SK13652000A3 - Zlúčeniny a prostriedky inhibujúce enzýmy - Google Patents

Zlúčeniny a prostriedky inhibujúce enzýmy Download PDF

Info

Publication number
SK13652000A3
SK13652000A3 SK1365-2000A SK13652000A SK13652000A3 SK 13652000 A3 SK13652000 A3 SK 13652000A3 SK 13652000 A SK13652000 A SK 13652000A SK 13652000 A3 SK13652000 A3 SK 13652000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
poly
mmol
present
alkyl
protected
Prior art date
Application number
SK1365-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
John Mcmillan Mciver
Todd Laurence Underiner
Timothy Bates
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of SK13652000A3 publication Critical patent/SK13652000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/34—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from hydroxy compounds or their metallic derivatives
    • C08G65/48—Polymers modified by chemical after-treatment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0208—Tissues; Wipes; Patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/0216—Solid or semisolid forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/86—Polyethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/14—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
    • C08G65/332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof
    • C08G65/3324—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof cyclic
    • C08G65/3326—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof cyclic aromatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/92—Oral administration

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Látky, prostriedky a spôsoby podľa navrhovaného vynálezu sú široko použiteľné pri ŕ starostlivosti o zdravie, pokožku, ústnu dutinu a v prostriedkoch osobnej starostlivosti Ďalej sú popisované látky, prostriedky a spôsoby použiteľné pri praní a čistení, umývaní drsných i
povrchov, udržovaní trávnikov a záhrad a aplikácií týkajúcich sa poťahovania povrchov a aplikácií, kde použitie inhibítoru enzýmu prináša zlepšenie parametrov.
Doterajší stav techniky
Navrhovaný vynález popisuje látky inhibujúce enzýmy, ktoré sú zapojené do priebehu niektorých porúch zdravia, pokožky, vlasov a ústnej dutiny. Jedná sa najma o enzýmy typu lipáz, serinových proteáz, metaloproteáz, cysteínových proteáz a asparátových proteáz Konkrétnejšie sa môže jednať o lipázu, karboxypeptidázu A, chymotrypsín, elastázu, trypsín a leucinovú aminopeptidázu. Tieto látky sú použiteľné proti širokému spektru porúch, ako sú napríklad zapareniny, akné, periodontálna choroba a obezita. Tieto látky sú tiež použiteľné ako antikoncepcia a v systémoch pre smerovanie liečiv.
Zapareniny sú bežnou formou podráždenia a zápalu u detí na miestach pokrytých plienkou Toto podráždenie je tiež označované ako plienková dermatitída alebo plienková vyrážka Hoci sa najčastejšie vyskytuje u detí, táto porucha sa vyskytuje i u dospelých. U kohokoľvek trpiaceho poruchou vyprázdňovania do takej miery, že je nevyhnutné používať • nejaký absorbent, môže dôjsť k vzniku tejto poruchy Môže sa teda jednať o kohokoľvek, od novorodencov po najstarších jedincov a aj miera prejavu môže byť rôzna
Zaparenina je porucha, pri ktorej v prvotných štádiách je zrejmá kontaktná dermatitída Podráždenie pokožky pri jednoduchej zaparenine je dôsledkom jej zvýšeného kontaktu s močom, výkalmi a/alebo oboma Hoci je dobre známe, že výkaly vedú k prepuknutiu dermatitídy, konkrétna zložka alebo zložky moča a/alebo výkalov zodpovedné za podráždenie pokožky neboli doteraz uspokojivo identifikované. Medzi najčastejšie uvažované kandidáty spôsobujúce detské zapareniny patrí amoniak, enzýmy prítomné vo výkaloch, baktérie, bakteriálne produkty, pH moča, nadmerná hydratácia a Candida albicans.
Ί ··
Existuje priamy dôkaz, že proteolytické a lipolytické enzýmy prítomné vo výkaloch sú dôležité pre podráždenie pokožky a vypuknutie zápalu v týchto podmienkach a vzniku napr zapareniny Viď napr. Buckingham, US patent 4 556 560, 1985, Zimmerer, US patent 4 567 537, 1987, Berg et al, US patent 4 685 909, 1987m Jordán et al, US patent 4 842 593, 1989, Buckinghm et al, “Ethiologic factors in Diaper Dermatitis The Role of Feces”, Pediatrie Dermatology, Vol 3, pp 107-112 (1986) a Anderson et al, “Fecal Enzymes m vivo Human Skin Irntation”, Contact Dermatitis, Vol 30, pp 152-158 (1994). Tieto účinky sú navyše zrejmejšie, ak je prítomný moč a/alebo keď je pokožka zakrytá.
McFarlane et al., v “Contribution of the Microflora to Proteolysis in the Human Large lntestine”, Journal of Applied Bacteriology, Vol 64 (1988) pp 37-46, popisuje, že fekálna mikroflóra prispieva podstatne k proteolytickej aktivite ľudských výkalov, čo naznačuje, že množstvo bakteriálnych enzýmov vrátane proteáz, lipáz a iných esteráz môže napomáhať poškodeniu pokožky Štúdie s inhibítormi vyvinutými pre inhibíciu enzymatickej aktivity rôznych tried proteáz ukazuje, že serínové proteázy, cysteínové proteázy a metaloproteázy sú s najväčšou pravdepodobnosťou zodpovedné za proteolytickú aktivitu výkalov. Bohužiaľ konkrétny podiel rôznych typov enzýmov na poškodenie pokožky je z väčšej časti neznámy.
V súčasnej dobe sa používa niekoľko stratégií pre prevenciu a/alebo liečbu zaparenín Zníženie hydratácie pokožky prostredníctvom častej výmeny plienok, práškov absorbujúcich vlhkosť, superabsorpčných materiálov a vylepšovanie priepustnosti plienok sú najobvyklejšími postupmi. Ďalším bežným postupom je použitie umelej bariéry. Typické je tiež použitie krému, masti, oleja alebo mlieka, ktoré bránia pred podráždením pokožky spôsobeným dráždivými zložkami výkalov alebo moča bez ohľadu na ich špecificitu Bohužiaľ takéto použitie umelej bariéry, hoci môže zabrániť podráždeniu pokožky, môže byť dráždivé samo o sebe a môže byť esteticky neprijateľné.
Hoci sa zdá, že k prepuknutiu takejto poruchy ako je zaparenina je nutné množstvo faktorov, samotný priebeh poruchy bude spôsobený bežnými mechanizmami Preukázalo sa napríklad, že produkcia cytokínov bunkami pokožky je bežnou reakciou na prítomnosť dráždivých látok alebo porušenie kožnej bariéry (status corneum). Na produkcii cytokínov sa podieľajú niektoré bunkové typy, najmä keratínocyty, čo sú bunky vyskytujúce sa priamo pod statum corneum a sú pravdepodobne prvým cieľom podráždenia. Preukázalo sa, že keratínocyty produkujú množstvo rôznych cytokínov ako reakciu na podráždenie, vrátane protizápalových cytokínov ako je interleukin I-alfa (IL-la) Tieto a ďalšie cytokíny indukujú kaskádu dejov,
·· ·· ktoré môžu pripadne viesť k fyziologickým prejavom ako sú sčervenanie, vyrážka a kožná ulcerácia, ktoré sú spolu označované ako zapareniny.
Hoci boli už skôr popísané niektoré prostriedky určené pre liečbu zaparenín, ktoré obsahovali inhibítory aktivity fekálnych ureáz, lipáz a/alebo proteáz, dôležitosť aktívneho režimu, pre prevenciu počiatočných fáz cytokínovej reakcie u keratínocytov, vedúceho k zápalovej kaskáde, nebola nikdy popísaná Konkrétne sa nevedelo, že fekálne enzýmy hrajú dôležitú úlohu v indukcii cytokínovej reakcie keratínocytov, a teda že mhibíciou fekálnych enzýmov je možné dosiahnuť špecifickejšiu prevenciu alebo liečbu zaparenín, než bolo uvedené predtým
Látky, prostriedky a spôsoby podľa navrhovaného vynálezu prekonávajú vyššie uvedené komplikácie pomocou inhibície enzýmov, ktorá je popisovaná ako súpera, pri uvedených podmienkach a vzniku kožných porúch a zápale ako je napríklad zaparenina. Vynálezci prekvapivo zistili, že látky podľa navrhovaného vynálezu inhibujú enzýmy, ktoré sú zapojené v procesoch vedúcich k vzniku takých porúch ako sú zapareniny Zistilo sa, že navrhované látky majú inhibičnú aktivitu proti proteolytickým a/alebo lipolytickým enzýmom a to vrátane enzýmov ako sú lipáza, karboxypeptidáza A, chymotripsín, elastáza, trypsín a/alebo leucín aminopeptidáza Navrhované látky inhibujú aktivitu týchto enzýmov, a tým redukujú dráždivosť látok prítomných vo výkaloch
Naviac sa prekvapivo zistilo, že látky podľa navrhovaného vynálezu sú v obmedzenom množstve schopné prenikať do pokožky, čo značne redukuje potenciál systémových vedľajších efektov. Látky podľa navrhovaného vynálezu sa teda môžu podávať povrchovo na pokožku prostredníctvom napríklad vnútornej strany detskej plienky, čo zaistí ich dostatočne tesný kontakt s pokožkou.
Naviac sa zistilo, že látky podľa navrhovaného vynálezu sú použiteľné i v iných prípadoch než pri liečbe alebo prevencii zaparenín Tieto látky sú tiež použiteľné pre liečbu obezity, kedy sa môžu použiť ako inhibitor lipázy v čreve Navrhované látky môžu teda vďaka svojej inhibičnej aktivite a polymérnej konjugovanej forme úplne bezpečné, čo sa týka ich obmedzenej absorpcie pre orálnu aplikáciu
Naviac sa zistilo, že látky podľa navrhovaného vynálezu sú použiteľné 1 pre liečbu pokožky pri iných zápalových poruchách ako je napríklad akné. Z teórie je známe, že bakteriálne lipázy štiepia triglyceridy v podkožnom tuku na voľné mastné kyseliny, o ktorých je známe, že dráždia folikulárnu stenu Inhibícia lipázy pomocou látok podľa navrhovaného vynálezu predchádza tvorbe týchto mastných kyselín a podráždeniu pokožky Naviac inhibícia
• · · ·· ··· • · ·· ··· bakteriálnych proteáz pomocou látok podľa navrhovaného vynálezu znižuje aj podráždenie folikulu, pretože tieto látky obsahujú poly(alkylénoxid) skupinu, ktorá zabezpečuje ich penetráciu do podkožného tuku
Hoci niektoré nepolymérne deriváty guanidinu a amidínu už boli popísané ako inhibítory proteáz ako je trypsín, chymotrypsín, plazmín, kalikreín, trombín a akrozín, látky podľa navrhovaného vynálezu ešte popísané neboli Viď napr US patent číslo 5 622 984, Nkai et al, Európska patentová prihláška 0 486 702, Kabuslnki et al, 1992, US patent čislo 4 948 891, Schnur et al , 1990 a US patent čislo 4 454 338, Fuji et al, 1984 Hoci v súčasnom stave techniky sa látky typu guanidino a aminíno enzýmových inhibítorov bežne vyskytujú, o ich použití pre zmenšenie efektu alebo pre prevenciu zaparenin nie je doposiaľ zmienka
Ďalej je známe, že konjugáty polymérov s peptidmi, polypeptidmi a niektorými malými molekulami sú použiteľné v množstve rôznych aplikácii. Napríklad bol popísaný kopolymér aminokyselinových zvyškov alebo peptidových sekvencií s poly(alkylénoxidom), kde polymér je konjugovaný s farmaceutický aktívnou látkou Tieto látky sa vyvinuli pre zvýšenie funkčnosti poly(alkylénoxidov) Viď US patent číslo 5 455 027, Zalipsky et al., 1995 Iným príkladom je konjugácia taxolu s polymérom, konkrétne s poly(etylénoxidom). V tomto prípade je polymér použitý pre zvýšenie rozpustnosti vo vode, a teda použiteľnosti liečiva. Taxol je kontrolovane hydrolyzovaný z implantovaného gélu obsahujúceho konjugát Viď US patent číslo 5 648 506, Desai et al., 1997 Ďalším príkladom je konjugát poly(etylénoxidu) s para-aminobenzymidinom, ktorý bol pripravený pre purifikáciu enzýmov afinitnou reakciou Francúzska patentová prihláška č. 2 252 351, Segard et al, 1973 a Takerkart G, “Preparation and Propertiesof Organophylic Trypsin Macro-Inhibitors: Diamido-α, o-DiphenylcarbamylPoly(Ethylen Glycol)”, FEBS Letters, Vol 42, pp. 214-217 (1974). Viď tiež US patent číslo 5 162 307, Digenis et al, 1992, Bernkop-Schnurch et al, “Synthesis and Evaluation of a Modified Mucoadhesive Polymér Protecting from a-Chymotrypsinic Degradation”, International Journal of Pharmaceutics, Vol. 146, pp 247-254 (1997), Bernkop-Schnurch et al, “Development and Analysis of a Plymer Protecting from Luminal Enzymatic Degardation Caused by aChymotrypsin”, Drug Development acrd Industrial Pharmacy, Vol 23, pp. 733-740 (1997), Bernkop-Schnurch et al , “Development and in vitro Evaluation of a Drug Dehvery System Protecting from Trypsimc Degradation”, Inlerantional Journal of Pharmaceutics, Vol 57, pp 17-25 (1997) ·· ·· · ·· • · ···· · · · • · · · · · • 9 9 9 9 9 9
999 9999 99 999 99 9 [Ä-p- H “H “H
Podľa autorov navrhovaného vynálezu látky, prostriedky a spôsoby podľa navrhovaného vynálezu majú široké spektrum použiteľnosti a enzymatickej aktivity a to najma pri podmienkach, kedy porucha je spôsobená účinkom enzýmov typu lipáz a proteáz
Podstata vynálezu
Navrhovaný vynález popisuje látky, prostriedky a spôsoby použiteľné pre prevenciu a liečbu nežiadúcich zdravotných, kožných, vlasových a orálnych porúch Látky, prostriedky a spôsoby podľa navrhovaného vynálezu sú tiež široko uplatniteľné pre použitie v prostriedkoch osobnej hygieny a starostlivosti o pokožku, vlasy a ústnu dutinu.
Navrhovaný vynález konkrétne popisuje látky so všeobecným vzorcom.
nh-b2 χ-<
N-B, a ich tautoméry, prijateľné soli a biohydolyzovateľné amidy, estery a imidy, pričom- (a) B| predstavuje vodík, metyl, etyl, propyl, metylénovú skupinu pripojenú na B2 prostredníctvom jednoduchej kovalentnej väzby tak, aby B| a B2 vytvorili päťčlenný kruh a metylénová skupina pripojená na B2 prostredníctvom inej metylénovej skupiny tak, aby Bi a B2 vytvorili šesťčlenný cyklus, (b) B2 predstavuje vodík, metyl, etyl, propyl, metylénovú skupinu pripojenú na B| prostredníctvom jednoduchej kovalentnej väzby tak, aby B] a B2 vytvorili päťčlenný kruh a metylénová skupina pripojená na Bi prostredníctvom inej metylénovej skupiny tak, aby Bj a B2 vytvorili šesťčlenný cyklus, (c) X predstavuje alebo prázdnu pozíciu alebo -CH2-, -NH-, (d) Z je aromatický, substituovaný alebo nesubstituovaný monocyklický alebo polycyklický, karbocyklický alebo heterocyklický kruh, f
(e) L|, L2 a Lt sú nezávislé prázdne pozície, alebo -NH-, -0-, -S-, -C(0)-, CF2-, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, -C(0)NH-, -NH-SCh-R1-, -C(0)- R2-, -C(0)-R3-0-, -C(0)- R4-S-, -C(0)- R5-NH-, -NH- R6-, -O- R7-, -C(0)0- R-, -C(0)NH- R9-, -NHC(0)-R’-, -0C(0)- R11-, -C(O)-CH(RI2)-N(RI3)-Y-, kde R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, R1*, R9, R10, R11 sú nezávisle alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, alkylamino, chránená alkylamino, • ···· • · ·· arylamino, chránená arylamino, arylalkylamino, chránená arylalkylamino skupina a kde R12 je vodík, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, alkylamino, chránená alkylamino, arylamino, chránená arylamino, arylalkylamino, chránená arylalkylamino skupina, a -AA kde -AA je aminokyselinový bočný reťazec a R13 je vodík a R12 a R13 spolu tvoria monocyklický alebo polycyklický heterocyklický kruh s dusíkom, na ktorý je naviazaný R13 a kde Y je prázdna pozícia alebo -C(O)-CH(RI4)-N(R15)- kde R14 je vodík, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, alkylamino, chránená alkylamino, arylamino, chránená arylamino, arylalkylamino, chránená arylalkylamino skupina, a -AA kde -AA je aminokyselinový bočný reťazec a R15 je vodík a R14 a R15 spolu tvoria ďalší monocyklický alebo polycyklický heterocyklický kruh s dusíkom, na ktorý je naviazaný R15 (f) L4 je prázdna pozícia alebo -C(O)-, (g) P je poly(alkylénoxid) polymér obsahujúci lineárny poly(alkylénoxid) rozvetvený poly(alkylénoxid), hviezdicovitý poly(alkylénoxid), (h) N je v intervale od 1 do asi 100, (i) Q je prázdna pozícia alebo -0-, /-'X NH-B2' —L,1— Lz'-Lj'-L.'-Í- Z' 4-X·-/
N—B,' (j) A je prázdna pozícia, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, Z', kde Z' je nasýtený, nenasýtený alebo aromatický monocyklický alebo polycyklický karbocyklický či heterocyklický kruh, -C(O)-Z', a kde Lf, L2', L3', X', Bfa B2'sú rovnaké ako boli definované pre Li, L2, L3, Z, X, Bi a B2, pričom látka nemá všeobecný vzorec I a všeobecný vzorec I je:
m (I) ··
·· · · · • · · • · · · • · · ·· ·· kde m je v intervale od 3 do asi 500
Latky podľa navrhovaného vynálezu sú tiež optické izoméry, diastereoizométy, enantioméry, tautoméry, prijateľné soli a biohydrolyzovateľné amidy, estery a imidy vyššie uvedených látok
Tieto látky majú schopnosť inhibovať aktivitu aspoň jedného enzýmu, najlepšie proteázy či lipázy a to konkrétne tých, ktoré sú zodpovedné za vznik týchto porúch, napríklad zaparenín
Navrhovaný vynález popisuje látky, ktoré majú inhibičnú aktivitu proti enzýmom, ktoré su zodpovedné za vznik napríklad niektorých zdravotných porúch pokožky, vlasov a ústnej dutiny Týmito enzýmami môžu byť napríklad lipáza, serínová proteáza, metaloproteázy, cysteínová proteáza a asparátová proteáza Konkrétnejšie to môže byť lipáza, karboxypeptidáza A, chymotrypsin, elastáza, trypsin a leucinová aminopeptidáza Látky podľa navrhovaného vynálezu sa môžu tiež použiť ako medziprodukty pre prípravu iných inhibítorov enzýmov To znamená, že látky sa môžu ďalej modifikovať tak, že vzniknú ďalšie aktívne analógy.
Ako definuje infra a ako je to používané tu, substituenty sa môžu ďalej substituovať Môžu sa substituovať jedným alebo niekoľkými substituentami. Môže sa jednať o skupiny uvedené v Hanch C., Leo A, “Substituent Constant for Corelation Analysis in Chemistry and Biology” (1979) Najvhodnejšími substituentami sú napríklad alkyl, alkenyl, alkoxy, oxo, nitro, amino, alkylamino, kyano, halogén, alkoxyacyl (napr karboetyl, atď.), tiol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (napr. piperidinyl, morfolinyl, pyrolidinyl, atď.), imino, tioxo, hydroalkyl, aryloxy, alrylalkyl a ich kombinácie
Všetky referencie tu citované sú uvedené ako citácie
Všetky hodnoty v percentách, pomeroch a proporciách, ktoré sú tu uvedené, sú hmotnostné podiely, pokiaľ nie je uvedené inak
Definície použitých termínov
Termín “prijateľná soľ” tak, ako sa tu používa, popisuje kationickú soľ vytvorenú na akejkoľvek kyslej (napr karboxylovej) skupine alebo anionickú soľ vytvorenú na akejkoľvek zásaditej (napr amino) skupine Väčšina týchto solí je známa v súčasnom stave techniky a je popísaná vo svetovej patentovej prihláške 87/05297, Johnston et al, podané 11 septembra 1987 Najvhodnejšie sú soli ako sú napríklad soli alkalických kovov (ako je sodík a draslík) a soli alkalických zemín (ako je horčík a vápnik) a organické soli Najvhodnejšie anionické soli sú ·· ·· · ·
9
9
9
999 9999 • · ··
9 9
9 9
9 9
999
9 halogenidy (napr. chloridy) Tieto soli musia byť samozrejme použiteľné pre aplikáciu na cicavce “Alkenyl” je nesubstituovaný alebo substituovaný uhľovodíkový radikál obsahujúci od 2 do 15 uhlíkových atómov, najlepšie potom od 2 do 10 uhlíkových atómov a najlepšie potom od 2 do 8, okrem výnimiek, ktoré sú označené Alkenylové substituenty obsahujú aspoň jednu dvojitú väzbu (napr vinyl, allyl a butenyl).
“Alkyl” je nesubstituovaný alebo substituovaný nasýtený uhľovodíkový radikál obsahujúci od 1 do 15 uhlíkových atómov, lepšie potom od 1 do 10 uhlíkových atómov, ešte lepšie potom od 1 do 6 uhlíkových atómov a najlepšie potom do 1 do 4 uhlíkových atómov Najvhodnejšou alkylovou skupinou je napr metyl, etyl, propyl, izopropyl a butyl.
“Alkylamino” je aminoradikál s jedným (sekundárny amín) alebo dvoma (terciárny amín) alkylovými substituentami. Napríklad metylamino (-NHCH3), dimetylamino (-N(CH3)2), metyletylamino (-N(CH3)CH2CHj). Alkylamino môže byť tiež alkylový radikál nesúci aminoskupinu. Napríklad CH2CH2CH2NH2 alebo CH2CH2NH2 Alkylanuny môžu byť substituované alebo nesubstituované “Alkenyl” je alkyl, alkenyl alebo alkynyl, ktorý je dirádikálny, napr. metylén -CH2“Aminokyselinový bočný reťazec” je R skupina odvodená od prírodnej alebo neprírodnej aminokyseliny so štruktúrou:
kde T je vodík alebo je naviazaný na R tak, aby tvoril kruh (tak ako je to napr. v aminokyseline prolín). Tento aminokyselinový bočný reťazce môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný a môže mať konfiguráciu D, L alebo môže byť racemický.
“Aryl” je aromatický karbocyklický alebo heterocyklický radikál Najvhodnejšou arylovou skupinou môže byť napríklad fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl, naftyl, bifenyl, tienyl, furyl, pyridinyl, pyrazinyl, tiazolyl, pyrimidinyl, chinolinyl, tetrazolyl, benzotiazolyl, benzofuryl, indolyl a podobne. Tieto aryly môžu byť substituované alebo nesubstituované ·· • ·· ·· ·· · · · · • · · · • · · · · • · · · ··· ···· ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· · “Arylalkenvl” je alkenylový radikál substituovaný arylovou skupinou alebo arylový radikál substituovaný alkenylovou skupinou Tieto arylalkenyly môžu byť substituované alebo nesubstituované “Arylalkyl je alkylový radikál substituovaný arylovou skupinou alebo arylový radikál substituovaný alkylovou skupinou Najvhodnejšou arylalkylovou skupinou môže byť napríklad benzyl, fenyletyl a ťenylpropyl Tieto arylalkyly môžu byť substituované alebo nesubstituované “Arylalkylamino” je aminový radikál substituovaný arylalkylovou skupinou (napr -NHbenzyl) Arylalkylamino môže byť tiež arylalkylový radikál substituovaný aminovou skupinou. Tieto arylalkylamino skupiny môžu byť substituované alebo nesubstituované .
“Arylamino” je aminový radikál substituovaný arylovou skupinou (napr -NH-aryl). Arylamino môže byť tiež arylový radikál substituovaný aminovou skupinou (napr aryl-NH) Tieto arylamino skupiny môžu byť substituované alebo nesubstituované.
“Biohydrolyzovateľné amidy” sú amidy látok podľa navrhovaného vynálezu, ktoré nemusia navyše interferovať s inhibičnou aktivitou prípravkou, alebo ktoré sú bežne zmenené in vivo, človekom alebo zvieracím subjektom tak, aby vznikol aktívny inhibítor.
“Biohydrolyzovateľné imidy” sú imidy podľa navrhovaného vynálezu, ktoré nemusia navyše interferovať s inhibičnou aktivitou prípravkov, alebo ktoré sú bežne zmenené in vivo, človekom alebo zvieracím subjektom tak, aby vznikol aktívny inhibítor.
“Biohydrolyzovateľné estery” sú estery podľa navrhovaného vynálezu, ktoré nemusia navyše interferovať s inhibičnou aktivitou prípravkov, alebo ktoré sú bežne zmenené in vivo, človekom alebo zvieracím subjektom tak, aby vznikol aktívny inhibítor.
“Karbocyklický cyklus” je uhľovodíkový cyklický radikál Karbocyklické cykly môžu byť monocyklické alebo fúzne, spojené mostíkom alebo môžu tvoriť spiropolycyklický systém Monocyklické karbocyklické cykly budú celkom obsahovať od 3 do 9 atómov, lepšie potom od 4 do 7 atómov a najlepšie od 5 do 6 atómov Polycyklické karbocyklické cykly obsahujú od 7 do 17 atómov, lepšie potom od 7 do 14 atómov a najlepšie od 9 do 10 atómov.
“Cykloalkyl” je nasýtený karbocyklický alebo heterocyklický radikál. Najvhodnejší cykloalkyl môže byť cyklopropyl, cyklobutyl a čyklopentyl “Heterocyklický cyklus” je cyklický radikál obsahujúci v kruhovom reťazci atómy uhlíka a jeden alebo viac heteroatómov Heteroatóm môže byť atóm dusíka, síry, fosforu alebo kyslíka, lepšie potom dusíka, síry alebo kyslíka Heterocyklické cykly môžu byť monocyklické alebo fúzne, spojené mostíkom alebo môžu tvoriť spiropolycyklický systém Monocyklické karbocyklické cykly budú celkom obsahovať od 3 do 9 atómov, lepšie potom od 4 do 7 atómov • ·· ·· · ·· ···· · · ·· ··· • · · · · · · • · · · · · · ·· ·· ··· ·· ··· a najlepšie od 5 do 6 atómov Polycyklické karbocyklické cykly obsahujú od 7 do 17 atómov, lepšie potom od 7 do 14 atómov a najlepšie od 9 do 10 atómov “Nižšia” uhľovodíková skupina (napr nižší alkyl) je alkyl obsahujúci od 1 do 6, lepšie potom od 1 do asi 4 uhlíkových atómov “Chránený alkylamino” je alkylaminoskupina, kde aminová funkčná skupina je substituovaná chrániacou skupinou, napr ako je uvedené v T. Greene, “Protecting Groups in Organic Synthesis” John Wiley & Sons 1981 Najvhodnejšou chrániacou skupinou je N-tercbutoxykarbonyl(BOC) a N-benzyloxylkarbonyl(CBZ).
“Chránený arylamino” je arylaminoskupina, kde aminová funkčná skupina je substituovaná chrániacou skupinou, napr. ako je uvedené v T. Greene, “Protecting Groups in Organic Synthesis” John Wiley & Sons 1981. Najvhodnejšou chrániacou skupinou je N-tercbutoxykarbonyl(BOC) a N-benzyloxylkarbonyl(CBZ).
“Bezpečné a účinné množstvo” látok (alebo prostriedkov) podľa navrhovaného vynálezu je takú množstvo, ktoré je efektívne pre inhibíciu aktivity aspoň jedného enzýmu u cicavého subjektu, bez akýchkoľvek nežiadúcich vedľajších efektov (ako je toxicita, podráždenie alebo alergická reakcia) tak, aby bol úmerný pomer zisk/riziko v zmysle navrhovaného vynálezu
Používa sa všeobecné zobrazenie látok alebo ich časti Vo všeobecnom vzorci.
NH-B2
P— Lj —14 “L3 -L4
N —Bi a podobných štruktúrach,
nepredstavuje opakujúcu sa monomérnu jednotku alebo “A” obsahuje len jednu väzbu pre naviazanie Toto skôr označuje množstvo “A-Q-” funkčných skupín pripojených na polymér a rôznych funkčných jednotiek polyméru. Pokiaľ je táto hodnota napríklad n = 3, všeobecná štruktúra môže vyzerať takto:
• t ·· » · · · · • · · ······· ·· ···
A-Q
NH-B2
N—B,
Látky podľa navrhovaného vynálezu
Látky podľa navrhovaného vynálezu sú inhibítory, napríklad proteolytických a lipolytických enzýmov Týmito enzýmami môžu byť lipázy, serínové proteázy, metaloproteázy, cysteinové proteázy a asparátové proteázy.
Látky podľa navrhovaného vynálezu sú popísané v podstate vynálezu. Navrhovaný vynález popisuje látky so všeobecným vzorcom
P—Li —Lj—L3-L4
NH-B2
N-B) a ich tautoméry, prijateľné soli, biohydrolyzovateľné amidy, estery a imidy, pričom (a) Bi predstavuje vodík, metyl, etyl, propyl, metylénovú skupinu pripojenú na B2 prostredníctvom jednoduchej kovalentnej väzby tak, aby Bi a B2 vytvorili päťčlenný kruh a metylénová skupina pripojená na B2 prostredníctvom inej metylénovej skupiny tak, aby Bi a B2 vytvorili šesťčlenný cyklus, lepšie potom Bi predstavuje vodík alebo metylénovú skupinu pripojené na B2 prostredníctvom jednoduchej kovalentnej väzby tak, aby Bi a B2 vytvorili päťčlenný kruh a metylénová skupina pripojená na B2 prostredníctvom inej metylénovej skupiny tak, aby B| a B2 vytvorili šesťčlenný cyklus, ešte lepšie potom Bi predstavuje vodík alebo metylénovú skupinu pripojenú na B2 prostredníctvom jednoduchej kovalentnej väzby tak, aby Bi a B2 vytvorili päťčlenný kruh, najvhodnejšie B| je vodík.
(b) B2 predstavuje vodík, metyl, etyl, propyl, metylénovú skupinu pripojenú na B| prostredníctvom jednoduchej kovalentnej väzby tak, aby Bi a B2 vytvorili päťčlenný kruh a metylénová skupina pripojená na Bi prostredníctvom inej metylénovej skupiny tak, aby Bi a B2 vytvorili šesťčlenný cyklus, lepšie potom B2 predstavuje vodík alebo metylénovú skupinu pripojené na B| prostredníctvom jednoduchej kovalentnej väzby tak, aby Bi a B2 vytvorili • ·· ·· ·· · · · · • · · · • · · · · • · · · ······· ·· ·· • · ··· ·· • · · • · • · • · ·· · päťčlenný kruh a metylénová skupina pripojená na B2 prostredníctvom inej metvlenovej skupiny tak, aby B| a B2 vytvorili šesťčlenný cyklus, ešte lepšie potom B2 predstavuje vodík alebo metylenovú skupinu pripojenú na B2 prostredníctvom jednoduchej kovalentnej väzby tak, aby B| a B2 vytvorili päťčlenný kníh, najvhodnejšie B2 je vodík (c) X predstavuje alebo prázdnu pozíciu alebo -CH2-, -NH-, lepšie potom X predstavuje buď prázdnu pozíciu, -NH-, ešte lepšie potom X predstavuje -NH-, (d) Z je aromatický, substituovaný alebo nesubstituovaný monocyklický alebo polycyklický, karbocyklický alebo heterocyklický kníh, lepšie potom je Z aromatický, monocyklický, karbocyklický alebo kruh, ešte lepšie potom je Z fenyl alebo naftyl a najlepšie je Z fenyl, vhodné je, by bol L4 a X substituovaný na Z v metá- alebo para- polohe, lepšie potom je L4 a X substituovaný na Z v para- polohe, (e) L], L2 a U sú nezávislé prázdne pozície, alebo -NH-, -0-, -S-, -C(0)-, CF2-, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, -C(0)NH-, -NH-S02-R‘-, -C(0)- R2-, -C(0)- R/-0-, -C(0)- R4-S-, -C(0)- R5-NH-, -NH- R6-, -O- R7-, -C(0)0- R*-, -C(0)NH- R9-, -NHC(O)- R10-, -0C(0)- R11-, -C(O)-CH(R12)-N(R13)-Y-, kde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 sú nezávisle alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, alkylamino, chránená alkylamino, arylamino, chránená arylamino, arylalkylamino, chránená arylalkylamino skupina a kde R12 je vodík, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, alkylamino, chránená alkylamino, arylamino, chránená arylamino, arylalkylamino, chránená arylalkylamino skupina, a -AA kde AA je aminokyselinový bočný reťazec a R13 je vodík a R12 a R13 spolu tvoria monocyklický alebo polycyklický heterocyklický kruh s dusíkom, na ktorý je naviazaný R13 a kde Y je prázdna pozícia alebo -C(O)-CH(R14)-N(R15)- kde R14 je vodík, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, alkylamino, chránená alkylamino, arylamino, chránená arylamino, arylalkylamino, chránená arylalkylamino skupina, a -AA kde -AA je aminokyselinový bočný reťazec a R1’ je vodík a R14 a R15 spolu tvoria ďalší monocyklický alebo polycyklický heterocyklický kruh s dusíkom, na ktorý je naviazaný R15, lepšie potom sú Li, L2 a L3 nezávisle -NH-, -0-, -S-, -C(0), CF2-, alkyl, aryl (najlepšie fenyl), -C(0)NH-, -NH-S02-R'-, -C(0)- R2-, -C(0)- R3-0-, -C(0)R4-S-, -C(0)- RS-NH-, -NH- Rfi-, -O- R7-, -C(0)0- R8-, -C(0)NH- R9-, -NHC(O)- R1-, 0C(0)- R11-, -C(O)-CH(R')-N(R)-Y-, kde Rl, R2, R1, R4, R5, Rfl, R7, R8 a R9 sú nezávisle alkyl a aryl a R12 je vodík, alkyl, aryl, arylalkyl, alkylamino, chránená alkylamino, arylamino, chránená arylamino, arylalkylamino, chránená arylalkylamino skupina a -AA, kde -AA je aminokyselinový bočný reťazec a R13 je vodík alebo R12 a R13 spolu tvoria monocyklický alebo
• ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· · polycyklický heterocyklický kníh s dusíkom, na ktorý je naviazaný R1' a kde Y je prázdna pozícia. R12 je najlepšie vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl a -AA, R1'je najlepšie vodík, (f) L4 je prázdna pozícia alebo -C(O)-,lepšie potom je L4 -C(O)-, (g) P je poly(alkylénoxid) polymér obsahujúci lineárny poly(alkylénoxid) rozvetvený poly(alkylénoxid), hviezdicovitý poly(alkylénoxid), lepšie potom P je lineárny poly(alkylénoxid) (pričom lineárny poly(alkylénoxid) je najlepšie homopolymér alebo kopolymér poly(etylénoxidu)) alebo rozvetvený reťazec poly(alkylénoxidu), najlepšie potom P je lineárny poly(alkylénoxid) (pričom lineárny poly(alkylénoxid) je najlepšie homopolymér alebo kopolymér poly(etylénoxidu)), (h) n je v intervale od I do asi 100,pričom P je lineárny poly(alkylénoxid), lepšie potom je n I alebo 2 a najlepšie 1, pričom P je rozvetvený poly(alkylénoxid), n je skôr intervale od 2 do 30, lepšie potom je n v intervale od 2 do asi 20, ešte lepšie potom je n v intervale od 2 do asi 10, pričom P je hviezdicovitý poly(alkylénoxid), n je potom skôr v intervale od 4 do asi 100, (i) Q je prázdna pozícia alebo -O-, lepšie potom je Q -O-, (j) A je prázdna pozícia, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, Z', kde Z' je nasýtený, nenasýtený alebo aromatický monocyklický alebo polycyklický karbocyklický či heterocyklický kruh, -C(O)-Z', a -C(O)- RI5-CF3, pričom R15 je prázdna pozícia lebo alkyl a:
nh-b2’ —Lť—Lz'-Ly-U'-ŕ- z' T-x-X x__' N-Bf kde L/, L2', L3', X', Bfa Bj'sú rovnaké ako boli definované pre Li, L2, L3, Z, X, B| a B2, skôr však je A alkyl (pokiaľ A je alkyl, je najvhodnejší aby bol metyl radikál) alebo:
NH-B2' —Lf—Lj'-Lf-L^
N-B,’ (kde A je
NH-B2* —L,’— Lz’-Ly-L^
N-B,’ • ·· ·· »· · · · · · • · · · • · · · ·
B · · ·
B B · B B B B ·· · ·· • · · • · • · · • B ·· · a najvhodnejšie je, keď L|'= Li, L2'= L2, L<- L-s, Z'- Z, X'- X, B/- B| a B2‘- B2, pričom látka nemá všeobecný vzorec I keď všeobecný vzorec I je.
kde m je v intervale od 3 do asi 500
Odborník v súčasnom stave techniky dokáže predpokladať existenciu tautomérnych foriem u niektorých látok podľa navrhovaného vynálezu. Pokiaľ je zobrazený tautomér A, je jasné, že ďalšie tautomérne konformácie B a C nemusia byť nutne zobrazené. Pre ilustráciu
Poly(alkylénoxidy)
Ako sa tu používa, P sú polyméry na báze poly(alkylénoxidov), môže sa jednať o lineárne, rozvetvené alebo hviezdicovité polymérne štruktúry.
Lineárne poly(alkylénoxidy)
Lineárne poly(alkylénoxidy) môžu byť homopolyméry jednotiek alkylénoxidu alebo kopolymér alkylén oxidových jednotiek ako takých alebo kopolymerizovaných s jedným alebo viacerými monomérnymi jednotkami, pričom tieto monomérne jednotky obsahujú inú funkčnú skupinu než aká je naviazaná na jednotke alkylénoxidu Pokiaľ je lineárny poly(alkylénoxid) kopolymér, môže byť zložený s rôznou štruktúrou monomérnych jednotiek Napríklad môže obsahovať pravidelné opakovanie (napr A-B-A-B-A-B-A-B), nepravidelné opakovanie (napr.
• ···· • · ·· ·· ·
Α-Α-Α-Β-Α-Β-Β-Α-Β-Β) alebo sa môže jednať o blokový kopolymér (napr A-A-A-B-B-B-AA-A)
Pokiaľ je P lineárny poly(alkylénoxid), látky podľa navrhovaného vynálezu majú priemernú molekulovú hmotnosť od asi 350 daltonov do asi 20 000 daltonov, lepšie potom od asi 2 000 daltonov do asi 15 000 daltonov, ešte lepšie potom asi od 3 000 daltonov až do asi 10 000 daltonov, najlepšie potom od asi 3 000 daltonov do asi 5 000 daltonov Výnimkou je, keď A je
V tomto prípade, keď je P lineárny poly(alkylénoxid), látky majú najvhodnejšiu priemernú molekulovú hmotnosť od asi 400 daltonov do asi 35 000 daltonov, lepšie potom od asi 1 500 daltonov do asi 20 000 daltonov, ešte lepšie potom asi 3 400 daltonov až asi 10 000 daltonov, najlepšie od asi 3 400 daltonov do asi 8 000 daltonov.
Podobne lineárne poly(alkylénoxidy) väčšinou obsahujú od asi 5 do asi 1 000 monomérnych jednotiek, epšie potom od asi 20 do 500 monomérnych jednotiek, ešte lepšie potom od asi 60 do 250 monomérnych jednotiek a najlepšie od asi 60 do 200 monomérnych jednotiek.
Je vhodné, aby bol poly(alkylénoxid) tvorený etylénoxidovými a/alebo propylénoxidovými monomérnymi jednotkami V najvhodnejšom konkrétnom variante navrhovaného vynálezu je lineárny poly(alkylénoxid)homopolymér tvorený etylénoxidovými alebo propylénoxidovými monomérnymi jednotkami Lineárny homopolymér poly(alkylénoxidu) môže byť zobrazený nasledovne· kde t je počet opakujúcich sa etylénoxidových monomérnych jednotiek Lienárny homopolymér poly(propylénoxidu) môže byť zobrazený nasledovne:
·· ·· ···
kde t je počet opakujúcich sa propylénoxidových monomérnych jednotiek.
Lineárne poly(alkylénoxidy) môžu byť homopolyméry jednotiek alkylénoxidu alebo » kopolymér alkylénoxidových jednotiek ako takých alebo kopolymerizovaných s jedným alebo viacerými monomérnymi jednotkami, pričom tieto monomérne jednotky obsahujú inú funkčnú skupinu než aká je naviazaná na jednotke alkylénoxidu Pokiaľ je lineárny poly(alkylénoxid) kopoloymér alkylénoxidových monomérov, je vhodné, aby od 20 % do asi 99 % celkového počtu monomérnych jednotiek tvorili monoméry etylénoxidu a od asi 1 % do asi 80 % monoméry propylénoxidu
Pokiaľ je lineárny poly(alkylénoxid) kopolymér alkylénoxidových monométov a iných monométnych jednotiek obsahujúcich inú funkčné skupinu než aká je naviazaná na jednotke alkylénoxidu, je vhodné, aby od 50 % do 99 % celkového počtu monomérnych jednotiek tvorili monoméry alkylénoxidu, lepšie potom od asi 70 % do asi 99 % celkového početu monomérnych jednotiek tvorilimonoméry alkylénoxidu a najlepšie od asi 80 % do asi 99 % celkového počtu monomérnych jednotiek tvorili monoméry alkylénoxidu.
Príkladom vhodných lineárnych poly(alkylénoxidov) sú bifunkčné polyetylénglykoly ukončené propylamínovou skupinou s molekulovou hmotnosťou 2 000, dostupné pod obchodným názvom JefFamin® ED2003 od Huntsman Chemical Corp., Houston Texas Nasledujúce nelimitujúce príklady len ilustrujú štruktúru lineárnych poly(alkylénoxid) polymérov:
kde t, ť, a ť' sú nezávisle počet opakovaní monomérnych jednotiek
B ·· ·· • · · · · · í · · · ·· • · · • · • · · ·· ··· • e · · ·
B·· ···· ·· ···
kde t, ťa t sú nezávisle počet opakovaní monomérnychjednotiek
Nasledujúce nelimitujúce príklady ďalej ilustrujú príklady lineárnych poly(alkylénoxidov) kopolymerizovaných s inou monomérnou jednotkou obsahujúcou inú funkčnú skupinu než aká je naviazaná na jednotke alkylénoxidu:
(dostupné od Sherwater Polymers, Inc.), kde t, u a ť sú nezávisle počtom opakujúcich sa monomérnych jednotiek.
u (dostupné od Gelest Inc), kde t, u a ťsú nezávisle počtom opakujúcich sa monomérnych jednotiek,
IS ·· ·· • · » · • · · • · · · • · · ···· ·· ·· • · · : t • · ·· ·
Poly(alkylénoxidy) s rozvetveným reťazcom
Aby sa zvýšila funkčnosť polyméru, sú konštruované polyméry s vetveným poly(alkylénoxidovým) reťazcom Polyméry s rozvetveným poly(alkylénoxidovým) reťazcom obsahujú jeden až niekoľko lineárnych poly(alkylénoxidových) reťazcov pripojených na jeden alebo viac funkčných monomérov Funkčné monoméry sú definované ako také monoméry, ktoré obsahujú reaktívnu funkčnú skupinu. Tieto reaktívne funkčné skupiny sa môžu použiť pre naviazanie iných funkčných skupín, ako sú hydroxylové skupiny lineárnych poly(alkylénoxidových) reťazcov Príkladom týchto skupín môžu byť karboxylové skupiny, alkoholy a amíny
Pokiaľ je P polymér s rozvetveným poly(alkylénoxidovým) reťazcom, obsahuje potom od asi 50 % do asi 99 % z celkového počtu monomérnych jednotiek monomérne jednotky alkylénoxidu, lepšie potom od asi 70 % do asi 99 % z celkového počtu monomérnych jednotiek monomérne jednotky alkylénoxidu a najlepšie od asi 80 % do asi 99 % z celkového počtu monomérnych jednotiek monomérne jednotky alkylénoxidu
Pokiaľ je P polymér s rozvetveným poly(alkylénoxidovým) reťazcom, jeho molekulová hmotnosť by mala byť od asi 5 000 daltonov do asi 100 000 daltonov, najskôr by však jeho molekulová hmotnosť mala byť asi od 7 000 daltonov do asi 50 000 daltonov a najskôr by jeho molekulová hmotnosť mala byť od asi 10 000 daltonov do asi 50 000 daltonov.
Nasledujúce nelimitujúce príklady ukazujú niektoré príklady poly(alkylénoxidov)·
a jeho deriváty, ako sú napríklad produkty jeho hydrolýzy, a kde t a u predstavujú nezávisle počet opakujúcich sa monomérnych jednotiek,
O
·· • · kde t, u a ť sú nezávislé počtom opakujúcich sa monomérnych jednotiek.
··· ·· • · · • · • · ·· ·
kde t a u predstavujú nezávisle počet opakujúcich sa monomérnych jednotiek a R je napríklad vodík alebo alkyl Tomuto polyméru sa podobá nasledujúci polymér, kde došlo k alkoxylácii (napr. etoxylácii) a výsledkom je nasledujúci príklad:
kde t, u' au predstavujú nezávisle počet opakujúcich sa monomérnych jednotiek a R je napríklad vodík alebo alkyl a podobne:
·· • · · • t kde t, u' a u predstavujú nezávisle počet opakujúcich sa monomérnych jednotiek.
• · · ·· ··· b · · ·· ···
u kde t a u predstavujú nezávisle počet opakujúcich sa monomérnych jednotiek:
NH
Wkde t, ť a t predstavujú nezávisle počet opakujúcich sa monomérnych jednotiek·
• · • · · · ·
2] ............
(etoxylovaný trimetylpropán), kde t, ť a t predstavujú nezávisle počet opakujúcich sa monomérnych jednotiek
Hviezdicovité poly(alkylénoxidy)
Hviezdicovité poly(alkylénoxidy) sa podobne ako rozvetvené polyméry používajú k zvýšeniu funkčnosti polyméru Rôzne popisy spôsobov prípravy poly(alkylénoxidov) s hviezdicovitou štruktúrou sú uvedené v Gnanou Y., Lutz P., Rempp P., “Snthesis of StarShaped Poly(ethylen oxide)”, Macromolecular Chemistry, Vol., 189 (1988), pp 2885-2892 Množstvo poly(alkylénoxidov) s hviezdicovitou štruktúrou je komerčne dostupných Tieto poly(alkylénoxidy) s hviezdicovitou štruktúrou môžu mať centrálne jadro, ktoré môže, ale nemusí byť polymerizované do podoby poly-jadra. Takéto jadrá obsahujú predovšetkým určený počet aktívnych miest, na ktoré môžu byť naviazané lineárne alebo rozvetvené reťazce poly(alkylénoxidov) tak, aby vzniklo jadro s požadovaným počtom ramien. Viď tiež US patent 5 648 506, Desai et al., 1997. Príkladom jadier, ktoré sa môžu použiť pre prípravu poly(alkylénoxidov) s hviezdicovitou štruktúrou, sú napríklad divinylbenzén, polymerizovaný divinylbenzén, cukry ako sú napr. cyklodextríny a etyléndiamín. Počet ramien sa môže líšiť, ale v rozmedzí od 4 do asi 100.
Pokiaľ je P poly(alkylénoxid) s hviezdicovitou štruktúrou, obsahuje potom od asi 80 % do asi 99 % z celkového počtu monomérnych jednotiek alkylénoxidu, lepšie potom od asi 90 % do asi 99 % z celkového počtu monomérnych jednotiek monomérne jednotky alkylénoxidu a najlepšie od asi 95 % do asi 99 % z celkového počtu monomérnych jednotiek monomérne jednotky alkylénoxidu
Pokiaľ je P poly(alkylénoxid) s hviezdicovitou štruktúrou, jeho molekulová hmotnosť by mala byť od asi 10 000 daltonov do asi 500 000 daltonov, najskôr však by jeho molekulová hmotnosť mala byť od asi 10 000 daltonov do asi 100 000 daltonov a najskôr by jeho molekulová hmotnosť mala byť od asi 10 000 daltonov do asi 50 000 daltonov.
Poly(alkylénoxid) s hviezdicovitou štruktúrou so štyrmi ramenami je na obrázku nižšie:
φ ·· ·Φ · ·· ···· · · ·· ··· φ φ · · · · • « · · · φ · ··· ···· ·· ··· ·· · kde t je počet opakujúcich sa monomérnych jednotiek
Ďalej nasledujú nelimitujúce príklady poly(alkylénoxidov) s hviezdicovitou štruktúrou, ktoré obsahujú etyléndiamínové jadro
kde t a u sú nezávisle počet opakujúcich sa monomérnych jednotiek
Ďalšie príklady látok podľa navrhovaného vynálezu
Nasledujúce nelimitujúce príklady slúžia len pre ilustráciu rôznych látok podľa navrhovaného vynálezu:
θ r.3 í<VNHTrNH2 NH
NH^,NH2 NH
L Jm O ,ΝΗ^-ΝΗϊ NH
m
R|2 Ó • ·· 99 9 ·· «· 9 9 · · ·· 9 9 • · · · · · · • · 9 · 9 9 9 »99 9999 99 999 99
kde R12 je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl a -AA, R13 je vodík, D je -0-, -S- a -NH- a kde m je v intervale od 5 do asi 1 000 monomérnych jednotiek, lepšie potom od 20 do asi 500 monomérnych jednotiek, ešte lepšie od 60 do asi 250 monomérnych jednotiek a najlepšie od 60 do asi 200 monomérnych jednotiek a:
o
Ό
*···
R.I2 Ο • ·· ·· · ·· · «· · · · · ·· · · ·· • · · · · · J t • · · · · ··· ··· ···· ·· ··· ·· ···
Spôsob prípravy látok podľa navrhovaného vynálezu
Látky podľa navrhovaného vynálezu sú pripravené pomocou techník dobre známych v súčasnom stave techniky. Látky slúžiace ako východzí materiál použité pre prípravu látok podľa navrhovaného vynálezu sú pripravené pomocou techník dobre známych v súčasnom stave techniky alebo bežne komerčne dostupné
Je samozrejmosťou, že odborník v súčasnom stave techniky v organickej chémii je schopný vykonávať základné operácie bez podrobného návodu ·· • ·· ·· · ·· · · · · ·· · · • · · · · · · • · · · · ···· · • · · · · ···
.................
Príklady týchto postupov sú uvedené v známych publikáciách ako je J March, Advanced Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, 1992
Odborník v súčasnom stave techniky môže usúdiť, že niektoré reakcie je lepšie uskutočňovať pokiaľ sú niektoré funkčné skupiny maskované alebo chránené, a tým je možné zvýšiť výťažok reakcie a/alebo sa vyvarovať niektorých nežiadúcich reakcii Tieto vedľajšie reakcie sú uvedené v literatúre a sú dobre známe každému odborníkovi v odbore Príklady množstva manipulácií sú uvedené napríklad v T. Greene, “Protecting Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1981
Látky podľa navrhovaného vynálezu môžu mať jedno alebo viac chirálnych centier Výsledkom je, že je možné pripraviť selektívne rôzne optické izoméry, vrátane diastereoizomérov a enantiomérov vo väčšej miere než iné, napríklad použitím chirálnych východzích materiálov, katalyzátorov a rozpúšťadiel alebo je možné pripraviť všetky stereoizoméry alebo optické izoméry vrátane diastereoizomérov a enantiomérov súčasne (racemická zmes) Teda látky podľa navrhovaného vynálezu môžu existovať ako racemická zmes, zmes optických izomérov, vrátane diastereoizomérov a enantiomérov alebo je možné stereoizoméry oddeliť rôznymi technikami známymi v súčasnom stave techniky ako sú napr. chirálne soli alebo chirálna chromatografia
Naviac je známe, že niektorý optický izomér, vrátane diastereoizoméru a enantioméru môže mať lepšie vlastnosti než ostatné V nárokoch je teda zrejmé, že pokiaľ sa nárokuje racemická zmes, je zrejmé, že sa myslia obidva optické izoméry, vrátane diastereoizomérov a enantiomérov alebo stereeoizoméry v podstate izolované sa myslia tiež.
Ďalej je uvedená základná technika syntézy esterov a amidov poly(alkylénoxidových) polymérov. Ďalšie nelimitujúce príklady ilustrujú konkrétnejšie spôsob prípravy rôznych látok podľa navrhovaného vynálezu
Zoznam skratiek
Ν,Ν-dimetylformamid DMF
Ν,Ν-dimetylacetamid DMA
I-metyl-2-pyrolidinón NMP
1.3- dicyklohexylkarbodiimid DCC
1.3- diizopropylkarbodiimid DIC chlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-karbodiimidu EDCI • ·· ·· ·· · · · · · • · · · • · · · · • · · · ··· ···· ·· · ·· • · • · • · · • · ·· ···
4-dimetylaminopyroIidín DMAP
-hydroxybenzotriazolhydrát HOBt
Esterifikácia poly(alkylénoxidov)
Poly(alkylenoxidové) polyméry obsahujúce metyléter na jednom konci polyméru a obsahujúce aspoň jeden voľný hydroxyl sú rozpustené v rozpúšťadle vhodnom pre esterifikáciu. Vhodné rozpúšťadlá pre esterifikáciu sú acetonitril, DMF, DMA, p-dioxán, NMP, dichlórmetán a chloroform Vhodnejšími rozpúšťadlami sú acetonitril, DMF, p-dioxán, NMP, dichlórmetán. Najvhodnejšími rozpúšťadlami sú acetonitril, DMF, NMP, dichlórmetán
V inertnej atmosfére sú polymér a vhodne chránená karboxylová kyselina rozpúšťané vo vhodnom rozpúšťadle pri izbovej teplote.
Potom sa pridá iniciačné činidlo. Môže sa jednať o DCC, DCI, EDCI Esterifikácia poly(alkylénoxidov) sa môže zefektívniť pridaním 0,1 až 10,0 ekvivalentov DMAP
Reakcia prebieha za stáleho miešania pri laboratórnej teplote 8 až 18 hodín. Priebeh reakcie sa môže monitorovať pomocou TLC na silikagéli a Dragendorffovho činidla (6,6 g chloridu bárnatého, 0,11 g subnitrátu bizmutitého, 2,7 g jodidu draselného vo vode (73 ml) a kyseliny octovej (15 ml), deriváty poly(alkylénoxidov) sa sfarbia na oranžovo) Akonáhle je reakcia ukončená, reakčný roztok sa prefiltruje a filtrát sa zriedi dietyléterom pri teplote medzi 10 °C a asi 25 °C, lepšie potom pri teplote medzi 0 °C a asi 4 °C, kým nevznikne zrazenina. Inou možnosťou je naliať filtrát do nadbytku dietyléteru za stáleho miešania pri teplote medzi 10 °C a asi 25 °C, lepšie potom pri teplote medzi 0 °C a asi 4 °C, kým z roztoku nevypadne esterifikovaný polymér. Pevná fáza sa premyje vodou a odváži Ďalšie prečistenie, pokiaľ je nutné, sa môže uskutočniť rekryštalizáciou napríklad v horúcom etanole.
Amidy sa môžu pripraviť za podobných podmienok ako sú uvedené vyššie pri použití zodpovedajúcich východzích materiálov, čo je každému odborníkovi v odbore jasné.
Nasledujúce nelimitujúce príklady slúžia len k ilustrácii prostriedkov podľa navrhovaného vynálezu vrátane tých konkrétnych variantov, kde sa nepoužíva ani ester, ani amid poly(alkylénoxidov).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1. Chlorid N-4-guanídinobenzoyl-2-aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléteru • · · · · ··· ···· ·· ··· • · ·· ·
2-aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléter (Mn ~ 5 000, 0,50 g, 0,1 mmol), chlorid kyseliny 4-guanídinobenzoovej (0,22 g, 1 mmol) a HOBt (0,14 g, 1 mmol) sa rozpustia v zmesi NMP a dichlórmetánu (1:1, 3 ml). Pridá sa 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DDC) (0,21 g, I mmol) a reakcia prebieha za stáleho miešania cez noc pri laboratórnej teplote Zmes sa potom filtruje a filtrát sa naleje do ľadového éteru Získaná zrazenina sa premyje dietyléterom a rekryštalizuje sa z horúceho etanolu tak, aby vznikol chlorid N-4-guanídinobenzoyl-2aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléteru vo forme bieleho prášku
DCC. HOBt CHjCfe/NMP
I
H
Príklad 2. Metánsulfonát N-[N-(4-guanídinobenzoyl)-glycyl]-2-aminoetyl-poly(etyléngIykol) monometyléteru
DCC, HOBt
NHBoc DMF
-►
CF3CO2H
CH2CI2
O DCC, DMAP
I cf3co2h
MeO
NH .NH2 r
NH
CH3SO3H
O
• ···· ·· • · · • · • · · • · ··
A N-[N-(terc-butoxykarbonyl)-glycyl]-2-aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléter
2-aminoetyl poly(etylénglykol)monometyléter (M„ ~ 5 000, 1,00 g, 0,2 mmol), N-(tercbutoxykarbonyl)-glycín (0,2 g, 5 ekv ) a HOBt (0,14 g, 5 ekv ) sa rozpustí v 20 ml DMF pri laboratórnej teplote v atmosfére argónu Po 10 minútach sa pridá DCC (0,2 g, 5 ekv ) a reakcia prebieha za stáleho miešania cez noc pri laboratórnej teplote Zmes sa potom filtruje a filtrát sa naleje do ľadového éteru tak, aby vznikla biela zrazenina Získaná zrazenina sa rekryštalizuje z horúceho etanolu tak, aby vznikol N-[N-(terc-butoxykarbonyl)-glycyl]-2-aminoetylpoly(etylénglykol)monometyléter
B trifluóroctan N-glycyl-2-aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléteru.
Produkt z kroku A (0,93 g, 0,2 mmol) sa rozpustí v 12 ml zmesi 50 % kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu a mieša sa pri laboratórnej teplote po dobu 4 hodín Reakčná zmes sa zriedi ľadovým éterom tak, aby vznikol trifluóroctan N-glycyl-2-aminoetylpoly(etylénglykol)monometyléter vo forme bielej zrazeniny, ktorá sa získa filtráciou.
C metánsulfonát N-[N-(4-guanidinobenzoyl)-glycyl]-2-aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléteru
Produkt z kroku B (0,9 g, 0,19 mmol), metánsulfonát kyseliny 4-guanidinobenzoovej (0,5 g, 10 ekv.), trietylamín (1 ekv) a DMAP (0,2 g, 10 ekv.) sa rozpustí v 25 ml DMF. Pridá sa DCC (0,4 g, 10 ekv.) a roztok sa 18 hodín inkubuje za stáleho miešania pri laboratórnej teplote, v atmosfére argónu. Zmes sa potom filtruje a filtrát sa zriedi ľadový éterom tak, aby vznikla zrazenina. Získaná zrazenina sa rekryštalizuje z horúceho etanolu tak, aby vznikol metánsulfonát N-[N-(4-guanídinobenzoyl)-glycyl]-2-aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléter vo forme bieleho prášku.
Nasledujúce látky sa môžu pripraviť pomocou postupu popísaného v príklade 2 za použitia príslušných východzích materiálov:
·· ··· • · • · ···· ··
·· ··· ··
MeO-5^O3^NH r (
• ·· ·· ·· · · · · • · · · • · · · · • · · · ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· ·
Príklad 3. Metánsulfonát N-[N-(4-guanidinobenzoyl)-benzoylglycyl]-2-aminoetylpoly(etylénglykol)monometyléteru + n DCC, HOBt
II NHBoc DMF
I ... — w·
HO-
Γ ηΊ II CF3CO2H
MeOf^ 3>X^NA^NHBOC CH;Cl2 nh2
DCC, HOBt Et3N, DMF
CF3CO2H
O H
OH DCC. DMAP DMF
O H
NH .NH2 r
NH
CH3SO3H
A N-[N-(terc-butoxykarbonyl)-glycyl]-2-aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléter:
2-aminoetylpoly(etylénglykol)monometyléter (Mn ~ 5 000, 1,00 g, 0,2 mmol), N-(tercbutoxykarbonyl)-glycín (0,2 g, 5 ekv) a HOBt (0,14 g, 5 ekv.) sa rozpustí v 20 ml DMF pri laboratórnej teplote a v atmosfére argónu Po 10 minútach sa pridá DCC (0,2 g, 5 ekv) a reakcia prebieha za stáleho miešania 18 hodín pri laboratórnej teplote. Zmes sa potom filtruje sa filtrát sa vleje do ľadového éteru tak, aby vznikla biela zrazenina. Získaná zrazenina sa rekrýštalizuje z horúceho etanolu tak, aby vznikol N-[N-(terc-butoxykarbonyl)-glycyl]-2aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléter ·· • · • · • · • ·
B triťluóroctan N-glycyl-2-aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléteai
Produkt z kroku A (0,93 g, 0,2 mmol) sa rozpusti v 12 ml zmesi 50 % kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu a mieša sa pri laboratórnej teplote po dobu 4 hodín Reakčná zmes sa zriedi ľadovým éterom tak, aby vznikol triťluóroctan N-glycyl-2-aminoetylpoly(etylénglykol)monometyléteru vo forme bielej zrazeniny, ktorá sa získa filtráciou
C N-[N-(4-hydroxybenzoyl)-glycinyl]-2-aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléter
Produkt z kroku B (0,2 g, 0,04 mmol) sa rozpustí v 10 ml DMF a mieša sa pri laboratórnej teplote v atmosfére argónu Pridá sa 1 ekvivalent trietylamínu Potom sa pridá HOBt (10 ekv.) a kyselina 4 hydroxybenzoová (10 ekv ) Po 10 minútach sa pridá DCC (0,83 g, 10 ekv) a roztok sa cez noc inkubuje za stáleho Zmes sa potom filtruje a filtrát sa zriedi ľadovým éterom tak, aby vznikla zrazenina Získaná zrazenina sa rekryštalizuje z horúceho etanolu tak, aby vznikol metánsulfonát N-[N-(4-hydroxbenzoyl)-glycinyl]-2-aminoetylpoly(etylénglykol)monometyléter vo forme bieleho prášku.
D. Metánsulfonát N-[N-(4-guanídinobenzoyl)-benzoylglycyl]-2-aminoetyl-poly(etyIénglykol) monometyléteru:
Produkt z kroku C (0,15 g, 0,03 mmol), metánsulfonát kyseliny 4-guanidínobenzoovej (0,083 g, 0,03 mmol) a DMAP (0,05 g, 0,04 mmol) sa rozpustí v 10 ml DMF. Pridá sa DCC (0,062 g, 0,03 mmol) a roztok sa 18 hodín inkubuje za stáleho miešania a pri laboratórnej teplote v atmosfére argónu Zmes sa potom filtruje a filtrát sa zriedi ľadovým éterom tak, aby vznikla zrazenina. Získaná zrazenina sa rekryštalizuje z horúceho etanolu tak, aby vznikol metánsulfonát N-[N-(4-guanídinobenzoyl)-benzoylglycyl]-2-aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléteru vo forme bieleho prášku ·· ·· • · · · • I ·
9 9 9 • · · »··· · ·
9 9
9 • 9 · • 9
9
Príklad 4. Chlorid N-(4-guanidínobenzoyloxy)-glycyl-poly(etyléngIykoI)monoetyléter
O
AhL u * JL NHBoc MeoO^ j;H HO^--DCC.DMAP
DMF
MeO -1'·' NHBoc
MeO
CF3CO2H
DCC, HOBt Et3N, DMF
NH H-Cl 'NH2 1
U
A. N-(terc-butoxykarbonyl)-glycyl-poly(etylénglykol)monometyléter:
Poly(etylénglykol)monometyléter (M„ ~ 5 000, 5,00 g, 1,0 mmol), N-(terc-butoxykarbonyl)glycín (1,75 g, 10 mmol) a DMAP (0,12 g, 1 mmol) sa rozpustia v 40 ml DMF. K tomuto roztoku sa pridá DCC (2,06 g, 10 mmol) a reakcia prebieha za stáleho miešania 18 hodín pri laboratórnej teplote. Zmes sa potom filtruje a filtrát sa naleje do ľadového éteru tak, aby vznikla biela zrazenina. Získaná zrazenina sa 3-krát premyje éterom a rekryštalizuje sa z horúceho etanolu tak, aby vznikol N-(terc-butoxykarbonyI)-gIycyl-poly(etyIénglykol) monometyléter • · · ···· ····
B trifluóroctan glycyl-poly(etylénglykol)monometyléteru-
Produkt z kroku A (1,03 g, 0,21 mmol) sa rozpustí v 20 ml zmesi 50 % kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu sa mieša sa pri laboratórnej teplote po dobu 4 hodín. Reakčná zmes sa zriedi ľadovým éterom tak, aby vznikol trifluóroctan glycylpoly(etylénglykol)monometyléteru vo forme bielej zrazeniny, ktorá sa získa filtráciou
C Chlorid N-(4-guanidínobenzoyloxy)-glycyl-poly(etylénglykol)monometyléter
K produktu z kroku B (0,2 g, 0,04 mmol) sa pridá chlorid kyseliny 4guanidínobenzoovej (0,086 g, 0,4 mmol), HOBt (0,054 g, 0,4 mmol) a 10 ml DMF. Pridá sa trietylamín (6 μΐ) a DCC (0,083 g, 0,4 mmol) naraz a roztok sa cez noc inkubuje za stáleho miešania pri laboratórnej teplote. Zmes sa potom filtruje a filtrát sa zriedi ľadovým éterom tak, aby vznikla zrazenina, ktorá sa premyje éterom Získaná zrazenina sa rekryštalizuje z horúceho etanolu tak, aby vznikol chlorid N-(4-guanidínobenzoyloxy)-glycyl-poly(etylénglykol)monometyléter vo forme bieleho prášku
Príklad 5. Metánsulfonát N-[4-(4-guanídinobenzoyloxy)-benzoyl]-glycyl-poly(etylénglykol) monometyléteru
DCC, HOBt NHBoc DMF
CF3CO2H
CH2Cl2 on DCC, HOBt
MeO-j_^^ BjN.DMF
O CF3CO2H ”
O
• ·· ·· ·· · · · · • · · · • · · · · • · · · ··· ···· ·· • ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· ·
A. N-(4-hydroxybenzyloxy)-glycyl-poIy(etylénglykol)monometyléter·
Trifluóroctan glycyl-poly(etylénglykol)monometyléter(pripravený podľa návodu uvedeného v príklade 4 A až B)(0,2 g, 0,038 mmol) sa rozpusti v 10 ml DMF pri laboratórnej teplote v atmosfére argónu K reakčnej zmesi sa postupne pridá trietylamín (1 ekv), HOBt (0,06 g, 0,44 mmol) a kyselina 4-hydroxybenzoová (0,06 g, 0,43 mmol) Nakoniec sa pridá DCC (0,09 g, 10 ekv ) a reakcia prebieha za stáleho miešania 16 hodín Produktom je N-(4hydroxybenzyloxy)-glycyl-poly(etylénglykol)monometyléter vo forme bieleho prášku.
B Metansulfonát N-[4-(4-guanídinobenzoyloxy)-benzoyl]-glycyl-poly(etylénglykol)monometyléteru.
Produkt z kroku A (0,132 g, 0,03 mmol), metánsulfonát kyseliny 4-guanidínobenzoovej (0,09 g, 0,33 mmol) sa rozpustí v 10 ml DMF. Pridá sa DCC (0,07 g, 0,032 mmol) a roztok sa 18 hodín inkubuje za stáleho miešania pri laboratórnej teplote. Zmes sa filtruje a filtrát sa zriedi ľadovým éterom tak, aby vznikla zrazenina Získaná zrazenina sa rekryštalizuje z horúceho etanolu tak, aby vznikol metánsulfonát N-[4-(4-guanídinobenzoyloxy)-benzoyl]-glycylpoly(etylénglykol)monometyléteru vo forme bieleho prášku.
Príklad 6. Chlorid (N“-4-guanidínobenzoyl-NE-benzyloxykarbonyl-L-lyzyl)-poly(etylénglykol)monometyléteru:
O • · · · · ·· ··· ··
DCC, HOBt Et3N, DMF
A (Na-(terc-butoxykarbonyl)-NE-benzyloxykarbonyl-L-lyzyl)-poly(etylénglykol)monometyléter Poly(etylénglykol)monometyléter (Mn ~ 5 000, 2,00 g, 0,4 mmol) sa prenesie do reakčnej nádoby. Potom sa pridá Na-Boc-N®-benzyloxykarbonyl-L-lyzín (1,522 g, 4,0 mmol) a DMAP (0,12 g, 1 mmol) sa rozpustí v 15 ml DMF. K tomuto roztoku sa pridá DCC (2,06 g, 10 mmol) a reakcia prebieha za stáleho miešania 18 hodín pri laboratórnej teplote. Zmes sa potom filtruje a filtrát sa premyje dichlórmetánom. Kombinované filtráty sa zakoncentrujú vo vákuu na asi 10 ml a potom sa zakoncentrovaný filtrát za silného stáleho miešania naleje do 150 ml éteru. Získaná vzniknutá zrazenina na sklenej frite sa premyje éterom a vysuší za stáleho odsávania. Surový produkt sa rekryštalizuje z horúceho etanolu, opäť sa pozbiera na sklenej frite, premyje éterom a vysuší za stáleho odsávania tak, aby vznikol (N“-(terc-butoxykarbonyl)-N,:benzyloxykarbonyl-L-lyzyl)-poly(etylénglykol)monometyléter vo forme bieleho prášku.
B Trifluóroctan Ne-benzyloxykarbonyl-L-lyzyI-poly(etyléngIykol)monometyléteru.
Produkt z kroku A (1,03 g, 0,21 mmol) sa rozpustí v 10 ml zmesi 50 % kyseliny trifiuóroctovej a dichlórmetánu a mieša sa pri laboratórnej teplote po dobu 4 hodín. Reakčná zmes sa zriedi s 150 ml ľadového éteru. Vzniknutá zrazenina sa na sklenej frite premyje éterom • ·· ·· · ·· ···· · · ·· · · · • · · · · · I • · · · · · ··· ·· ··· ·· · a vysuší za stáleho odsávania tak, aby vznikol trifluóroctan N'-benzyloxykarbonyl-L-lyzylpoly(etylénglykol)monometyléteru vo forme bielej zrazeniny
C. Chlorid (N-4-guanidínobenzoyl-N'-benzyloxykarbonyl-L-lyzyl)-poly(etylénglykoI)monometyléteru:
Produkt z kroku B (0,1 g, 0,02 mmol) sa prenesie do reakčnej nádoby s magnetickým miešadlom. Pridá sa chlorid kyseliny 4-guanidínobenzoovej (0,04 g, 0,2 mmol), HOBt (0,03 g, 0,2 mmol) a zmes sa rozpustí v 2 ml dichlórmetánu a 1 ml NMP. Pridá sa trietylamín (5,6 μΐ) a DCC (0,04 g, 0,2 mmol) naraz a roztok sa 16 hodín inkubuje za stáleho miešania pri laboratórnej teplote v atmosfére argónu Zmes sa potom filtruje a filtrát sa premyje dichlórmetánom. Filtráty sa zmiešajú a nalejú do éteru. Na sklenej frite vzniknutá zrazenina sa premyje dietyléterom tak, aby vznikol chlorid (NM-guanidínobenzoyl-N®-benzyloxykarbonyl-Llyzyl)-poly(etylénglykol)monometyléteru vo forme bieleho prášku
Príklad 7. Metánsulfonát bis-[N-(4-guanidínobenzoyl)-glycyl]-poly(etylénglykol):
O výchozí PEG, M„ = 3400 O
Chlorid bis-glycyl-poly(etylénglykolu)(Mn - 3 400, 0,4 g, 0,12 mmol), HOBt (0,318 g, 2,35 mmol) a metánsulfonát kyseliny 4-guamdínobenzoovej (0,65 g, 2,35 mmol) sa prenesie do • · • · reakčnej nádoby a rozpustí sa v 9 ml dichlórmetánu. K tomuto roztoku sa pridá diizopropylénamín (45 μΐ) a 4 ml NMP Potom sa pridá DCC (0,49 g, 2,35 mmol) v 2 ml dichlórmetánu a reakcia prebieha za stáleho miešania 40 hodín pri laboratórnej teplote v atmosfére argónu. Zmes sa potom filtruje a filtrát sa premyje dietyléterom tak, aby vznikla na sklenej frite zrazenina Surový produkt sa rozpustí v horúcom etanole a prenesie sa do chladničky (4 °C). Na sklenej frite vzniknutá zrazenina sa premyje ľadovým etanolom a dietyléterom a vysuší sa za stáleho odsávania tak, aby vznikol metánsulfonát bis-[N-(4guanidínobenzoyl)-glycyl]-poly(etylénglykol) vo forme bieleho prášku.
Príklad 8. Metánsulfonát bis-[N-(4-guanidínobenzoyl)-glycyl]-poly(etylénglykol)
Boc-OyOH
DCC, DMAP DMF
HO U (CHA
O °*H Or
CFjCOjH
A. Bis-(N-(terc-butoxykarbonyl)-glycyl]-poly(etyléngIykol):
Poly(etylénglykol) (M„ ~ 8 000, 10,00 g, 1,25 mmol), N-(terc-butoxykarbonyl)-glycín (2,19 g, 12,55 mmol) a DMAP (0,092 g, 0,75 mmol) sa prenesie do reakčnej nádoby a rozpustí ·· · • · · • · • · · • · ···· « sa v 100 ml DMF za stáleho miešania Potom sa DCC (2,58 g, 12,5 mmol) a reakcia prebieha za stáleho miešania cez noc pri laboratórnej teplote v atmosfére argónu. Zmes sa potom filtruje a filtrát sa naleje do 900 ml ľadového éteru tak, aby vznikla zrazenina. Získaná vzniknutá zrazenina na sklenej frite sa premyje 200 ml dietyléteru a vysuší za stáleho odsávania tak, aby vznikol bis-(N-(terc-butoxykarbonyl)-glycyl]-poly(etylénglykol) ako pevná látka
B Trifluóroctan bis-glycyl-poly(etylénglykolu)·
Produkt z kroku A sa prenesie do reakčnej nádoby a rozpustí sa v 50 ml 50 % zmesi kyseliny trifluóroctovej a dichlórmetánu a mieša sa pri laboratórnej teplote po dobu 1 hodiny Reakčná zmes sa zriedi s 800 ml dietyléteru Vzniknutá zrazenina sa na sklenej frite premyje 200 ml dietyléteru a vysuší za stáleho odsávania tak, aby vznikol trifluóroctan bis-glycylpoly(etylénglykolu)
C Metánsulfonát bis-[N-(4-guanidínobenzoyI)-glycyl]-poly(etyléng!ykolu):
Produkt z kroku B (9,6 g, 1,2 mmol), metánsulfonát kyseliny 4-guanidínobenzoovej (3,30 g, 12 mmol) a HOBt (1,620 g, 12 mmol) sa prenesie do reakčnej nádoby a rozpusti v 100 ml DMF za stáleho miešania. Pridá sa trietylamín (350 μΐ) a DCC (2,48 g, 12 mmol) a roztok sa 16 hodín inkubuje v atmosfére argónu. Zmes sa potom filtruje a filtrát sa zriedi s 800 ml éteru. Na sklenej frite vzniknutá zrazenina sa prenesie do chladničky (4 °C) na 72 hodín. Na sklenej frite získané kryštály sa premyjú ľadovým etanolom (200 ml) a éterom (3 krát 200 ml) a vysuší sa za stáleho odsávanie tak, aby vznikol metánsulfonát bis-[N-(4-guanidínobenzoyl)-glycyl]poly( etylénglykolu) vo forme bieleho prášku.
Príklad 9. N-[4-(4-guanidinobenzoyloxy)-benzoyl]-2-aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléter
• · ··
A. N-(4-hydroxybenzyIoxy)-2-aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléter
2-aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléter (Mn ~ 5 000, 1 g, 0,2 mmol), kyselina 4hydroxybenzoová (0,14 g, 1,00 mmol) a HOBt (0,14 g, 1,00 mmol) sa rozpustí v 12 ml DMF. K reakčnej zmesi sa pridá DCC (0,206 g, 1 mmol) a reakcia prebieha za stáleho miešania 18 hodín v atmosfére argónu. Zmes sa potom filtruje a filtrát sa zriedi s 200 ml dietyléteru. Na sklenej frite získaná zrazenina sa premyje éterom a vysuší za stáleho odsávania tak, aby vznikol N-(4-hydroxybenzyloxy)-2-aminoetyl-poIy(etylénglykol)monometyléter vo forme bieleho prášku.
B. Metánsulfonát N-[4-(4-guanidínobenzoyloxy)-benzoyl]-2-aminoetyl-poly(etyléngIykol)monometyléteru:
Produkt z kroku A (0,89 g, 0,18 mmol), metánsulfonát kyseliny 4-guanidínobenzoovej (0,25 g, 0,89 mmol), DMAP (0,02 g, 0,15 mmol) sa rozpustia v 10 ml DMF. Pridá sa DCC (0,18 g, 0,89 mmol) a roztok sa 20 hodín inkubuje za stáleho miešania pri laboratórnej teplote v atmosfére argónu. Zmes sa potom filtruje a filtrát sa zriedi s 200 ml éteru. Na sklenej frite získaná zrazenina sa premyje éterom. Zrazenina sa rozpustí v horúcom etanole (75 ml), prefiltruje sa a prenesie do chladničky (4 °C) na 72 hodín. Na sklenej frite získané kryštály sa premyjú ľadovým éterom a dietyléterom a vysušia za stáleho odsávania tak, aby vznikol metánsulfonát N-[4-(4-guanidínobenzoyloxy)-benzoyl]-2-aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléteru vo forme bieleho prášku
Príklad 10. Jodid N-(4-benzamidino)-2-aminoetyl-poly(etyIénglykol)monometyIéteru·
Et3N
CH2CI2
CN • ·
A N-(4-kyanobenzoyl)-2-aminoetyl-poíy(etylénglykol)monometyléter:
2-aminoetyI-poly(etylénglykol)monometyléter (Mn ~ 5 000, 0,1 g, 0,02 mmol) a trietylamín (1,1 ekv.) sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu.Za stáleho miešania v atmosfére argónu sa pridá 4-kyanobenzyl chlorid (1,1 ekv.). Reakcia prebieha za stáleho miešania 1 hodinu a potom sa zmes zriedi ľadovým éterom tak, aby vznikol N-(4-kyanobenzoyl)-2-aminoetylpoly(etylénglykol)monometyléter, ktorý sa získa filtráciou vo forme bieleho prášku.
B. Jodid N-(4-benzamidino)-2-aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléteru:
Produkt z kroku A (0,06 g, 0,012 mmol) sa rozpustí v 3 ml pyridínu Potom sa pridá trietylamín. Roztok sa nasýti sírovodíkom a za stáleho miešania sa inkubuje 18 hodín pri laboratórnej teplote Zelenohnedý roztok sa prečistí argónom a zriedi s 5 ml dichlórmetánu. Potom sa roztok riedi éterom, kým nevznikne zrazenina. Tá sa prenesie do inej reakčnej nádoby v 4 ml p-dioxánu. K žltkastému roztoku sa pridá 0,2 ml metyljodidu a roztok sa inkubuje za stáleho miešania cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu a potom sa znovu rozpustí v 3 ml metanolu. K zmesi sa pridá octan amónny (0,02 g) a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom po dobu 4 hodín. Potom sa metanol odstráni a zvyšok sa premyje ľadovým éterom. Výsledkom je jodid N-(4-benzamidino)-2-aminoetylpoly(etylénglykol)monometyléteru.
Príklad 11. Jodid monometyléteru
N-[4-(aminoiminometyl)fenyloxy]-acetyl-2-aminoetyI-poIy(etylénglykol)-
JL.Br
--►
DCC, HOBt, DM7
O
NH
• ···· ··
A N-bromoacetyl-2-aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléter.
2-aminoetyl-poly(etylénglykol)-monoetyléter (M„ - 5 000, 0,4 g, 0,08 mmol) a HOBt (0,11 g, 0,8 mmol) sa rozpustí v 3 ml dichlórmetánu Postupne sa pridáva kyselina bromooctová (0,11 g, 0,8 mmol) a DCC (0,17 g, 0,8 mmol). Potom sa pridá NMP (0,5 ml) a reakcia prebieha za stáleho miešania I hodinu pri laboratórnej teplote Zmes sa potom filtruje a filtrát sa naleje do ľadového dietyléteru Vzniká N-bromoacetyI-2-aminoetylpoly(etylénglykol)monometyléter, ktorý je použiteľný bez ďalšieho prečisťovania.
B N-(4-kyanofenoxy)-acetyl-2-aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléter:
Produkt z kroku A spolu s 4-kyanofenolom (0,03 g, 0,24 mmol) sa prenesie do reakčnej nádoby a rozpustí v bezvodom DMF (5 ml). Potom sa pridá bezvodý uhličitan cézny (0,1 g, 0,32 mmol) a reakcia prebieha za stáleho miešania 18 hodín pri laboratórnej teplote. Zakalený roztok sa potom filtruje a filtrát sa zakoncentruje vo vákuu. K vzniknutému roztoku sa pridá éter tak, aby vznikla žltá zrazenia, ktorá sa premyje éterom. Vzniknutá zrazenina sa rozpustí v dichlórmetáne (2 ml) a po filtrácii sa roztok preleje do éteru. Vznikne zrazeniam ktorá sa premyje 10 % izopropanolom v éteri a potom éterom a vysuší sa za stáleho odsávania. Surový produkt sa rekryštalizuje z horúceho etanolu tak, aby vznikol N-(4-kyanofenoxy)-acetyl-2aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléter vo forme bieleho prášku
C. jodid N-[4-(aminoiminometyI)fenyloxy]-acetyl-2-aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléteru:
Produkt z kroku B (0,06 g, 0,012 mmol) sa rozpustí v zmesi trietylamínu (200 μΐ) a pyridínu (2 ml) Roztok sa nasýti sírovodíkom a za stáleho miešania sa inkubuje 18 hodín pri laboratórnej teplote. Zelenohnedý roztok sa prečistí argónom a zriedi 1 ml dichlórmetánu Potom sa roztok naleje do ľadového dietyléteru tak, aby vznikla zrazenina, ktorá sa premyje éterom a vysuší za stáleho odsávania Zrazenina sa prenesie do inej reakčnej nádoby v 2 ml pdioxánu a 2 ml metyljodidu Zmes sa zahrieva v argónovej atmosfére na 50 °C po dobu 1,5 hodiny Pary sa odsajú vo vákuu a zvyšok sa rozpusti v metanole (2 ml) Pridá sa octan amónny (0,02 g, 0,2 mmol) a zmes sa zahrieva pod chladičom v argónovej atmosfére po dobu 3 hodín, ochladí sa na laboratórnu teplotu a mieša sa cez noc Pary sa odsajú vo vákuu a zvyšok sa titruje 2 ml dichlórmetánu, filtruje sa a filtrát sa prenesie do ľadového dietyléteru. Vzniknutý produkt sa pozbiera, rekryštalizuje z horúceho etanolu tak, aby vznikol jodid N-[4·· (aminoiminometyl)fenyloxy]-acetyl-2-aminoetyl-poly(etyléngIykol)monometyléteru vo forme bieleho prášku
Príklad 12. Jodid N-[4-(aminoiminometyl)benzoyl]-glycyl-2-aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléteru:
A. [N-(4-kyanobenzoyl)-glycyl]-2-aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléteru
Trifluóroctan N-glycyl-2-aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléteru (M„ ~ 5 000, 0,2 g, 0,04 mmol) sa spolu s 4-kyanobenzoylom (0,03 g, 0,24 mmol) prenesie do reakčnej nádoby a rozpustí v pyridíne (2 ml) a trietylamíne (0,2 ml). Roztok sa potom mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote a pary sa odsávajú vo vákuu. Vzniknutá zrazenina sa rozpustí v dichlórmetáne (2 ml) a preleje do ľadového dietyléteru. Vznikne zrazenia, ktorá sa premyje éterom a vysuší za stáleho odsávania. Surový produkt sa rekryštalizuje z horúceho etanolu tak, aby vznikol [N-(4-kyanobenzoyl)-glycyl]-2-aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyIéter.
B. jodid N-[4-(aminoiminometyl)benzoyl]-glycyl-2-aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléteru:
·· ·· · ·· ·· ···· ··· • · · · · · ···· · · · · • · · · · · ···· ·· ··· ·· ·
Produkt z korku A (0,14 g, 0,03 mmol) sa rozpustí v zmesi trietylamínu (200 μΐ) a pyridínu (2 ml). Roztok sa nasýti sírovodíkom a za stáleho miešania sa inkubuje 18 hodín pri laboratórnej teplote. Zelenohnedý roztok sa prečistí argónom a zriedi 1 ml metylénchloridu. Potom sa roztok naleje do ľadového dietyléteru tak, aby vznikla zrazenina, ktorá sa premyje éterom a vysuší za stáleho odsávania. Zrazenina sa prenesie do inej reakčnej nádoby v 2 ml pdioxánu a 2 ml metyljodidu Zmes sa zahrieva v argónovej atmosfére na 50 °C po dobu 1 hodiny. Pary sa odsajú vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v metanole (2 ml). Pridá sa octan amónny (0,013 g, 0,17 mmol) a zmes sa zahrieva pod chladičom v argónovej atmosfére po dobu 3 hodín, ochladí sa na laboratórnu teplotu a mieša sa cez noc. Pary sa odsajú vo vákuu a zvyšok sa titruje 2 ml dichlórmetánu, filtruje sa a filtrát sa prenesie do ľadového dietyléteru. Vzniknutý produkt sa pozbiera, rekryštalizuje z horúceho etanolu tak, aby vznikol jodid N-[4(aminoiminometyl)benzoyl]-glycyl-2-aminoetyl-poly(etylénglykol)monometyléteru vo forme bieleho prášku.
Príklad 13. Jodid N-[4-(2-amino-2-iminometyl)benzoyl]-glycyl- -poly(etylénglykol)monometyléteru:
NH2 H°2CX^
Cl
CF3CO2H
• · • · • · · · · · • · · · · ·· ··· ·· ·
A N-(4-chlórornetylbenzoyl)-glycyl-poly(etylénglykol)monometyléter
Trifluóroctan-glycyl-poly(etylénglykol)inonometyléteru (0,2 g, 0,04 mmol), HOBt (0,27 g, 0,2 mmol) sa spolu s kyselinou 4-chlórometylbenzooveou (0,034 g, 0,2 mmol) prenesie do reakčnej nádoby a rozpustí v dichlórmetáne (2 ml) a NMP (1 ml) Potom sa pridá DCC (0,04 g, 0,2 mmol) a trietylamín (5,5 μΐ) a roztok sa mieša 18 hodín pri laboratórnej teplote Roztok sa filtruje a filtrát sa preleje do éteru Vznikne zrazenina, ktorá sa premyje zmesou izopropanol/éter (1:1), potom sa premyje éterom a vysuší za stáleho odsávania tak, aby vznikol N-(4-chlórometylbenzoyl)-glycyl-poly(etylénglykol)monometyléter vo forme bieleho prášku
B N-(4-kyanometylbenzoyl)-glycyl-poly(etylénglykol)monometyléter
Produkt z kroku A (0,16 g, 0,032 mmol) sa prenesie do reakčnej nádoby a rozpustí v
DMF (5 ml) Potom sa pridá kyanid sodný (0,016 g, 0,32 mmol) a reakcia prebieha 2 hodiny pri 50 °C. Potom sa teplota zvýši na 100 °C po dobu 30 minút. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu po dobu 18 hodín za stáleho miešania. Roztok sa premyje dichlórmetánom (2 ml) a prefiltruje sa. Filtrát s prenesie do éteru, premyje zmesou izopropanol/éter (1 1) a potom éterom a vysuší sa za stáleho odsávania tak, aby vznikol N-(4kyanometylbenzoyl)-glycyl-poly(etylénglykol)monometyléter vo forme bieleho prášku.
C jodid N-[4-(2-amino-2-iminometyl)benzoyl]-glycyl- -poly(etylénglykol)monometyléteru
Produkt z kroku B (0,15 g, 0,03 mmol) sa rozpustí v zmesi trietylamínu (200 μΐ) a pyridínu (2 ml) Roztok sa nasýti sírovodíkom a za stáleho miešania sa inkubuje 18 hodín pri laboratórnej teplote Roztok sa prečistí argónom a zriedi 1 ml dichlórmetánu Potom sa roztok naleje do ľadového éteru tak, aby vznikla zrazenina, ktorá sa premyje éterom a vysuší za stáleho odsávania Zrazenina sa prenesie do inej reakčnej nádoby v 2 ml p-dioxánu a 0,2 ml jodometánu. Zmes sa zahrieva v argónovej atmosfére na 50 °C po dobu 1 hodiny. Pary sa odsajú vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v metanole (2 ml). Pridá sa octan amónny (0,014 g, 0,18 mmol) a zmes sa zahrieva pod chladičom v argónovej atmosfére po dobu 3 hodín, ochladí sa na laboratórnu teplotu a mieša sa cez noc. Pary sa odsajú vo vákuu a zvyšok sa titruje 2 ml dichlórmetánu, filtruje sa a filtrát sa prenesie do ľadového dietyléteru Vzniknutý produkt sa pozbiera, rekryštalizuje z horúceho etanolu tak, aby vznikol jodid N-[4-(2-amino-2-iminometyl)benzoyl]glycyl- -poly(etylénglykol)monometyléteru vo forme bieleho prášku • ·
Príklad 14
DCC, DMAP DMF
Monometyléter kyselina poly-(etylénglykol)-3-propiónovej (0,18 g, 0,033 mmol) sa prenesie do DMF (15 ml). Pridá sa p-aminobenzamidín dihydrochlorid (0,08 g, 0,33 mmol), DMAP (0,04 g, 0,33 mmol) a DCC (0,08 g, 0,33 mmol) a reakčná zmes sa inkubuje za stáleho miešania pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa potom filtruje a filtrát sa zriedi éterom tak, aby vznikla zrazenina, ktorá sa premyje éterom (3 x)tak, aby vznikla hygroskopická látka, ktorá sa po lyofilizácii zmení na prášok.
Príklad 15
CFjOCXH ·· ·· • · · · · • · · • · · ··· ···· ·· ·
1. boc-gly-OH, DCC, DMAP, DMF
2. TFA, CH2C12
CH, , ct-jOoíh o
m ·· • · · • · • · ·· ·
CFiOOiH “nrí
H3ŕC
NH
Mi
I
CH^O^H
0¾
BjN
ΠΧζΗΒ
EkF Jp
J .bH xr-κΛ· *« TYt >O o
II %
-'x
-4i
0¾
CH,
0¾ O bH b*vA O bH
-’p v
bH
CHjSOiH bH
NH,
A. Tetronic 908 ® (BASF) (1 g, 0,04 mmol, M„ = 25 000 Da), 4-ramenný kopolymér poly(alkyl oxidu) vzniknutý reakciou propylénoxidu s etyléndiamínom nasledovaný reakciou s • · · • · · · • · · ··· ·· ·· · etylénoxidom, sa prenesie do reakčnej nádoby s N-(terc-butoxykarbonyl)-glycínom (0,28 g, 1,16 mmol) a DMAP (0,02 g, 0,16 mmol) Zmes sa rozpustí v 15 ml DMF a pridá sa DCC (0,33 g, 1,6 mmol). Reakčná zmes sa inkubuje za stáleho miešania po dobu 24 hodín pri laboratórnej teplote, zmes sa potom filtruje a filtrát sa prenesie do ľadového éteru. Vzniknutá zrazenina sa prefiltruje a premyje éterom
B. Produkt z bodu A sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a k tomuto roztoku sa pridá kyselina trifluóroctová (15 ml) a zmes sa inkubuje pri laboratórnej teplote 1 hodinu Roztok sa potom preleje do ľadového éteru a vzniknutá zrazenina sa filtruje, premyje éterom a vysuší za stáleho odsávania.
C. Produkt z bodu B (0,79 g, 0,03 mmol) sa prenesie do reakčnej nádoby spolu s metánsulfátom kyseliny 4-guanidínobenzoovej (0,18 g, 0,63 mmol) a 1-hydroxybenzotriazohydrátom (HOBt) (0,09 g, 0,64 mmol). Zmes sa rozpustí v DMF (10 ml) a pridá sa trietylamín (0,1 ml). Akonáhle sa zmes rozpustí, pridá sa DCC (0,13 g, 0,63 mmol) a reakcia prebieha za stáleho miešania cez noc pri laboratórnej teplote Reakčná zmes sa potom filtruje a filtrát sa naleje do ľadového éteru Vzniknutá zmes sa premyje éterom a rekryštalizuje z horúceho etanolu tak, aby vznikol požadovaný produkt ako bezfarebný prášok.
Príklad 16.
O---^^,0- -H
Q%
Oi
n di ·· • · • · • ···· ·· • · • · • · • · ·· ··· • · • · é · • · ·· ···
TFA
CHA
m
NH nePn-í
A Pluronic ® 10-R8 (BASF) (1 g, 0,22 mmol, Mn ~ 4 500 Da), sa prenesie do reakčnej nádoby s N-(terc-butoxykarbonyl)-glycínom (Boc-glycín) (0,77 g, 4,4 mmol) a DMAP (0,08 g, 0,7 mmol). Zmes sa rozpustí v suchom DMF a pridá sa DCC (0,91 g, 4,4 mmol). Reakčná zmes sa inkubuje za stáleho miešania cez noc pri laboratórnej teplote, zmes sa potom filtruje a filtrát sa prenesie do 200 ml zmesi dietyléter/pentán 1:1. Vzniknutá zrazenina sa prefiltruje, premyje pentánom a vysuší za stáleho odsávania.
B. Produkt z bodu A (0,75 g, 0,16 mmol)sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu a k tomuto roztoku sa pridá kyselina trifluóroctová (10 ml) a zmes sa inkubuje pri laboratórnej teplote 1 hodinu Roztok sa potom preleje do 200 ml zmesi éter/pentán 1:1 a vzniknutá zrazenina sa filtruje, premyje pentánom a vysuší za stáleho odsávania
C. Produkt z bodu B (0,5 g, 0,11 mmol) sa prenesie do reakčnej nádoby spolu s metánsulfátom kyseliny 4-guanidínobenzoovej (0,61 g, 2,2 mmol) a 1-hydroxybenzotriazohydrátom (HOBt) (0,3 g, 2,2 mmol). Zmes sa rozpustí v DMF a pridá sa DCC (0,45 g, 2,2 mmol) a reakcia prebieha za stáleho miešania cez noc pri laboratórnej teplote Reakčná zmes sa potom filtruje a ·· • · • · • ···· ·· • · • · • · ·· • ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· · filtrát sa naleje do 200 ml zmesi dietyléter/pentán 11. Vzniknutá zmes sa filtruje, rozpustí v horúcom etanole a ochladí na 0 °C tak, aby vznikla biela zrazenina. Tá sa premyje pentánom a vysuší za stáleho odsávania.
Príklad 17
HLĽM’P □vF “T4?
TFA
CHO,
in , ° , II |4
O|33H
A. Rozvetvený polyQetylénglykol (1 g, 0,1 mmol, Mn ~ 10 000 Da), N-(terc-butoxykarbonyl)glycínom (Boc-glycín)(0,7 g, 4,0 mmol) Reakčná zmes sa inkubuje za stáleho miešania po dobu 18 hodín pri laboratórnej teplote v atmosfére argónu, zmes sa potom filtruje a filtrát sa prenesie do ľadového éteru Vzniknutá zrazenina je hviezdicovitý okta-N-(terc-butoxykarbonyl)-glycylpoly(etylénglykol), ktorá sa odfiltruje a vysuší.
B Produkt z bodu A sa rozpusti v 50 % kyselina trifiuóroctovej (10 ml) dichlórmetánu a roztok sa inkubuje pri laboratórnej teplote 3 hodiny. Roztok sa potom preleje do ľadového éteru a vzniknutý hviezdicovitý okta-glycyl-poly(etylénglykol) je filtrovaný ako trifluórooctová soľ.
C Produkt z bodu B (0,5 g, 0,05 mmol) sa prenesie do reakčnej nádoby spolu s metánsulfátom kyseliny 4-guanidínobenzoovej (1,1 g, 4,0 mmol), trietylamínom (1 ekv.) a 1hydroxybenzotriazohydrátom (HOBt) (0,54 g, 4,0 mmol). Zmes sa rozpustí v DMF (25 ml) a pridá sa DCC (0,83 g, 4,0 mmol) a reakcia prebieha za stáleho miešania počas 18 hodín pri laboratórnej teplote Reakčná zmes sa potom filtruje a filtrát sa naleje do ľadového éteru. Vzniknutá zmes sa premyje éterom tak, aby vznikol požadovaný produkt.
• · ··· ·· • · • · • · • · ·· ·· ···
Spôsoby použitia navrhovaného vynálezu.
Látky, prostriedky a spôsoby podľa navrhovaného vynálezu sú použiteľné v zdravotníckych aplikáciách a prostriedkoch starostlivosti o pokožku, vlasy, ústnu dutinu a krásu Ďalej sú prostriedky podľa navrhovaného vynálezu použiteľné pre pracie a čistiace prostriedky, v prostriedkoch pre umývanie hrubých povrchov, v záhradníckych prostriedkoch, v prostriedkoch používaných pri poťahovani povrchov a iných aplikáciách, kde inhibícia enzýmov zvyšuje efektivitu postupu. Nelimitujúcimi príkladmi aplikácií, kde nájdu použitie prostriedky podľa navrhovaného vynálezu môžu byť zapareniny, akné, periodontálna choroba a obezita Tieto látky sú tiež použiteľné ako antikoncepcia a v systémoch cielených liečiv Tieto látky sú inhibítormi enzýmov vrátane lipáz, serínových proteáz, metaloproteáz, cysteínových proteáz a asparátových proteáz Konkrétnejšie sa jedná napr o lipázu, karboxypeptidázu A, chymotrypsín, elastázu, trypsín a leucinovú aminopeptidázu Nasledujúce látky, prostriedky a spôsoby nie sú limitáciou navrhovaného vynálezu, len ukazujú skúsenému odborníkovi v odbore, ako možno látky, prostriedky a spôsoby podľa navrhovaného vynálezu použiť
Stanovenie špecificky enzýmových inhibítorov pre niektoré konkrétne enzýmy je v rámci schopností každého odborníka v odbore. Zodpovedajúce techniky a to aj in vivo, aj in vitro, ktoré sú používané pre stanovenie aktivity enzýmov, sú dobre známe v súčasnom stave techniky a je ich možné nájsť v literatúre. Látky podľa navrhovaného vynálezu sa môžu testovať na svoju inhibičnú aktivite voči napríklad lipáze, karboxypeptidáze A, chymotrypsínu, elastáze, trypsínu a leucinovej aminopeptidáze Pre lepšiu názornosť nasledujú príklady techník určených pre stanovenie inhibičnej aktivity týchto látok proti proteolytickým a lipolytickým enzýmom.
Príklad A Stanovenie miery inhibície fekálnej proteázy.
Pre ilustráciu stanovenie inhibičnej aktivity popisovaných látok voči fekálnej proteáze môžu byť látky podľa navrhovaného vynálezu testované štandardnou enzýmovou technikou pre proteázovú aktivitu
Detské výkaly sa odoberú tak, aby sa zabránilo kontaminácii močom a zriedia sa vodou v hmotnostnom pomere T.4. Táto zmes sa potom dokonale premieša tak, aby vznikla homogénna zmes a to pomocou homogenizácie a sonikácie. Potom sa roztok zriedi s tlmivým roztokom popísaným nižšie tak, aby sa dosiahla taká koncentrácia výkalov, že po pridaní substrátu proteázy prebieha hydrolýza 5 až 60 minút Pri použití tejto techniky sa môže stanoviť aktivita, napr. fekálneho trypsínu pri pH 8,2 v 50 mM Tris-HCI tlmivom roztoku s 20 mM CaCL, obsahujúcom 0,3 mM testovaného prostriedku, fekálneho trypsínu pri pH 7,6 v 50 mM
• ·· ·· ·· · · · · • · · · • · · · · • · · · ··· ···· ··
Tris-HCl tlmivom roztoku s 20 mM CaCl2 obsahujúcom 0,05 mM testovaného prostriedku, fekálnej leucinovej aminopeptidázy pri pH 7,2 v 50 nM fosforečnane sodnom obsahujúcom testovaný prostriedok Pre testovanie efektivity prostriedkov je nutné otestovať niekoľko rôznych koncentrácii každého prostriedku v dubletoch vo fekálnom extrakte a príslušnom reakčnom tlmivom roztoku a stanoviť ich inhibičnú aktivitu Látky s IC50 100 μΜ alebo nižšie sú najvhodnejšie látky podľa navrhovaného vynálezu Lepšie sú látky s IC50 90 μΜ alebo nižšie a najlepšie sú látky s IC«o až IC90 100 μΜ alebo nižšie
Príklad B. In vitro kožný test na inhibíciu tvorby IL-la
In vitro technika pre stanovenie efektivity látok podľa navrhovaného vynálezu v prevencii zápalovej reakcie pokožky na výkaly a enzýmy prítomné vo výkaloch môže prebiehať nasledovne:
Ľudské keratínocyty sa získajú z epidermálneho tkaniva a inkubujú sa v bezsérovom médiu na nylonovej vate, kým nenarastú rovnomerne Nylonová veta sa potom zdvihne na rozhraní kvapaliny a vzduch, čo spôsobí diferenciáciu a vytvorenie niekoľkovrstvových organizovaných štruktúr podobných ako tie, ktoré sa vyskytujú v tkanive in vivo, vrátane bariéry stratum corneum. Môže sa použiť akýkoľvek iný inkubačný tkanivový systém, ktorý vedie k rastu a diferenciácii keratínocytov. Komerčne sú dostupné bunkové kultivačné systémy, ako je napr. Epiderm ® (MatTek Corporation).
Detské výkaly sa odoberú tak, aby sa zabránilo ich kontaminácii močom a nariedia sa vo fosfátovom tlmivom roztoku (PBS)(pH 7,2 až 7,4) Zmes sa potom dokonale premieša tak, aby sa získala homogénna suspenzia a to pomocou homogenizácie alebo sonikácie. Alikvotná časť homogenátu, nariedeného s PBS sa potom nanesie na povrch kontrolnej kultúry v kultivačnej nádobe. Vopred stanovené množstvo potenciálneho inhibítora (látky) sa pridá k úplne identickým alikvotným častiam homogenátu pred pridaním na povrch testovanej kultúry. Testované kultúry sa inkubujú v kontrolovanej atmosfére Vo zvolených častiach úsekov sa kontrolné kultúry a kultúry rastúce v prítomnosti testovaných inhibítorov a podpornej kultúry odoberú a testujú Test prebieha štandardnou technikou pre detekciu prítomnosti IL-la. Vhodnou technikou pre takýto test je ELISA (enzyme-linked imunosorbent assay), komerčne dostupná ako Quantikin ® od R.&D Systems
Miera redukcie produkcie IL-la daná prítomnosťou inhibítorov podľa navrhovaného vynálezu bola vypočítaná nasledovne- ·· • t • · • · • · • · ··· % zníženie = (IL-Ία z kontrolných kultúr - lL-la z testovaných kultúr) IL-la z testovaných kultúr
Použitie látok podľa navrhovaného vynálezu v absorpčných vložkách
Pre príklad, látky podľa navrhovaného vynálezu sú použiteľné pre prevenciu a liečbu takých porúch ako sú zápaly, podráždenia a/alebo kožné zranenia spolu s poruchami ako je napr zaparenina
Látky podľa navrhovaného vynálezu sa môžu aplikovať na pokožku v postihnutých oblastiach 1 vo forme tzv. absorpčných vložiek Ako sa tu používa, termín “absorpčné vložky” popisuje výrobky určené pre absorpciu a pohltenie telesných tekutín Príkladom môžu byť súčasťou dámskeho hygienického prádla, vložky, tampóny, servítky, plienky, nohavičky pre pomočovanie, nohavičky na plienky, súčasti športových odevov a podobne.
Najvhodnejšou absorpčnou vložkou je plienka. Termín “plienka” tak, ako sa tu používa, popisuje absorpčnú vložku obvykle používanú deťmi a ľuďmi trpiacimi pomočovaním, obliekanú na spodnú časť tela Tento termín zahŕňa všetky typy detských plienok, vložiek v športových oblekoch, plienok určených pre ľudí trpiacich pomočovaním a podobne.
Látky použiteľné pre použitie v navrhovanom vynáleze sú popísané napr v US patentovej prihláške 08/926 532 a 08/926 533, podaných 10.9.1997, US patente 5 607 760, podanom 4.3 1997, US patente 5 609 587 podanom 11.3.1997, US patente 5 635 191 podanom 3.6.1997 a US patente 5 643 588 podanom 1.7.1997.
V najvýhodnejšom variante navrhovaného vynálezu obsahujú prostriedky podľa navrhovaného vynálezu látky podľa navrhovaného vynálezu a nosič. Okrem jeho funkcie ako vehikla pre doručenie efektívnej koncentrácie látok podľa navrhovaného vynálezu na postihnutú pokožku, môže tento prostriedok tiež obsahovať zložky, ktoré znižujú adherenciu výkalov na pokožku, a tým vytvárajú ochrannú bariéru, a súčasne môžu mať terapeutický vplyv na pokožku (napr. zlepšiť mäkkosť pokožky, zlepšiť zdravie pokožky) a podobne
Látky podľa navrhovaného vynálezu môžu byť nanesené na absorpčnú vložku buď čisté, vo forme vysušeného prášku alebo môžu byť inkorporované ako napr vodné farmaceutický a dermatologicky prijateľné roztoky. Vodnými roztokmi sa myslia akékoľvek roztoky v hydrofilnom vehikle, ale nielen vo vode, alkohole, polymérnom hydrogéli, slabej zásade, soli kovu a/alebo podobe, kedy vehikulum neinterferuje v detekovateľnom merítku s inhibičnou aktivitou látok podľa navrhovaného vynálezu Látky podľa navrhovaného vynálezu sa môžu tiež zriediť do emulzie voda-olej v hydrofóbnom prostriedku a/alebo ako vodná zložka emulzie olej• · ·· · · · · ·· · · • · · · · · · • ···· ···· • · · · · · ·
..............
voda Je vhodné, aby táto látka nemala upravované pH, lebo pH východzieho prostriedku by malo byť v rozsahu od 3,5 do 9,5 v závislosti od umiestnenia v absorpčnej vložke, je vhodné, aby látka/prostriedok podľa navrhovaného vynálezu, ktoré majú byť v priamom kontakte s pokožkou mal pH nie nižšie než 3,5 a nie vyššie než 7,5, lepšie potom aby pH bolo v rozsahu od 6,8 do 7,4
Pokiaľ sa prostriedok podľa navrhovaného vynálezu aplikuje vo forme absorpčnej vložky, obsahuje bezpečné a efektívne množstvo látky podľa navrhovaného vynálezu V takomto prípade by mal prostriedok podľa navrhovaného vynálezu obsahovať od 0,01 % do asi 20 %, lepšie potom od 1 % do asi 10 % a najlepšie okolo 10 % látky podľa navrhovaného vynálezu
Je zrejmé, že z množstva materiálov používaných ako nosiče v prostriedkoch starostlivosti o pokožku a použiteľných i pre látky podľa navrhovaného vynálezu sa uprednostňujú tie, ktoré sú bezpečné a efektívne Jedná sa o materiály v kategórii 1, podľa klasifikácie US Federal Food and Drug Administrations (FDA) v predbežnom zozname látok určených pre produkty chrániace pokožky u ľudí (21 C.F R § 347), ktorý v súčasnej dobre zahŕňa' alantoín, gél hydroxidu hlinitého, kalamín, kakaové maslo, dimetikón, olej z tresčej pečene (v kombinácii), glycerín, kaolín, petrolátum, lanolín, minerálny olej, olej zo žraločej pečene, biely petrolát, mastenec, povrchový škrob, octan zinočnatý, uhličitan zinočnatý, oxid zinočnatý a podobne. Ďalšie použiteľné materiály sú uvedené v kategórii 3, ako definuje FDA, ktorá v súčasnej dobe zahŕňa: deriváty zo živých kvasinkových kultúr, aldioxy, octan hlinitý, mikroporéznu celulózu, cholekalciferón, koloidnú ovsenú múku, chlorid cysteínu, dexpantenol, Peruviansky balzamový olej, proteínový hydrolyzát, racemický metionín, bikarbonát sodný, vitamín A a podobne.
Množstvo materiálov uvedených v monografii FDA sa v súčasnej dobe používa v komerčne dostupných prostriedkoch starostlivosti o pokožku ako sú napríklad A a D® Ointment, Vaseline® Petroleum Jelly, Desitin® Diaper Rash Ointment a Daily Čare® Ointment, Gold Bond® Medicated Baby Powder, Aquaphor® Healing Ointment, Baby Mgic® Baby Lotion a Johnson's Ultra Senzitive® Baby Cream. Efektívna koncentrácia látok podľa navrhovaného vynálezu môže byť rovnaká ako u týchto komerčných produktov, ale látky podľa navrhovaného vynálezu sa môžu aplikovať vo forme absorpčnej vložky alebo naniesť priamo na pokožku Ako sa ďalej uvádza, prostriedky použiteľné pre prenos látok podľa navrhovaného vynálezu na pokožku by mali mať takú teplotu topenia, aby boli skôr imobilné a umiestnené na povrchu, ktorý je v kontakte s pokožkou pri izbovej teplote a najľahšie sú prenosné na pokožku • · · ·· ··· pri telesnej teplote a neskvapalňujú sa, pokiaľ nie sú vystavené extrémnym podmienkam Je vhodné, aby prostriedky podľa navrhovaného vynálezu boli prenosné na pokožku normálnym kontaktom, pohybom šatstva a telesným teplom. Lebo väčšina látok podľa navrhovaného vynálezu zostane pevne naviazaná na mieste kontaktu s prostriedkom a nie je treba príliš veľké množstvo týchto látok, aby sa dosiahol požadovaný efekt
V najvhodnejšom konkrétnom variante sú prostriedky podľa navrhovaného vynálezu roztoky oleja alebo emulzie voda-olej. Látky podľa navrhovaného vynálezu môžu byť sami osebe pevné látky alebo aspoň polopevné pri izbovej teplote, za určitých podmienok sa však môžu skvapalniť. To je dané faktom, že zatiaľčo prostriedky okrem pevných látok obsahujú i látky kvapalné. Je vhodné, aby látky podľa navrhovaného vynálezu mali viskozitu v strihu od asi 1 x 106 centipose do asi 1 x 108 centipose, lepšie potom od asi 5 x 106 centipose do asi 5 x 107 centipose Ako sa tu používa “nulová viskozita v strihu” znamená viskozitu meranú pri veľmi nízkom momente strihu (napr. 1,0 s'1) pri použití plochého a kónického viskozimetra (vhodný prístroj je dostupný od TA Instruments of New Castle, DE ako model č. CSL 100).
Najvhodnejšie prostriedky sú maximálne polotekuté pri izbovej teplote tak, aby sa zabránilo ich presunu. Naviac, látky podľa navrhovaného vynálezu by mali mať výsledný bod topenia vyšší než potenciálna maximálna teplota pri skladovaní, teda vyššia než 45 °C Príklady týchto prostriedkov sú uvedené detailne v: US patent 5 643 588, US patent 5 607 760, US patent 5 609 587, US patent 5 635 191. Konkrétne, najvhodnejšie látky by mali mať takýto profil topenia:
Charakteristika Vhodný rozsah Najvhodnejší rozsah
% kvapaliny pri izbovej teplote (20 °C) 2-50 3-25
% kvapaliny pri telesnej teplote (37 °C 25-95 30-95
Konečný bod topenia (°C) >38 >45
Pre zvýšenie nepohyblivosti navrhovaných prostriedkov by mala byť viskozita prostriedkov podľa navrhovaného vynálezu čo najvyššia, aby sa zabránilo úniku prostriedku podľa navrhovaného vynálezu na nežiadúce miesta. Bohužiaľ príliš vysoká viskozita bráni prechodu látok na pokožku. Je preto nutné dosiahnuť rovnováhu tak, aby viskozita bola natoľko vysoká, aby udržala prostriedok podľa navrhovaného vynálezu na povrchu vložky, ale nie natoľko vysoká, aby sa zabránilo prechodu aktívnych zložiek do pokožky Vhodné • · · · · · · • · · ·· · a • a a · · · <
• · · · · a a a « • a · · · e « ··· ···· ·· ··· ·· rozmedzie viskozity je teda od asi 5 do 500 centipoise, lepšie potom od asi 5 do asi 300 centipoise a najlepšie od 5 do asi 100 centipoise, merané pri 60 °C pri použití rotačného viskozimetra (vhodný je napr viskozimeter Lab Line Instruments, Inc Melrose Park, ÍL, Model 4537) Viskozimeter pracoval pri 60 rpm pri použití rotoru 2
Prostriedky určené pre to, aby zaisťovali liečebný a/alebo ochranný prínos pre pokožku, naviac okrem inhibičných vlastností daných prítomnosťou inhibítorov enzýmov, môžu obsahovať ďalšie aktívne zložky pre starostlivosť o pokožku ako sú ochranné látky a látky zmäkčujúce pokožku Ako sa ďalej používa, termín “zmäkčovadlo pokožky” je látka chrániaca pokožku proti premočeniu, podráždeniu, zmäkči ju, zjemní, potiahne, zvlhči a prečisti Je známe, že niektoré prostriedky uvedený vyššie sú zmakčovadlá V najvhodnejšom variante podľa navrhovaného vynálezu toto zmäkčovalo je buď plastické alebo kvapalné pri izbovej teplote (t j okolo 20 °C)
Príkladom zmakčovadiel použiteľných v prostriedkoch podľa navrhovaného vynálezu sú napríklad zmakčovadlá na báze ropných derivátov, sacharózových esterov mastných kyselín, polyetylénglykolu a jeho derivátov, niektorých esterov mastných kyselín, typu alkyletoxylátov, etoxylátov esterov mastných kyselín, vyšších nenasýtených alkoholov, polysiloxánov, propylénglykolu a jeho derivátov, glycerínu a jeho derivátov, vrátane glyceridov, acetoglyceridov a etoxylovaných glyceridov C]2 až Cm mastných kyselín, trietylénglykolu a jeho derivátov, spermacetu a iných voskov, mastných kyselín, éterov vyšších mastných alkoholov a to najma takých, ktoré obsahujú od asi 12 do asi 28 uhlíkových atómov v reťazci, ako je kyselina steárová, propoxylovaných vyšších nenasýtených alkoholov, iných mastných esterov polyhydroxylovaných alkoholov, lanolín a jeho deriváty, kaolín a jeho deriváty, akékoľvek ďalšie zvlhčovadlo uvedené vo vyššie uvedenej monografii a ich zmesi Vhodnými zmäkčovadlami na báze ropných derivátov sú také uhľovodíky alebo zmesi uhľovodíkov s dĺžkou reťazca od asi 16 do asi 32 uhlíkových atómov. Zmäkčovadlá na báze ropných derivátov s takýmito vlastnosťami sú minerálne oleje a petrolát (známy tiež ako minerálny vosk, petrolátový gél a minerálny gél). Vhodnými zmäkčovadlami na báze esterov mastných kyselín sú tie, ktoré sú odvodené od C|2 až C2X mastných kyselín, lepšie potom od Cl6 až C22 nasýtených mastných kyselín a monohydríckých alkoholov s krátkym reťazcom (Ci až Cx, lepšie potom C| až Ci) Príkladom týchto esterov môže byť metylpalmitát, metylstearát, izopropyllaurát, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, etylhexylpalmitát a ich zmesi Vhodné zmakčovadlá na báze esterov mastných kyselín sa môžu tiež odvodiť od vyšších nenasýtených alkoholov s dlhým
·· ·· reťazcom (C12 až C2X, lepšie potom Ci2 až Cifl) a nižších mastných kyselín, napr kyselina mliečna, lauryllaktát a cetyllaktát
Vhodnými zmakčovadlami na báze alkyletoxylátov sú tie, ktoré sú odvodené od C12 až C22 etoxylátov vyšších nenasýtených alkoholov so stupňom etoxylácie od asi 2 do asi 30 Je vhodné, aby zmakčovadlami na báze etoxylátov vyšších nenasýtených alkoholov boli napr. lauryl, cetyl a stearyl etoxyláty a ich zmesi so stupňami etoxylácie v rozsahu od 2 do 23. Príkladom môže byť laureth-3 (lauryletoxylát s priemerným stupňom etoxylácie 3), laureth-23 (lauryletoxylát s priemerným stupňom etoxylácie 23), ceteth-10 (cetylalkoholetoxylát s priemerným stupňom etoxylácie 10) a steareth-10 (stearylalkohoetoxylát s priemerným stupňom etoxylácie 10) Tieto zmäkčovadlá na báze etoxylátov sa obvykle používajú v kombinácii so zmakčovadlami na báze ropných derivátov, ako je petrolát, v hmotnostnom pomere zmäkčovadiel na báze etoxylátov so zmakčovadlami na báze ropných derivátov od asi 1 1 do asi 1.5, lepšie potom od 1 2 do 1 4
Vhodnými zmakčovadlami na báze vyšších nenasýtených alkoholov sú tie, ktoré sú odvodené od C12 až C22 vyšších nenasýtených alkoholov, lepšie potom Cie až C|S vyšších nenasýtených alkoholov. Príkladom môžu byť cetylalkohol a stearylalkohol a ich zmesi. Tieto zmäkčovadlá na báze vyšších nenasýtených alkoholov sa obvykle používajú v kombinácii so zmäkčovadlami na báze ropných derivátov, ako je petrolát, v hmotnostnom pomere zmakčovadiel na báze vyšších nenasýtených alkoholov so zmäkčovadlami na báze ropných derivátov od asi 1:1 do asi 15, lepšie potom od 1:1 do 1:2.
Ďalšími vhodnými typmi zmäkčovadiel použiteľných v prostriedkoch podľa navrhovaného vynálezu sú napr. polysiloxánové zmäkčovadlá. Tieto polysiloxánové zmäkčovadlá použiteľné v prostriedkoch podľa navrhovaného vynálezu sú tie, ktoré obsahujú monomér podľa všeobecného vzorca kde R1 a R2 pre každú nezávislú siloxánovú monomérnu jednotku môže byť vodík, alkyl, aryl, alkenyl, cykloalkyl, halogenovaný uhľovodík alebo iný radikál Ktorýkoľvek z týchto radikálov ·· · ·· ···· ···· · · · • · · · · · • ···· ···· _ ·····*· ······· ·· ··· ·· · môže a nemusí byť substituovaný R1 a R2 pre každú nezávislú siloxánovíi monomernu jednotku sa môžu odlišovať v zodpovedajúcich štruktúrach vzhľadom k nasledujúcej jednotke Navyše, polysiloxan môže byť priamy reťazec, rozvetvený reťazec alebo môže mať kruhovú štruktúni Radikály Rl a R2 pre každú nezávislú siloxánovú monomérnu jednotku môžu byť nezávisle iné silikónové štruktúry ako sú siloxány, polysiloxany, silány a polysilány Rl a R2 môžu tiež obsahovať množstvo organických funkčných skupín ako je napr alkohol, karboxylová kyselina, fenyl a amin
Príkladom alkylového radikálu môže byť metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, oktyl, decyl, oktadecyl a podobne Príkladom alkenylových radikálov môže byť vinyl, allyl a podobne. Príkladom arylových radikálov môže byť fenyl, difenyl, naftyl a podobne Príkladom arylalkylových radikálov môže byť benzyl, fenyletyl, fenylbutyl, tolyl, xylyl a podobne Príkladom cykloalkylových radikálov môže byť cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobne Príkladom radikálov tvorených halogénovanýin radikálom môže byť chlorometyl, bromometyl, tetrafluóretyl, fluóretyl, trifluóretyl, trifluórtolyl, hexafluóroxylyl a podobne
Viskozita polysiloxánov použiteľných v prostriedkoch podľa navrhovaného vynálezu môže kolísať tak, ako viskozita polysiloxánov obyčajne kolíše, je však potrebné, aby zostávali tekuté alebo tak musia byť pripravené pred nanesením na vložku. To znamená, že viskozita by mohla byť v rozsahu od asi 5 centistokov (pri 37 °C merané skleným viskozimetrom) do 20 000 000 centistokov. Je však vhodnejšie, aby polysiloxány mali pri 37 °C viskozitu v rozsahu od 5 do 5 000 centistokov, lepšie potom od 2 do 2 000 centistokov a najlepšie od 100 do asi 1 000 centistokov. Vysoko viskózne polysiloxány, ktoré nie sú príliš tekuté, sa môžu naniesť na vložku pomocou techník ako je emulzifikácia polysiloxánu v povrchovo aktívnej látke alebo nanesenie polysiloxánu v rozpúšťadle ako je napr. hexán. Detailnejší popis spôsobov nanesenia polysiloxánov je detailne diskutovaný ďalej
Najvhodnejšie polysiloxány pre použitie v prostriedkoch podľa navrhovaného vynálezu sú popísané v US patente 5 059 282, Ampulski et al, podanom v októbri 1991 Najvhodnejšie polysiloxány pre použitie v prostriedkoch podľa navrhovaného vynálezu sú polymetylsiloxány s fenylovými radikálmi (napr. DowCorning 556 Cosmetic Gráde Fluid polyfenylmetylsiloxán) a dinetikóny s naviazanými cetylovými alebo stearylovými funkčnými skupinami, ako sú Dow 2502 a Dow 2503 Okrem týchto látok s fenylovými alebo alkylovými funkčnými skupinami, môžu byť efektívne látky s amino, karboxy, hydroxy, éterovou, polyéterovou, aldehydovou, ketônovou, amidovou, esterovou a tiolovou skupinou. Z týchto substitučných skupín sú • ·· ·· ·· · · · · • · · · • · · · · • · · · ······· ·· • ·· ·· · · · • · · • · · · • · · najvhodnejšie skupiny obsahujúce fenyl, aminoalkyl, karboxylovú a hydroxylovú skupinu, skôr však obsahujúce fenylovú skupinu
Ak sa použije, tak množstvo zmakčovadla závisí na množstve faktorov vrátane typu konkrétneho použitého zmakčovadla, žiadaného efektu na pokožku, ďalších zložkách prostriedku a podobne Prostriedok podľa navrhovaného vynálezu by mal obsahovať od 0 % do 99,99 % celkovej hmotnosti zmakčovadla. Je vhodnejšie, aby prostriedok obsahoval od 10 % do 95 %, ešte lepšie od 20 % do 80 % a najlepšie od 40 % do 75 % celkovej hmotnosti zmäkčo vadia.
Použiteľné zvlhčovadlá sú glycerín, propylénglykol, sorbitol, trihydroxystearín a podobne.
Ďalšou voliteľnou zložkou vhodných prostriedkov určených pre starostlivosť o pokožku je činidlo schopné imobilizovať tento prostriedok (vrátane látok, najvhodnejšieho zmäkčovadla a/alebo iných liečebných/ochranných súčastí) na požadovanom mieste alebo na vložke. Pretože niektoré použiteľné zmäkčovadlá podľa navrhovaného vynálezu majú kvapalné alebo polotekutú konzistenciu pri 20 °C, majú tendenciu obtekať, najmä ak sú vystavené tlaku. Akonáhle sa aplikujú na povrch, ktorý je v priamom kontakte s pokožkou alebo ak sú absorbované do vložky, najma potom v rozpustenej alebo roztavenej podobe, zmäkčovadlo sa väčšinou neudrží na požadovanom mieste. Namiesto toho začnú obtekať a presakovať na nežiadúce miesta vložky.
Tieto zmäkčovadlá najmä vsakujú dovnútra do vložky, čo naruší ich schopnosť absorpcie, lebo väčšina zmäkčovadiel má silný hydrofóbny charakter zvlhčovadiel a iných látok použitých v prostriedkoch podľa navrhovaného vynálezu To tiež znamená, že je potrebné aplikovať na vložku omnoho väčšie množstvo zmakčovadla tak, aby sa dosiahol požadovaný terapeutický a/alebo preventívny efekt Zvýšeným množstvom zmäkčovadla vzrastie nielen cena, ale tiež nežiadúci vplyv na absorpčnú aktivitu jadra vložky a nežiadúci prenos prostriedku počas výroby a úprav vložky.
Imobilizačné činidlo má za úlohu zabrániť zmakčovadlu v pohybe jeho zadržaním na povrchu vložky, na ktorú je nanesený. To je väčšinou spôsobené tým, že imobilizačné činidlo zvýši bod topenia a/alebo viskozitu prostriedku na vyššiu hodnotu než má zmäkčovadlo. Pretože imobilizačné činidlo je väčšinou umiestnené so zmäkčovadlom (alebo rozpustené v zmakčovadla za pridania nejakého emulzifikátora), zadrží potom zmäkčovadlo na určenom mieste na povrchu vložky a/alebo na mieste, na ktorom sa aplikovalo • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ···· ·· ··· ·· • · • · • · • · ·· ···
Výhodou je tiež zaistiť imobilizačné činidlo na povrch vložky, ktorý prichádza do kontaktu s telom, na ktorý je pôvodne nanesené. To sa môže dosiahnuť použitím imobilizačného činidla, ktoré rýchlo stuhne po aplikácii na povrch pokožky Naviac chladenie pokrytých vložiek pomocou vetráku, ventilátora, atď môže urýchliť kryštalizáciu imobilizačného činidla
Okrem toho, že by malo byť miesiteľné (alebo rozpustné) v zmäkčovadle, imobilizačné činidlo by malo mať profil teploty topenia taký, aby sa pri izbovej teplote správalo ako tuhá látka Z tohto hľadiska je výhodné, aby toto činidlo malo teplotu topenia aspoň 35 °C. To zaisti, že imobilizačné činidlo nebude samo migrovať do nežiadúcich oblastí. Je vhodnejšie, aby toto činidlo malo teplotu topenia aspoň 40 °C Obyčajne však toto činidlo mať teplotu topenia od asi 50 °C do asi 150 °C.
Ak sa použije, použiteľné imobilizačné činidlo sa môže vybrať zo zoznamu látok používaných na tento účel tak, aby nenarušilo primárnu úlohu prostriedku - inhibíciu enzýmov a nemalo negatívny vplyv na pokožku Najvhodnejšie imobilizačné činidlo bude napr.· Cu až C22 vyšší nenasýtený alkohol, C12 až C22 mastná kyselina a C12 až C22 etoxylát vyššieho nenasýteného alkoholu s priemerným stupňom etoxylácie od 2 do 30 a ich zmesi. Najvhodnejšie imobilizačné činidlo bude však C14 až Cis vyšší nenasýtený alkohol, lepšie potom kryštalický materiál s vysokým bodom topenia ako sú napr cetylalkohol, stearylalkohol, behenylalkohol a ich zmesi Najvhodnejšie sú zmesi cetyl- a stearylalkohlu. Ďalšie imobilizačné činidlo je Ciô až Cu mastná kyselina, ako sú napr.: kyselina palmitová, kyselina stearová a ich zmesi. Najvhodnejšie sú kyseliny palmitová a stearová. Ďalšie výhodné imobilizačné činidlo je C]6 až C u etoxylát vyššieho nenasýteného alkoholu s priemerným stupňom etoxylácie od 5 do 20.
Najvhodnejšie vyššie nenasýtené alkoholy, mastné kyseliny a etoxyláty vyššieho nenasýteného alkoholu sú lineárne Je dôležité, aby tieto vhodné imobilizačné činidlá ako sú C)6 až C u vyššie nenasýtené alkoholy zvýšili rýchlosť kryštalizácie prostriedku podľa navrhovaného vynálezu tak, aby kryštalizoval veľmi rýchlo na povrchu substrátu
Je možné samozrejme použiť aj iné typy imobilizačných činidiel ako sú polyhydroxyestery mastných kyselín, polyhydroxyamidy mastných kyselín a ich zmesi Najvhodnejšie estery a amidy obsahujú tri alebo viac voľných hydroxy skupín a majú obyčajne neiónový charakter. Pretože je dokumentovaná citlivosť niektorých jedincov na tieto látky, je potrebné zvoliť také deriváty, ktoré nedráždia pokožku
Polyhydroxyestery mastných kyselín vhodné pre použitie v prostriedkoch podľa navrhovaného vynálezu budú mať tento všeobecný vzorec
• · · • · · • · ·· • · • · • ·· • ·· • · • · • ·
• · • · • • ·
·· ···· ·· ··· ·· ··
kde R je Cs až C31 uhlíková skupina, lepšie potom C7 až C19 alkyl alebo alkenyl, lepšie potom lineárny C9 až Cp alkyl alebo alkenyl a najlepšie lineárny Cu až Cp alkyl alebo alkenyl alebo ich zmesi, Y je polyhydroxyhydrokarbonylová skupina s reťazcom obsahujúcim aspoň 2 voľné hydroxyly naviazané priamo na reťazec a n je aspoň 1 Vhodné Y môže byť napríklad polyol ako je glycerol, pentaerytrol, cukor ako je rafinóza, maltodextróza, galaktóza a sacharóza, glukózy, fruktóza, maltóza, laktóza, manóza a erytróza, alkoholy ako sú erytriol, xylitol, malitol, manitol a sorbitol a anhydridy alkoholov cukrov, ako je sorbitan.
Jednou triedou vhodných polyhydroxyesterov mastných kyselín použiteľných v prostriedkoch podľa navrhovaného vynálezu sú estery sorbitanu, najlepšie estery sorbitanu C|6 až C22 mastné kyseliny. Podľa spôsobu výroby, tieto estery sorbitanu obyčajne obsahujú zmesi mono-, di-, tri- atď. estery. Príkladom vhodných sorbitanových esterov môžu byť sorbitan palmitát (napr. SPAN 40), sorbitan stearát (napr. SPAN 60) a sorbitan behanát, ktoré obsahujú niekoľko mono-, di-, tri- verzie esterov týchto sorbitanov, ako napr. sorbitan mono-, di-, tripalmitát, sorbitan mono-, di-, tristearát a sorbitan mono-, di-, tribehanát. Zmesi rôznych sorbitanových esterov sa môžu tiež použiť ako sorbitan palmitát a sorbitan stearát. Najvhodnejšie sorbitánové estery sú sorbitan stearát estery, najmä potom sorbitan mono-, di-, tristearát a niekoľko tetraesterov ako je napríklad SPAN 60 a sorbitan stearát predávaný pod obchodným názvom GLYCOMUL-S od Lonza, Inc. Hoci tieto sorbitan estery obyčajne obsahujú zmes mono-, di-, triesterov a niekoľko tetraesterov, mono-, di-, triestery sú hlavnou zložkou zmesi.
w
Ďalšou triedou esterov mastných kyselín použiteľných v prostriedkoch podľa navrhovaného vynálezu sú niektoré glycerol monoestery, najlepšie glycerol monoestery Cie až C22 nasýtených mastných kyselín ako sú glyceryl monostearát, glyceryl monopalmitát a glyceryl monobehanát Dalej, rovnako ako u sorbitanových esterov, i glyceryl monoestery obyčajne obsahujú podiel di- a triesterov. Zmesi použiteľné v navrhovanom vynáleze by mali obsahovať maximálny podiel glyceryl monoesterov
Ďalšou triedou použiteľných polyhydroxyesterov mastných kyselín sú sacharózové estery mastných kyselín, najlepšie C12 až C22 sacharózových esterov nasýtených mastných • ·· ·· ·· · · · · • · · · • · · · · • · · · ··· ···· ·· • ·· ·· · · • · · • · · · • · · ··· ·· kyselín, sacharózové monoestery a diestery sú najvhodnejšie a zahŕňajú sacharózu mono- a distearát a sacharózu mono- a dilaurát
Vhodné polyhydroxyamidy mastných kyselín použiteľné v prostriedkoch podľa navrhovaného vynálezu majú tento všeobecný vzorec-
O R II I
C-N-Z kde R1 je Ci až C4 hydrokarbyl skupina, 2-hydroxyety, 2-hydroxypropanol, metoxyetyl, metoxypropyl alebo ich zmesi, najlepšie C] až C4 hydrokarbyl alkyl, metoxyetyl alebo metoxypropyl, ešte lepšie potom Ci až C2 alkyl alebo metoxypropyl a najlepšie potom Ci alkyl (metyl) alebo metoxypropyl a kde R2 je Cs až C31 hydrokarbyl skupina, lepšie potom C9 až C17 alkyl alebo alkenyl, lepšie potom lineárny Cn až Cn alkyl alebo alkenyl alebo ich zmesi, Zje polyhydroxyhydrokarbylová skupina s lineárnym reťazcom obsahujúcim aspoň 3 voľné hydroxyly naviazané priamo na reťazec a n je aspoň 1. Viď US patent 5 174 927, podaný v decembri 1992, Hosa, ktorý popisuje polyhydroxyamidy mastných kyselín a ich prípravu.
Skupina Z je odvodená obyčajne od redukujúceho cukru reduktívnej aminačnej reakcie, najlepšie to je glycityl. Vhodnými redukujúcimi cukrami sú glukóza, fruktóza, maltóza, laktóza, galaktóza, manóza a xylóza. Kukuričný sirup obsahujúci vyššie dextrany, kukuričný sirup obsahujúci fruktózu a kukuričný cukor obsahujúci vyššie maltózy sa môžu tiež použiť rovnako ako jednotlivé uvedené cukry. Tieto kukuričné sirupy umožňujú vznik cukorných zložiek pre Z skupinu.
Najvhodnejšia skupina Z je: -CH2-(CHOH)n-CH2OH, -CH(CH2OH)-[(CHOH)„-1]CH2OH, - CH2OH- CH2-(CHOH)2-(CHOR3)-(CHOH)- CH2OH, kde n je v rozsahu od 3 do 5 a R je H alebo cyklický alebo alifatický monosacharid. Najvhodnejšie sú glycityly, kde n je 4, konkrétne potom -CH2-(CHOH)4-CH2OH
Vo vyššie uvedenom všeobecnom vzorci môže R1 byť napríklad N-metyl, N-etyl, Npropyl, N-izopropyl, N-butyl, Ν-2-hydroxyetyl, N-metoxypropyl alebo Ν-2-hydroxypropyI. R2 môžu byť napríklad kakamidy, stearamidy, oleamidy, lauramidy, myristamidy, kapricamidy, palmitamidy, tallowamidy atď Z skupinu môže tvoriť 1 -deoxyglucityl, 2-deoxyfruktityl, 2deoxymaltityl, 2-deoxylactityl, 1-deoxygalactityl, 2-deoxymanitityl, 2-deoxyfruktityl, 2deoxymaltotriotyl atď • · • · ··
Najvhodnejší polyhydroxyamid mastných kyselín má nasledujúci všeobecný vzorec:
OH
O ~ II I R2—C-N-CH2_-CHCH2—OH kde RI je metyl alebo metoxypropyl a kde R2 je Cn až C17 lineárny alkyl alebo alkenyl. Môže to byť N-laury-N-metylglukamid, N-kokoyl-N-metoxypropylglukamid, N-palmityl-Nmetoxypropylglukamid, N-tallowyl-N-metylglukamid, N-tallwyl-N-mtoxypropalglukamid.
Ako už bolo uvedené, niektoré imobilizačné činidlá môžu vyžadovať emulzifikátor pre rozpustenie v zmäkčovadle. Jedná sa väčšinou o niektoré glukamidy ako sú N-alkyl-Nmetoxypropylglukamidy s HLB hodnotou najmenej 7 Vhodné emulzifikátory by mali mať hodnotu HLB obyčajne pod 7. Z tohoto pohľadu, vyššie uvedené sorbitanestery, ako je napr. sorbitan stearát, ktoré majú HLB okolo 4,9 a menej, sú použiteľné pre rozpustenie imobilizačných činidiel na báze glukamidu v petroláte. Ďalšie použiteľné emulzifikátory sú stearet-2-(polyetylénglykol)éter steraylalkoholu so vzorcom CH3(CH2)i7(OCH2CH2)nOH, kde n má priemernú hodnotu 2, izosorbitánlaurát a glycerylmonostearát. Emulzifikátor by sa mal dodať v množstve dostatočnom k rozpusteniu imobilizačného činidla v zmäkčovadle tak, aby sa získala v podstate homogénna zmes Napríklad približne 1:1 zmes N-kokoyl-N-metylglukamidu v petroláte, ktoré nie je za normálnych podmienok možné miesiť, po pridaní 20 % 1:1 zmesi Steareth-2 a sorbitántristearátu je ľahké ich zamiešať do jedinej fázy.
Ďalšie prísady, ktoré môžu byť použiteľné ako imobilizačné činidlá alebo samotné alebo v kombinácii s vyššie uvedenými imobilizačnými činidlami, vrátane voskom ako sú vosk z karnaubovej palmy, ozokerit, včelí vosk, kandelilový vosk, parafín, cerestín, vosk z kavylu prepevného, izoparafín a iné obyčajne používané minerálne vosky. Vysoká teplota topenia týchto voskov napomáha imobilizácii prostriedkov podľa navrhovaného vynálezu na žiadanom mieste. Pridanie mikrokryštalických voskov je efektívna imobilizačná stratégia. Mikrokryštalické vosky sú schopné imobilizovať nízkomolekulárne uhľovodíky na žiadanom mieste. Najvhodnejší vosk je parafín. Príkladom najvhodnejšieho imobilizačného činidla je parafínový vosk ako je Parafín S.P 434 od Strahl and Pitsch, Inc., West Babylon, NY.
Množstvo použiteľných imobilizačných činidiel, ktoré sa môžu použiť v prostriedkoch podľa navrhovaného vynálezu závisí na množstve faktorov vrátane použitého zmakčovadla, použitom imobilizačnom činidla, ďalších zložkách prostriedku a ďalších faktoroch Ak sa ·· ·· · ·· ···· · · · · · · • · · · · · · • ···· · · · · • · · · · · · Ď6 ...............
použije, imobilizačné činidlo predstavuje obyčajne od 5 do 90 % prostriedku, lepšie potom od asi 5 do 50 % a najlepšie od 10 do 40 % hmotnosti prostriedku
Je vhodné, aby aspoň horná časť vložky bola vyrobená z hydrofilného materiálu, aby cez ňu mohli dobre prechádzať tekutiny (napr moč) Je tiež potrebné, aby prostriedok bol dostatočne zmáčanlivý, aby tekutiny prešli rýchlo cez hornú vrstvu Inou možnosťou je použiť hydrofóbny prostriedok pre starostlivosť o pokožku a to tak, že tekutina tým, že zmení vlastnsti hornej vrstvy, je pokožka udržovaná v poriadku. (Ako sa uvádza ďalej, nerovnomerná aplikácia prostriedku na povrch vložky je jedným zo spôsobov, ako dosiahnuť tento efekt.) Telesné tekutiny, ktoré sa majú absorbovať cez hornú vrstvu do jadra vložky a horná vrstva tak zostane v podstate suchá a pre pokožku príjemná. Ak sa použije hydrofóbny prostriedok, potom v závislosti od konkrétneho prostriedku je potrebné použiť hydrofilnú povrchovo aktívnu zložku (alebo zmes hydrofóbnych povrchovo aktívnych zložiek) pre zvýšenie zmáčanlivosti Napríklad niektoré imoboílizačné činidllá ako je napríklad N-kokoyl-N-metoxypropylglukamid má hodnotu HLB aspoň 7 a je dostatočne zmáčanlivý i bez pridania hydofilnej povrchovo aktívnej zložky. Iné imobilizačné činidlá ako sú Ci6 až CiX vyššie alkoholy s hodnotou HLB nižšou než 7 vyžadujú pridanie hydrofilného povrchovo aktívneho činidla, aby sa zvýšila zmáčanlivosť prostriedku potom, čo sa aplikuje na povrch pokožky. Podobne, hydrofóbne zmäkčovadlá, ako je napríklad petrolát, vyžadujú tiež prítomnosť hydrofilnej povrchovo aktívnej zložky v prípade, že výsledný prostriedok má byť hydrofilný. Samozrejme, že zmáčanlivosť vložky nie je podstatná v prípade, že povrch, ktorý je v kontakte s pokožkou je iný než priamo povrch vložky, alebo v prípade, že je zmáčanlivosť dosiahnutá inak (napr. nerovnomerným nanesením)
Vhodné hydrofilné povrchovo aktívne látky by mali byť miešateľné s prostriedkami starostlivosti o pokožku tak, aby mohli vytvoriť homogénnu zmes Vzhľadom na možnú precitlivelosť pokožky niektorých jedincov používajúcich prostriedky podľa navrhovaného vynálezu, na tieto činidlá, by mali byť tieto povrchovo aktívne látky jemné a pre pokožkunedráždivé. Tieto povrchovo aktívne látky sú obyčajne nepoláme, a tým indiferentné vzhľadom k pokožke, ale I k %dalším zložkám vložky a prostriedku podľa navrhovaného vynálezu. Nežiadúcim efektom môže byť narušenie pevnosti v ťahu a zníženie adhéznych väzieb a podobne.
Vhodné nepoláme povrchovo aktívne látky sú väčšinou nepohyblivé potom, čo sa prostriedok aplikuje na vložku a ich HLB hodnoty by mala byť v rozsahu od asi 4 do 20, lepšie potom od 7 do asi 20 Aby sa zabránilo ich pohybu, mali by mať teplotu topenia vyššiu než je • ·· ·· · · • · • · • · ··· ···· ·· · • · ·· • · · • · · ·· ··· • · • · · • · • · ·· · obyčajne teplota predpokladateľná pri správnom skladovaní, transporte, predaji a použití týchto produktov, t j. vyššiu než aspoň 30 °C Vzhľadom na to by mali mat' tu popisované látky nepoláme povrchovo aktívne látky bod topenia podobný tomu, aký je diskutovaný vyššie pre imobilizačné činidlo
Vhodné nepoláme povrchovo aktívne laky určené pre použitie v prostriedkoch starostlivosti o pokožku a prostriedkoch, ktoré sa aplikujú na vložku, aspoň v oblasti absorpcie kvapalán, sú napríklad alkylglykozidy, estery alkylglykozidov ako popisuje US patent 4 011 389 podaný 8 4 1997, Landgom et al, alkylpolyetoxylované estery ako je Pegosperse 1000MS (dostupný od Lonza Inc. Fair Lawn, NJ) etoxylované sorbitom mono-, di-, a/alebo triestery Ci2 až C ix mastných kyselín s priemerným stupňom etoxylácie okolo 20, lepšie potom od 2 do 10, ako je TWEEN 60 (sorbitan estery steárovej kyseliny s priemerným stupňom etoxylácie okolo 20) a TWEEN 61 (sorbitan estery steárovej kyseliny s priemerným stupňom etoxylácie okolo 4) a kondenzačné produkty alifatických alkoholov obsahujúce od 1 do 54 molov etylénoxidu Alkylový reťazec alifatického alkoholu je obyčajne lineárny a obsahuje od 8 do 22 uhlíkových atómov Vhodné sú i kondenzačné produkty alkoholov s alkylovou skupinou obsahujúcou od 11 do 22 uhlíkov a asi 2 až 30 molov etylénoxidu na mol alkoholu Príkladom týchto etoxylovaných alkoholov môžu byť kondenzačné produkty myristylalkoholu obsahujúce od 7 molov etylénoxidu na mol alkoholu, kondenzačné produkty kokosového alkoholu (zmes vyšších alkoholov s alkylovými reťazcami s dážkou od 10 do 14 uhlíkových atómov) obsahujúce od 6 molov etylénoxidu na mol alkoholu. Existuje množstvo vhodných etoxylovaných alkoholov, ktoré sú komerčne dostupné ako je napr. TERGITOL 15-S-9 (kondenzačný produkt Cn až Cn lineárnych alkoholov obsahujúci 9 molov etylénoxidu), predávaný od Union Carbide Corporation, KYRO EOB (kondenzačný produkt Cb až Cn lineárnych alkoholov obsahujúci 9 molov etylénoxidu), predávaný od Procter & Gamble Co , ako NEODOL označované množstvo povrchovo aktívnych látok od Shell Chemical Co, konkrétne potom NEODOL 25-12 (kondenzačný produkt Ci2 až C|5 lineárnych alkoholov obsahujúci 12 molov etylénoxidu) a NEODOL 23-6,5T (kondenzačný produkt C[2 až Cn lineárnych alkoholov obsahujúci 6,5 molov etylénoxidu, ktorý sa distiloval a potom sa odstránili niektoré prímesy) a hlavne ako PLURFAC označované množstvo povrchovo aktívnych látok od BASF Corp , konkrétne PLURFAC A-38 (kondenzačný produkt C|X lineárnych alkoholov obsahujúci 27 molov etylénoxidu) Niektoré povrchovo aktívne látky typu etoxylovaných alkoholov ako je NEODOL 25-12 môžu mať tiež funkciu alkyletoxylovaných zmákčovadiel Iné príklady vhodných povrchovo aktívnych látok na báze etoxylovaných alkoholov sú ICľs trieda Brij surfaktantov a • ·· ·· · · • · · • · ··· ···· • · ·· ·· • · · • · • · • · ·· · ich zmesi, kde Brij 72 (steareth-2) a Bnj 76 (steareth-10) sú najvhodnejšie Tiež zmesi etoxylovaných cetylalkoholov a stearylalkoholov na stupeň etoxylácie medzi 10 a 20 sa môžu použiť ako hydrofilné povrchovo aktívne látky
Iným príkladom povrchovo aktívnej látky v navrhovanom vynáleze je Aerosol OT, dioktylester síran kyseliny sulfosukcinovej predávaný American Cyanarnid Company
Ďalším typom vhodnej povrchovo aktívnej látky pre použitie v prostriedkoch starostlivosti o pokožku podľa nyvrhovaného vynálezu sú silikónové kopolyméry ako je General Electric SF 1188 (kopolymér polydimetylsiloxánu a polyoxyalkylénéteru) a General Electric SF 1228 (silikónový polyetyl kopolymér) Tieto silikónové povrchovo aktívne látky sa môžu použiť aj v kombinácii s inými povrchovo aktívnymi látkami uvedenými vyššie ako sú etoxylované alkoholy. Povrchovo aktívne látky na báze silikónu sú efektívne v koncentráciách tak nízky ako je napr. 0,1 %, lepšie potom 0,25 % až asi 1 % celkovej hmotnosti prostriedku.
Pokiaľ má byť prostriedok hydrofilný, je potrebné použiť také množstvo hydrofilnej povrchovo aktívnej látky, ktorá zvýči záčanlivosť prostriedku na požadovanú úroveň a závisí od HLB hodnoty imobilizačného činidla, ak sa použije, od HLB hodnoty povrchovo aktívnej látky a ďalších faktoroch. Prostriedok môže obsahovať od asi 0,1 % do asi 50 % hydrofilnej povrchovo aktívnej látky, ak je potrebné zvýšič zmáčanlivosť prostriedku. Vhodnejšie je ale, alby prostriedok obsahoval od 0,1 % do 25 % a najlepšie od 10 % do 20 % hydrobilnej povrchovo aktívnej látky pre zvýšenie zmáčanlivosti prostriedkuu podľa navrhovaného vynálezu
Prostriedky starostlivosti o pokožku a prostriedky podľa navrhovaného vynálezu môžu obsahovač aj iné zložky obyčajne prítomné v krémoch, mastiach, olejoch, zásypoch, suspenziách a podobne. Jedná sa o vodu, látky upravujúce viskozitu, parfemačné činidlá, dezinfekčné antibakteriálne zložky, antivírusové činidklá, vitamíny, farmaceutiák, deodoranty, zjasňovače, sťahovadlá, rozpúšťadlá, ochranné zložky a podobne. Naviac je možné pridať stabilizátor, ktorý predáži účinkovanie prostriedku ako sú deriváty celulózy, proteíny a lecitín Všetky tieto materiály sú dobre známe v súčasnom stave techniky ako aditíva týchto prostriedkoav a môžu sa použiť v obvyklej koncentrácii
Ak sa použijú prostriedky podľa navrhovaného vynálezu na vodnej báze, môže sa použiť ochranná zložka Vhodné ochranné zložky sú napríklad propylparaben, metylparaben, benzylalkohol, benzylalkonium, BHT alebo kyseliny ako sú kyseliny citrónová, tartatová, maleová, mliečna, benzoová, salicylová a podobne Vhodné látky zvyšujúce viskozitu sú látky vyššie popísané ako efektívne imobilizačné činidlá Ďalšie použiteľné látky sú napr • · • · • ···· ·· • · • · • · • · • · alkylalaktomanan, kremík, mastenec, kremičitan horečnatý, sorbitol, koloidný silikóndioxid, kremičitan horečnatp-hlinitý, stearát zinoťnatý, alkohol z vlneného vosku, sorbiton, sesquioleát, cetylhydroxyetylcelulóza a iné modifikované celulózy. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad propylénglykol, glycerín, cyklometikon, polyetylénglykoly, hexylenglykoly, diol a polyhydroxylované rozpúšťadlá. Vhodnými vitamínmi sú A, D-3, E, B-5 a E acetát
Transportné systémy
Látky podľa navrhovaného vynálezu alebo prostriedky, ktoré ich obsahujú, sa môžu naniesť na absorpčnú vložku v nejakom transportnom systéme dobre známom v súčasnom stave techniky, ktorý zaistí kontakt inhibítora s hmotou výkalov tak, aby inhiboval enzýmovú aktivitu a/alebo zaistil prenos látok alebo prostriedkov podľa navrhovaného vynálezu na pokožku užívateľa vložky tak, aby ho ochraňoval pred podráždením fekálnymi enzýmami v mieste kontaktu výkalov s pokožkou. Transportný systém môže byť zložkou časti alebo časťou vložky Tieto transportné systémy sa rozdeľujú na také, ktoré prenesú transportované látku čistú a tie, ktoré ju prenesú z vehikla (prostriedku).
Transportné systémy môžu byť rozmáčknuteľné alebo rozpustné mikrokapsule alebo “bubliny” obsahujúce látky alebo prostriedky podľa navrhovaného vynálezu. Tieto transportné systémy môžu obsahovať látky alebo prostriedky obsahujúce látky podľa navrhovaného vynálezu v inej než aktívnej forme a aktivované sú až v prítomnosti vlhkosti vzhľadom na prítomnosť moču a/alebo iných telesných odpadov Tieto transportné systémy sú známe každému odborníkovi v súčasnom stave techniky.
Transportné systémy môžu tiež prenášať látku alebo prostriedok ako štruktúrnu vložku niektorej štruktúrnej jednotky vložky. Napríklad, látky alebo prostriedky podľa navrhovaného vynálezu môžu byť inkorporované priamo pomocou známych techník na povrch alebo do vnútornej štruktúry hornej vrstvy, na zadnú stranu a/alebo do absorpčného jadra alebo aj iných zložiek vložky v priebehu jej výroby, ako je napr. graftová alebo radikálna polymerizačná technika Látky, ktoré sú vo forme prášku sa môžu na povrch vložky naniesť pomocou naparovacích techník a naviazané pomocou vodíkových väzieb, ktoré sa rozpadnú, akonáhle povrch zvlhne, a tým látku uvoľni Bez ohľadu na použitý transportný systém, látky podľa navrhovaného vynálezu môžu zmeniť polohu, t j že sa môžu napr odplaviť močom do iných oblastí vložky
Látky a prostriedky podľa navrhovaného vynálezu sa potom aplikujú po použití vložky, kedy aspoň časť z nich sa prenesie z vložky na pokožku užívateľa. Prostriedok podľa • · ·· · · · · · • · · · • · · · · • · · · ······· ·· * • · ·· · navrhovaného vynálezu je tak aplikovaný priamo na jedno alebo niekoľko miest na tele užívateľa alebo sa aplikuje na alternatívne miesta a to tak, aby bol k dispozícii pre prenos na jedno alebo viac miest za prispenia užívateľa (Napr materiály umiestnené pod povrchom kontaktného miesta, enkapsulované prostriedky a pod) Vhodnými spôsobmi použitia látok alebo prostriedkov je rozstrekovanie, odtlačenie (flexografický odtlačok), pokrytie (napr kontaktné pokrytie, rytinové pokrytie), pretlačenie alebo kombinácie týchto techník, napr rozstrekovanie prostriedku pre starostlivosť o pokožku na rotujúci povrch, čo dopraví prostriedok na požadované miesto vo vložke Prostriedok obsahujúci látky podľa navrhovaného vynálezu sa môže aplikovať ako tuhý materiál pomocou množstva techník, ako je napr vytlačovanie Minimálne množstvá látok alebo prostriedkov obsahujúcich látku podľa navrhovaného vynálezu, ktoré je potrebné aplikovať na pokožku užívateľa, je také množstvo, ktoré zaistí dostatočný terapeutický, ochranný a/alebo hojivý efekt, akonáhle sa na miesto určenia dopraví prostriedok podľa navrhovaného vynálezu. Použité množstvo látok a prostriedku podľa navrhovaného vynálezu závisí od rôznych faktorov, ako je typ pokožky, relatívna plocha vložky, ktorá má byť ošetrená prostriedkom a podobne. Doručenie efektívneho množstva látky podľa navrhovaného vynálezu na pokožku pomocou vložky za daný časový úsek, efektívne množstvo aplikovaného alebo presunutého prostriedku na jedno alebo viac miest na pokožke užívateľa, závisí predovšetkým od použitého prostriedku. Množstvo prostriedku podľa navrhovaného vynálezu na mieste kontaktu s pokožkou užívateľa by malo byť v rozsahu od 0,05 mg/in2 (0,0078 mg/cm2) do asi 80 mg/in2 (12 mg/cm2), lepšie potom od 1 mg/in2 (0,16 mg/cm2) do asi 40 mg/in2 (6 mg/cm2), ešte lepšie od 4 mg/in2 (0,6 mg/cm2) do asi 26 mg/in2 (4 mg/cm2) Tieto hodnoty sú však len ilustračné a každý odborník v odbore chápe, že typ prostriedku je tiež určujúcim parametrom diktujúcim koncentráciu, a že je potrebné aplikovať dostatočné množstvo látok a ideálne množstvo je potrebné otestovať špecifickými testmi.
Pretože prostriedok je v podstate fixovaný na povrch, je potrebné relatívne malé množstvo prostriedku pre doručenie efektívneho množstva látky. Možnosť použiť malé množstvá pre dosiahnutie prínosu pre pokožku je dané faktom, že prostriedok je aplikovaný nepretržite a automaticky, kedy je vložka používaná Ako je uvedené, možnosť použiť relatívne malé množstvá prostriedku pre starostlivosť o pokožku, umožňuje povrchovej vrstve vložky udržať si potrebné charakteristiky, čo sa týka prestupu vody
Prostriedok môže byť nanesený na vložku v ktoromkoľvek bode výroby Napríklad je možné aplikovať prostriedok na hotovú vložku, tesne pred zabalením, prostriedok sa môže tiež aplikovať na požadovaná časť (napr horný diel, boky, strany, stred, atď.) pri výrobe alebo dodávateľom materiálu, pred tým, než je kompletovaná s inými časťami tak, aby vznikol požadovaný výrobok Prostriedok sa môže naniesť na miesta s tým, že do potrebných oblasti sa zanesie neskoršie v priebehu používania
Prostriedok sa na vložku obyčajne aplikuje v roztavenej forme Pretože v najvhodnejších variantoch majú prostriedky omnoho vyššiu teplotu topenia než je izbová teplota. Prostriedok sa obyčajne zahrieva na teplotu v rozsahu od 35 °C do 150 °C, lepšie potom od asi 40 °C do asi 100 °C, pred tým, než sa aplikuje na vložku Látky podľa navrhovaného vynálezu môžu do prostriedku pridané pred alebo po zahrievaní. Akonáhle sa prostriedok nanesie na vložku, ochladí sa a nechá stuhnúť. Aplikačný proces sa musí prispôsobiť správnemu tuhnutiu prostriedku.
Najvhodnejším spôsobom nanesenia prostriedku na vložku je rozstrekovanie, kontaktné pokrytie, rytinové pokrytie, vytlačovacia pokrývacia technika a podobne. Jednou z techník je kontaktné pokrytie hornej strany vložky prostriedkom a potom sa vložka zkompletuje s ostatnými časťami produktu
Príklad C: Príprava absorpčnej vložky s hornou stranou pokrytou prostriedkom podľa navrhovaného vynálezu
A. Príprava prostriedku, prostriedok (prostriedok A) sa pripraví zmiesením nasledujúcich roztavených (alebo kvapalných) zložiek spolu petrolát (ako White Protopet® od Witco Corp , Greenwich, CT), stearylalkohol (ako CO 1897 od The Procter & Gamble Company, Cincinnati,
OH), aloe extrakt (Veragel Lipoid in Kaydol od Madis Botanicals, One., South Hackensack, NJ) a látka podľa príkladu 5 uvedeného vyššie Množstvo jednotlivých zložiek v percentách je uvedené v tabuľke-
Zložka % hmotnosti
Petrolát 52,2
Stearylalkohol 36,9
Aloe 0,9
Látka podľa príkladu 5 10,0
B Príprava vložky obsahujúca prostriedok kontaktným pokrytím, prostriedok A sa prenesie do reakčnej nádoby vyhriatej na teplotu 170 °F Prostriedok sa potom aplikuje pomocou kontaktného aplikátora (použitím napr Meltex EP45 adhezívneho taveninového aplikátora s piatimi otvormi na aplikačnej hlavici pracujúcom pri 170 °F) na povrch vložky (komerčne ·· ·· · ··
9 9 9 ···· >·· • · · · · · ·
9 9 9 9 99·· • · · · · · ·
...............
dostupné ako detská plienka Pampers® Premium veľkosť 4, od Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH) v pásovom paterne, pričom pásy sú po celej dážke plienky Nanesie sa 5 pásov a každý meria 0,25 palcov na šírku a 11,75 palcov na dážku a celokovo sa podá 1,19 mg/cm2 Medzera medzi pásmi bola 0,31 palca
Príklad D. Spôsob zlepšenia zdravia vložky
Dieťa vážiace 20 libier, ktoré vykazovalo typické príznaky zaparenín sa prebaľovalo počas 21 dni plienkami podľa pírkladu C. Plienky sa vymieňali ako obyčajne (obyčadjne sa plienky menia každé 3 až 4 hodiny počas dňa a raz sa dieťa prebalí tesne pred spaním). Počas tejto doby sa nepodávali žiadne ochranné kožné zvlhčovacie produkty Po 21 dňoch bol výskyt zaparenín u deťaťa značne potlačený
Príklad E. Spôsob zlepšenia zdravia pokožky
Dospelý človek trpiaci pomočovaním vážiaci 165 libier používal absorpčné vložky a nepretržite trpel slabým kožným opodráždením Používal absorpčné vložky rovnaké ako plienky dieťaťa podľa príkladu C po dobu 5 dní. Vložky si vymieňal ako obyčajne. Počas tejto doby sa nepodávali žiadne ďalšie ochranné a zvlhčovacie produkty. Po 5 dňoch bol výskyt podráždenia na pokožke potlačený alebo dokonca vymizol.
Príklad F. Spôsob zlepšenia zdravia pokožky
Dieťa vážiace 20 libier bez príznakov zaparenín a zápalom stredného ucha užívalo predpísané antibiotiká. Zo skúseností s neliečenými zapareninami ošetrovateľ predpokladal, že dieťa bude behom liečby trpieť zapareninami z uvoľnenej stolice Počas liečbby antibiotikami sa dieťaťu aplikovali plienky podľa príkladu C Počas tejto doby sa mu nepodávali žiadne ďalšie ochranné a zvlhčovacie prostriedku Počas liečby antibiotikami sa u dieťaťa nevyvinuli žiadne príznaky zaparenín
Použitie prostriedku podľa navrhovaného vynálezu v prostriedkoch osobnej starostlivosti
Látky a prostriedky tu popisované sa môžu použiť v kožných aplikáciách, ktoré sú vhodné pre liečbu s inhibítorom enzýmov, ktonkrétne za prítomnosti protelolytických a lipolytických enzýmov Tieto prostriedky obsahujú efektívne a bezpeččné množstvá látok podľa navrhovaného vynálezu a obvyklého nosiča týchto látok • · • I · · · ·
..............
Látky podľa navrhovaného vynálezu sa môžu použiť v nanesiteľných i v omývateľných protriedkoch proti akné, pleťových mliekach a kondicionéroch, sprchových géloch , penivých aj nepenivých prípravkoch na tvát, kozmetike, telových olejoch, krémových zvlhčovadlách a kozmetických prípravkoch Najdôležitejším príprvkom sú však prostriedky proti akné Tieto prostriedky sa vyrábajú podľa štandardných postupov použitím štandardných substrátov známych v súčasnom stave techniky Ak sa použijú v prostriedkoch osobnej starostlivosti látky podľa navrhovaného vynálezu (inhibítory enzýmov), sú obyčajne použiteľné v množstvách vyšších než 0,001 %, lepšie potom vyšších než 0,01 %, najlepšie potom vyšších než 0,1 % a niších než 20 %, lepšie potom než 10 % a najlepšie 5 %. Nelimitujúcimi príkladmi prostriedkov osobnej starostlivosti sú uvedené ako referencie nižšie, kde sa môžu dodať látky podľa navrhovaného vynálezu, aby sa dosiahol požadovaný inhibičný efekt:
Prostriedky pre čistenie pokožky: US patent 5 641 479, Linares et al., podané 24.júna 1997, US patent 5 599 549 Wivell et al., podané 4 februára 1997, US patent 5 585 104, Ha et al, podané 17 decembra 1996, US patent 5 540 852, Kefauver et al., podané 3O.júna 1996, US patent 5 510 050, Dunbar et al, podané 23 apríla 1996.
Prostriedky proti akné na tvár US patent 5 612 324, Guang Lin et al., podané 18 apríla 1997, US patent 5 587 176, Warren et al., podané 24.decembra 1996, US patent 5 549 888, Venkateswaran, podané 27 augusta 1996, US patent 5 470 884, Corless et al, podané 28.novembra 1995.
Sprchové gély: US patent 5 650 384, Gordon et al., podané 22.júna 1997, US patent 5 607 678, Moore et al., podané 4.marca 1997.
Kozmetika: US patent 5 641 493, Dáte et al, podané 24 júna 1997, US patent 5 605 894, Blank et al., podané 25.februára 1997, US patent 5 585 090, Yoshioka et al., podané 17. decembra 1996.
Oleje na ruky, tvár a telo: US patent 4939 179, Cheney et al, podané 3 júna 1990, US patent 5 607 980, McAtee et al., podané 4 marca 1997
Kozmetické a čistiace vreckovky. US patent 4 045 364, Richter et al., podané 30.augusta 1977, európska patentová prihláška EP 0 619 074, Touchet et al, podané 12.októbra 1994, US patent 4 975 217, Brown-Skrobot et al., podané 4.decembra 1990, US patent 5 043 155, Puchalski et al., podané 27 augusta 1991, US patent 5 648 083, podané
15.júna 1997
Použitie látok podľa navrhovaného vynálezu pre farmaceutické prostriedky • ···· ·· ·· • · · • · · • · · ·· ···
Látky podľa navrhovaného vynálezu sa môžu tiež použiť pre liečbu niektorých porúch ako je napríklad obezita Inhibítory lipáz sú, ako sa ukázalo, použiteľné pre liečbu obezity, lebo inhibujú funkciu lipáz v čreve, viď US patent 5 643 874 Bremer et al, 16 1997 Z toho vyplýva, že aj látky podľa navrhovaného vynálezu sú použiteľné pre takúto liečbu Prínosom látok podľa navrhovaného vynálezu je znížená absorpcia látok v čreve, lebo sa zabráni ich rozkladu
Okrem obezity sa pomocou látok podľa navrhovaného vynálezu môže liečiť alebo preventovať aj množstvo iných porúch a ochorení, vrátane tých, ktoré sú spojené s obezitou, napr diabetes, vysoký krvný tlak, hypelipidémia a syndróm rezistencie k inzulínu. Látky podľa navrhovaného vynálezu sa môžu tiež použiť pre liečbu zápalu ďasien a ako antikoncepcia
Látky podľa navrhovaného vynálezu môžu byť teda rôzne liekové formy určené pre liečenie a prevenciu vyššie uvedených porúch a chorôb. Pre prípravu rôznych liekových foriem sa použili zaužívané postupy ako je uvedené v Remington's Pharmaceutical Sciencs, Mack Publishing Company, Easton, Pa (1990)
Okrem aktívnej zložky - látky podľa navrhovaného vynálezu, obsahuje prostriedok ešte farmaceutický prijateľný nosič. Termín “farmaceutický prijateľný nosič”, ako sa tu používa popisuje jednu alebo viac kompatibilných pevných alebo kvapalných plnidiel, riedidiel alebo enkapsulačných substancií, ktoré sú použiteľné pre aplikáciu cicavcom Termín “kompatibilný” popisuje látky, ktoré sú miesiteľné s látkami podľa navrhovaného vynálezu a navzájom a to takým spôsobom, že nedochádza k žiadnym interakciám, ktoré by podstatne obmedzili farmaceutický efekt prostriedku za obvyklých podmienok Farmaceutický prijateľné nosiče musia mať samozrejme dostatočnú čistotu a dostatočne nízku toxicitu tak, aby bolo možné ich aplikovať zvieratám, najmä cicavcom.
Látky podľa navrhovaného vynálezu môžu mať akúkoľvek liekovú formu vhodnú pre orálne, rektálne, povrchové, nasálne, okulárne a parenterálne podávanie V závislosti na požadovanej ceste aplikácie je potrebné zvoliť príslušný farmaceutický prijateľný nosič dobre známy v súčasnom stave techniky. Môže sa jednať o tuhé alebo kvapalné plnidlo, riedidlo, povrchovo aktívnu látku a enkapsulačné substancie Môžu sa použiť farmaceutický aktívne materiály, ktoré neovplyvňujú inhibičnú aktivitu látok podľa navrhovaného vynálezu Množstvo použitého nosiča v spojení s efektívnym množstvom aktívnych zložiek dáva spolu dávku nutnú pre aplikáciu v jednom podaní Spôsoby a prostriedky pre výrobu liekových foriem použiteľných v navrhovanom vynáleze sú popísané v nasledujúcich citáciách* Modern Pharmaceutics, kapitoly 9 a 10, Banker & Rhodes, eds (1979), Lieberman et al, • · ·
• ·
·· ·· · • · · ·· • · · · ··· ···· ·· ··· ··
Pharmaceutical Dosage Forms’ Tablets (1981) a Anse, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2 vydanie (1976).
Príkladom látok, ktoré môžu slúžiť ako farmaceutický prijateľný nosič sú cukry ako laktóza, glukóza a sacharóza, škroby ako sú kukuričný škrob a zemiakový škrob, celulóza a jej deriváty ako sú karboxymetylcelulóza sodná, etyl celulóza, metyl celulóza, práškový tragacant, slad, želatína, mastenec, tuhé lubrikanty ako je kyselina stearová a stearát horečnatý, síran vápenatý, rastlinné oleje ako je arašidový olej, olej zo semien bavlny, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej a olej z teobromy, polyoly ako je propylénglykol, glycerín, sorbitol, manitol a polypropylénglykol, alginát, emulzifikátory ako sú TWEEny, zvlhčovadlá ako je laurylsulfát sodný, farbivá, parfemačné činidlá, tabletizačné látky, stabilizátory, antioxidanty, ochranné zložky, voda bez pyrogénov, izotonické roztoky a roztoky fosfátového tlmivého roztoku.
Voľba farmaceutický prijateľného nosiča, ktorý sa má použiť v kombinácii s látkami podľa navrhovaného vynálezu závisí od typu látky a požadovanom spôsobe aplikácie
Vhodnými farmaceutický prijateľnými nosičmi pre systémovú aplikáciu sú cukry, škroby, celulóza a jej deriváty, slad, želatína, mastenec, síran vápenatý, rastlinné oleje, syntetické oleje, polyoly, alginát, emulzifikátory, voda bez pyrogénov, izotonické roztoky a roztoky fosfátového tlmivého roztoku Najvhodnejšími farmaceutický prijateľnými nosičmi pre parenterálne aplikácie sú propylénglykol, etyloleát, pyrolidón, etanol a sezamový olej Je vhodné, aby farmaceutický prijateľný nosič bol prítomný v prostriedku pre parenterálne aplikácie v množstve aspoň 90 % celkovej hmotnosti prostriedku.
Pre orálnu aplikáciu je možné požiť rôzne liekové formy ako sú tablety, kapsule, granule a hrubý prášok. Tieto liekové formy obsahujú bezpečné a efektívne množstvá látok podľa navrhovaného vynálezu, obvykle aspoň 5 %, lepšie potom od asi 25 % do 50 % látok podľa všeobecného vzorca I. Tablety môžu byť zlisované, rozomleté, potiahnuté cukrom, tenkým filmom alebo mnohonásobne stlačené, obsahujúce väzobné zložky, lubrikanty, riedidlá, dezintegračné činidlá, farbivá, chuťové prísady, látky uľahčujúce rozpúšťanie a taviace prísady. Kvapalné formy určené pre orálnu aplikáciu sú napr. roztoky, emulzie, suspenzie, roztoky a/alebo emulzie v nešumivých tabletách, šumivé tablety a obsahujú vhodné rozpúšťadlá, ochranné zložky, emulzifikátory, riedidlá, sladidlá, taviace prísady, farbivá a dochucovadlá
Farmaceutický prijateľnými nosičmi vhodnými pre prípravu liekových foriem určených pre perorálnu aplikáciu sú dobré známe v súčasnom stave techniky Tablety obyčajne obsahujú konvenčné farmaceutický prijateľné adjuvans ako inertné riedidlo ako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, manitol, laktóza a celulóza, väzobné zložky ako sú škrob, želatína a sacharóza, • · • ·· ·· · · • · • · • · ······· ·· ·· ·· • · · • · · · • · · ··· ·· dizintegranty ako sú škrob, alginát a kroskarmelóza, lubrikanty ako sú stearát horečnatý, kyselina stearová a mastenec. Látky zlepšujúce prehítateľnosť ako sú silikóndioxid Môžu sa pridať farbivá ako sú FD&C farbivá, sladidlá a dochucovadlá ako sú aspartam, sacharín, mentol, pepermint a ovocné chute, ktoré sú použiteľné ako adjuvans u žuvacích tabliet Kapsule obyčajne obsahujú jedno alebo viac tuhých riedidiel uvedených vyššie Voľba nosiča je závislá od chuťových požiadaviek, ceny, stability, ktoré nie sú kritické pre vlastnosti prostriedku podľa navrhovaného vynálezu a môžu sa ľubovoľne modifikovať každým odborníkom v odbore
Prostriedky určené pre perorálnu aplikáciu tiež predstavujú roztoky, emulzie a suspenzie a podobne Farmaceutický prijateľné nosiče vhodné pre tieto formy sú dobre známe v súčasnom stave techniky Obvyklým nosičom je sirup, elixír, emulzia a suspenzia ako sú etanol, glycerol, propylénglykol, polyetyléngiykol, kvapalná sacharóza, sorbitol a voda. Pre suspenzie sú typickými činidlami metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná, AVICEL RC-591, tragacant a alginát sodný. Obvyklými zvlhčovadlami sú lecitín a polysorbát 80, obvyklými ochrannými látkami sú metylparabén a benzoát sodný. Perorálne liekové formy tiež obsahovať také zložky, akými sú sladidlá, dochucovadlá a farbivá, ktoré boli popísané vyššie Tieto prostriedky sa môžu potiahnuť konvenčnými technikami, väčšinou pH alebo časovo závislým potiahnutí tak, že aktívna látka podľa navrhovaného vynálezu sa uvoľní v gastrointestinálnom trakte jedinca na požadovanom mieste alebo v rôznych časových úsekoch, čím sa zvýši jej efekt Tieto liekové formy môžu byť napr. celulóza, acetátftalát, polyvinylacetátftalát, hydroxypropylmetylcelulózaftalát, etylcelulóza, Eudragit, vosky a šelak Iné prostriedky použiteľné pre systémovú aplikáciu látok podľa navrhovaného vynálezu sú prostriedky určené pre podjazykovú, ústnu a nasálnu liekovú formu Tieto prostriedky obyčajne obsahujú jedno alebo niekoľko rozpustných plnidiel ako je sacharóza, sorbitol a manitol a zložky ako akacia, mikrokryštalická celulóza, karboxymetylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza.
Je tiež možné pridať ďalšie látky uľahčujúce prehltnutia, zvlhčovadlá, sladidlá, farbivá, antioxidanty a dochucovadlá.
Prostriedky podľa navrhovaného vynálezu môžu tiež obsahovať iné aktívne zložky.
Spôsob aplikácie
Látky a prostriedky podľa navrhovaného vynálezu sa môžu podávať povrchovo alebo systémovo Systémová aplikácia je spôsob aplikácia prostriedku podľa navrhovaného vynálezu do tkanív tela pacienta napr. interartikulárne, intratekálne, epidurálne, intramuskulárne, transdermálne, intravenózne, intraperitoneálne, podkožné, podjazykovo, rektálne alebo orálne
• · · ·· • ··
• · · • · ·· • · • ·
• · • · • 9 9
• · • · · • 9 9 9
• · • · • 9 ·
·· ···· ·· ··· ·· • ·
Ak sa použijú ako farmaceutický prostriedok, je vhodné, aby sa látky podľa navrhovaného vynálezu podávali orálne
Konkrétna dávka podanej látky, rovnako ako trvanie liečby a jej forma, ak sa látka podáva povrchovo alebo systémovo, sú navzájom závislé. Dávka a spôsob liečby tiež závisí od takých faktorov ako je druh podávanej látky, indikácia liečby, inhibičná aktivita látky, vlastnosti liečeného subjektu ako je váha, liečebný režim a prítomnosť eventuálnych vedľajších efektov.
Obyčajne sa jedná o 5 až 3 000 mg, skôr však 5 až 1 000 mg a najskôr 10 až 100 mg látky podľa navrhovaného vynálezu, pričom sa jedná o dennú dávku pri systémovej aplikácii Je jasné, že tieto dávky sa tu uvádzajú len ako príklad a že denná dávka sa môže upraviť v závislosti od vyššie uvedených hodnôt.
Pre lokálne poruchy sa uprednostňuje povrchová aplikácia. Pre liečbu kožných zápalov sa prostriedok aplikuje povrchov, vo forme gélu alebo pasty, masti alebo oleja. Spôsob liečby teda závisí od povahy poruchy a použitie patričných liekových foriem závisí od súčasného stavu techniky
U všetkých uvedených možností sa môže látka podľa navrhovaného vynálezu aplikovať samostatne alebo ako zmes a prostriedok môže obsahovať ďalšie aktívne zložky alebo nosiče v závislosti od indikácie.
Príklad G.
Tablety určené pre orálnu aplikáciu podľa navrhovaného vynálezu obsahujú
Zložka Množstvo
látka podľa príkladu 3 10 mg
laktóza 120 mg
kukuričný škrob 70 mg
mastenec 4 mg
steartát horečnatý 1 mg
Ďalšie látky podľa navrhovaného vynálezu môžu byť tiež použité s rovnakými výsledkom.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1 Zlúčenina podľa všeobecného vzorca.
    P— Li —Lq ~~ L3 — L«4 nh-b2
    N-B, a jej tautoméry, prijateľné soli a biohydrolyzovateľné amidy, estery a imidy, pričom (a) Bi predstavuje vodík, metyl, etyl, propyl, metylénovú skupinu pripojenú na B2 prostredníctvom jednoduchej kovalentnej väzby tak, aby Bi a B2 vytvorili päťčlenný kruh a metylénová skupina pripojená na B2 prostredníctvom inej metylénovej skupiny tak, aby Bi a B2 vytvorili šesťčlenný cyklus, (b) B2 predstavuje vodík, metyl, etyl, propyl, metylénovú skupinu pripojenú na Bi prostredníctvom jednoduchej kovalentnej väzby tak, aby Bi a B2 vytvorili päťčlenný kruh a metylénová skupina pripojená na Bj prostredníctvom inej metylénovej skupiny tak, aby Bi a B2 vytvorili šesťčlenný cyklus, (c) X predstavuje alebo prázdnu pozíciu alebo -CH2-, -NH-, (d) Z je aromatický, substituovaný alebo nesubstituovaný monocyklický alebo polycyklický, karbocyklický alebo heterocyklický kruh, (e) Li, L2 a L3 sú nezávislé prázdne pozície, alebo -NH-, -0-, -S-, -C(0)-, CF2-, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, -C(0)NH-, -NH-S02-R‘-, -C(0)- R2-, -C(0)-R3-0-, -C(0)- R4-S-, -C(0)- Rs-NH-, -NH- R6-, -O- R7-, -C(0)0- R8-, -C(0)NH- R9-, -NHC(O)- R10-, -0C(0)- R11-, -C(O)-CH(RI2)-N(R13)-Y-, kde Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 sú nezávisle alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, alkylamino, chránená alkylamino, arylamino, chránená arylamino, arylalkylamino, chránená arylalkylamino skupina a kde R12 je vodík, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, alkylamino, chránená alkylamino, arylamino, chránená arylamino, arylalkylamino, chránená arylalkylamino skupina, a -AA kde AA je aminokyselinový bočný reťazec a R13 je vodík a R12 a R13 spolu tvoria monocyklický alebo polycyklický heterocyklický kruh s dusíkom, na ktorý je naviazaný R13 a kde Y je prázdna pozícia alebo -C(O)-CH(R14)-N(R15)- kde R14 je vodík, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, alkylamino, chránená alkylamino, arylamino, chránená arylamino, arylalkylamino, chránená arylalkylamino skupina, a -AA kde -AA je aminokyselinový bočný reťazec a R15 je ·· ·· • · « • · · i • · « • ···· ·· • ·· · ·· · · ·· • · · · • · · · · • · · · ··· ·· ··· vodík a R14 a R,s spolu tvoria ďalší monocyklický alebo polycyklický heterocyklický kruh s dusíkom, na ktorý je naviazaný R15 (f) L4 je prázdna pozícia alebo -C(O)-, (g) P je poly(alkylénoxid) polymér obsahujúci lineárny poly(alkylénoxid) rozvetvený poly(alkylénoxid), hviezdicovitý poly(alkylénoxid), (h) N je v intervale od 1 do asi 100, (i) Q je prázdna pozícia alebo -0-,
    ΛΛ F®2' —Lf-u'-Ly-u'-P z' j-x-X
    N-B,' (j) A je prázdna pozícia, alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl, Z', kde Z' je nasýtený, nenasýtený alebo aromatický monocyklický alebo polycyklický karbocyklický či heterocyklický kruh, -C(O)-Z', a kde Lf, L2', L/, X', B/a B2'sú rovnaké ako boli definované pre L|, L2, L3, Z, X, Bi a B2, pričom látka nemá všeobecný vzorec I a všeobecný vzorec I je:
    kde m je v intervale od 3 do asi 500.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Bi a B2 sú nezávisle vodík, P je lineárny poly(alkylénoxid) a n je 1.
  3. 3. Zlúčenina podľa nárokov 1 alebo 2, kde P je [M]m kde M je monomér etylénoxidu, m je v intervale od 5 do asi 1000 a Q je -O-.
  4. 4 Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde X je -NH- a A je alkyl.
    NH-B2' ·· ·· • · · · · • · · • · · · • · · • ···· ·· · ·· • · · • · • · · • · ·· ·
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Q je -O- a A je:
    N —Lf-Li'-Ly-L^-P Z’ j-X’-X
    N-B,' kde Lj — L,, L2 - L2, L3 - L3, Z — Z, X — X, Bi — Bi a B2 — B2.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Bi a B2 sú vodík a P je rozvetvený poly(alkylénoxid).
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde P je:
    kde u je v intervale od 1 do asi 10 a kde t” je v intervale od 4 do 990 a kde látka má tento všeobecný vzorec:
    O
    L|—Lj-Lj-U-Í z Ť-X-4 X—Z N-B, a kde n je u + 1 a Q je prázdna pozícia.
  8. 8. Zlúčenina podľa nárokov 6 a 7, kde A je:
    NH-B2' —L,'—Lz'-Lj’-L^
    N-B,’ • · · · · · • · · · · ······· ·· ··· • · • · ·· kde L,'= L,, L2'= L2j L3'= U, Z'= Z, X'= X, B,'= B, a B2'= B2.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde P je hviezdicovitý poly(etylénoxid), kde Q je -O- a A je:
    nh-b2·
    N-Bf kde Li — Lj, L2 - L2, L3 — L3, Z — Z, X — X, Bi — Bi a B2 — B2.
  10. 10. Prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje (I) látku podľa ktoréhokoľvek predchádzajúceho nároku (II) nosič, ktorým je nosič obvyklý v prostriedkoch starostlivosti o pokožku, nosič obvyklý v prostriedkoch osobnej starostlivosti a farmaceutický prijateľný nosič.
SK1365-2000A 1998-03-12 1999-03-11 Zlúčeniny a prostriedky inhibujúce enzýmy SK13652000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/041,196 US6066673A (en) 1998-03-12 1998-03-12 Enzyme inhibitors
PCT/US1999/005314 WO1999046316A2 (en) 1998-03-12 1999-03-11 Enzyme inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13652000A3 true SK13652000A3 (sk) 2001-04-09

Family

ID=21915262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1365-2000A SK13652000A3 (sk) 1998-03-12 1999-03-11 Zlúčeniny a prostriedky inhibujúce enzýmy

Country Status (18)

Country Link
US (2) US6066673A (sk)
EP (1) EP1062264A2 (sk)
JP (1) JP2002506099A (sk)
KR (1) KR20010041860A (sk)
CN (1) CN1300303A (sk)
AU (1) AU2903799A (sk)
BR (1) BR9909248A (sk)
CA (1) CA2323496A1 (sk)
CO (1) CO5080778A1 (sk)
HU (1) HUP0102516A2 (sk)
ID (1) ID27574A (sk)
IL (1) IL138387A0 (sk)
NO (1) NO20004550L (sk)
PE (1) PE20000345A1 (sk)
PL (1) PL364704A1 (sk)
SK (1) SK13652000A3 (sk)
WO (1) WO1999046316A2 (sk)
ZA (1) ZA991975B (sk)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772455B1 (en) * 1997-11-14 2010-08-10 The Procter & Gamble Company Disposable article providing improved management of bodily exudates
US6291514B1 (en) * 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
ATE239512T1 (de) * 1998-03-12 2003-05-15 Procter & Gamble Protease-inhibitoren für absorbierende artikel
US6703536B2 (en) 1998-03-12 2004-03-09 The Procter & Gamble Company Disposable absorbent article having a skin care composition containing an enzyme inhibitor
CO5150202A1 (es) 1998-12-31 2002-04-29 Kimberly Clark Co Composicion de tisu facial y metodo para usarla para el secuestro de irritantes de la piel de la secrecion nasal
US6509284B1 (en) 1999-02-26 2003-01-21 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Layer materials treated with surfacant-modified chelating agents
US6433243B1 (en) 1999-02-26 2002-08-13 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Water permeable porous layer materials treated with surfactant-modified cyclodextrins
US6479150B1 (en) 1999-02-26 2002-11-12 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Layer materials treated with surfactant-modified hydrophobic odor control agents
AU4858300A (en) * 1999-05-21 2000-12-12 Procter & Gamble Company, The Absorbent article having a skin care composition
JP2003508480A (ja) * 1999-09-10 2003-03-04 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 酵素インヒビター
PE20010588A1 (es) * 1999-09-10 2001-06-23 Procter & Gamble Conjugados polimericos inhibidores de enzimas proteoliticas y lipoliticas
EP1438073B1 (en) * 1999-09-10 2010-08-11 The Procter & Gamble Company Polyoxyalkylene conjugates as enzyme inhibitors
US6841393B2 (en) 1999-10-19 2005-01-11 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Selective removal of contaminants from a surface using colored particles and articles having magnets
US6503761B1 (en) * 1999-10-19 2003-01-07 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Selective removal of contaminants from a surface using articles having magnets
US6464994B1 (en) * 2000-01-19 2002-10-15 Mentis Technologies, L.C. Diaper dermatitis preventative medication and a method for making and using same
US6693099B2 (en) * 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US6376514B1 (en) 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
US6746418B1 (en) * 2000-11-17 2004-06-08 Playtex Products, Inc. Methods of lubricating a tampon and a tampon lubricated thereby
US7771735B2 (en) 2000-12-22 2010-08-10 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Absorbent articles with compositions for reducing irritation response
US20030022203A1 (en) * 2001-04-23 2003-01-30 Rajan Kumar Cellular Arrays
US7005557B2 (en) 2001-07-03 2006-02-28 The Procter & Gamble Company Film-forming compositions for protecting skin from body fluids and articles made therefrom
US6767553B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Natural fibers treated with acidic odor control/binder systems
US6852904B2 (en) 2001-12-18 2005-02-08 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Cellulose fibers treated with acidic odor control agents
US6805875B2 (en) * 2002-02-19 2004-10-19 Jennifer F. Bartels Composition and method for treating diaper rashes and skin irritations caused by acidic secretions
BR0315942A (pt) 2002-11-27 2005-10-04 Dmi Biosciences Inc Tratamento de doenças e condições mediadas pelo aumento de fosforilação
US7087559B2 (en) * 2002-12-16 2006-08-08 Avon Products, Inc. Non-foaming cleaning and conditioning hair care compositions
US20040122389A1 (en) * 2002-12-23 2004-06-24 Mace Tamara Lee Use of hygroscopic treatments to enhance dryness in an absorbent article
CA2538352A1 (en) * 2003-09-25 2005-04-07 Dmi Biosciences Inc. Methods and products which utilize n-acyl-l-aspartic acid
US20060029567A1 (en) 2004-08-04 2006-02-09 Bki Holding Corporation Material for odor control
US7642397B2 (en) * 2004-08-10 2010-01-05 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Absorbent articles comprising a bodily exudate modifying agent and a skin care formulation
US7265257B2 (en) * 2004-08-10 2007-09-04 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Absorbent articles comprising a bodily exudate modifying agent and a film-forming skin care formulation
US20060246383A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-02 Kai-Kong Iu Amphoteric stilbene composition
US10265434B2 (en) 2016-09-29 2019-04-23 The Procter & Gamble Company Absorbent articles comprising glyceride copolymers
US12599657B2 (en) 2020-07-02 2026-04-14 Zivo Bioscience, Inc. Enhancement of vaccine efficacy via biomass and/or related material in animal drink and feed

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4179337A (en) * 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
FR2252351A2 (en) * 1973-11-28 1975-06-20 Air Liquide Isolation of enzymes by selective extraction - partition of polyinhibitor-enzyme complex between water and polyethylene glycol
GB1472700A (en) * 1974-11-01 1977-05-04 Ono Pharmaceutical Co Guanidinobehzoic acid derivatives and process for preparing the same
JPS5470241A (en) * 1977-11-09 1979-06-05 Ono Pharmaceut Co Ltd Guanidinobenzoic acid derivative and its preparation
JPS5634662A (en) * 1979-08-31 1981-04-06 Ono Pharmaceut Co Ltd Guanidinobenzoic acid derivative and its preparation
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
GB2095239B (en) * 1981-02-27 1985-03-06 Torii & Co Ltd Novel amidine compounds
US4556560A (en) * 1983-01-24 1985-12-03 The Procter & Gamble Company Methods for the treatment and prophylaxis of diaper rash and diaper dermatitis
GB8500209D0 (en) * 1985-01-04 1985-02-13 Ceskoslovenska Akademie Ved Synthetic polymeric drugs
CS254355B1 (en) * 1985-04-10 1988-01-15 Vladimir Saudek Soluble and biodegradatable copolymeres activated for bond of biologicaly active substances
PH26954A (en) 1985-05-15 1992-12-03 Procter & Gamble Disposable absorbent articles
US4657537A (en) 1985-05-15 1987-04-14 The Procter & Gamble Company Disposable absorbent articles
US4746737A (en) * 1985-07-26 1988-05-24 Kowa Co., Ltd. Phenyl guanidinobenzoate derivatives which have protease inhibitory activity
US5247084A (en) * 1985-11-12 1993-09-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derivatives of p-guanidinobenzoic acid
JPH0676373B2 (ja) * 1985-12-27 1994-09-28 エーザイ株式会社 グアニジノ安息香酸エステル誘導体
AU584502B2 (en) * 1987-03-30 1989-05-25 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivatives and proteinase inhibitor
US4842593A (en) 1987-10-09 1989-06-27 The Procter & Gamble Company Disposable absorbent articles for incontinent individuals
US4948891A (en) * 1988-05-24 1990-08-14 Pfizer Inc. Benzamide protease inhibitors
US5162307A (en) * 1988-09-09 1992-11-10 Board Of Trustees Of The University Of Kentucky Polymer bound elastase inhibitors
FR2651125B1 (fr) * 1989-08-23 1992-10-02 Roussel Uclaf Compositions pharmaceutiques de type "pates a l'eau".
CA2032420A1 (en) * 1989-12-22 1991-06-23 Akira Okuyama Guanidinobenzene derivatives
EP0435235B1 (en) * 1989-12-28 1995-03-08 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Isoquinoline derivatives and salts thereof as protease inhibitors.
DE69120141T2 (de) * 1990-03-28 1996-11-28 Shuji Kojima Polymerkombiniertes Arzneimittel zur Magenbehandlung und Verfahren zu dessen Herstellung
US5372807A (en) * 1990-05-14 1994-12-13 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Polymers containing antifibrotic agents, compositions containing such polymers, and methods of preparation and use
US5219564A (en) * 1990-07-06 1993-06-15 Enzon, Inc. Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon
US5660822A (en) * 1990-05-14 1997-08-26 University Of Medicine & Dentistry Of N.J. Polymers containing antifibrotic agents, compositions containing such polymers, and methods of preparation and use
JPH0446148A (ja) * 1990-06-08 1992-02-17 Asahi Chem Ind Co Ltd ４―グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体およびそれらを含有する蛋白分解酵素阻害剤
JP3051145B2 (ja) * 1990-08-28 2000-06-12 住友製薬株式会社 新規なポリエチレングリコール誘導体修飾ペプチド
IT1260468B (it) * 1992-01-29 1996-04-09 Metodo per mantenere l'attivita' di enzimi proteolitici modificati con polietilenglicole
AU4406793A (en) * 1992-06-04 1993-12-30 Clover Consolidated, Limited Water-soluble polymeric carriers for drug delivery
ZA933926B (en) * 1992-06-17 1994-01-03 Amgen Inc Polyoxymethylene-oxyethylene copolymers in conjuction with blomolecules
CA2101361A1 (en) * 1992-08-27 1994-02-28 Robert A. Snow Low diol polyalkylene oxide biologically active proteinaceous substances
US5432178A (en) * 1992-09-18 1995-07-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Amidinophenol derivatives
EP0673924A4 (en) * 1992-12-10 1996-04-24 Teikoku Chem Ind Co Ltd PROPRIONIC ACID DERIVATIVE.
US5449720A (en) * 1993-05-24 1995-09-12 Biotech Australia Pty Limited Amplification of the VB12 uptake system using polymers
US5840485A (en) * 1993-05-27 1998-11-24 Selectide Corporation Topologically segregated, encoded solid phase libraries
WO1994028024A1 (en) * 1993-06-01 1994-12-08 Enzon, Inc. Carbohydrate-modified polymer conjugates with erythropoietic activity
GB9317618D0 (en) * 1993-08-24 1993-10-06 Royal Free Hosp School Med Polymer modifications
US5643575A (en) * 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5446090A (en) * 1993-11-12 1995-08-29 Shearwater Polymers, Inc. Isolatable, water soluble, and hydrolytically stable active sulfones of poly(ethylene glycol) and related polymers for modification of surfaces and molecules
DE4342154A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Behringwerke Ag Amidinophenylalaninderivate, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und diese enthaltende Mittel als Antikoagulantien
TW300883B (sk) * 1994-07-26 1997-03-21 Kao Corp
US5783178A (en) * 1994-11-18 1998-07-21 Supratek Pharma. Inc. Polymer linked biological agents
GB9600272D0 (en) * 1996-01-06 1996-03-06 Univ Nottingham Polymers
US5869033A (en) * 1996-04-12 1999-02-09 Enviroderm Pharmaceuticals,Inc. Method of preventing skin irritation caused by fecal enzymes

Also Published As

Publication number Publication date
CO5080778A1 (es) 2001-09-25
BR9909248A (pt) 2001-10-09
ID27574A (id) 2001-04-12
IL138387A0 (en) 2001-10-31
AU2903799A (en) 1999-09-27
ZA991975B (en) 1999-09-27
EP1062264A2 (en) 2000-12-27
WO1999046316A2 (en) 1999-09-16
WO1999046316A3 (en) 2000-03-23
KR20010041860A (ko) 2001-05-25
NO20004550D0 (no) 2000-09-12
CA2323496A1 (en) 1999-09-16
HUP0102516A2 (hu) 2001-11-28
US6066673A (en) 2000-05-23
CN1300303A (zh) 2001-06-20
NO20004550L (no) 2000-11-10
PL364704A1 (en) 2004-12-13
PE20000345A1 (es) 2000-05-16
JP2002506099A (ja) 2002-02-26
US6211186B1 (en) 2001-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK13652000A3 (sk) Zlúčeniny a prostriedky inhibujúce enzýmy
EP0221211B1 (en) Use of secondary amide compounds for the manufacture of medicaments for the treatment of dermatological inflammation
ES2234246T3 (es) Ingredientes activos donadores de protones en articulos absorbentes.
JP2926046B2 (ja) 水安定型ｌ−アスコルビン酸誘導体とその製造方法及びこれを含有する美白化粧料組成物
CA2311379C (en) Skin rash prevention composition
EP0922452A1 (en) Skin care composition
EP1212097B1 (en) Enzyme inhibitors
CN1121241C (zh) 带有其上分布有皮肤护理组合物的箍带的吸湿用品
EP1045692B1 (en) Skin protection composition
US6855326B2 (en) Skin protection composition
KR100716891B1 (ko) 피리딘 티아졸 카복사마이드 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는 피부 미백용 조성물
WO2001018181A2 (en) Enzyme inhibitors
CZ20003316A3 (cs) Polypeptid s chitin-vazebnou aktivitou, ale postrádající chitinázovou aktivitu, který zahrnuje chitin-vazebný fragment 54 C-koncových aminokyselin lidské chitinázy.
MXPA00008914A (en) Enzyme inhibitors
WO2001017501A1 (en) Enzyme inhibitors
US6723788B1 (en) Enzyme inhibitors
JP3140513B2 (ja) 外用医薬基剤および外用医薬組成物
WO2008110351A2 (en) Use of (r) and (s)-2-aryl-propionic acid derivatives as antiseptic agents