologickým postupom, ktorý zahrnuje krok zmiešania aktívnej zlúčeniny s nosičom (ktorý môže obsahovať jednu alebo viacero vedľajších zložiek). Všeobecne sa prostriedky pripravujú homogénnym a dokonalým zmiešaním aktívnej zlúčeniny s kvapalinou alebo jemným tuhým nosičom alebo oboma, a potom, ak je to potrebné, tvarovaním produktu. Napríklad tableta môže byť pripravená lisovaním alebo tvarovaním práškovej alebo granulovanej zlúčeniny, prípadne s jednou alebo viacerými ďalšími zložkami. Lisované tablety môžu byť pripravené lisovaním zlúčeniny vo voľne sypkom stave, ako je prášok alebo granuly, vo vhodnom stroji, prípadne zmiešané spolu so spojivom, lubrikantom, inertnou zrieďovacou a/alebo povrchovo aktívnou/dispergujúcou látkou (látkami). Tvarované tablety môžu byť pripravené tvarovaním práškových zlúčenín, navlhčením inertným kvapalným riedidlom, vo vhodnom stroji. Tablety s riadeným uvoľňovaním sa pripravia podobným spôsobom a za pridania napríklad hydroxypropylmetylcelulózy.
Tablety s enterosolventným povlakom je možné pripraviť poťahovaním tabliet enterickým polymérom, ako je acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy alebo aniónové polyméry kyseliny metakrylovej a jej metylesteru (Eudragit L). Okrem Eudragitu L by mali tieto polyméry obsahovať ešte
-810 % hmotnostných (vzťahujúce sa na množstvo použitého polyméru) zmäkčovadla, aby nedochádzalo k praskaniu membrány pri podávaní alebo v priebehu skladovania. Vhodným zmäkčovadlom je napríklad dietylftalát, tributylcitrát a triacetín.
Tablety s enterosolventným povlakom s riadeným uvoľňovaním je možné pripraviť poťahovaním tabliet enterickým polymérom, ako je acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy alebo aniónové polyméry kyseliny metakrylovej a jej metylesteru (Eudragit L). Okrem Eudragitu L by mali tieto polyméry obsahovať ešte 10 % hmotnostných (vzťahujúce sa na množstvo použitého polyméru) zmäkčovadla, aby nedochádzalo k praskaniu membrány pri podávaní alebo v priebehu skladovania. Vhodným zmäkčovadlom je napríklad dietylftalát, tributylcitrát a triacetín.
Kapsuly sa môžu pripraviť zmiešaním zlúčeniny všeobecného vzorca I napríklad so stearanom horečnatým, dopredu želatinizovaným škrobom, sodnou soľou glykolátu škrobu a/alebo stearanom horečnatým a naplnením výslednej zmesi do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl.
Kapsuly s riadeným uvoľňovaním látky sa môžu pripraviť zmiešaním zlúčeniny všeobecného vzorca I napríklad s mikrokryštalickou celulózou a/alebo laktózou, zmes sa potom vytlačí za použitia extrudéra a potom sa extrudát sferonizuje a suší. Sušené pelety sa zaopatria povlakom na riadené uvoľňovanie, napríklad z etylcelulózy a potom sa plnia do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl.
Kapsuly s enterickým povlakom sa môžu pripraviť zmiešaním zlúčeniny všeobecného vzorca I napríklad s mikrokryštalickou celulózou a/alebo laktózou, zmes sa potom vytlačí za použitia extrudéra a potom sa extrudát sferonizuje a suší. Sušené pelety sa potom opatria enterosolventnou membránou, napríklad z acetátftalátu celulózy s obsahom zmäkčovadla, ako je napríklad dietylftalát a potom sa plnia do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl.
Farmaceutické prostriedky, vhodné na bukálne (sublinguálne) podávanie zahrnujú pastilky, obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I v ochutenom základe, zvyčajne sacharóze alebo tragante a pastilky, obsahujúce zlúčeninu v inertnom základe ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a akácia.
-9Farmaceutické prostriedky vhodné na parentálne podávanie obsahujú bežne sterilné vodné prostriedky so zlúčeninou všeobecného vzorca I, výhodne izotonické s krvou príjemcu. Tieto prostriedky sa výhodne podávajú intravenózne, aj keď sa podávanie môže uskutočniť subkutánne, intramuskulárne alebo intradermálnou injekciou. Také prostriedky môžu byť pohodlne pripravené zmiešaním zlúčeniny s vodou a úpravou na sterilný roztok, izotonický s krvou. Prostriedky pre injekcie podľa vynálezu budú všeobecne obsahovať od 0,1 do 5 % hmotnostných účinnej zlúčeniny.
Farmaceutické prostriedky, vhodné na rektálne podávanie, sú obvykle vo forme čapíkov, obsahujúcich jednotkovú dávku. Môžu byť pripravené zmiešaním zlúčeniny všeobecného vzorca I s jedným alebo viacerými bežnými tuhými nosičmi, napríklad kakaovým maslom, a potom vytvarovaním výslednej zmesi.
Tiež je možné transdermálne podanie. Farmaceutické prostriedky, vhodné na transdermálne podávanie, môžu byť pripravené ako jednotlivé náplasti, prispôsobené na udržanie dlhšiu dobu v styku s pokožkou príjemcu. Také náplasti výhodne obsahujú aktívnu zlúčeninu vo vodnom roztoku, prípadne pufrovanom, rozpustené alebo dispergované v lepivom prostriedku alebo dispergované v polymére. Vhodná koncentrácia aktívnej zlúčeniny je približne 1 až 35 %, výhodne približne 3 až 15 %. Zvláštnym príkladom je možnosť úpravy vstrebávaním účinnej látky z náplasti pôsobením elektrického prúdu alebo iónoforézou, napríklad podľa publikácie Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť konvenčnými spôsobmi známymi odborníkom v danej oblasti techniky alebo analogickými spôsobmi, ktorých princíp je opísaný v literatúre.
Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je H sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca II
-10kde R1a je alkylová časť (napríklad alkyl, výhodne metyl), dealkyláciou vhodným činidlom, ako je bromid boritý, vo vhodnom organickom rozpúšťadle, napríklad metylénchloride.
Podľa druhého spôsobu B) sa môže zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R1 je metyl alebo jej soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát, pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca III
oxidáciou síry napríklad zmesou oxidu osmičelého a /V-metylmorfolín-/V-oxidu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo III sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca IV, kde R1a má význam uvedený vyššie, spôsobmi známymi z doterajšieho stavu techniky, najmä tými, ktoré sú opísané v WO96/16051.
(IV)
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa môžu pripraviť spôsobmi opísanými vo WO96/16051 alebo reakciou zlúčenín všeobecného vzorca V so zlúčeninami všeobecného vzorca Va
-11 kde Z je vhodná odštepujúca sa skupina, napríklad atóm halogénu, najskôr reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V s bázou, napríklad s vodným hydroxidom draselným pri zvýšenej teplote, napríklad 100 °C, ochladením a potom pridaním zlúčeniny všeobecného vzorca Va.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca VI
R1aO cr (VI)
NH2 reakciou s tiokyanátom amónnym a brómom vo vhodnom rozpúšťadle ako je kyselina octová.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú dobre známe odborníkom v danej oblasti techniky.
Zlúčeniny všeobecného všeobecného vzorca VII vzorca Va sa môžu pripraviť zo zlúčenín
R2O- V /^n-Bu (VII)
HO — _!
kde R2 je vhodná skupina chrániaca hydroxyskupinu, napríklad terc-butyldimetylsilyl, oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII napríklad s jodistanom sodným a chloridom rutenitým vo vhodnom rozpúšťadle, ako je chlorid uhličitý/acetonitril/voda. Nasleduje oxidácia, R2 chrániaca hydroxyskupina sa odstráni a známym spôsobom sa premení na vhodnú odštepujúcu sa skupinu Z známym spôsobom, napríklad s HBr.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich diolov spôsobmi, ktoré sú dobre známe alebo dostupné odborníkovi v danej oblasti
-12techniky. Dioly sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú známe alebo dostupné odborníkovi v danej oblasti techniky.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v podstate bez iných optických izomérov je možné pripraviť chirálnou syntézou, napríklad použitím príslušných chirálnych východiskových látok, napríklad chirálnej zlúčeniny všeobecného vzorca Va alebo rozdelením produktov, získaných achirálnou syntézou, napríklad pomocou chirálnej HPLC, enzymatickým delením alebo klasickým rozdelením použitím chirálnych kyselín.
Prípadnú premenu zlúčeniny všeobecného vzorca I, prípadne obsahujúcej bázický substituent, na zodpovedajúcu adičnú soľ s kyselinou je možné uskutočniť reakciou s roztokom príslušnej kyseliny, napríklad s niektorou kyselinou uvedenou vyššie. Prípadnú premenu zlúčeniny všeobecného vzorca I s obsahom substituenta kyslej povahy na zodpovedajúcu soľ s bázou je možné uskutočniť reakciou s roztokom príslušnej bázy, napríklad hydroxidu sodného. Prípadnú premenu na fýziologicky funkčný derivát, napríklad ester je možné uskutočniť postupmi známymi z literatúry.
Okrem toho je možné premeniť deriváty všeobecného vzorca I na iné deriváty všeobecného vzorca I bežnými spôsobmi, napríklad metyláciou hydroxylovej skupiny.
Všeobecne je možné uviesť, že v nasledujúcich príkladoch je protónové magnetické rezonančné spektrum vždy zaznamenané pri 300 MHz. Hmotnostné spektrá sa zaznamenávali pri atmosférického tlaku za podmienok chemickej ionizácie, APCI, alebo na zariadení LCMS alebo bola uskutočnená Oneida Research Services, Inc. za podmienok chemickej ionizácie Cl použitím metánu ako reakčného plynu. Elementárna analýza sa uskutočnila spoločnosťou Atlantic Microlab, Inc. Všetky reakcie sa uskutočňovali pod dusíkom. Na uskutočnenie chromatografie na tenkej vrstve TLC sa použili platne Whatman MK6F zo silikagélu 60, škvrny sa zviditeľnili UV svetlom. Chromatografia na stĺpci sa uskutočnila za použitia EM Science silikagélu 60 s priemerom častíc 230 až 400 mesh. Pokiaľ nie je uvedené inak, použili sa reakčné činidlá Aldrich Chemical Co. bez ďalšieho čistenia. Ďalej sa použili bezvodné rozpúšťadlá Aldrich Chemical Co.
-13Nasledujúce príklady sú uvedené na osvetlenie podstaty vynálezu, v žiadnom prípade však neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava (3S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-etyl-3-butyl-5-fenyl-7-chlór-8-metoxy-1,5-benzotiazepín-1,1-dioxidu a (3S)-2,3,4,5-tetrahydro-3-etyl-3-butyl-5-fenyl-7-chlór-8-hydroxy-1,5-benzotiazepín-1,1-dioxidu
Krok a) (+)-2-((terc-Butyldimetylsilyl)oxy)metyletylhexanol (1)
Ku kaši 60% NaOH (21,2 g) v 800 ml THF sa pridá v 3 dávkach 2-n-butyl-2etyl-1,3-propándiol (85,0 g) a zmes sa mieša 1 hodinu. Zmes sa ochladí na 0 °C. K výslednej gume sa pridá 1M roztok ŕerc-butyldimetylsilylchloridu v THF (530 ml) a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (400 ml) a éter (300 ml). Éterová vrstva sa premyje hydrogenuhličitanovým roztokom a sofankou a koncentruje sa. Stĺpcovou chromatografiou (5% etylacetát/petroléter) sa získa zlúčenina 1 ako bezfarebný olej (142,6 g).
MS Da/e = 275 (MH+).
Vypočítané pre C15H34O2SÍ: C, 65,63; H, 12,48. Nájdené: C, 65,87; H, 12,47.
Krok b) (±)-2-(Brómmetyl)-2-etylhexánová kyselina (2)
K roztoku zlúčeniny 1 (142,6 g) v 300 ml CCU, 300 ml CH3CN a 450 ml H2O sa pri 0 °C pridá NalO4 (283 g) a RuCb (2,0 g) a zmes sa mieša 20 hodín, pričom sa reakčná zmes ohreje na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa filtruje cez Celit a filtrát sa koncentruje na rotačnej odparke. Zvyšok sa prenesie do deliaceho lievika a rozdelí sa medzi H2O a CH2CI2. Vodná fáza sa extrahuje trikrát s CH2CI2, suší sa a koncentruje. Zvyšok sa prenesie do 48% HBr (500 ml) a zahrieva sa pri spätnom toku 24 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa prenesie do deliaceho lievika, extrahuje sa trikrát etyléterom, premyje sa raz sofankou, suší sa nad Na2SO4 a
- 14koncentruje. Produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli eluovaním produktu zmesou 20% etylacetát/petroléter a získa sa zlúčenina 2(111 g).
MS Da/e = 157 (M - Br), 237, 239 (M+1).
Vypočítané pre C9Hi7O2Br; C, 45,59; H, 7,23; Br, 33,70. Nájdené: C, 46,27; H, 7,17; Br, 32,94.
Krok c)
2-Amino-5-chlór-6-metoxybenzotiazol (4)
K roztoku 3-chlór-p-anisidínu (3, 58,4 g) v kyseline octovej (400 ml) sa pridá tiokyanát amónny a zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí na 15 °C v ľadovom kúpeli. K ochladenej reakčnej zmesi sa pridá roztok brómu (17,2 ml) v kyseline octovej (200 ml) počas 10 minút. Po 10 minútach miešania sa reakčná zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti. Zmes sa mieša 3,5 hodiny, reakčná zmes sa filtruje a tuhá látka sa zachytí na filtračnom papieri. Tuhá látka sa premiestni do nádoby a pridá sa 200 ml vody. Suspenzia sa intenzívne mieša a pridá sa 30 ml vodného NaOH. Zmes sa filtruje a produkt sa zachytí na filtračnom papieri. Prášok sa vákuovo suší v sušiarni pri 120 ’C a získa sa zlúčenina 4 (51,0 g).
MS Da/e = 215 (M+1).
Vypočítané pre C8H7SOCI: C, 44,72; H, 3,29; N, 13,05; S, 14,93. Nájdené: C, 44,63; H, 3,30; N, 12,96; S, 14,83.
Krok d) (±)-2-(((2-Amino-4-chlór-5-metoxyfenyl)tio)metyl)-2-hexánová kyselina (5)
K suspenzii zlúčeniny 4 (20,0 g) v H2O (200 ml) sa pridá KOH (100 g). Kaša sa zahrieva pri spätnom toku 7 hodín a nechá za ochladiť na teplotu miestnosti. K tmavému roztoku sa pridá v jednej dávke zlúčenina 2 (33,2 g). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín a pH sa upraví pomocou HCI na hodnotu 4. Zmes sa premiestni do deliaceho lievika a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Organická vrstva sa suší a koncentruje. Produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli eluovaním produktu zmesou 10% etylacetát/petroléteru a získa sa zlúčenina 5 (30,1 g).
MS Da/e = 368 (M+Na).
-15Krok e) (+)-2,3-Dihydro-3-etyl-3-butyl-5H-7-chlór-8-metoxy-1,5-benzotiazepín-4-ón (6)
K suspenzii zlúčeniny 5 (72,0 g) v tetradekáne (900 ml) sa pridá toluénsulfónová kyselina (3,2 g). Zmes sa zahrieva pri spätnom toku 15 minút a v DeanStarkovom zachytávači sa zoberie 4 ml vody. Roztok sa ochladí a premiestni do 11 Erlenmeyerovej nádoby a nechá sa stáť 18 hodín pri 4 °C. Tetradekán sa dekantuje a získané tuhé látky sa rekryštalizujú zo zmesi metanol/voda. Materské lúhy a tetradekánový roztok sa podrobí stĺpcovej chromatografii na silikagéli a zvyšný produkt sa eluuje zmesou 20% etylacetát/petroléteru. Materiál z chromatografie sa spojí s rekryštalizovaným materiálom a získa sa zlúčenina 6 (52,6 g).
MS Da/e = 350 (M+Na).
Vypočítané pre C16H22NSO2CI: C, 58,61; H, 6,76; N, 4,27; S, 9,78. Nájdené: C, 58,70; H, 6,82; N, 4,23; S, 9,82.
Krok f) (3R)-2,3-Dihydro-3-etyl-3-butyl-5H-7-chlór-8-metoxy-1,5-benzotiazepín-4-ón (7)
Racemická zlúčenina 6 (50 g) sa rozštiepi na CIRALPAK AD™ 10x50 cm kolóne eluovaním 100% metanoiom pri 25 °C. Najprv sa eluuje izomér s, izomér r sa eluuje ako druhý. Po poklese koncentrácie druhého piku sa izoluje zlúčenina 7 (23,28 g, 99 % ee).
1H NMR (CDCI3): δ 7,82 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,95 (s, 2H), 1,85 -1,45 (m, 4H), 1,25 (m, 4H), 0,86 (m, 6H).
Krok g) (3R)-2,3-Dihydro-3-etyl-3-butyl-5-fenyl-7-chlór-8-metoxy-1,5-benzotiazepín-4-ón (8) K roztoku zlúčeniny 7 (10,0 g) v jódbenzéne (75 ml) sa pridá jodid meďný (0,30 g) a uhličitan draselný (4,23 g). Zmes sa zahrieva pri spätnom toku 5,5 hodiny a potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa premiestni priamo do silikagélovej kolóny. Jódbenzén sa eluuje petroléterom a produkt sa eluuje 15% zmesou etylacetát/petroléter a získa sa zlúčeninou 8 (10,9 g).
MS Da/e = 404 (M+1), 426 (M+Na).
-16Vypočítané pre C22H26NSO2CI: C, 65,41; H, 6,49; N, 3,47; S, 7,94. Nájdené: C, 65,15; H, 6,59; N, 3,34; S, 7,72.
Krok h) (3S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-etyl-3-butyl-5-fenyl-7-chlór-8-metoxy-1,5-benzotiazepín1,1-dioxid (9)
K 1M roztoku lítiumalumíniumhydridu v etyléteri (91,5 ml) sa pridá po kvapkách pri 0 °C 7,2M roztok kyseliny sírovej v THF (6,4 ml) a zmes sa mieša pri 0 °C počas 1 hodiny. K zmesi sa pri 0 °C pridá zlúčenina 8 (10,9 g) v THF (75 ml). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 3,5 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa opäť ochladí na 0 °C a po kvapkách sa pridá 30% (objemové %) roztok H2O v THF. Potom sa pridá 1N roztok NaOH (15 ml). Reakčná zmes sa filtruje cez fritovaci lievik na odstránenie oxidov hliníka. Filtrát sa prenesie do deliaceho lieviku a rozdelí sa medzi vodu a etyléter. Vodná vrstva sa extrahuje trikrát éterom. Organická fáza sa suší (Na2SO4) a koncentruje sa. Vzniknutý olej sa prenesie do THF (175 ml). K THF roztoku sa pridá ŕerc-butanol (60 ml), Nmetylmorfín-/V-oxid (10,7 g), oxid osmičelý (2,5% hmotn. v ŕerc-butanole, 7,6 ml). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa prenesie do deliaceho lievika a rozdelí sa medzi soľanku a etylacetát. Vodná vrstva sa extrahuje trikrát s etylacetátom. Organická vrstva sa suší, koncentruje a zvyšok sa aplikuje do silikagélovej kolóny. Produkt sa eluuje zmesou 10% etylacetát/petroléter a získa sa zlúčenina 9 (10,92 g).
Teplota topenia 147,5 °C.
MS Da/e = 422 (M+1), 444 (M+Na).
Vypočítané pre C22H28NSO3CI: C, 62,62; H, 6,69; N, 3,32; S, 7,60. Nájdené: C, 62,53; H, 6,62; N, 3,32; S, 7,53.
Krok i) (3S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-etyl-3-butyl-5-fenyl-7-chlór-8-metoxy-1,5-benzotiazepí n1,1-dioxid (príklad 1)
-17K roztoku zlúčeniny 9 (10,92 g) v metylénchloride (150 ml) sa pri 0 °C pridá 1M roztok bromidu boritého v metylénchloride (36,3 ml). Reakčná zmes sa pomaly zohreje na teplotu miestnosti a mieša sa 18 hodín a potom sa ochladí späť na 0 °C a po kvapkách sa pridá voda (100 ml). Zmes sa prenesie do deliaceho lievika a extrahuje sa trikrát metylénchloridom. Organické extrakty sa sušia, koncentrujú sa a zvyšok sa aplikuje na silikagélovú kolónu. Produkt sa eluuje zmesou 30% etylacetát/petroléteru a získa sa zlúčenina z príkladu 1 (10,12 g).
Teplota topenia 179,6 až 180,2 °C.
MS Da/e = 406 (M-1, negatívny iónový mód).
Vypočítané pre C12H26NSO3CI: C, 61,83; H, 6,42; N, 3,43; S, 7,86. Nájdené: C, 61,76; H, 6,47; N, 3,37; S, 7,76.
Biologická skúška
Inhibícia spätnej absorpcie žlčových kyselín in vivo
Samci potkanov druhu Sprague-Dawley (CD; Charles River); s hmotnosťou 220,0 až 260,0 g sa umiestnili v samostatných klietkach a kŕmili sa normálnou potravou. Potkanom sa aplikovali testované zlúčeniny (1 ml/100 g telesnej hmotnosti) vo forme suspenzie v 0,5%-nej metylcelulóze orálnou žalúdočnou sondou o 9,00 hod. dopoludnia, a o 15,30 hod. popoludní, počas 2 dní. Kontrolnej skupine potkanov sa aplikovala iba 0,5%-ná metylcelulóza. Druhý deň, 2 hodiny po aplikácii rannej dávky sa potkanom orálne podalo stopové množstvo (1,30 nmol) 23,25- 75Se tauromonocholátu (75SeHCAT) v 1 ml fyziologického roztoku. Syntetický analóg žlčovej kyseliny, t.j. 75SeHCAT, emitujúci gama žiarenie a absorbovaný absorpčným systémom žlčových kyselín, podobným ako u kyseliny taurocholovej je klinicky používaný na kontrolu absorpcie žlčových kyselín črevným traktom. Výkaly sa zhromažďovali v priebehu 24 hodín po aplikácii 75SeHCAT. Obsah 75SeHCAT vo výkaloch sa stanovil pomocou čítača gama-častíc (séria Packard Auto-Gamma 5000). Percentá inhibície spätnej absorpcie žlčových kyselín sa počítajú podľa nasledujúceho vzorca:
-18celkový obsah 75SeHCAT - vylúčený obsah 75SeHCAT vo vzorke % inhibícia = 1 - -- x 100 celkový obsah 75SeHCAT - vylúčený obsah 75SeHCAT v kontrole
Percentá inhibície spätnej absorpcie žlčových kyselín pri potkanoch za použitia 75SeHCAT sa použili na stanovenie ED30 (dávka požadovaná na 30% inhibíciu absorpcie žlčových kyselín).
2,3,4,5-Tetrahydro-3-etyl-3-butyl-5-fenyl-7-chlór-8-hydroxy-1,5-benzotiazepín-1,1-dioxid (príklad 1 predkladaného vynálezu) a zodpovedajúca brómzlúčenina, 2,3,4,5-tetrahydro-3-etyl-3-butyl-5-fenyl-7-bróm-8-hydroxy-1,5-benzotiazepín-1,1 -dioxid (príklad A, ako je opísané v PCT/GB/02700) sa testovali bezprostredne v dvoch sériách experimentov so 6 potkanmi v každej sade (n = celkom 12).
ED30 (mg/kg
Príklad 1 0,048
Príklad A 0,17
Znižovanie percentuálneho obsahu cholesterolu u potkanov
Hypercholesterolémia sa indukovala u potkanov Sprague-Dawley (CD,
Charles River, hmotnosť 200 až 300 g) podaním potravy obohatenej cholesterolom a kyselinou cholovou. Potrava bola pripravená od Wayne Laboratory Lab Blocks rozdrobením do potravy práškového cholesterolu a kyseliny cholovej a mechanickým zmiešaním na finálnu koncentráciu 1 % alebo 0,5 % hmotnostných. Pred podaním potravy bola pod anestéziou halotánom odobratá krv pomocou kardiálnej punkcie na stanovenie základnej línie úrovne lipidov. Získané sérum sa použilo na stanovenie celkového cholesterolu (TC), lipoproteínového cholesterolu vysokej hustoty (HDL-C) a dextránom zrážateľného lipoproteínového cholesterolu (VLDL + LDL). Potkany sa rozdelili do skupín tak, aby každá skupina mala podobné základné úrovne lipidov v sére. Päť dní po začiatočnom vzorkovaní na sériové lipidy sa potkany kŕmili potravou obohatenou cholesterolom a kyselinou cholovou podľa ľubovôle a začalo podávanie testovanej zlúčeniny. Zlúčenina sa padávala výživnou
-19žalúdočnou sondou ako suspenzia v 0,5% metylcelulóze (1 ml/100 g telesnej hmotnosti) dvakrát denne o 9,00 dopoludnia o 15,00 popoludní počas 3 dní a o 9,00 dopoludnia štvrtý deň. Kontrolné zvieratá dostávali iba 0,5% celulózu. Potkanom sa odobrala krv 4 hodiny po poslednej dávke na stanovenie obsahu lipidov v sére. Všetky odbery sa uskutočnili po 4 hodinovom pôste. Koncentrácie TC v sére sa stanovili enzymaticky za použitia činidiel získaných od Seragen Diagnostic (2). HDLC sérum sa určilo po selektívnom zrážaní VLDL a LDL s dextránsulfonátom a síranom horečnatým, činidlami získanými od Seragen (3). HDL-C sa určil v supernatante. Cholesterol VLDL + LDL sa stanovil ako rozdiel medzi celkovým obsahom a HDL-C. Pre príklad 1 a príklad A uvedené vyššie sa získali nasledujúce výsledky.
Dávka (mg/kg)
0,3 0,1 0,03
Príklad 1 81 % 56% 48%
Príklad A 53% 17% 14%
Výsledky jednoznačne demonštrujú neočakávané vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu na znižovanie cholesterolu.
Príklady farmaceutických prostriedkov
V nasledujúcich príkladoch môže byť aktívnou zlúčeninou akákoľvek zlúčenina všeobecného vzorca I a/alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo fýziologicky funkčný derivát.
I. Tablety
Nasledujúce prostriedky A a B môžu byť pripravené mokrou granuláciou zložiek (a) až (c) a (a) až (d) s roztokom povidónu, nasledovanou prídavkom stearanu horečnatého a lisovaním.
-20Prostriedok A
mg/tabletu mg/tabletu
(a) Aktívna zložka 250 250
(b) Laktóza B.P. 210 26
(c) Sodná soľ glykolátu škrobu 20 12
(d) Povidón B.P. 15 9
(e) Stearan horečnatý 5 3
500 300
Prostriedok B
mg/tabletu mg/tabletu
(a) Aktívna zložka 250 250
(b) Laktóza 150 150 -
(c) Avicel PH 101 60 26
(d) Sodná soľ glykolátu škrobu 20 12
(e) Povidón B.P. 15 9
(f) Stearan horečnatý 5 3
500 300
Prostriedok C
mg/tabletu
Aktívna zložka 100
Laktóza 200
Srob 50
Povidón 5
Stearan horečnatý 4
359
Nasledujúce prostriedky D a E môžu byť pripravené priamym lisovaním zmiešaných zložiek. Laktóza, použitá v prostriedku E je typu určeného na priame lisovanie.
-21 Prostriedok D
mg/tabletu
Aktívna zložka 250
Stearan horečnatý 4
Predželatinizovaný škrob NF 15 146
400
Prostriedok E
mg/tabletu
Aktívna zložka 250
Stearan horečnatý 5
Laktóza 145
Avicel 100
500
Prostriedok F (prostriedok s riadeným uvoľňovaním)
mg/tabletu
(a) Aktívna zložka 500
(b) Hydroxypropylmetylcelulóza (Methocel K4M Premium) 112
(c) Laktóza B.P. 53
(d) Povidón B.P.C. 28
(e) Stearan horečnatý 7
700
Prostriedky môžu byť pripravené mokrou granuláciou zložiek (a) až (c) s roztokom povidónu, nasledovanou prídavkom stearanu horečnatým a lisovaním.
Prostriedok G (enterosolventná tableta)
Enterosolventné tablety C je možné pripraviť poťahovaním tabliet vhodným enterickým polymérom, ako je ftalát acetátu celulózy, ftalát polyvinylacetátu, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy alebo aniónové polyméry kyseliny metakrylovej a
-22metylesteru kyseliny metakrylovej (Eudragit L) v množstve 25 mg/tabletu. Okrem Eudragitu L by tieto polyméry mali tiež zahrnovať 10 % (hmotnostných na množstvo použitého polyméru) plastifikátora, aby sa zabránilo praskaniu povlaku počas podávania alebo skladovania. Vhodné plastifikátory zahrnujú dietylftalát, tributylcitrát a triacetín.
Prostriedok H (enterosolventná tableta s riadeným uvoľňovaním)
Enterosolventné tablety prostriedku F je možné pripraviť poťahovaním tabliet vhodným enterickým polymérom, ako je ftalát acetátu celulózy, ftalát polyvinylacetátu, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy alebo aniónové polyméry kyseliny metakrylovej a metylesteru kyseliny metakrylovej (Eudragit L) v množstve 50 mg/tabletu. Okrem Eudragitu L by tieto polyméry mali tiež zahrnovať 10 % (hmotnostných na množstvo použitého polyméru) plastifikátora, aby sa zabránilo praskaniu povlaku počas podávania alebo skladovania. Vhodné plastifikátory zahrnujú dietylftalát, tributylcitrát a triacetín.
II. Prostriedky v kapsulách
Prostriedok A
Kapsuly môžu byť pripravené zmiešaním zložiek vyššie uvedeného prostriedku D a plnením dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl výslednou zmesou. Prostriedok B (infra) môže byť pripravený podobným spôsobom.
Prostriedok B
mg/kapsulu
(a) Aktívna zložka 250
(b) Laktóza B.P. 143
(c) Sodná soľ glykolátu škrobu 25
(d) Stearan horečnatý 2
420
-23Prostriedok C
mg/kapsulu
(a) Aktívna zložka 250
(b) Macrogol 4000 BP 350
600
Kapsuly môžu byť pripravené tavením Macrogolu 400 BP, dispergovaním aktívnej zložky v tavenine a naplnením dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl výslednou zmesou.
Prostriedok D
mg/kapsulu
Aktívna zložka 250
Lecitín 100
Podzemnicový olej 100
450
Kapsuly je možné pripraviť dispergovaním aktívnej zložky v lecitíne a podzemnicovom oleji a naplnením mäkkých, elastických želatínových kapsúl touto disperziou.
Prostriedok E (kapsuly s riadeným uvoľňovaním)
mg/kapsulu
(a) Aktívna zložka 250
(b) Mikrokryštalická celulóza 125
(c) Laktóza BP 125
(d) Etylcelulóza 13
513
-24Prostriedok F (enterosolventné kapsuly)
mg/kapsulu
(a) Aktívna zložka 250
(b) Mikrokryštalická celulóza 125
(c) Laktóza BP 125
(d) Ftalát acetátu celulózy 50
(e) Dietylftalát 5
555
Prostriedok v enterosolventných kapsulách môže byť pripravený extrudovaním zmiešaných zložiek (a) až (c) s použitím extrudéra, potom zaguľatením a sušením extrudátu. Vysušené guličky sa poťahujú enterickým povlakom (d) s obsahom zmäkčovadla (e) a plnia do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl.
Prostriedok G (enterosolventné kapsuly s riadeným uvoľňovaním)
Enterosolventné kapsle prostriedku E je možné pripraviť poťahovaním guľôčok s riadeným uvoľňovaním enterickými polymérmi, ako je ftalát acetátu celulózy, ftalát polyvinylacetátu, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy alebo aniónové polyméry kyseliny metakrylovej a metylesteru kyseliny metakrylovej (Eudragit L) v množstve 50 mg/kapsulu. Okrem Eudragitu L by tieto polyméry mali tiež zahrnovať 10 % (hmotnostných na množstvo použitého polyméru) plastifikátora, aby sa zabránilo praskaniu povlaku počas podávania alebo skladovania. Vhodné plastifikátory zahrnujú dietylftalát, tributylcitrát a triacetín.
III. Prostriedok pre intravenóznu injekciu
Aktívna zložka 0,200 g
Sterilný, apyrogénny fosfátový pufor (pH 9,0) do 10 ml
-25Aktívna zložka sa rozpustí vo väčšine fosfátového pufra pri 35 až 40 °C, doplní sa na potrebný objem a prefiltruje cez sterilný mikroporézny filter do sterilných 10 ml sklenených fľaštičiek (typ 1), ktoré sa uzavrú sterilnými uzávermi a s krytom.
IV. Prostriedok pre intramuskulárnu injekciu
Aktívna zložka 0,20 g
Benzylalkohol 0,10g
Glykofurol 75 1,45 g
Voda pre injekciu do 3,00 ml
Aktívna zložka sa rozpustí v glykofurole. Potom sa pridá a rozpustí benzylalkohol a doplní sa voda na objem 3 ml. Zmes sa filtruje sterilným mikroporéznym filtrom a uzaviera sa do sterilných 3 ml sklenených fľaštičiek (typ 1).
V. Sirup
Aktívna zložka 0,25 g
Sorbitolový roztok 1,50 g
Glycerol 1,00 g
Benzoan sodný 0,005 g
Ochudzovacie látky 0,0125 ml
Čistená voda do 5,0 ml
Benzoan sodný sa rozpustí v časti čistenej vody a pridá sa roztok sorbitolu. Pridá sa a rozpustí aktívna zložka. Výsledný roztok sa zmieša s glycerolom a doplní čistenou vodou na požadovaný objem.
-26VI. Čapík
mg/čapík
Aktívna zložka 250
Hard Fat, BP (Witepsol H15-1770 Dynamit NoBel) 1770
2020
1 Jedna pätina tuku Witepsol H15 sa roztaví v panvici s parným plášťom pri teplote maximálne 45 °C. Aktívna zložka sa preoseje sitom 200 Im a pridá sa do roztaveného základu za miešania Silversonovým miešadlom so rezacou hlavou, pokiaľ sa nedosiahne hladká disperzia. Pri udržovaním teploty na 45 °C sa za stáleho miešania k suspenzii pridá zvyšný tuk, pokiaľ sa nedosiahne homogénna zmes. Suspenzia sa potom pretlačí nerezovým sitom 250 Im a za stáleho miešania sa nechá ochladiť na 40 °C. Pri teplote 38 až 40 °C sa podiely zmesi s hmotnosťou 2,02 g plnia do vhodných plastikových foriem a čapíky sa nechajú vychladiť na teplotu miestnosti.
VII. Pesar
mg/pesar
Aktívna zložka (63 Im) 250
Bezvodná dextróza 380
Zemiakový škrob 363
Stearan horečnatý 7
1000
Uvedené zložky priamo zmiešajú a pesary sa pripravia lisovaním výslednej zmesi.
-27VIII. Transdermálny prostriedok
Aktívna zložka 200 mg
Alkohol USP 0,1 ml
Hydroxyetylcelulóza
Aktívna zložka a alkohol USP sa gelujú s hydroxyetylcelulózu a balia do transdermálneho aplikátora s povrchovou plochou 10 cm2.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzotiazepínové zlúčeniny všeobecného vzorca I y v Ml- ZOOO
    R '
    C n-Bu
    Et (D kde
    R1 znamená H alebo metyl;
    alebo ich soli, solváty alebo fyziologicky funkčné deriváty.
  2. 2. Benzotiazepínové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 vybraté zo skupiny:
    (±)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-etyl-3-butyl-5-fenyl-7-chlór-8-hydroxy-1,5-benzotiazepín1,1-dioxid;
    (3S)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-etyl-3-butyl-5-fenyl-7-chlór-8-hydroxy-1,5-benzotiazepín1,1-dioxid; a (±)-2,3,4,5-Tetrahydro-3-etyl-3-butyl-5-fenyl-7-chlór-8-metoxy-1,5-benzotiazepín1,1-dioxid;
    alebo ich soli, solváty alebo fyziologicky funkčné deriváty.
  3. 3. Benzotiazepínová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorou je (±)-2,3,4,5-tetrahydro-3-etyl-3-butyl-5-fenyl-7-chlór-8-hydroxy-1,5-benzotiazepín1,1-dioxid alebo jeho soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát.
  4. 4. Benzotiazepínová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorou je (3S)-2,3,4,
  5. 5-tetrahydro-3-etyl-3-butyl-5-fenyl-7-chlór-8-hydroxy-1,5-benzotiazepín-1,1 -dioxid alebo jeho soľ, solvát alebo fýziologicky funkčný derivát.
    -295. Spôsob výroby benzotiazepínových zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo ich soli, solvátov alebo fyziologicky funkčných derivátov, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:
    A) ak R1 je H, deacyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca il kde R1a je alkylová časť;
    B) ak R1 je metyl, oxidáciu zlúčeniny všeobecného vzorca lll
  6. 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje benzotiazepínovú zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 4 alebo jej «> farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo fyziologicky prijateľný derivát a aspoň jeden nosič a prípadne jedno alebo viac fýziologicky účinných činidiel.
    »
  7. 7. Benzotiazepínové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4 alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát na použitie v lekárstve.
    -308. Benzotiazepínové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4 alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát na použitie na profylaxiu alebo liečenie hyperlipidemického stavu.
  8. 9. Benzotiazepínové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4 alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát na použitie na liečenie aterosklerózy.
  9. 10. Použitie benzotiazepínových zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 4 alebo ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov alebo fyziologicky funkčných derivátov na výrobu liečiva na liečenie hyperlipidemických stavov.
  10. 11. Použitie podľa nároku 10, kde hyperlipidemickým stavom je ateroskleróza.
SK1024-2000A 1998-01-10 1999-01-07 Benzotiazepínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK10242000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9800428.6A GB9800428D0 (en) 1998-01-10 1998-01-10 Chemical compounds
PCT/EP1999/000021 WO1999035135A1 (en) 1998-01-10 1999-01-07 Hypolipidemic benzothiazepine compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10242000A3 true SK10242000A3 (sk) 2001-02-12

Family

ID=10825042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1024-2000A SK10242000A3 (sk) 1998-01-10 1999-01-07 Benzotiazepínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6465451B1 (sk)
EP (1) EP1045840A1 (sk)
JP (1) JP2002500220A (sk)
KR (1) KR20010033988A (sk)
CN (1) CN1292785A (sk)
AP (1) AP2000001860A0 (sk)
AR (1) AR014261A1 (sk)
AU (1) AU2515599A (sk)
BR (1) BR9906799A (sk)
CA (1) CA2317651A1 (sk)
CO (1) CO4820391A1 (sk)
EA (1) EA200000623A1 (sk)
GB (1) GB9800428D0 (sk)
HR (1) HRP20000468A2 (sk)
HU (1) HUP0201343A3 (sk)
ID (1) ID25495A (sk)
IL (1) IL137040A0 (sk)
IS (1) IS5551A (sk)
MA (1) MA26595A1 (sk)
NO (1) NO20003514L (sk)
NZ (1) NZ505453A (sk)
PE (1) PE20000179A1 (sk)
PL (1) PL341672A1 (sk)
SK (1) SK10242000A3 (sk)
TR (1) TR200001816T2 (sk)
WO (1) WO1999035135A1 (sk)
ZA (1) ZA9981B (sk)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6489366B1 (en) 1998-12-23 2002-12-03 G. D. Searle, Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications
CN1342090A (zh) * 1998-12-23 2002-03-27 G·D·瑟尔有限公司 适用于心血管疾病的回肠胆汁酸转运抑制剂和贝酸衍生物的组合
SE0000772D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2001247331A1 (en) * 2000-03-10 2001-09-24 Pharmacia Corporation Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
US20020183307A1 (en) * 2000-07-26 2002-12-05 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazephine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport and taurocholate uptake
SE0003766D0 (sv) * 2000-10-18 2000-10-18 Astrazeneca Ab Novel formulation
EG26979A (en) 2000-12-21 2015-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121337D0 (en) * 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI331143B (en) 2001-09-08 2010-10-01 Astrazeneca Uk Ltd Benzothiadiazepine derivatives, process for preparing them, and pharmaceutical composition comprising them
BR0306643A (pt) 2002-01-17 2004-10-19 Pharmacia Corp Novos compostos de hidroxi alquil/aril ou ceto tiepina como inibidores do transporte co-dependente de ácido biliar-sódio apical
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
FR2849024B1 (fr) * 2002-12-20 2007-11-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes chiraux derives d'esters de l'acide hexanoique, procede et intermediaires de preparation, utilisation a la synthese de l'acide 2-(bromomethyl)2-ethyl hexanoique chiral
GB0304194D0 (en) 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
CA2744817C (en) * 2008-11-26 2020-07-07 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes
EP2575821B1 (en) 2010-05-26 2015-08-12 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
PL3400944T3 (pl) 2010-11-04 2020-11-16 Albireo Ab Inhibitory ibat w leczeniu chorób wątroby
JP6097695B2 (ja) 2010-11-08 2017-03-15 アルビレオ アクチエボラグ Ｉｂａｔ阻害剤および胆汁酸結合剤を含む薬学的組み合わせ
CA2852957C (en) 2011-10-28 2020-08-04 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease
CN104023727B (zh) 2011-10-28 2017-04-05 鲁美纳医药公司 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
US20140275090A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease
CN105228615A (zh) 2013-03-15 2016-01-06 鲁美纳医药公司 用于治疗巴雷特食管和胃食管返流疾病的胆汁酸再循环抑制剂
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
CA2952406A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Ea Pharma Co., Ltd. Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
EP3413877B1 (en) 2016-02-09 2021-04-07 Albireo AB Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
RU2750937C2 (ru) 2016-02-09 2021-07-06 Альбирео Аб Пероральный состав холестирамина и его применение
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CA3071182A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof
JP2020530448A (ja) 2017-08-09 2020-10-22 アルビレオ・アクチボラグ コレスチラミン顆粒、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
ES2942443T3 (es) 2018-06-05 2023-06-01 Albireo Ab Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores de ácidos biliares
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
BR112020024479A2 (pt) 2018-06-20 2021-03-02 Albireo Ab hidrato cristalino, modificações cristalinas de odevixibat, solvato misto de odevixibat, uso de modificação cristalina de odevixibat, processo para a preparação de modificação cristalina de odevixibat, e, composição farmacêutica
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
HUE060905T2 (hu) 2019-02-06 2023-04-28 Albireo Ab Benzotiadiazepin vegyületek és azok alkalmazása epesav modulátorként
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
ES2955799T3 (es) 2019-02-06 2023-12-07 Albireo Ab Compuestos de benzotiazepina y su uso como moduladores de los ácidos biliares
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
PL3923943T3 (pl) 2019-02-12 2024-12-09 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Zależna od genotypu i dawki odpowiedź na asbti u pacjentów z niedoborem pompy eksportu soli żółciowych
TWI877262B (zh) * 2019-12-04 2025-03-21 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
AR120676A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar
TWI867107B (zh) 2019-12-04 2024-12-21 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
TWI877263B (zh) 2019-12-04 2025-03-21 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
ES2973549T3 (es) * 2019-12-04 2024-06-20 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores de los ácidos biliares
CN114786772B (zh) * 2019-12-04 2024-04-09 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
CA3158184A1 (en) 2019-12-04 2021-08-10 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
AR120679A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores ácido biliar
CA3158181A1 (en) * 2019-12-04 2021-06-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3158175A1 (en) * 2019-12-04 2021-06-10 Per-Goran Gillberg Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
EP4188541B1 (en) 2020-08-03 2024-12-25 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2023549226A (ja) 2020-11-12 2023-11-22 アルビレオ エービー 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ｐｆｉｃ）を処置するためのオデビキシバット
JP2024500309A (ja) 2020-12-04 2024-01-09 アルビレオ エービー ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物および胆汁酸モジュレータとしてのその使用
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
KR20250022025A (ko) 2022-06-09 2025-02-14 알비레오 에이비 간염 치료
WO2025146508A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2025146507A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995004534A1 (en) 1993-08-06 1995-02-16 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
ZA956647B (en) 1994-08-10 1997-02-10 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds.
GB9423172D0 (en) * 1994-11-17 1995-01-04 Wellcom Foundation The Limited Hypolipidemic benzothiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
US6465451B1 (en) 2002-10-15
CO4820391A1 (es) 1999-07-28
JP2002500220A (ja) 2002-01-08
AU2515599A (en) 1999-07-26
MA26595A1 (fr) 2004-12-20
NO20003514D0 (no) 2000-07-07
HRP20000468A2 (en) 2000-10-31
GB9800428D0 (en) 1998-03-04
AR014261A1 (es) 2001-02-07
IS5551A (is) 2000-06-27
WO1999035135A1 (en) 1999-07-15
NZ505453A (en) 2002-11-26
KR20010033988A (ko) 2001-04-25
PE20000179A1 (es) 2000-03-16
HUP0201343A3 (en) 2003-08-28
HUP0201343A2 (hu) 2003-06-28
IL137040A0 (en) 2001-06-14
EA200000623A1 (ru) 2001-04-23
PL341672A1 (en) 2001-04-23
AP2000001860A0 (en) 2000-09-30
BR9906799A (pt) 2000-10-10
CA2317651A1 (en) 1999-07-15
EP1045840A1 (en) 2000-10-25
CN1292785A (zh) 2001-04-25
TR200001816T2 (tr) 2000-11-21
ZA9981B (en) 2000-07-06
NO20003514L (no) 2000-09-07
ID25495A (id) 2000-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK10242000A3 (sk) Benzotiazepínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
JP2868623B2 (ja) 低脂血症性ベンゾチアゼピン
JP2935756B2 (ja) 血脂減少化合物１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド
US6277831B1 (en) 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxide derivatives substituted by sugar residues, process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
WO1998038182A9 (en) Hypolipidemic bicyclic derivatives
EP4050008A1 (en) Pyridazinone or pyridazine compound and derivative and pharmaceutical composition thereof
MC1792A1 (fr) Naphtothiazepinones
EP3854781B1 (en) Dp antagonists
CN1812968A (zh) 4－[6－乙酰基－3－[3－(4－乙酰基－3－羟基－2－丙基苯硫基)丙基]－2－丙基苯氧基]丁酸的多晶型物a
EP0350878B1 (en) Conjugated gamma-oxybutenolide compounds for treating ulcer
CA2433190C (en) Amlodipine hemimaleate
CZ20002556A3 (cs) Hypolipidemické benzothiazepinové sloučeniny
MXPA04005192A (es) Cristal de derivado de taxano y metodo para preparar el mismo.
MXPA00006639A (en) Hypolipidemic benzothiazepine compounds
JP2002508776A (ja) （Ｓ）３，４，５−トリメトキシ安息香酸２−メチルアミノ−２−フェニル−ｎ−ブチルおよび慢性疼痛の治療におけるその使用
WO2002004474A1 (en) Adenosine compound and pharmaceutical composition containing the same
JP2518736B2 (ja) カルボン酸アミド誘導体
EP0040433A1 (en) Nicotinic derivatives of glucosamine, process for their preparation and related pharmaceutical compositions
JPH0637480B2 (ja) ナフトチアゼピン誘導体
HK1003936B (en) Hypolipidemic 1,4-benzothiazepine-1, 1-dioxides
LU82394A1 (fr) Nouvelles quinazolines,leur procede de production et medicament les contenant
MXPA01009941A (en) 1,4-benzothiazepine-1,1-dioxide derivatives substituted by sugar radicals, methods for the production thereof, medicaments containing these compounds and the use thereof
FR2816941A1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH0374660B2 (sk)