SK14392000A3 - Farmaceutický prostriedok makrolidovej zlúčeniny s pomalým uvoľňovaním, tuhá disperzná zmes použiteľná vo farmaceutickom prostriedku, jemný prášok makrolidovej zlúčeniny a test rozpustnosti pre tuhý farmaceutický prostriedok - Google Patents

Farmaceutický prostriedok makrolidovej zlúčeniny s pomalým uvoľňovaním, tuhá disperzná zmes použiteľná vo farmaceutickom prostriedku, jemný prášok makrolidovej zlúčeniny a test rozpustnosti pre tuhý farmaceutický prostriedok Download PDF

Info

Publication number
SK14392000A3
SK14392000A3 SK1439-2000A SK14392000A SK14392000A3 SK 14392000 A3 SK14392000 A3 SK 14392000A3 SK 14392000 A SK14392000 A SK 14392000A SK 14392000 A3 SK14392000 A3 SK 14392000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
composition
macrolide compound
sdc
solubility
water
Prior art date
Application number
SK1439-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286887B6 (sk
Inventor
Kazunari Yamashita
Eiji Hashimoto
Yukihiro Nomura
Fumio Shimojo
Shigeki Tamura
Takeo Hirose
Satoshi Ueda
Takashi Saitoh
Rinta Ibuki
Toshio Ideno
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26420115&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK14392000(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of SK14392000A3 publication Critical patent/SK14392000A3/sk
Publication of SK286887B6 publication Critical patent/SK286887B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Súčasný vynález sa týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje makrolidovú zlúčeninu s vynikajúcou schopnosť pomaly sa uvoľňovať, na použitie v oblasti medicíny.
Doterajší stav techniky
Makrolidová zlúčenina takrolimus s užitočnou imunosupresívnou účinnosťou sa pripravila vo forme ústneho farmaceutického prostriedku ako tuhá disperzná zmes s rýchlym uvoľňovaním s použitím polymérov ako je napríklad hydroxypropylmetylcelulóza a dezintegrátor (pozri napríklad EP 0 240 773). Je to farmaceutický prostriedok s rýchlym uvoľňovaním, pretože obsahuje dezintegrátor. Tento prostriedok sa v klinickej praxi vysoko cení, pretože sa vyznačuje vysokou absorbovateľnosťou. Na druhej strane sa v klinickej praxi očakáva zavedenie ústneho prostriedku obsahujúceho takrolimus, ktorý by mal dostatočne dlhú dobu uvoľňovania a výbornú ústnu absorbovateľnosť. Pre odborníka v problematike je však stav techniky taký, že absorbovateľnosť farmaceutický účinného prostriedku podávaného ústne vo forme prostriedku s pomalým uvoľňovaním je všeobecne limitovaná a/alebo sa zároveň pozoruje výrazná zmena v absorbovateľnosti. Autori vynálezu urobili veľké množstvo výskumnej práce a vynašli prostriedky s pomalým uvoľňovaním, ktoré obsahujú makrolidové zlúčeniny. Predstaviteľom takýchto zlúčenín je takrolimus, ktorý sa vyznačuje tým, že sa ústne výborne absorbuje a/alebo odchýlky v jeho absorbovateľnosti sú potlačené.
Cieľom vynálezu je poskytnúť farmaceutický prostriedok makrolidovej zlúčeniny s pomalým uvoľňovaním, v ktorom rozpúšťanie makrolidovej zlúčeniny sa vyznačuje pomalým uvoľňovaním.
-2Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický prostriedok makrolidovej zlúčeniny s pomalým uvoľňovaním, kde čas (T63,2 %) požadovaný na rozpustenie 63,2 % maximálneho množstva makrolidovej zlúčeniny je 0,7 až 15 hodín podľa Japonského liekopisu, 13. vydanie, test rozpustnosti, č. 2 (miešadlový spôsob, 50 ot./min) s použitím testovacieho roztoku, ktorý je 0,005%-ný vodný roztok hydroxypropylcelulózy, pH 4,5.
Ďalej vynález poskytuje tuhú disperznú zmes v makrolidovej zlúčenine, ktorá je použiteľná v uvedenom prostriedku s pomalým uvoľňovaním, kde makrolidová zlúčenina je prítomná v amorfnom stave v tuhej báze.
Ďalej vynález poskytuje jemný prášok makrolidovej zlúčeniny, v ktorom rozloženie priemeru čiastočiek je v rozpätí 0,1 až 50 pm a/alebo priemerná veľkosť čiastočiek je medzi 0,2 až 20 pm, na použitie v uvedenom prostriedku s pomalým uvoľňovaním.
Hodnota T63.2 % stanovená testom rozpustnosti v súlade s týmto vynálezom sa dá určiť z krivky uvoľňovania vytvorenej nanesením údajov testu na grafický papier. Uvoľňovací profil liečiva však možno všeobecne analyzovať spojením údajov z testu rozpúšťania s modelom uvoľňovania, a takýto spôsob možno použiť aj pri vypočítaní uvedenej hodnoty T63.2 %. Použiteľný model spojenia zahŕňa model prvého rádu alebo lineárny model, model nultého rádu, model tretej odmocniny, atď., podľa opisu autorov Yamaoka, K. a Yagahara, Y.: Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer, Nankodo, strana 138, avšak model, ktorým sa dajú vyjadriť všetky druhy vzorov uvoľňovania s najvyššou validitou, je známa Weibullova funkcia, ktorá je opísaná v uvedenej knihe, a v knihe autorov L.J. Leeson a J.T. Carstensen (editori): Release of Pharmaceutical Products (American Pharmaceutical Society) (Chizin Shokan), strany 192-195.
Weibullova funkcia je taká funkcia, aby sa miera rozpustnosti (%) v čase (T) dala vyjadriť nasledovnou rovnicou:
-3Miera rozpustnosti (%) = Dmax x {1 - exp[ - ((T - Ti)n)/m]}, kde Dmax znamená maximálnu mieru rozpustnosti za nekonečný čas, m je parameter mierky znamenajúci rýchlosť rozpúšťania, n je parameter tvaru znamenajúci tvar krivky rozpúšťania, Ti je parameter polohy znamenajúci čas zdržania do začiatku rozpúšťania, a charakteristiku rozpúšťania farmaceutického prípravku možno vyjadriť kombináciou týchto parametrov.
Na spojenie údajov z testu rozpustnosti s Weibuílovou funkciou a na vypočítanie jednotlivých parametrov sa použije nelineárny spôsob najmenších štvorcov opísaný v uvedenej publikácii Yamaoka, K. a Yagahara, Y.: Introduction to Pharmacokinetics with a Microcomputer, Nankodo, strana 40. Osobitne, parametre sa stanovia v tom časovom bode, kde súčet štvorcov rozdielov medzi hodnotami vypočítanými pomocou uvedenej rovnice a hodnotami nameranými v každom bode je najmenší a krivka rozpúšťania vypočítaná pomocou uvedenej rovnice s použitím týchto parametrov je krivka, ktorá najvernejšie odráža namerané hodnoty.
Vysvetlíme význam každého parametra Weibullovej funkcie.
Dmax (maximálna miera rozpustnosti) je maximálna miera rozpustnosti v nekonečnom čase podl'a uvedenej definície a všeobecne hodnota Dmax je podľa možnosti čo najbližšie hodnote 100 (%).
m (parameter mierky) je parameter, ktorý znamená rýchlosť rozpúšťania farmaceutického prípravku. Čím je hodnota m nižšia, tým je rýchlosť rozpúšťania vyššia, a naopak, čím je hodnota m vyššia, tým je rýchlosť rozpúšťania nižšia.
n (parameter tvaru) je parameter, ktorý znamená tvar krivky rozpúšťania. Keď hodnota n je 1, Weibullova funkcia sa môže vyjadriť ako miera rozpustnosti (%) = Dmax x {1 — exp[ - (T - Ti) / m]}, a pretože toto je ekvivalentné kinetike prvého rádu, krivka rozpustnosti je lineárna. Ak hodnota n je menšia ako 1, krivka rozpustnosti postupne prechádza do vodorovného úseku. Ak hodnota n je väčšia ako 1, prevažuje sigmoidná krivka rozpúšťania.
Ti (parameter polohy) je parameter, ktorý znamená časový posun do začatia rozpúšťania.
Prostriedok s pomalým uvoľňovaním, ktorý zahŕňa makrolidovú zlúčeninu podľa tohto vynálezu, možno vyjadriť aj pomocou uvedenej Weibullovej funkcie.
-4Cieľ - prostriedok s pomalým uvoľňovaním - možno uskutočniť nastavením Dmax (maximálnej miery rozpustnosti) na 80 % alebo viac, výhodne 90 % alebo viac, alebo výhodnejšie 95 % alebo viac, m (parameter mierky) na 0,7 až 20, výhodne 1 až 12, výhodnejšie 1,5 až 8, n (parameter tvaru) na 0,2 až 5, výhodne 0,3 až 3, výhodnejšie 0,5 až 1,5, a Ti (parameter polohy) na 0 až 12, výhodne 0 až 8, a výhodnejšie 0 až 4.
Hodnota získaná nahradením hodnôt parametrov m a n z uvedenej Weibullovej funkcie vo vzorci m1/n znamená čas, za ktorý sa 63,2 % maximálneho množstva rozpúšťania účinnej zložky sa uvoľní z prostriedku (T63,2 %). To znamená, že T63,2 % (h) = m1/n. Vlastnosti uvoľňovania prostriedku s pomalým uvoľňovaním podľa tohto vynálezu možno vyhodnotiť testom rozpustnosti, spôsob 2 (miešadlový spôsob, 50 otáčky/min), JP XIII, s použitím testovacieho roztoku, ktorý je 0,005%-ný vodný roztok hydroxypropylcelulózy, pH 4,5. Vo farmaceutickom prostriedku s pomalým uvoľňovaním, ktorý obsahuje makrolidovú zlúčeninu podľa tohto vynálezu, čas (T63,2 %), za ktorý sa 63,2 % maximálneho množstva rozpúšťanej makrolidovej zlúčeniny uvoľní z prostriedku, je 7 až 15 hodín. V minulosti, hoci prostriedok s rýchlym uvoľňovaním obsahujúci makrolidovú zlúčeninu už bol pripravený, prostriedky s pomalým uvoľňovaním, ktorých T63,2 % bolo 0,7 až 15 hodín a ktoré sú veľmi užitočné v klinickej praxi, neboli nikdy pripravené. Súčasný vynález to umožňuje po prvýkrát. Ak hodnota T63,2 % je nižšia ako 0,7 hodiny, účinnosť makrolidovej zlúčeniny po ústnom podaní sa dostatočne nezachová. Ak hodnota T63,2 % prostriedku je väčšia ako 15 hodín, uvoľňovanie účinnej zložky bude tak opozdené, že účinná látka sa vylúči z tela ešte pred dosiahnutím jej účinnej koncentrácie v krvi, čiže ako prostriedok podľa tohto vynálezu bude nevhodný. Ak T63,2 % je 1,0 až 12 hodín, dá sa dosiahnuť lepšie pomalé uvoľňovanie. Výhodnejšie T63,2 % je 1,3 až 8,2 hodín, a najvýhodnejší je prostriedok s pomalým uvoľňovaním, ktorého hodnota T63,2 % je 2 až 5 hodín.
Výraz „makrolidová zlúčenina,, na použitie podľa tohto vynálezu je generický názov zlúčenín s 12 alebo viacerými členmi, ktoré patria medzi laktóny s veľkými kruhmi. Výraz makrolidová zlúčenina zahŕňa množstvo makrolidových zlúčenín
-5produkovaných mikroorganizmami rodu Streptomyces, ako je napríklad rapamycín, takrolimus (FK506) a askomycín, a ich analógy a deriváty.
Ako osobitný príklad makrolidovej zlúčeniny možno uviesť tricyklickú zlúčeninu nasledovného vzorca I
v ktorom každý z priľahlých dvojíc R1 a R2, R3 a R4, a R5 a R6 nezávisle (a) sú dva priľahlé atómy vodíka, ale R2 môže byť aj alkylová skupina, alebo (b) môžu tvoriť ďalšiu väzbu medzi atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené;
R7 je atóm vodíka, hydroxyskupina, chránená hydroxyskupina alebo alkoxyskupina, alebo oxoskupina spolu s R1;
R8 a R9 sú nezávisle atóm vodíka alebo hydroxyskupina;
R10 je atóm vodíka, alkylová skupina, alkylová skupina substituovaná jednou alebo viacerými hydroxyskupinami, alkenylová skupina, alkenylová skupina substituovaná jednou alebo viacerými hydroxyskupinami, alebo alkylová skupina substituovaná oxoskupinou;
X je oxoskupina (atóm vodíka a hydroxyskupina), (atóm vodíka a atóm vodíka), alebo skupina vzorca -CH2O-;
Y je oxoskupina (atóm vodíka a hydroxyskupina), (atóm vodíka a atóm vodíka), alebo skupina vzorca N-NR11R12 alebo N-OR13;
R11 a R12 je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo tosylová skupina;
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 a R23 sú nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina;
-6R24 je voliteľne substituovaný kruhový systém, ktorý môže obsahovať jeden alebo viaceré heteroatómy;
n je celé číslo, 1 alebo 2; a okrem uvedených definícií Y, R10 a R23, spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, môžu znamenať nasýtené alebo nenasýtené, 5- alebo 6-členné heterocyklické jadro obsahujúce dusík, síru a/alebo kyslík voliteľne substituované jednou alebo viacerými skupinami volenými zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, benzylovej skupiny, skupiny vzorca -CH2Se(C6H5) a alkylovej skupiny substituovanej jednou alebo viacerými hydroxyskupinami.
R24 môže byť výhodne cyklo(C5.7)alkylová skupina, a nasledovné skupiny možno uviesť ako príklad:
(a) 3,4-di-oxo-cyklohexylová skupina;
(b) 3-R20-4-R21-cyklohexylová skupina, v ktorej R20 je hydroxy-, alkoxy-, oxo- alebo -OCH2OCH2CH2OCH3 skupina, a R21 je hydroxy-, -OCN, alkoxy-, heteroaryloxyskupina, ktorá môže byť substituovaná vhodnými substituentami, -OCH2OCH2CH2OCH3 skupina, chránená hydroxyskupina, chlóro-, brómo-, jódoskupina, aminooxalyloxyskupina, azidoskupina, p-tolyloxytiokarbonyloxyskupina, alebo R2SR26CHCOO-, v ktorej R25 je voliteľne chránená hydroxyskupina alebo chránená aminoskupina, a R26 je vodík alebo metyl, alebo
R20 a R21 spolu znamenajú atóm kyslíka v epoxidovom kruhu; alebo (c) cyklopentylová skupina substituovaná metoxymetylovou skupinou, voliteľne chránená hydroxy metylová skupina, acyloxymetylová skupina (v ktorej acylová časť voliteľne obsahuje buď dimetylaminoskupinu, ktorá môže byť kvaternizovaná, alebo karboxyskupina, ktorá môže byť esterifikovaná), jeden alebo viaceré amino- a/alebo hydroxyskupiny, ktoré môžu byť chránené, alebo aminooxalylmetylová skupina. Výhodným príkladom je 2formyl-cyklopentylová skupina.
Definície použité v uvedenom všeobecnom vzorci I a jeho špecifické a výhodné príklady sú teraz vysvetlené a uvedené podrobne.
-7Výraz „nižší,, znamená, pokiaľ sa neuvádza inak, skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Výhodné príklady „alkylových skupín,, a alkylová časť „alkoxyskupiny,, zahŕňajú priamy alebo rozvetvený reťazec alifatického uhľovodíkového zvyšku, napríklad nižšiu alkylovú skupinu, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl, neopentyl a hexyl.
Výhodné príklady „alkenylových skupín,, zahŕňajú priamy alebo rozvetvený reťazec alifatického uhľovodíkového zvyšku s jednou dvojitou väzbou, napríklad nižšiu alkenylovú skupinu ako je napríklad vinyl, propenyl (napríklad alylovú skupinu), butenyl, metylpropenyl, pentenyl a hexenyi.
Výhodné príklady „arylových skupín,, zahŕňajú fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl, mesityl a naftyl.
Výhodné ochranné skupiny v „chránených hydroxyskupinách,, a chránená aminoskupina sú 1-(nižšia alkyltio)-(nižšia)alkylová skupina, ako je napríklad nižšia alkyltlometylová skupina (napríklad metyltiometyl, etyltiometyl, propyltiometyl, izopropyltiometyl, butyltiometyl, izobutyltiometyl, hexyltiometyl, atď.), výhodnejšie C^-C,, alkyltlometylová skupina, najvýhodnejšie metyltiometylová skupina;
trisubstituovaná silylová skupina, ako je napríklad tri(nižší)alkyIsilyl (napríklad trimetylsilyl, trietylsilyl, tributylsilyl, terc-butyldimetylsilyl, tri-ŕerc-butylsilyl, atď.) alebo nižší alkyl-diarylsilyl (napríklad metyldifenylsilyl, etyldifenylsilyl, propyldifenylsilyl, terc-butyldifenylsilyl, atď.), výhodnejšie trKC^ CJalkylsilylová skupina a C^-C^alkyldifenylsilylová skupina, najvýhodnejšie ŕerc-butyldimetylsilylová skupina a ŕerc-butyldifenylsilylová skupina; a acylová skupina ako je napríklad alifatická, aromatická acylová skupina alebo alifatická acylová skupina substituovaná aromatickou skupinou, ktoré sú odvodené od kyseliny karboxylovej, sulfónovej alebo karbamidovej.
Príklady alifatických acylových skupín zahŕňajú nižšiu alkanoylovú skupinu voliteľne s jedným alebo viacerými vhodnými substituentami ako je napríklad karboxy, napríklad formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, karboxyacetyl, karboxypropionyl, karboxybutyryl, atď.; cyklo(nižšiu)alkoxy(nižšiu)alkanoylovú skupinu voliteľne s jedným alebo viacerými
-8substituentami ako je napríklad nižší alkyl, napríklad cyklopropyloxyacetyl, cyklobutyloxypropionyl, cykloheptyloxybutyryl, mentyloxyacetyl, mentyloxypropionyl, mentyloxybutyryl, mentyloxypentanoyl, mentyloxyhexanoyl, atď.; gáforsulfónovú skupinu; alebo nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu s jedným alebo viacerými substituentami ako je napríklad karboxy- alebo chránená karboxyskupina, napríklad karboxy(nižšia)alkylkarbamoylová skupina (napríklad karboxymetylkarbamoyl, karboxyetylkarbamoyl, karboxypropylkarbamoyl, karboxybutylkarbamoyl, karboxypentylkarbamoyl, karboxyhexylkarbamoyl, atď.), tri(nižšia)alkylsilyl(nižšia)alkoxykarbonyl(nižšia)alkylkarbamoylová skupina (napríklad trimetylsilylmetoxykarbonyletylkarbamoyl, trimetylsilyletoxykarbonylpropylkarbamoyl, trietylsilyletoxykarbonylpropylkarbamoyl, ŕerc-butyldimetylsilyletoxykarbonylpropylkarbamoyl, tri-metylsilylpropoxykarbonylbutylkarbamoyl, atď.) a podobne.
Príklady aromatických acylových skupín zahŕňajú aroylovú skupinu voliteľne s jedným alebo viacerými vhodnými substituentami ako je napríklad nitro, napríklad benzoyl, toluoyl, xylolyl, naftoyl, nitrobenzoyl, dinitrobenzoyl, nitronaftoyl, atď.; a arénsulfonylovú skupinu voliteľne s jedným alebo viacerými vhodnými substituentami ako je napríklad halogén, napríklad benzénsulfonyl, toluénsulfonyl, xylénsulfonyl, naftalénsulfonyl, fluórbenzénsulfonyl, chlórbenzénsulfonyl, brómbenzénsulfonyl, jódbenzénsulfonyl, atď.
Príklady alifatických acylových skupín substituovaných aromatickou skupinou zahŕňajú ar(nižšiu)alkanoylovú skupinu voliteľne s jedným alebo viacerými vhodnými substituentami ako je napríklad nižší alkoxy alebo trihalogeno(nižší)alkyl, napríklad fenylacetyl, fenylpropionyl, fenylbutyryl, 2-trifluórmetyl-2-metoxy-2fenylacetyl, 2-etyl-2-trifluórmetyl-2-fenylacetyl, 2-trifluórmetyl-2-propoxy-2-fenylacetyl, atď.
Výhodnejšie acylové skupiny medzi uvedenými acylovými skupinami sú Cr C4 alkanoylová skupina voliteľne s karboxy, cyklo(Cs-C6)alkoxy(C1-C4)alkanoylovou skupinou s dvoma (Cy-C4) alkylmi v cykloalkylovej časti, gáforsulfónová skupina, karboxy-íC^-CJalkylkarbamoylová skupina, tri(C1-C4)alkylsilyl(C1-C4)alkoxykarbonyl (C1-C4)-alkylkarbamoylová skupina, benzoylová skupina voliteľne s jednou alebo dvoma nitroskupinami, benzénsulfonylová skupina s halogénom, alebo fenyl(CrC4)
-9alkanoylová skupina s C^C^Ikoxy- a trihalogeno(C1-C4)alkylovou skupinou. Medzi nimi sú najvýhodnejšie acetyl, karboxypropionyl, mentyloxyacetyl, gáforsulfonyl, benzoyl, nitrobenzoyl, dinitrobenzoyl, jódbenzénsulfonyl a 2-trifluórmetyl-2-metoxy2-fenylacetyl.
Výhodné príklady „5- alebo 6-členného heterocyklického kruhu obsahujúceho dusík, síru a/alebo kyslík,, zahŕňajú pyrolylovú skupinu a tetrahydrofurylovú skupinu.
„Heteroarylová časť, ktorá môže byť substituovaná vhodnými substituentami,, „heteroaryloxyskupina, ktorá môže byť substituovaná vhodnými substituentami,, môže byť tá, ktorá môže byť uvedená ako príklad R1 zlúčeniny vzorca EP-A532,088, pričom je výhodnejší 1-hydroxyetylindol-5-yl, ktorý sa referenčne uvádza v tomto vynáleze.
Je známe, že tricyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli na použitie podľa tohto vynálezu majú výbornú imunosupresívnu aktivitu, antimikrobiálnu aktivitu a iné farmakologické aktivity, a ako také sú cenné v liečbe alebo v prevencii odhojovania štepov po transplantácii orgánov alebo tkanív, choroby graft-vs.-host, autoimúnnej choroby a infekčných ochorení [EP-A0184162, EP-A-0323042, EP-A-423714, EP-A-427680, EP-A-465426, EP-A480623, EP-A-532088, EP-A-532089, EP-A-569337, EP-A-626385, WO 89/05303, WO 93/05058, WO 96/31514, WO 91/13889, WO 91/19495, WO 93/5059, atď.].
Osobitne zlúčeniny, ktoré sú definované ako FR900506 (=FK506), FR900520 (askomycín), FR900523, a FR900525, sú produktmi, ktoré produkujú mikroorganizmy rodu Streptomyces, ako je napríklad Streptomyces tsukubaensis č. 9993 [uložený v National Inštitúte of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology, (predtým Fermentation Research Inštitúte Agency of Industrial Science and Technology), adresa 1-3, Higashi 1-chome, Tsukubashi, Ibaraki, Japonsko, dátum uloženia 5. október 1984, registračné číslo FERM BP-927] alebo Streptomyces hygroscopicus ssp. yakushimaensis č. 7238 [uložený v National Inštitúte of Bioscience and Human Technology Agency of Industrial Science and Technology, (predtým Fermentation Research Inštitúte Agency of Industrial Science and Technology), adresa 1-3, Higashi 1-chome, Tsukubashi, Ibaraki, Japonsko, dátum uloženia 12. januára 1985, registračné číslo
-10FERM BP-928] [EP-A-0184162]. Zvlášť reprezentatívnou zlúčeninou je FK506 (všeobecný názov: takrolimus) nasledovného chemického vzorca:
Chemický názov: 17-alyl-1,14-dihydroxy-12-[2-(4-hydroxy-3-metoxycyklo-hexyl)-1metylvinyl]-23,25-dimetoxy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioxa4-azatricyklo[22.3.1.04,9]oktakos-18-én-2,3,10,16-tetraón
Výhodné príklady tricyklických zlúčenín všeobecného vzorca I sú tie, kde každý z priľahlých párov R3 a R4 alebo R5 a R6 nezávisle znamená ďalšiu väzbu vytvorenú medzi atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené;
každý z R8 a R23 je nezávisle atóm vodíka;
R9 je hydroxyskupina;
R10 je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo alyiová skupina;
X je (atóm vodíka a atóm vodíka) alebo oxoskupina;
Y je oxoskupina;
každý z R14, R15, R16, R17, R18, R19, a R22 je metylová skupina;
R24 je 3-R20-4-R21-cyklohexylová skupina, v ktorej R20 je hydroxy, alkoxyskupina, oxoskupina, alebo -OCH2OCH2CH2OCH3 skupina, a R21 je hydroxy, -OCN, alkoxyskupina, heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný vhodnými substituentami, OCH2OCH2CH2OCH3 skupina, chránená hydroxyskupina, chlór-, bróm-, jód-, aminooxalyloxy, azidoskupina, p-tolyloxytiokarbonyloxy, alebo R25R26CHCOO-, v ktorom R25 je voliteľne chránený hydroxy alebo chránený amino, a R26 je vodík alebo metyl, alebo R20 a R21 spolu znamenajú atóm kyslíka v epoxidovom kruhu; a
-11 n je celé číslo, 1 alebo 2.
Najvýhodnejšími tricyklickými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú okrem
FK506 deriváty askomycínu, ako je napríklad halogénovaný askomycín (napríklad
33-epi-chlór-33-desoxyaskomycín), ktorý je opísaný v EP 427680, príklad 66a.
Ďalší výhodný príklad makrolidov ako imunosupresívnych prostriedkov je rapamycín [The Merck Index (12. vydanie, č. 8288] a jeho deriváty. Výhodný príklad derivátov je O-substituovaný derivát, v ktorom hydroxy v polohe 40 vzorca A na strane 1 patentu WO 95/16691, začlenený referenčne do tohto vynálezu, je nahradený skupinou OR1, v ktorej R1 je hydroxyalkyl, hydroalkoxyalkyl, acylaminoalkyl a aminoalkyl; napríklad 40-O-(2-hydroxy)etyl-rapamycín, 40-O-(3-hydroxy)propyl-rapamycín, 40-O-[2-(2-hydroxy)etoxy]etyl-rapamycín a 40-O-(2-acetaminoetyl)-rapamycín. Tieto O-substituované deriváty možno pripraviť reakciou rapamycínu (alebo dihydro- alebo desoxo-rapamycínu) s organickým radikálom pripojeným k odstupujúcej skupine (napríklad RX, kde R je organický radikál, ktorý je potrebný ako O-substituent, ako napríklad alkylová, alylová alebo benzylová časť, a X je odstupujúca skupina ako je napríklad CCI3C(NH)O alebo CF3SO3) za vhodných reakčných podmienok. Podmienky môžu byť kyslé alebo neutrálne, napríklad v prítomnosti kyseliny ako je napríklad kyselina trifluórmetánsulfónová, kyselina gáforsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová alebo ich zodpovedajúce pyridíniové alebo substituované pyridíniové soli, kde X je CCI3C(NH)O, alebo v prítomnosti bázy ako je napríklad pyridín, substituovaný pyridín, diizopropyletylamín alebo pentametylpiperidín, kde X je CF3SO3. Najvýhodnejší je 40-0-(2hydroxy)etylrapamycín, ktorý je opísaný v patente WO 94/09010, opis ktorého je do tohto vynálezu referenčne začlenený.
Tricyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I a rapamycín s derivátmi majú podobnú základnú štruktúru, t.j. tricyklickú makrolidovú štruktúru, a aspoň jednu z podobných biologických vlastností (napríklad imunosupresívnu aktivitu).
Tricyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I a rapamycín s derivátmi môžu byť vo forme soli, ktorá zahŕňa konvenčnú, netoxickú a farmaceutický prijateľnú soľ, ako je napríklad soľ s anorganickými alebo organickým bázami, osobitne alkalickú kovovú soľ, ako je napríklad sodná soľ a draselná soľ, soľ kovov alkalických zemín,
-12ako je napríklad soľ vápnika alebo horčíka, amónna soľ a aminová soľ, ako je napríklad trietylamínová soľ a A/-benzyl-/V-metylaminová soľ.
Vzhľadom na makrolidovú zlúčeninu použitú v tomto vynáleze je potrebné si uvedomiť, že môže ísť o konforméry a jeden alebo viaceré stereoizoméry, ako sú napríklad optické a geometrické izoméry v dôsledku prítomnosti asymetrického atómu (atómov) uhlíka alebo dvojitej väzby (väzieb), a také konforméry a izoméry sú tiež zahrnuté do makrolidovej zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Ďalej, makrolidové zlúčeniny môžu byť vo forme solvátu, ktorý je zahrnutý do tohto vynálezu. Solvát výhodne zahŕňa hydrát a etanolát.
Jeden z výhodných špecifických príkladov prostriedku s pomalým uvoľňovaním v súlade s týmto vynálezom je prostriedok obsahujúci tuhú disperznú zmes, v ktorej makrolidová zlúčenina je prítomná v amorfnom stave v tuhej báze, ktorej T63,2 je 0,7 až 15 hodín. Prítomnosť alebo neprítomnosť vrcholu difrakcie zisťovaného pomocou rôntgenovej kryštalografie, termálnej analýzy a podobne, naznačuje, či makrolidová zlúčenina v amorfnom stave v tuhej báze v tuhej disperznej zmesi je prítomná alebo nie.
Akákoľvek farmaceutický prijateľná báza schopná zadržať makrolidovú zlúčeninu v amorfnom stave, pričom je pri izbovej teplote v tuhom stave, je ako tuhá báza vyhovujúca na použitie v uvedenej tuhej disperznej zmesi. Výhodne, tuhá báza je farmaceutický prijateľná báza rozpustná vo vode; a výhodnejšie, báza je napríklad jednou z nasledovných, vo vode rozpustných polymérov: polyvinylpyrolidón (PVP), celulózový polymér [hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, metylcelulóza (MC), sodná karboxymetylcelulóza (CMC-Na), hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza (HPC), atd’.], pektín, cyklodextríny, galaktomanan, polyetylénglykol (PEG) s priemernou molekulovou hmotnosťou 4000 alebo viac, želatína, atď.
Na použitie sa polyméry rozpustné vo vode používajú individuálne, a to jednotlivo alebo v zmesi dvoch alebo viacerých. Výhodnejšia báza rozpustná vo vode je celulózový polymér alebo PVP; a najvýhodnejšia báza rozpustná vo vode je HPMC, PVP alebo ich kombinácia. Osobitne, HPMC s nízkou viskozitou môže pri použití vyvinúť lepší účinok s pomalým uvoľňovaním; 2%-ný vodný roztok tohto typu
-13HPMC je pri viskozite 0,001 až 4 Pa.s (1 až 4000 cps), výhodne 0,001 až 0,05 Pa.s (1 až 50 cps), výhodnejšie 0,001 až 0,015 Pa.s (1 až 15 cps), merané pri 20 °C
Brookfieldovým viskozimetrom; osobitne, výhodná je HPMC 2910 pri viskozite
0,003 Pa.s (3 cps) (TC-5E, EW, Shin-estu Chemical Co., Ltd.)
Hmotnostný pomer makrolidovej zlúčeniny a takej bázy rozpustnej vo vode je výhodne 1:0,05 až 1:2, výhodnejšie 1:0,1 až 1:1, najvýhodnejšie 1:0,2 až 1:0,4.
Príkladom tuhej bázy sú okrem toho farmaceutický prijateľné bázy rozpustné vo vode, ktoré sú schopné zadržať makrolidovú zlúčeninu v amorfnom stave, pričom je pri izbovej teplote v tuhom stave. Osobitnejšie, tuhá báza zahŕňa napríklad vosk a polyméry rozpustné vo vode.
Osobitne, výhodné príklady vosku zahŕňajú monostearan glycerínu a sacharózové estery mastných kyselín [napríklad mono-, di- alebo triestery sacharózy so strednými až vyššími mastnými kyselinami s 8 až 20 atómami uhlíka, napríklad s kyselinou kaprylovou, kyselinou kaprínovou, kyselinou laurovou, kyselinou myristovou, kyselinou palmitovou, kyselinou stearovou, kyselinou arachidovou, kyselinou behenovou, kyselinou olejovou, kyselinou linolovou, atd'.). Ďalšie príklady vosku zahŕňajú polyglycerínový ester mastných kyselín. Postačujúci je polyglycerínový ester mastných kyselín zahŕňajúci monoester, diester alebo polyester alebo polyglycerín s mastnou kyselinou. Špecifické príklady polyglycerínového esteru mastnej kyseliny zahŕňajú napríklad behenan hexa(tetra)glyceridu, kaprylan mono(deka)glyceridu, kaprylan di(tri)glyceridu, kapran di(tri)glyceridu, lauran mono(tetra)glyceridu, lauran mono(hexa)glyceridu, lauran mono(deka)glyceridu, olean mono(tetra)glyceridu, olean mono(hexa)glyceridu, olean mono(deka)glyceridu, olean di(tri)glyceridu, olean di(tetra)glyceridu, olean seskvi(deka)glyceridu, olean penta(tetra)glyceridu, olean penta(hexa)glyceridu, olean deka(deka)glyceridu, linolean mono(hepta)glyceridu, linolean di(tri)glyceridu, linolean di(tetra)glyceridu, linolean di(hexa)glyceridu, stearan mono(di)glyceridu, stearan mono(tetra)glyceridu, stearan mono(hexa)glyceridu, stearan mono(deka)glyceridu, stearan tri(tetra)glyceridu, stearan tri(hexa)glyceridu, stearan seskvi(hexa)glyceridu, stearan penta(tetra)glyceridu, stearan penta(hexa)glyceridu, stearan deka(deka)glyceridu, palmitan mono(tetra)glyceridu, palmitan mono(hexa)-14glyceridu, palmitan mono(deka)glyceridu, palmitan tri(tetra)glyceridu, palmitan tri(hexa)glyceridu, palmitan seskvi(hexa)glyceridu, palmitan penta(tetra)glyceridu, palmitan penta(hexa)glyceridu a palmitan deka(deka)glyceridu. Výhodné polyglycerínové estery mastných kyselín sú napríklad behenan hexa(tetra)glyceridu [napríklad pod obchodným názvom Poém J-46B, výrobca Riken Vitamín Co., Ltd.], stearan penta(tetra)glyceridu [napríklad pod obchodným názvom PS-310, výrobca Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.], stearan mono(tetra)glyceridu [napríklad pod obchodným názvom MS-310, výrobca Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.], stearan penta(hexa)glyceridu [pod obchodným názvom PS-500, výrobca Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.], stearan seskvi(hexa)glyceridu [pod obchodným názvom SS-500, výrobca Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd.], stearan mono(deka)glyceridu, a ich zmesi. Výhodnejšie vosky sú monostearan glycerínu a sacharózový ester mastných kyselín s nízkym HLB [napríklad F-50, F-20, F-10, atd’., výrobca Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.].
Hmotnostný pomer makrolidovej zlúčeniny a vosku je výhodne 1:10 až 1:100, výhodnejšie 1:40 až 1:60, ak vosk je napríklad monostearan glycerínu; hmotnostný pomer je výhodne 1:0,2 až 1:20, výhodnejšie 1:0,5 až 1:5, ak vosk je napríklad sacharózový ester mastnej kyseliny; hmotnostný pomer je výhodne 1:0,1 až 1:100, výhodnejšie 1:0,5 až 1:50, ak vosk je polyglycerínový ester mastnej kyseliny.
Výhodné polyméry nerozpustné vo vode zahŕňajú napríklad etylcelulózy, metakrylátové kopolyméry (napríklad Eudragity, ako je napríklad Eudragit E, R, S, RS, LD, atd’.). V prípade, že polymér nerozpustný vo vode je etylcelulóza, v súčasnom vynáleze možno použiť farmaceutický prijateľný polymér. Výhodná viskozita je však 0,003 až 0,011 Pa.s (3 až 110 cps), výhodnejšie 0,006 až 0,049 Pa.s (6 až 49 cps), najvýhodnejšie 0,009 až 0,011 Pa.s (9 až 11 cps), ak viskozita 5%-ného roztoku etylcelulózy-toluénu/etanolu (80/20) sa meria v teste na viskozitu, ktorý bol opísaný v USP 23, NF18. Napríklad výhodným polymérom je ETHOCELL (viskozita: 10) (ochranná známka, Dow Chemical, USA).
Hmotnostný pomer makrolidovej zlúčeniny a polyméru nerozpustného vo vode je výhodne 1:0,01 až 1:10, výhodnejšie 1:0,1 až 1:5; najvýhodnejšie 1:0,1 až 1:1, ak polymér nerozpustný vo vode je etylcelulóza; hmotnostný pomer je
-15najvýhodnejšie 1:0,5 až 1:5, ak polymér nerozpustný vo vode je metakrylátový kopolymér.
Pri príprave tuhej disperznej zmesi podľa súčasného vynálezu možno uvedenú tuhú bázu, napríklad bázu rozpustnú vo vode a bázu nerozpustnú vo vode, použiť samostatne alebo v kombinácii. V prípade, že báza nerozpustná vo vode sa prijme ako tuhá báza podľa tohto vynálezu, vhodný profil rozpúšťania tuhej disperznej zmesi sa dá dosiahnuť zmiešaním vhodného množstva bázy rozpustnej vo vode, ako napríklad polyméru rozpustného vo vode (napríklad HPMC). Na prípravu tuhej disperznej zmesi sa v prípade potreby okrem uvedenej tuhej bázy pridávajú na bežné použitie vhodné excipienty (laktóza, atď.), spojivá, farbivá, sladidlá, príchute, rozpúšťadlá, antioxidačné prostriedky (vitamín E, atď.) a mazadlá (napríklad syntetický kremičitan hlinitý, stearan horečnatý, hydrogen-fosforečnan vápenatý, stearan vápenatý, mastenec, atď.).
Navyše, v závislosti od typu tuhej bázy je rýchlosť rozpúšťania makrolidovej zlúčeniny z tuhej disperznej zmesi niekedy príliš pomalá alebo je niekedy potrebné jej počiatočnú mieru zvýšiť. Vtom prípade rýchlosť rozpúšťania makrolidovej zlúčeniny z tuhej disperznej zmesi možno upraviť pridaním vhodných dezintegrátorov [napríklad sodnej kroskarmelózy (CC-Na), vápenatej karboxymetylcelulózy (CM-Ca), nízkosubstituovanej hydroxypropylcelulózy (L-HPC), škrobového glykolátu sodného, mikrokryštalickej celulózy, krospovidónu, atď.] alebo vhodných povrchovo aktívnych látok [napríklad tvrdeného polyoxyetylénového ricínového oleja, polyoxylstearanu 40, polysorbátu 80, laurylsulfátu sodného, sacharózového esteru mastných kyselín (HLB je viac ako 10), atď.] do tuhej disperznej zmesi. Ak tuhá báza je báza rozpustná vo vode, potom tuhá disperzná zmes pri príprave prostriedku s pomalým uvoľňovaním podľa súčasného vynálezu výhodne neobsahuje nijaký dezintegrátor.
Veľkosť čiastočiek v tuhej disperznej zmesi, kde makrolidová zlúčenina je v tuhej báze prítomná v amorfnom stave, sa rovná alebo je menšia ako 500 pm. Výhodnejšie, veľkosť čiastočiek v zmesi je taká, že prechádzajú cez sito s otvormi 350 μπι, najvýhodnejšie 250 μιτι.
-16Okrem toho, tuhú disperznú zmes makrolidovej zlúčeniny obsiahnutej v prostriedku s pomalým uvoľňovaním podľa tohto vynálezu možno pripraviť použitím spôsobov, ktoré boli opísané v EP 0 240 773 a WO 91/19495 a podobne; spôsoby sú podrobnejšie opísané nižšie.
Makrolidová zlúčenina sa rozpustí v organickom rozpúšťadle (napríklad v etanole, dichlórmetáne alebo v ich vodnom roztoku, atď.), pridá sa vhodné množstvo tuhej bázy, a výsledná zmes sa dostatočne rozpustí alebo suspenduje alebo sa nechá napučať. Potom sa zmes dostatočne premiesi. Po odstránení organického rozpúšťadla zo zmesi sa zvyšok vysuší, rozdrví a veľkosť čiastočiek sa zredukuje, čím možno pripraviť tuhú disperznú zmes, v ktorej makrolidová zlúčenina je prítomná v amorfnom stave v tuhej báze. Okrem toho počas miesenia možno v prípade potreby pridať mazadlá ako je napríklad hydrogenfosforečnan vápenatý, a excipienty ako je napríklad laktóza, a podobne.
Farmaceutický prostriedok s pomalým uvoľňovaním obsahujúci makrolidovú zlúčeninu podľa vynálezu možno tiež pripraviť s použitím jemného prášku makrolidovej zlúčeniny. Kontrola veľkosti čiastočiek makrolidovej zlúčeniny možno vykonať pomocou mlecieho zariadenia, ktoré sa vo farmaceutickom priemysle rutinne používa, ako je napríklad - medzi inými - kolíkový mlyn, kladivový mlyn, dýzový mlyn, a suchý alebo mokrý guľový mlyn. Rozloženie veľkosti čiastočiek jemného prášku makrolidovej zlúčeniny by sa malo pohybovať v rozmedzí 0,1 až 50 pm, výhodne 0,2 až 20 pm, a výhodnejšie 0,5 až 10 pm, a/alebo priemerná veľkosť čiastočiek by mala byť 0,2 až 20 pm, výhodne 0,5 až 10 pm, a výhodnejšie 1 až 5 pm.
Tuhá disperzná zmes a jemný prášok makrolidovej zlúčeniny pripravený uvedenými spôsobmi sa môže použiť ako prostriedok s pomalým uvoľňovaním. Ak sa vezme do úvahy spôsob zaobchádzania s prostriedkom, disperzia vo vode a disperzia po ústnom podaní, zmes sa výhodnejšie pripraví ako prostriedok s pomalým uvoľňovaním vo forme prášku, jemného prášku, granúl, tabliet alebo kapsúl s použitím rutinných spôsobov prípravy prostriedkov (napríklad kompresným lisovaním).
-17V prípade potreby prostriedku s pomalým uvoľňovaním možno pripraviť na rutinné použitie zmiešaním tuhej disperznej zmesi alebo jemného prášku makrolidových zlúčenín napríklad s riedidlami alebo mazadlami (ako je napríklad sacharóza, laktóza, škrob, kryštalická celulóza, syntetický kremičitan hlinitý, stearan horečnatý, stearan vápenatý, hydrogénfosforečnan vápenatý a mastenec) a/alebo s farbiacimi prostriedkami, sladidlami, príchuťami a dezintegračnými činidlami. Výsledná zmes sa potom dôkladne premieša, čím sa pripraví prostriedok s pomalým uvoľňovaním. Prostriedok s pomalým uvoľňovaním, alebo tuhú disperznú zmes, alebo jemný prášok makrolidovej zlúčeniny podľa súčasného vynálezu možno predbežne rozptýliť vo vode a ovocnej šťave a podať ústne ako tekutý prostriedok.
Účinná dávka makrolidovej zlúčeniny je rôzna, a to v závislosti od typu zlúčeniny, veku pacienta, jeho choroby, závažnosti ochorenia a iných faktorov. Všeobecne, účinná zložka sa používa v dávke medzi 0,001 až 1,000 mg, výhodne 0,01 až 500 mg, výhodnejšie 0,1 až 100 mg denne na terapeutickú liečbu ochorenia; všeobecne jedna priemerná dávka je približne 0,01 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg a 500 mg.
Po ústnom podaní prostriedku makrolidovej zlúčeniny s pomalým uvoľňovaním podľa vynálezu typicky uvoľňuje makrolidovú zlúčeninu pomalým spôsobom a farmaceutická aktivita sa udržuje počas dlhého obdobia. Podľa tohto vynálezu, frekvenciu podávania farmakologicky aktívnych makrolidových zlúčenín možno znížiť. Osobitnejšie, poskytuje sa farmaceutický prostriedok obsahujúci makrolid, ktorý možno podávať iba raz denne. Okrem toho je možné poskytnúť farmaceutickú zmes, u ktorej odpadá riziko vedľajších účinkov spôsobené prechodne nadbytočnou koncentráciou a zabezpečuje farmakologickú účinnosť počas dostatočne dlhého obdobia.
Prostriedok s pomalým uvoľňovaním podľa súčasného vynálezu je užitočný pri liečbe a/alebo prevencii nasledovných ochorení a stavov pre farmakologické aktivity uvedených makrolidových zlúčenín, osobitne tricyklických zlúčenín všeobecného vzorca I.
-18Odhojovacie reakcie po transplantácii orgánov alebo tkanív ako je napríklad srdce, obličky, pečeň, kostná dreň, koža, rohovka, pľúca, pankreas, tenké črevo, končatiny, svaly, nervy, medzistavcové platničky, trachea, myoblast, chrupavka, atď.; reakcie graft-versus-host po transplantácii kostnej drene;
autoimúnne ochorenia ako je napríklad reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus, Hashimotova tyreoitída, mnohopočetná skleróza, ťažká myasténia, cukrovka I. typu, atď.; a infekcie spôsobené patogénnymi mikroorganizmami (napríklad Aspergillus fumigatus, Fusaríum oxysporum, Trichophyton asteroides, atď.);
zápalové alebo hyperproliferatívne ochorenia kože alebo kožné prejavy imunologický podmienených ochorení (napríklad psoriáza, atopická dermatitída, kontaktná dermatitída, ekzematoidná dermatitída, seboroická dermatitída, lichen planus, pemfigus, bulózny pemfigoid, epidermolysis bullosa, koprivka, angioedém, vaskulitída, e ryté m, kožná eozinofília, lupus erythematosus, akne, a alopecia areata);
autoimúnne ochorenia očí (napríklad keratokonjunktivitída, vernálna konjunktivitída,, uveitída spojená s Behcetovou chorobou, keratitída, herpetická keratitída, kónická keratitída, epiteliálna dystrofia rohovky, keratoleukóm, pemfigus očí, Moorenov vred, skleritída, Gravesova oftalmopatia, Vogtov-KoyanagihoHaradov syndróm, suchá keratokonjunktivitída (suché oči), flyktenula, iridocyklitída, sarkoidóza, endokrinná oftalmopatia, atď.);
reverzibilné obštrukčné ochorenia dýchacích ciest [astma (napríklad bronchiálna astma, alergická astma, vrodená astma, získaná astma, a astma z prachu), osobitne chronická alebo úporná astma (napríklad neskorá astma a hyperreaktivita dýchacích ciest), bronchitída, atď.];
zápaly ciev a slizníc (napríklad žalúdočný vred, ischemické alebo trombotické poškodenie ciev, ischemické ochorenie hrubého čreva, enteritída, nekrotizujúca enterokolitída, poškodenie čriev spojené s popáleninami teplom, ochorenie sprostredkované leukotriénom B4);
zápaly/alergie čriev (napríklad brušné ochorenia, proktitída, eozinofilná gastroenteritída, mastocytóza, Crohnova choroba a ulceratívna kolitída);
-19alergické ochorenia z potravín so symptomatickými prejavmi mimo tráviaceho traktu (napríklad migréna, nádcha a ekzém);
ochorenia obličiek (napríklad intersticiálna nefritída, Goodpastureov syndróm, hemolytický uremický syndróm a diabetická nefropatia);
nervové ochorenia (napríklad mnohopočetná myozitída, Guillainov-Barreov syndróm, Meniereova choroba, mnohopočetná neuritída, solitárna neuritída, mozgový infarkt, Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, amyotrofná laterálna skleróza (ALS) a radikulopatia);
mozgová ischemická choroba (napríklad poranenie hlavy, krvácanie do mozgu (napríklad subarachnoidálne krvácanie, vnútromozgové krvácanie), mozgová trombóza, mozgová embólia, zastavenie srdca, porážka, prechodná ischemická príhoda (TIA), hypertenzná encefalopatia, mozgový infarkt);
endokrinné ochorenia (napríklad hypertyroidizmus a Basedowova choroba); krvné ochorenia (napríklad čistá aplázia červených krviniek, aplastická anémia, hypoplastická anémia, idiopatická trombocytopenická purpura, autoimúnna hemolytická anémia, agranulocytóza, zhubná anémia, megaloblastická anémia a anerytroplázia);
ochorenia kostí (napríklad osteoporóza);
respiračné ochorenia (napríklad sarkoidóza, pľúcna fibróza a idiopatický intersticiálny zápal pľúc);
kožné ochorenia (napríklad dermatomyozitída, leukoderma vulgaris, ichtyosis vulgaris, fotosenzitivita a kožný lymfóm T buniek);
ochorenia obehovej sústavy (napríklad artérioskleróza, ateroskleróza, aortický syndróm, polyarteritis nodosa a myokardióza);
ochorenia kolagénu (napríklad skleroderma, Wegenerov granulóm a Sjogrenov syndróm);
adipóza;
eozinofilná fascitída;
periodontické ochorenia (napríklad poškodenia ďasien, periodontu, alveolárnej kosti alebo substantia ossea dentis);
nefrotický syndróm (napríklad glomerulonefritída);
-20mužská alopecia, alopecia senile;
svalová dystrofia;
pyoderma a Sezarov syndróm;
ochorenia spojené s abnormalitami chromozómov (napríklad Downov syndróm);
Addisonova choroba;
ochorenia spojené s aktívnym kyslíkom [napríklad poškodenie orgánov (napríklad ischemické obehové poruchy orgánov (napríklad srdca, pečene, obličiek, tráviaceho traktu, atď.) spojené s prezerváciou, transplantáciou alebo s ichemickými ochoreniami (napríklad trombóza, srdcový infarkt, atď.)];
črevné ochorenia (napríklad endotoxínový šok, pseudomembránová kolitída a kolitída indukovaná liekmi alebo žiarením);
ochorenia obličiek (napríklad ischemická akútna nedostatočnosť obličiek, chronické zlyhávanie obličiek);
pľúcne ochorenia (napríklad toxikóza spôsobená pľúcnym kyslíkom alebo liekmi (napríklad paracortom, bleomycínom, atď.), rakovina pľúc a emfyzém pľúc); očné ochorenia (napríklad katarakta, choroba ukladania železa (siderosis bulbi), retinitis pigmentosa, senilné plaky, zjazvenie sklovca, alkalické popálenie rohovky); dermatitída (napríklad multiformný erytém, lineárna imunoglobulínová bulózna dermatitída, cementová dermatitída);
a iné ochorenia (napríklad gingivitída, periodontitída, sepsa, pankreatitída a ochorenia spôsobené znečisťovaním životného prostredia (napríklad znečisťovaním vzduchu), starnutím, karcinogénmi, metastázami karcinómov a hypobaropatia)]; ochorenia spôsobené uvoľňovaním histamínu alebo leukotriénu C4;
restenóza koronárnej artérie po angioplastike a prevencii adhézií po chirurgických zákrokoch;
autoimúnne ochorenia a zápalové stavy (napríklad primárny edém slizníc, autoimúnna atrofická gastritída, predčasná menopauza, mužská sterilita, juvenilný diabetes mellitus, pemphigus vulgaris, pemphigoid, sympatetická oftalmitída, šošovkou indukovaná uveitída, idiopatická leukopénia, aktívna chronická hepatitída, idiopatická cirhóza, diskoidný lupus erythematosus, autoimúnna orchitída, artritída (napríklad arthritis deformans), alebo polychondritída);
-21 infekcia ľudským vírusom získanej imunodeficiencie (HIV), AIDS;
alergická konjunktivitída;
hypertrofická jazva a keloid v dôsledku traumy, popáleniny, alebo chirurgického zákroku.
Okrem toho uvedené tricyklické makrolidy majú aktivitu pri regenerácii pečene a/alebo aktivitu pri stimulácii hypertrofie a hyperplazie hepatocytov. Preto farmaceutická zmes podľa súčasného vynálezu je užitočná pri zvyšovaní účinkov terapie a/alebo profylaxie ochorení pečene [napríklad imunogénnych ochorení (napríklad chronických autoimúnnych ochorení pečene ako sú napríklad autoimúnne choroby pečene, primárna biliárna cirhóza alebo sklerotizujúca cholangitída), čiastočná resekcia pečene, akútna nekróza pečene (napríklad nekróza spôsobená toxínmi, vírusová hepatitída, šok alebo anoxia), hepatitída B, non-A non-B hepatitída, hepatocirhóza a zlyhanie pečene (napríklad fulminantná hepatitída, oneskorená hepatitída a akútno-chronické zlyhanie pečene (akútne zlyhanie pečene po chronických ochoreniach pečene))].
Okrem toho súčasná zmes je užitočná aj pri zvyšovaní účinku prevencie a/alebo liečby rôznych ochorení kvôli užitočnej farmakologickej aktivite uvedených tricyklických makrolidov, ako je zosilňujúca aktivita chemoterapeutického účinku, aktivita infekcie cytomegalovírusu, protizápalová aktivita, inhibičná aktivita proti peptidyl-prolyl izomeráze alebo rotamáze, protimalarická aktivita, protinádorová aktivita, atď.
Tento vynález ďalej poskytuje spôsob na test rozpustnosti tuhého prostriedku zahŕňajúceho makrolidovú zlúčeninu, ktorý používa testovací roztok obsahujúci vhodné množstvo celulózového polyméru. Všeobecne, test rozpustnosti na otestovanie vlastností uvoľňovania medicínsky aktívnej zložky rozpustenej z tuhého prostriedku, ktorý ju obsahuje, sa vykonáva v súlade s testom rozpustnosti, spôsob 2 (miešadlový, 50 ot./min), JP XIII, alebo test rozpustnosti uvedený v USP 23, NF18, alebo v Európskom liekopise (3. vydanie). Pri vykonávaní testu rozpustnosti prostriedku obsahujúceho malé množstvo makrolidovej zlúčeniny však uvoľňovanie makrolidovej zlúčeniny založenej na jej vlastnom obsahu nesmie dosiahnuť 100 % ani po niekoľkých hodinách. Je to kvôli tomu, že ak množstvo makrolidovej
-22zlúčeniny je malé, adsorpcia makrolidovej zlúčeniny k povrchu testovacej nádoby, filtru, atď., bude mať zvýšený vplyv. Po značnom úsilí vynálezcovia zistili, že pridaním vhodného množstva celulózového polyméru (napríklad HPMC, ftalátu hydroxypropylcelulózy, MC, CMC-Na, hydroxyetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy HPC, atď.) k testovaciemu roztoku, a pridaním (v prípade potreby) kyseliny fosforečnej a pod. k testovaciemu roztoku tak, aby jeho pH nepresiahlo 7, aby sa zabránilo nepriaznivému účinku následného zvýšenia pH na stabilitu makrolidovej zlúčeniny, vplyvu adsorpcie makrolidovej zlúčeniny k povrchu testovacieho prístroja možno zabrániť dosiahnutím recovery rate približne 100 %. Výhodným celulózovým polymérom je hydroxypropylcelulóza alebo jej ekvivalent, ktorej výhodná viskozita je taká, že ak sa 5,0 g rozpustí v 95 ml vody, a po centrifugácii na odstránenie peny (v prípade potreby) sa viskozita roztoku meria rotačným viskozimetrom pri 25 ± 0,1 °C, viskozita roztoku je 0,075 až 0,150 Pa.s (75 až 150 cps). Napríklad hydroxypropylcelulóza s priemernou molekulovou hmotnosťou 100 000 (Aldrich) zodpovedá týmto požiadavkám.
„Vhodné množstvo,, celulózového polyméru, ktorý sa pridáva do testovacieho roztoku, je 0,001 až 0,1 %, výhodne 0,002 až 0,01 %, a najvýhodnejšie 0,005 %, vychádzajúc z celkového množstva testovacieho roztoku.
Test rozpustnosti, spôsob 2 (miešadlový spôsob), JP XIII, a test rozpustnosti uvedený v USP 23, NF18 alebo v Európskom liekopise (3. vydanie) sú známe spôsoby na testovanie kinetiky uvoľňovanie účinných zložiek z tuhého farmaceutického prípravku. Sú to testy rozpustnosti, ktoré používajú špecifické nádoby, miešadlo a iné prostriedky, ktoré kontrolujú množstvo testovaného roztoku, teplotu testovaného roztoku, rýchlosť rotácie a iné podmienky.
V prípade potreby sa test vykonáva s testovacím roztokom s vhodne upraveným pH. Podľa súčasného vynálezu pH výhodne nie je vyššie ako 7. Podľa súčasného vynálezu „test rozpustnosti, spôsob 2 (miešadlový spôsob, 50 ot./min), JP XIII,, znamená „test rozpustnosti, spôsob 2 (miešadlový spôsob), JP XIII, ktorý sa vykonáva za miešania pri 50 obrátkach za minútu. Zodpovedajúci opis v JP XIII, USP 23 (NF18) a v Európskom liekopise (3. vydanie) je referenčne zahrnutý.
-23Vynález je nižšie opísaný nasledovnými príkladmi, avšak nie je nimi obmedzený. V nasledujúcich príkladoch sa FK506 pridáva ako monohydrát pri príprave zmesí, ktoré ho obsahujú, hoci jeho množstvo sa vyjadruje ako hmotnosť
FK506, a nie ako hmotnosť jeho monohydrátu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
FK506 1,0 mg
HPMC 2910 1,0 mg spolu 2,0 mg
FK506 sa rozpustil v etanole a k výslednému roztoku sa pridala HPMC 2910, aby FK506 mohol dostatočne napučať. Potom sa zmes spolu premiesila. Výsledná premiesená zmes sa preniesla na nehrdzavejúcu podložku, vo vákuu sa vysušila a zomlela sa mlynčekom na kávu. Veľkosť čiastočiek výsledného prášku sa potom znížila nasledovnými spôsobmi a pripravila sa tuhá disperzná zmes (ďalej uvádzaná ako SDC 1-1 až 1-6).
(1) Rozomletý prášok sa preosial cez sitko s otvormi 250 pm a frakcia čiastočiek, ktorá sa zachytila na sitku, sa označila SDC 1-1) (> 250 pm).
(2) Frakcia, ktorá prešla cez sitko v postupe (1), sa preosiala cez sitko s otvormi 180 pm a frakcia čiastočiek, ktorá sa zachytila na sitku, sa označila SDC 1-2) (180-250 pm).
(3) Frakcia, ktorá prešla cez sitko v postupe (2), sa preosiala cez sitko s otvormi 150 pm a frakcia čiastočiek, ktorá sa zachytila na sitku, sa označila SDC 1-3) (150-180 pm).
(4) Frakcia, ktorá prešla cez sitko v postupe (3), sa preosiala cez sitko s otvormi 106 pm a frakcia čiastočiek, ktorá sa zachytila na sitku, sa označila SDC 1-4) (106-150 pm).
-24(5) Frakcia, ktorá prešla cez sitko v postupe (4), sa preosiala cez sitko s otvormi 75 μιη a frakcia čiastočiek, ktorá sa zachytila na sitku, sa označila SDC 1-5) (75-106 gm).
(6) Frakcia, ktorá prešla cez sitko v postupe (5), sa označila SDC 1-6 (< 75 μιη).
Príklad 2
SDC 1-2), ktorá sa získala v príklade 1, sa dostatočne premieša s laktózou (58,0 mg), a výsledná zmes sa obalila a pripravila sa kapsula.
Príklad 3
Podobným spôsobom ako v príklade 1 sa pripravil zomletý prášok SDC s veľkosťou čiastočiek 180 až 250 μιη.
SDC Makrolidová zlúčenina Báza rozpustná vo vode
3-1) FK506 HPMC 2910
(1,0 mg) (0,3 mg)
3-2) FK506 HPMC 2910
(1,0 mg) (0,1 mg)
SDC 3-1) sa ďalej dostatočne premiešala s laktózou (58,7 mg), a výsledná zmes sa obalila a pripravila sa kapsula 3-1). SDC 3-2) sa dostatočne premiešala s laktózou (58,9 mg) a výsledná zmes sa obalila a pripravila sa kapsula 3-2).
Príklad 4
Podobným spôsobom ako SDC 1-2) v príklade 1 sa pripravili nasledujúce
SDC.
SDC Makrolidová zlúčenina Báza rozpustná vo vode
4-1) (spolu 2,0 mg)
FK506 (1,0 mg)
MC (1,0 mg)
4-2) FK506 PVP
(spolu 2,0 mg) (1,0 mg) (1,0 mg)
4-3) FK506 HPMC 2910
(spolu 2,0 mg) (1,0 mg) (1,0 mg)
4-4) FK506 HPC
(spolu 2,0 mg) (1,0 mg) (1,0 mg)
4-5) FK506 PEG
(spolu 2,0 mg) (1,0 mg) (1,0 mg)
4-6) FK506 HPMC 2910 (0,8 mg)
(spolu 2,0 mg) (1,0 mg) PVP (0,2 mg)
Podobným spôsobom ako v príklade 2 sa do jednotlivých SDC pridala laktóza (vo vhodnom množstve) a stearan horečnatý (0,6 mg) a pripravili sa zodpovedajúce kapsuly, každá s celkovou hmotnosťou 60,0 mg.
Príklad 5
Podobným spôsobom ako v príklade 1, SDC 1-2), sa pripravila SDC s použitím FK506 (1,0 mg) a HPMC 2910 (1,0 mg). Podobným spôsobom ako v príklade 2 sa potom pridali nasledovné prídavné látky a pripravili sa kapsuly 5-1) až 5-4), každá s celkovou hmotnosťou 60,0 mg.
Kapsula č. Prídavná látka (látky)
5-1) kryštalická celulóza stearan horečnatý (vhodné množstvo) (0,6 mg)
5-2) hydrofosforečnan vápenatý stearan horečnatý (vhodné množstvo) (0,6 mg)
5-3) laktóza L-HPC stearan horečnatý (vhodné množstvo) (3,0 mg) (0,6 mg)
5-4) kukuričný škrob (vhodné množstvo)
-26stearan vápenatý (0,6 mg)
Príklad 6
FK506
HPMC 2910 spolu
1,0 mg 0,3 mg
1,3 mg
FK506 sa rozpustil v etanole a k výslednému roztoku sa pridal HPMC 2910 a nechal sa dostatočne napučať. Potom sa zmes spolu premiesila. Výsledná premiesená hmota sa preniesla na nehrdzavejúcu podložku, vo vákuu sa vysušila a zomlela sa mlynčekom na kávu. Veľkosť čiastočiek výsledného prášku sa potom znížila nasledovnými spôsobmi a pripravili sa tuhé disperzné zmesi SDC 6-1 až 66).
(1) Rozomletý prášok sa preosial cez sitko s otvormi 250 μιτι a frakcia čiastočiek, ktorá sa zachytila na sitku, sa označila SDC 6-1) (> 250 μπι).
(2) Frakcia, ktorá prešla cez sitko v postupe (1), sa preosiala cez sitko s otvormi 180 pm a frakcia čiastočiek, ktorá sa zachytila na sitku, sa označila SDC 6-2) (180-250 μιτι).
(3) Frakcia, ktorá prešla cez sitko v postupe (2), sa preosiala cez sitko s otvormi 150 pm a frakcia čiastočiek, ktorá sa zachytila na sitku, sa označila SDC 6-3) (150-180 pm).
(4) Frakcia, ktorá prešla cez sitko v postupe (3), sa preosiala cez sitko s otvormi 106 pm a frakcia čiastočiek, ktorá sa zachytila na sitku, sa označila SDC 6-4) (106-150 pm).
(5) Frakcia, ktorá prešla cez sitko v postupe (4), sa preosiala cez sitko s otvormi 75 pm a frakcia čiastočiek, ktorá sa zachytila na sitku, sa označila SDC 6-5) (75-106 pm).
(6) Frakcia, ktorá prešla cez sitko v postupe (5), sa označila SDC 6-6).
-27Príklad 7
SDC 6-4) (1,3 mg), ktorá sa získala v príklade 6, sa dôkladne zmiešala s laktózou (58,1 mg) a stearanom horečnatým (0,6 mg) a výsledná zmes sa rozplnila do kapsúl, ktoré boli definované ako kapsula 7.
Príklad 8
Podobným spôsobom ako v príklade 1 sa pripravia SDC s veľkosťou čiastočiek 180 až 250 μίτι.
SDC Makrolidová zlúčenina Báza rozpustná vo vode
8-1) askomycín (1,0 mg) HPMC 2910 (0,3 mg)
8-2) 33-epi-chloro-33-desoxyaskomycín (1,0 mg) HPMC 2910 (0,3 mg)
8-3) 40-0-(2-hydroxy)-rapamycín (1,0 mg) HPMC 2910 (0,3 mg)
Podobným spôsobom ako v príklade 7, každá kapsula sa pripraví pridaním laktózy (58,1 mg) a stearanu horečnatého (0,6 mg).
Príklad 9
FK506 10 g
HPMC 2910 3 g hydrofosforečnan vápenatý 3 g spolu 16 g
Prostriedok 9 SDC 9 laktóza stearan horečnatý g
podľa potreby 7g spolu
700 g
-28FK506 sa rozpustil v etanole, k výslednému roztoku sa pridala HPMC 2910 a roztok sa dostatočne premiešal, potom sa pridal hydrofosforečnan vápenatý. Po vysušení vo vákuu cez noc sa veľkosť čiastočiek vo výslednej zmesi zredukovala pomocou rýchleho mlyna a valcového mlyna a výsledný prášok sa preosial cez sitko s veľkosťou otvorov 212 pm. Frakcia čiastočiek, ktorá prešla cez sitko, sa označila ako SDC 9. SDC 9, laktóza a stearan horečnatý sa zmiešali a pripravil sa prostriedok 9. Prostriedok 9 sa rozplnil po 350 mg do kapsúl č. 1 a po 70 mg do želatínových kapsúl č. 5, a definovali sa ako prostriedky A a B.
Príklad 10
SDC 10
FK506 10 g
HPMC 2910 3 g laktóza 3 g spolu 16 g
Prostriedok 10
SDC 10 16 g laktóza podľa potreby stearan horečnatý 7 g spolu 700 g
Podobným spôsobom ako v príklade 9 sa pripravila SDC 10 a prostriedok 10.
Príklad 11
SDC 11
FK506 10 g
HPMC 2910 3 g hydrofosforečnan vápenatý 3 g spolu 16 g
Prostriedok 11
SDC 11 16g
laktóza podľa potreby
stearan horečnatý 7g
spolu 700 g
FK506 sa rozpustil v etanole, k výslednému roztoku sa pridala HPMC 2910 a roztok sa dostatočne premiešal, potom sa pridal hydrofosforečnan vápenatý. Po vysušení vo vákuu cez noc sa veľkosť čiastočiek vo výslednej zmesi zredukovala pomocou rýchleho mlyna a valcového mlyna; výsledný prášok sa preosial cez sitko s veľkosťou otvorov 250 pm a 180 pm; frakcia s veľkosťou čiastočiek 180 až 250 pm, sa označila ako SDC 9. SDC 9, laktóza a stearan horečnatý sa zmiešali a pripravil sa prostriedok 11. Prostriedok 11 sa rozplnil po 350 mg do kapsúl č. 1 a po 70 mg do želatínových kapsúl č. 5, a definovali sa ako prostriedky C a D.
Príklad 12 SDC 12 FK506 glycerínmonostearan HPMC 2910 2g 98 g 20 g
spolu 120 g
Prostriedok 12 SDC 12 stearan horečnatý 120 g 1,2 g
spolu 121,2 g
Glycerínmonostearan sa ohrial a roztopil pri 80 °C, potom sa za miešania pridal FK506, aby sa FK506 v ňom roztopil. K výslednej zmesi sa pridala HPMC 2910, dostatočne sa zmiešala, a výsledná zmes sa potom preniesla na podložku a
-30nechala sa vychladnúť. Tuhá látka, ktorá sa získala vychladnutím, sa zomlela mlynčekom na kávu a preosiala sa cez sitko s veľkosťou otvorov 500 pm. Frakcia čiastočiek, ktoré prešli cez sitko, sa označila SDC 12. SDC 12 sa zmiešala so stearanom horečnatým a pripravil sa prostriedok 12, ktorý sa potom rozplnil po 60,6 mg do kapsuly č. 5. Výsledná kapsula sa definovala ako prostriedok E.
Príklad 13
SDC 13
FK506 2 g aminoalkylmetakrylátový kopolymér 6 g hydrofosforečnan vápenatý (Eudragity RL) 2 g spolu 10 g
Prostriedok 13
SDC 13 10 g laktóza 130 g spolu 140 g
V etanole sa rozpustil FK506 a aminoalkylmetakrylátový kopolymér, potom sa pridal hydrofosforečnan vápenatý a výsledná zmes sa dostatočne zmiešala. Zmes sa vo vákuu cez noc vysušila, zomlela sa v trecej miske a rozdelila sa pomocou sitiek 150 pm a 106 pm a pripravila sa frakcia 106 - 150 pm ako SDC 13. SDC 13 sa zmiešala s laktózou a pripravil sa ako prostriedok 13, potom sa rozplnil po 70 mg do želatínovej kapsuly č. 5 ako prostriedok F.
Príklad 14 SDC 14 FK506 aminoalkylmetakrylátový kopolymér (Eudragit RL) aminoalkylmetakrylátový kopolymér (Eudragit RS)
2g 4,6 g 1,4 g
-31 hydrofosforečnan vápenatý spolu
2g
ÍÔg
Prostriedok 14
SDC 14 10 g laktóza 130 g spolu 140 g
Podobným spôsobom ako v príklade 13 sa pripravila SDC 14 s veľkosťou čiastočiek 106 - 150 gm a pripravil sa prostriedok 14. Potom sa prostriedok 14 rozplnil po 70 mg do želatínovej kapsuly č. 5 a pripravil sa prostriedok G.
Príklad 15
SDC 15
FK506 2 g aminoalkylmetakrylátový kopolymér (Eudragit RL) 3 g aminoalkylmetakrylátový kopolymér (Eudragit RS) 3 g hydrofosforečnan vápenatý 2 g spolu 10 g
Prostriedok 15
SDC 15 10 g laktóza 130 g spolu 140 g
Podobným spôsobom ako v príklade 13 sa pripravila SDC 15 s veľkosťou čiastočiek 106 - 150 μιτι a prostriedok 15. Potom sa prostriedok 15 rozplnil po 70 mg do želatínovej kapsuly č. 5 ako prostriedok H.
Príklad 16
SDC 16
FK506 2g
etylcelulóza 0,4 g
laktóza θ9
spolu 8,4 g
Prostriedok 16
SDC 16 8,4 g
laktóza 131,6g
spolu 140 g
V etanole sa rozpustil FK506 a etylcelulóza, potom sa pridala laktóza a výsledná zmes sa dostatočne zmiešala. Zmes sa vo vákuu cez noc vysušila, zomlela sa v trecej miske a rozdelila sa pomocou sitiek 150 μπη a 106 pm a pripravila sa frakcia 106 - 150 μπη ako SDC 16. SDC 16 sa zmiešala s laktózou a rozplnila sa po 70 mg do želatínovej kapsuly č. 5 ako prostriedok I.
Príklad 17
SDC 17
FK506 2 g etylcelulóza 1 g laktóza 6 g
spolu 9g
Prostriedok 17
SDC 17 9g
laktóza 131 g
spolu 140 g
-33Podobným spôsobom ako v príklade 16 sa pripravila SDC 17 s veľkosťou čiastočiek 106 - 150 pm a prostriedok 17. Potom sa prostriedok 17 rozplnil po 70 mg do kapsuly č. 5 ako prostriedok J.
Príklad 18
SDC 18
FK506 2g
etylcelulóza 0,4 g
hydroxypropylmetylcelulóza 0,6 g
laktóza 69
spolu 9g
Prostriedok 18
SDC 18 9g
laktóza 131 g
spolu 140 g
Podobným spôsobom ako v príklade 16 sa pripravila SDC 18 s veľkosťou čiastočiek 106 - 150 pm a prostriedok 18. Prostriedok 18 sa rozplnil po 70 mg do želatínovej kapsuly č. 5 ako prostriedok K.
Príklad 19
SDC 19
FK506 2 g etylcelulóza 0,6 g
HPMC 2910 0,6 g laktóza 6 g spolu 9,2 g
Prostriedok 19 -34-
SDC 19 9,2 g
laktóza 130,8 g
spolu 140 g
Podobným spôsobom ako v príklade 16 sa pripravila SDC 19 s veľkosťou
čiastočiek 106 - 150 pm a prostriedok 19. Potom sa prostriedok 19 rozplnil po 70
mg do želatínovej kapsuly č. 5 ako prostriedok L.
Príklad 20
SDC 20
FK506 10 g
etylcelulóza 3g
HPMC 2910 3g
laktóza 50 g
spolu 66 g
Prostriedok 20
SDC 20 66 g
laktóza podľa potreby
stearan horečnatý 7g
spolu 700 g
FK506 sa rozpustil v etanole, pridala sa etylcelulóza a rozpustila sa.
S výsledným roztokom sa dostatočne zmiešala HPMC 2910 a laktóza. Po vysušení
vo vákuu cez noc sa veľkosť čiastočiek zmesi znížila s použitím silného mlyna a
valcového mlyna; výsledný prášok sa preosial cez sitko s veľkosťou otvorov 250
μιτι; frakcia čiastočiek, ktoré prešli cez sitko, sa označila ako SDC 20. SDC 20,
laktóza a stearan horečnatý sa zmiešali a pripravil sa prostriedok 20. Prostriedok 20
-35sa rozplnil po 350 mg do kapsuly č. 1 a po 70 mg do želatínovej kapsuly č. 5 a definovali sa ako prostriedky M a N.
Príklad 21
SDC 21
FK506 etylcelulóza
HPMC 2910 laktóza spolu
Prostriedok 21 SDC 21 laktóza stearan horečnatý spolu
10g 3g 3g 20 g 36g g
podľa potreby
7g
700 g
Podobným spôsobom ako v príklade 20 sa frakcia čiastočiek, ktoré prešli cez sitko s veľkosťou čiastočiek 212 pm, sa označila ako SDC 21 a pripravil sa prostriedok 21. Prostriedok 21 sa rozplnil po 350 mg do želatínovej kapsuly č. 1 a po 70 mg do želatínovej kapsuly č. 5 ako prostriedok O a P.
Príklad 22
SDC 22
FK506 1 g sacharózový ester mastnej kyseliny (HLB=6) (DK ester F-50) 1 g spolu 2 g
Prostriedok 22
SDC 22 2 g laktóza 68 g spolu g
-36V etanole/acetóne (1/1) sa rozpustil FK506. Po ohriatí jeho roztoku na 75 °C sa pridal sacharózový ester mastnej kyseliny, rozpustil sa a nechal sa vychladnúť na izbovú teplotu. Zmes sa vysušila vo vákuu cez noc, zomlela sa v trecej miske a rozdelila sa pomocou sitiek s veľkosťou otvorov 150 pm a 106 pm a pripravila sa SDC 106 - 150 pm ako SDC 22. SDC 22 sa zmiešala s laktózou a pripravil sa ako prostriedok 22, rozplnil sa po 70 mg do želatínovej kapsuly č. 5 ako prostriedok Q.
Príklad 23
SDC 23
FK506 1 g sacharózový ester mastnej kyseliny (HLB=6) (DK ester F-50) 0,75 g sacharózový ester mastnej kyseliny (HLB=2) (DK ester F-20W) 0,25 g spolu 2 g
Prostriedok 23
SDC 23 2 g laktóza 68 g spolu 70 g
Podobným spôsobom ako v príklade 22 sa pripravila SDC 13 s veľkosťou čiastočiek 106 - 150 pm a prostriedok 23. Potom sa prostriedok 23 rozplnil po 70 mg do želatínovej kapsuly č. 5 ako prostriedok R.
Príklad 24
SDC 24
FK506 1 g sacharózový ester mastnej kyseliny (HLB=1) (DK ester F-10) 1 g laktóza 1 g spolu
3g
-37Prostriedok 24 SDC 24 laktóza
3g 67 g spolu 70 g
Podobným spôsobom ako v príklade 22 sa pripravila SDC 24 s veľkosťou čiastočiek 106 - 150 pm a prostriedok 24. Potom sa prostriedok 24 rozplnil po 70 mg do želatínovej kapsuly č. 5 ako prostriedok S.
Príklad 25
SDC 25
FK506 1 g sacharózový ester mastnej kyseliny (HLB=1) (DK ester F-10) 1 g laktóza 3 g spolu 5 g
Prostriedok 24
SDC 24 5 g laktóza 65 g spolu 70 g
Podobným spôsobom ako v príklade 22 sa pripravila SDC 25 s veľkosťou čiastočiek 106 - 150 pm a prostriedok 25. Potom sa prostriedok 25 rozplnil po 70 mg do želatínovej kapsuly č. 5 ako prostriedok T.
Príklad 26
SDC 26
FK506 1 g sacharózový ester mastnej kyseliny (HLB=1) (DK ester F-1 1 g laktóza 5 g spolu 7 g
-38Prostriedok 26 SDC 26 laktóza
7g 63 g spolu 70 g
Podobným spôsobom ako v príklade 22 sa pripravila SDC 26 s veľkosťou čiastočiek 106 - 150 pm a prostriedok 26. Potom sa prostriedok 26 rozplnil po 70 mg do želatínovej kapsuly č. 5 ako prostriedok U.
Príklad 27
SDC 27
FK506 1 g tetraglycerínový ester mastnej kyseliny 30 g laktóza 15 g spolu 46 g
Prostriedok 27
SDC 27 46 g laktóza 24 g spolu 70 g
Do tetraglycerínového esteru mastnej kyseliny roztopeného ohrievaním na 80 °C sa pridal a miešaním rozpustil FK506. Pridala sa laktóza, zmes sa zmiešala a nechala sa na podložke spontánne vychladnúť. Výsledná tuhá látka sa zomlela mlynčekom na kávu a rozdelila sa pomocou sitiek s veľkosťou otvorov 150 μηη a 106 pm. čím sa pripravila frakcia 106 - 150 pm ako SDC 27. SDC 27 sa zmiešala s laktózou a pripravil sa prostriedok 27. Prostriedok 27 sa rozplnil po 70 mg do želatínovej kapsuly č. 5 ako prostriedok V.
-39Príklad 28
SDC 28
FK506 1 g tetraglycerínový ester mastnej kyseliny 30 g polysolbát 0,3 g spolu 31,3 g
Prostriedok 28
SDC 28 31,3 g laktóza 38,7 g spolu 70 g
Podobným spôsobom ako v príklade 27 sa pripravila SDC 28 s veľkosťou čiastočiek 106 - 150 pm a prostriedok 28. Potom sa prostriedok 28 rozplnil po 70 mg do želatínovej kapsuly č. 5 ako prostriedok W.
Príklad 29
SDC 29 1 g tetraglycerínový ester mastnej kyseliny 1 g laktóza 3 g spolu 5 g
Prostriedok 29
SDC 29 5 g laktóza 65 g spolu 70 g
K tetraglycerínovému esteru mastnej kyseliny sa pridal etanol. Výsledná zmes sa roztopila ohrievaním na 40 °C a pridal sa FK506 a miešaním sa roztopil. Pridala sa laktóza, zmiešala sa a zmes sa potom na podložke nechala ochladiť.
-40Výsledná tuhá látka sa zomlela mlynčekom na kávu, vo vákuu sa cez noc vysušila a rozdelila sa s použitím sitiek s veľkosťou otvorov 150 pm a 106 pm a pripravila sa frakcia 106 -150 pm ako SDC 29. SDC 29 sa zmiešala s laktózou a pripravil sa ako prostriedok 29, ktorý sa potom rozplnil po 70 mg do želatínovej kapsuly č. 5 ako prostriedok X.
Príklad 30
Prostriedok 30
FK506 jemný prášok 0,5 g laktóza 29,2 g stearan horečnatý 0,3 g spolu 30 g
Kryštalický FK506 sa zomlel pomocou prúdového mlyna a zmiešal sa s laktózou a stearanom horečnatým, čím sa pripravil prostriedok 30. Potom sa prostriedok 30 rozplnil po 60 mg do želatínovej kapsuly č. 5 ako prostriedok Z. Rozmery čiastočiek jemného prášku FK506 zomletého pomocou prúdového mlyna boli 1 až 10 pm a priemerná veľkosť čiastočiek bola približne 3 pm.
Príklad 31 Test rozpustnosti
Testovacia vzorka:
(1) Prostriedky A a C, ktoré sa pripravili v uvedených príkladoch.
(2) Kontrolný prostriedok (prostriedok s pomalým uvoľňovaním), ktorým je 1 mg kapsulový prostriedok obsahujúci nasledujúce zložky. Pripravuje sa podobným spôsobom ako v príklade 1 a 2 patentu WO 91/19495 zmiešaním zložiek (e) a (f) s tuhou disperznou zmesou pozostávajúcou z nasledujúcich zložiek (a) až (d), ktoré sú kapsulované.
(a) takrolimus (FK506) 1 mg
(b) hydroxypropylmetylcelulóza 1 mg
(c) laktóza 2 mg
(d) sodná kroskarmelóza 1 mg
(e) laktóza 59,35 mg
(f) stearan horečnatý 0,65 mg
Spôsob testovania:
Podľa Japonského liekopisu, 13. vydanie, test rozpustnosti, č. 2 (miešadlový spôsob, 50 ot./min) sa vykonal s použitím 0,005%-ného vodného roztoku hydroxypropylcelulózy, pH 4,5, ako testovacieho roztoku. Získané údaje sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Čas (h) Prostriedok A (%) Čas (h) Prostriedok C (%)
0 0,0 0 0,0
0,5 17,4 1 12,1
1 35,6 2 30,9
2 57,6 4 55,9
3 71,9 6 71,3
4 80,9 8 81,6
6 89,7 10 87,0
9 95,2 12 90,4
Čas (h) Ô
0,17
0,5
Kontrola (%)
M
30.1 68,4 92,8
100.1
-42Príklad 32
Podobným spôsobom ako v príklade 31 sa vykonal test rozpustnosti.
Prepočtom sa získali rôzne parametre Weibullovej funkcie a T63.2 %.
Výsledok
Prostriedok Dmax (%) m n Ti 7*63,2 % (h)
Kapsula 7 101,7 2,69 1,18 0,0 2,3
A 95,9 2,24 1,03 0,0 2,2
C 92,5 6,14 1,24 0,0 4,3
E 101,6 1,93 0,60 0,0 3,0
F 95,6 2,51 1,00 0,0 2,5
G 99,0 3,69 0,91 0,0 4,2
H 88,8 6,34 0,88 0,0 8,2
I 95,6 2,51 1,00 0,0 2,5
J 99,0 3,69 0,91 0,0 4,2
K 101,2 1,69 0,80 0,0 1,9
L 91,4 2,48 0,75 0,0 3,3
M 90,4 1,61 0,62 0,0 2,1
0 83,9 2,5 0,67 0,0 3,9
Q 104,7 1,89 0,93 0,0 2,0
R 92,1 2,09 0,82 0,0 2,5
S 86,0 3,73 0,89 0,0 4,4
T 87,9 2,00 0,93 0,0 2,1
U 93,4 1,03 0,86 0,0 1,0
v 83,6 1,14 0,54 0,0 1,3
w 87,1 1,30 0,69 0,0 1,5
z 85,7 1,98 0,75 0,0 2,5
Kontrola 100,9 0,41 1,10 0,0 0,4
-43Príklad 33
Absorbovateľnosť v ústach
Testovacia vzorka:
(1) Prostriedky B a D, ktoré sa pripravili v uvedených príkladoch.
(2) Kontrolný prostriedok (tá istá ako kontrola v príklade 31)
Spôsob testovania:
Testované vzorky sa ústne podali 6 opiciam rodu Cynomolgus (v koncentrácii 1 mg/opica ako dávka FK506) a po podaní sa sledovala koncentrácia FK506 v krvi. Sedemnásť hodín pred podaním sa kŕmenie vylúčilo z tabuľky kŕmenia pre opice Cynomolgus s telesnou hmotnosťou približne 6 kg. Potom sa zvieratá nechali hladovať až do uplynutia 12 hodín po podaní. Voda bola voľne dostupná pred zahájením testu, počas podávania aj po podaní testovacej vzorky. Pri podávaní vzorky sa zvieratám zároveň podala aj voda (20 ml). Po podaní sa v dopredu stanovených intervaloch odoberali zo žily na predlaktí vzorky krvi s použitím sterilnej striekačky do umelohmotnej skúmavky s heparínom a vzorky sa skladovali pri približne -80 °C až do vykonania testu koncentrácie. Koncentrácia FK506 v celej krvi sa stanovila pomocou enzýmoimunoanalýzy (EIA) špecifickej pre FK506, ktorá je známa v JP-A-1-92659. Jej opis je tu citovaný a je zahrnutý do opisu špecifikácie.
Priemerná hodnota
Cas (h) Prostriedok B Prostriedok D Kontrola
0 0,00 0,00 0,00
0,5 0,44 0,28 0,91
1 2,59 1,03 3,02
2 4,26 2,27 7,13
4 3,89 3,14 3,27
6 3,48 4,42 3,85
8 3,47 4,12 2,63
10 3,70 4,06 2,48
12 3,73 4,10 2,51
14 3,85 4,13 2,27
16 3,60 4,75 2,20
18 2,96 3,95 1,76
24 2,21 2,57 1,32
Maximálna koncentrácia v krvi (Cmax) je definovaná ako maximálna hodnota látky v celej krvi. Tmax je čas potrebný na dosiahnutie maximálnej koncentrácie v krvi. MRT sa definuje ako priemerný retenčný čas. Plocha pod krivkou koncentrácie/času (AUC) sa vypočítala spôsobom trapezoidu. Ako indikátor variability ústnej absorbovateľnosti sa vypočítal koeficient variability CV (smerodajná odchýlka/priemer v %).
Výsledky testu
Testované vzorky (č. prostriedku) Cmax (ng/ml) (CV %) Tmax (h) (CV %) MRT (h) CV %) AUC0_72h(ng/h/ml) (CV %)
B 5,51 ±1,02 (45,4) 8,2 + 2,9 (87,8) 21,1 ±0,5 (5,5) 126 ±22,2 (43,1)
D 5,48 ± 0,94 (41,8) 10,0 ±2,7 (66,9) 22,6 ± 1,0 (11,2) 144,3 ±21,0 (35,7)
Kontrola 8,41 ± 1,46 (42,6) 3,3 ±0,8 (62,2) 17,6 ±0,9 (12,7) 91,1 ±20,4) (54,9)
Príklad 34
Podobným spôsobom ako v príklade 33 sa vykonala ústna absorbovateľnosť rôznych prostriedkov podľa súčasného vynálezu.
-45Výsledky
Testované vzorky (č. prostriedku) Cmax (ng/ml) (CV %) Tmax (h) (CV %) MRT (h) CV %) AUC0.72h(ng/h/ml) (CV %)
E 9,36 ±1,08 (28,4) 6,3 ±1,7 (67,5) 20,0 ±0,4 (5,1) 186,6 ±18,5 (24,3)
L 6,16 ±0,57 (22,6) 4,3±1,1 (61,4) 19,3 ±0,5 (6,9) 135,5 ±17,7 (31,9)
Q 4,70 ± 0,39 (20,2) 5,0 ±1,7 (83,0) 21,4 ±1,6 (7,0) 122,6 ± 10,2 (20,3)
Z 5,72 ± 0,92 (39,3) 8,0 ±1,2 (35,4) 20,9 ±1,2 (13,7) 133,2 ±16,1 (29,6)
Kontrola 12,27 ±2,60 (51,8) 1,4 ±0,3 (46,5) 14,3 ±1,0 (17,7) 80,8 ±15,1) (45,8)
Uvedené výsledky ukazujú, že prostriedky použité v uvedených pokusoch majú po ústnom podaní nižšie Cmax, dostatočne predĺžený čas Tmax a MRT ako je Tmax a MRT prostriedky s pomalým uvoľňovaním (kontroly). V porovnaní s prostriedkom s rýchlym uvoľňovaním sú AUC uvedených prostriedkov takmer rovnaké alebo sú vyššie, alebo uvedené prostriedky s pomalým uvoľňovaním majú malú variabilitu v Cmax a/alebo AUC v porovnaní s prostriedkom s rýchlym uvoľňovaním.
V súlade so súčasným vynálezom, u jednotlivcov malú variabilitu maximálnej koncentrácie v krvi alebo plochy pod krivkou priebehu času krvnej koncentrácie makrolidovej zlúčeniny po ústnom podaní, v po rovnaní s prostriedkom s rýchlym uvoľňovaním, možno stanoviť pomocou indikátora variability krvnej absorbovateľnosti makrolidovej zlúčeniny, a to smerodajnej odchýlky/priemer (CV v %) maximálnej koncentrácie v krvi alebo plochy pod krivkou priebehu času krvnej koncentrácie. Výraz „malá variabilita,, znamená malú hodnotu CV; osobitnejšie,
-46výraz znamená, že hodnota CV je nižšia ako hodnota u uvedeného prostriedku s rýchlym uvoľňovaním.
Opis patentov, patentová prihláška a citácie uvedené v prihláške sú zahrnuté do opisu špecifikácie.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostriedok makrolidovej zlúčeniny s pomalým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že čas (T63,2 %) potrebný na rozpustenie 63,2 % maximálneho množstva makrolidovej zlúčeniny je 0,7 až 15 hodín meraný podľa Japonského liekopisu, 13. vydanie, test rozpustnosti, č. 2 (miešadlový spôsob, 50 ot./min) s použitím testovacieho roztoku, ktorý je 0,005%ný vodný roztok hydroxypropylcelulózy, pH 4,5.
  2. 2. Farmaceutický prostriedok s pomalým uvoľňovaním podľa nároku 1, v yznačujúci sa tým, že makrolidová zlúčenina je tricyklická zlúčenina všeobecného vzorca I a jej farmaceutický prijateľná soľ (kde každý z priľahlých párov R1 a R2, R3 a R4, a R5 a R6 sú nezávisle:
    (a) dva priľahlé atómy vodíka, ale R2 môže byť tiež alkylová skupina, alebo (b) môžu tvoriť ďalšiu väzbu vytvorenú medzi atómami uhlíka, na ktoré sú napojené;
    R7 je atóm vodíka, hydroxyskupina, chránená hydroxyskupina alebo alkoxyskupina, alebo oxoskupina spolu s R1;
    R8 a R9 je nezávisle atóm vodíka alebo hydroxyskupina;
    R10 je atóm vodíka, alkylová skupina, alkylová skupina substituovaná jednou alebo viacerými hydroxyskupinami, alkenylová skupina, alkenylová skupina
    -48substituovaná jednou alebo viacerými hydroxyskupinami, alebo alkylová skupina substituovaná oxoskupinou;
    X je oxoskupina, (atóm vodíka a hydroxyskupina), (atóm vodíka a atóm vodíka), alebo skupina vzorca -CH2O~;
    Y je oxoskupina, (atóm vodíka a hydroxyskupina), (atóm vodíka a atóm vodíka), alebo skupina vzorca N-NR11R12 alebo N-OR13;
    R11 a R12 je nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina alebo tosylová skupina;
    R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 a R23, je nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina;
    R24 je voliteľne substituovaný kruhový systém, ktorý môže obsahovať jeden alebo viaceré heteroatómy;
    n je celé číslo, 1 alebo 2; a okrem uvedených definícií, Y, R10 a R23 spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú napojené, môžu znamenať nasýtený alebo nenasýtený 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh obsahujúci dusík, síru a/alebo kyslík voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami volenými zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, benzylovej skupiny, skupiny vzorca -CH2Se(C6H5) a alkylovej skupiny substituovanej jednou alebo viacerými hydroxyskupinami.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok s pomalým uvoľňovaním podľa nároku 1, v yznačujúci sa tým, že zahŕňa tuhú disperznú zmes, kde makrolidová zlúčenina je prítomná ako amorfný stav v tuhej báze.
  4. 4. Tuhá disperzná zmes použiteľná vo farmaceutickom prostriedku s pomalým uvoľňovaním podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že makrolidová zlúčenina je prítomná v amorfnom stave v tuhej báze.
  5. 5. Zmes podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že veľkosť čiastočiek sa rovná alebo je menšia ako 500 pm.
    -496. Zmes podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že tuhá báza je báza rozpustná vo vode a hmotnostný pomer makrolidovej zlúčeniny a bázy rozpustnej vo vode je 1:0,05 až 1:2.
  6. 7. Zmes podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že báza rozpustná vo vode je polymér rozpustný vo vode.
  7. 8. Zmes podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že polymér rozpustný vo vode je hydroxypropylmetylcelulóza.
  8. 9. Zmes podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že zmes v podstate neobsahuje nijaký dezintegrátor.
  9. 10. Zmes podľa nároku 4, vyznačujúca báza nerozpustná vo vode.
    sa t ý m, že tuhá báza je
  10. 11. Zmes podľa nároku 10, vyznačujúca nerozpustná vo vode je vosk.
    sa t ý m, že báza
  11. 12. Zmes podľa nároku 11,vyznačujúca sa tým, že vosk sa volí zo skupiny obsahujúcej glycerínový monostearan, polyglycerínový ester mastnej kyseliny a sacharózový ester mastnej kyseliny.
  12. 13. Zmes podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že báza nerozpustná vo vode je polymér nerozpustný vo vode.
  13. 14. Zmes podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer makrolidovej zlúčeniny a polyméru nerozpustného vo vode je 1:0,01 až 1:10.
  14. 15. Zmes podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že polymér nerozpustný vo vode je etylcelulóza.
    -5016. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2 alebo zmes podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že makrolidová zlúčenina je takrolimus alebo jeho hydrát.
  15. 17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2 alebo zmes podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že makrolidová zlúčenina je 33-epi-chlór-33desoxyaskomycín.
  16. 18. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa jemný prášok makrolidovej zlúčeniny s priemerom čiastočiek 0,1 až 50 pm a/alebo s priemernou veľkosťou čiastočiek 0,2 až 20 pm.
  17. 19. Jemný prášok makrolidovej zlúčeniny použiteľný vo farmaceutickom prostriedku s pomalým uvoľňovaním podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že jeho rozloženie veľkosti čiastočiek je 0,1 až 50 pm a/alebo priemerná veľkosť čiastočiek je 0,2 až 20 pm.
  18. 20. Farmaceutický prostriedok s pomalým uvoľňovaním makrolidovej zlúčeniny, vyznačujúci sa tým, že miera rozpustnosti ktorej sa vyjadruje nasledujúcou rovnicou:
    Miera rozpustnosti (%) = Dmax x {1 -exp[-((T-Ti)n)/m]}, kde T je čas vyhodnotenia,
    Dmax (maximálna miera rozpustnosti) je 80 % alebo viac, m (parameter mierky) je 0,7 až 20, n (parameter tvaru) je 0,2 až 5, a Ti (parameter polohy) je 0 až 12, keď test rozpustnosti sa preto vykonáva podľa Japonského liekopisu, 13. vydanie, test rozpustnosti, č. 2 (miešadlový spôsob, 50 ot./min) s použitím testovacieho roztoku, ktorý je 0,005%-ný vodný roztok hydroxypropylcelulózy, pH 4,5, a každý parameter sa vypočítava nelineárnym spôsobom najmenších štvorcov.
    -51
  19. 21. Spôsob testu rozpustnosti pre tuhý farmaceutický prostriedok obsahujúci makrolidovú zlúčeninu, vyznačujúci sa tým, že využíva testovací roztok obsahujúci vhodné množstvo celulózového polyméru.
  20. 22. Spôsob testu rozpustnosti podľa nároku 21,vyznačujúci sa t ý m, že celulózový polymér je hydroxypropylcelulóza alebo jej ekvivalent, ktorej koncentrácia je 0,001 až 0,1 %.
  21. 23. Spôsob testu rozpustnosti podľa nároku 22, vyznačujúci sa t ý m, že pH testovacieho roztoku nepresahuje 7.
  22. 24. Spôsob testu rozpustnosti podľa nároku 21,vyznačujúci sa t ý m, že test rozpustnosti sa vykonáva podľa testu rozpustnosti, spôsob 2 (miešadlový spôsob, 50 ot./min), JP XIII alebo test rozpustnosti uvedený v USP 23, NF18, alebo podľa Európskeho liekopisu (3. vydanie).
  23. 25. Spôsob testu rozpustnosti podľa nároku 21,vyznačujúci sa t ý m, že tuhý farmaceutický prostriedok obsahujúci makrolidovú zlúčeninu je prostriedok s rýchlym uvoľňovaním alebo prostriedok s pomalým uvoľňovaním obsahujúci takrolimus alebo jeho hydrát.
  24. 26. Spôsob testu rozpustnosti podľa nároku 22, vyznačujúci sa t ý m, že úroveň pridania uvedenej hydroxypropylcelulózy alebo jej ekvivalentu je 0,005 % a testovací roztok má pH 4,5.
SK1439-2000A 1998-03-26 1999-03-25 Farmaceutický prostriedok makrolidovej zlúčeniny s pomalým uvoľňovaním SK286887B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7903998 1998-03-26
JP18296398 1998-06-29
PCT/JP1999/001499 WO1999049863A1 (en) 1998-03-26 1999-03-25 Sustained release preparations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK14392000A3 true SK14392000A3 (sk) 2001-03-12
SK286887B6 SK286887B6 (sk) 2009-07-06

Family

ID=26420115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1439-2000A SK286887B6 (sk) 1998-03-26 1999-03-25 Farmaceutický prostriedok makrolidovej zlúčeniny s pomalým uvoľňovaním

Country Status (31)

Country Link
US (5) US6440458B1 (sk)
EP (3) EP2198858B1 (sk)
JP (4) JP3714970B2 (sk)
KR (3) KR100498765B1 (sk)
CN (1) CN1229111C (sk)
AR (1) AR023299A1 (sk)
AT (3) ATE464900T1 (sk)
AU (1) AU749623B2 (sk)
BR (1) BRPI9909201B8 (sk)
CA (1) CA2322516C (sk)
CZ (1) CZ300548B6 (sk)
DE (2) DE69942286D1 (sk)
DK (3) DK1421939T5 (sk)
ES (3) ES2343248T3 (sk)
HR (1) HRP20000707B1 (sk)
HU (1) HU230889B1 (sk)
ID (1) ID27825A (sk)
IL (1) IL138466A (sk)
ME (2) ME00189B (sk)
NO (1) NO330578B1 (sk)
NZ (1) NZ507211A (sk)
PL (1) PL193244B1 (sk)
PT (3) PT2198858E (sk)
RS (1) RS50164B (sk)
RU (1) RU2214244C9 (sk)
SI (1) SI1064942T1 (sk)
SK (1) SK286887B6 (sk)
TR (1) TR200002771T2 (sk)
TW (2) TW570814B (sk)
WO (1) WO1999049863A1 (sk)
ZA (1) ZA200004963B (sk)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030129215A1 (en) * 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US7399480B2 (en) 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
US6890546B2 (en) 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
PT2198858E (pt) * 1998-03-26 2011-09-01 Astellas Pharma Inc Composição farmacêutica de libertação constante que contém um macrólido como o tacrolimus
US7455853B2 (en) * 1998-09-24 2008-11-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US6855172B2 (en) 1998-10-13 2005-02-15 Dry, Inc. Dry-cleaning article, composition and methods
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
HUP0204513A3 (en) * 2000-03-08 2004-06-28 Awd Pharma Gmbh & Co Kg Pharmaceutical preparations containing saccharose fatty acid esters for controlling the release of active ingredients
PT1913939T (pt) 2000-06-27 2017-07-19 Vectura Ltd Formulações para utilização em dispositivos inalatórios
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
LT2762140T (lt) 2001-02-19 2017-06-26 Novartis Ag Solidinių smegenų navikų gydymas rapamicino dariniu
ES2376739T3 (es) 2001-03-27 2012-03-16 Galectin Therapeutics Inc. Administración conjunta de un polisacárido con un agente quimioterapéutico para el tratamiento del cáncer
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
GB0108498D0 (en) * 2001-04-04 2001-05-23 Novartis Ag Organic Compounds
JP2005512946A (ja) * 2001-05-09 2005-05-12 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 選択的免疫調節法
AUPR529701A0 (en) * 2001-05-28 2001-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
US20080145402A1 (en) * 2001-09-10 2008-06-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical Devices Containing Rapamycin Analogs
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
US7037523B2 (en) 2001-11-02 2006-05-02 Wockhardt Limited Controlled release compositions for macrolide antimicrobial agents
JP2003327536A (ja) * 2002-03-07 2003-11-19 Kitasato Inst:The ヒト免疫不全症候群ウイルスの感染、増殖抑制剤
NZ538568A (en) * 2002-09-06 2010-09-30 Abbott Lab Medical device having hydration inhibitor
EP1638549A4 (en) 2003-03-10 2011-06-15 Optimer Pharmaceuticals Inc NEW ANTIBACTERIAL AGENTS
US20040185009A1 (en) * 2003-03-19 2004-09-23 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Composition and device for treating periodontal diseases
GB0307867D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
GB0307866D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Pharmaceutical composition
CA2673334C (en) * 2003-06-16 2013-11-12 Andrx Pharmaceuticals, Llc Oral extended-release composition
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
MXPA06000370A (es) * 2003-07-09 2006-03-28 Chong Kun Dang Pharm Corp Dispersion solida de tacrolimus.
JP2007531697A (ja) * 2003-07-11 2007-11-08 プロ−ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 疎水性薬剤のデリバリーのための組成物と方法
US8591946B2 (en) * 2003-08-29 2013-11-26 Veloxis Pharmaceuticals A/S Modified release compositions comprising tacrolimus
EP1663216B1 (en) 2003-08-29 2011-11-02 Veloxis Pharmaceuticals A/S Modified release compositions comprising tacrolimus
US20050053664A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Eliezer Zomer Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
EP1675576A1 (en) * 2003-10-03 2006-07-05 LifeCycle Pharma A/S A method for preparing modified release pharmaceutical compositions
US7285544B2 (en) * 2003-11-18 2007-10-23 Bernstein Eric F Use of nitroxides in treating skin disease
JP2007516951A (ja) * 2003-12-30 2007-06-28 アステラス製薬株式会社 気道閉塞症の治療または予防のためのマクロライドの使用
KR100485877B1 (ko) * 2003-12-30 2005-04-28 종근당바이오 주식회사 타크롤리무스를 생산하는 미생물 및 이를 이용한타크롤리무스의 대량 생산방법
EP1718146A2 (en) * 2004-02-13 2006-11-08 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods used to treat acne and candida
WO2006017417A2 (en) * 2004-08-02 2006-02-16 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the enhancement of chemotherapy with microbial cytotoxins
WO2006021443A2 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Novartis Ag Composition comprising an at1 receptor blocker and a macrolide t-cell immunomodulator
US20060094744A1 (en) * 2004-09-29 2006-05-04 Maryanoff Cynthia A Pharmaceutical dosage forms of stable amorphous rapamycin like compounds
CA2584358A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Teva Gyogyszergyar Zartkoeruen Mukoedo Reszvenytarsasag Non-hygroscopic and powdery amorphous pimecrolimus
CA2588480A1 (en) * 2005-01-05 2006-08-10 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Amorphous tacrolimus and preparation thereof
KR100678824B1 (ko) * 2005-02-04 2007-02-05 한미약품 주식회사 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물
AU2006227623B2 (en) * 2005-03-17 2011-10-20 Elan Pharma International Limited Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds
EP2026771B1 (en) * 2006-01-23 2009-10-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Microspheres comprising nanocapsules containing a lipophilic drug
HUP0600097A3 (en) * 2006-02-08 2008-07-28 Richter Gedeon Nyrt Pharmaceutical compositions comprising tacrolimus and process for their preparation
JP2007308479A (ja) 2006-04-20 2007-11-29 Shin Etsu Chem Co Ltd 固体分散体製剤
JPWO2008041553A1 (ja) * 2006-09-26 2010-02-04 アステラス製薬株式会社 タクロリムス徐放性製剤
EP1938804A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Novartis AG Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist
JPWO2008081829A1 (ja) * 2006-12-27 2010-04-30 アステラス製薬株式会社 難水溶性薬物の溶解性維持用アミノアルキルメタアクリレートコポリマーｅ
US7521523B2 (en) 2006-12-28 2009-04-21 Eastman Chemical Company Oxygen-scavenging polyester compositions useful in packaging
WO2008084698A1 (ja) 2006-12-28 2008-07-17 Astellas Pharma Inc. タクロリムス徐放性医薬組成物
EP2068865A4 (en) * 2006-12-28 2011-08-10 Limerick Biopharma Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR THERAPY TREATMENT
WO2008127746A1 (en) 2007-01-10 2008-10-23 Board Of Regents The University Of Texas System Enhanced delivery of immunosuppressive drug compositions for pulmonary delivery
CA2680680A1 (en) 2007-03-29 2009-02-19 Panacea Biotec Limited Modified dosage forms of tacrolimus
ITMI20070720A1 (it) * 2007-04-06 2008-10-07 Monteresearch Srl Composizioni orali contenenti tacrolimus in forma amorfa
US8703204B2 (en) 2007-05-03 2014-04-22 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and anon-ionizable polymer
US8309129B2 (en) 2007-05-03 2012-11-13 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
PL2167033T4 (pl) 2007-05-30 2018-08-31 Veloxis Pharmaceuticals A/S Podawana raz dziennie doustna postać dawkowania zawierająca takrolimus
US12083103B2 (en) 2007-05-30 2024-09-10 Veloxis Pharmaceuticals, Inc. Tacrolimus for improved treatment of transplant patients
WO2008149230A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate
EP2162120B1 (en) 2007-06-04 2016-05-04 Bend Research, Inc Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
CA2693338A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Limerick Biopharma, Inc. Phosphorylated pyrone analogs and methods
SI2200588T1 (sl) * 2007-09-25 2019-08-30 Solubest Ltd. Sestavki, ki obsegajo lipofilne aktivne spojine, in postopek za njihovo pripravo
CA2703475A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of macrolide antibacterial agents
TW200932240A (en) 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
KR20090044269A (ko) * 2007-10-31 2009-05-07 (주)아모레퍼시픽 서방성 나노입자 및 이를 함유하는 화장료 조성물
EP2231169B1 (en) 2007-12-06 2016-05-04 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
EP2240162A4 (en) 2007-12-06 2013-10-09 Bend Res Inc NANOTE PARTICLES WITH A NON-IONIZABLE POLYMER AND AN AMIN-FUNCTIONALIZED METHACRYLATE COPOLYMER
CL2008000374A1 (es) * 2008-02-05 2008-04-04 Igloo Zone Chile S A Composicion farmaceutica que comprende un polvo para suspension oral de tacrolimus o una de sus sales, hidratos o solvatos y excipientes farmaceuticamente aceptables; procedimiento de preparacion de dicha composicion farmaceutica; y uso para la preve
US8222272B2 (en) 2008-04-11 2012-07-17 Roxane Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulation and process comprising a solid dispersion of macrolide (tacrolimus)
US12403095B2 (en) 2008-05-30 2025-09-02 Veloxis Pharmaceuticals, Inc. Stabilized tacrolimus composition
JP2011524413A (ja) * 2008-06-17 2011-09-01 バイオチカ テクノロジー リミテッド 新規化合物、及びこれらの製造のための方法
US8796232B2 (en) * 2008-10-24 2014-08-05 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating resistant diseases using triazole containing macrolides
DK3045043T3 (da) 2009-02-26 2020-08-03 Relmada Therapeutics Inc Orale farmaceutiske sammensætninger af 3-hydroxy-n-methylmorphinan med forlænget frigivelse og fremgangsmåde til anvendelse
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
JP5914335B2 (ja) 2009-09-10 2016-05-11 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド マラリア、結核、及びｍａｃ病の治療方法
PL2575769T3 (pl) * 2010-02-17 2016-12-30 Stabilizowana kompozycja takrolimusu
US20120065793A1 (en) 2010-02-25 2012-03-15 Kaji Mitsuru Demand and supply control apparatus, demand and supply control method, and program
WO2012008159A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Solid dispersion of alfa-ketoamide derivatives
WO2012026896A1 (en) * 2010-08-25 2012-03-01 Les Laboratoires Medis Sa Surface modified micronized tacrolimus crystalline particles and pharmaceutical compositions thereof
JP6042334B2 (ja) 2010-09-10 2016-12-14 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 疾患治療のための水素結合形成フルオロケトライド
WO2013025449A1 (en) * 2011-08-16 2013-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of inorganic matrix and organic polymer combinations for preparing stable amorphous dispersions
EP2763663B1 (en) * 2011-10-06 2017-12-27 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising 40-o-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin
CN104470527B (zh) 2012-03-27 2019-05-28 森普拉制药公司 用于施用大环内酯抗生素的肠胃外制剂
WO2014007362A1 (ja) * 2012-07-06 2014-01-09 合同酒精株式会社 環状マクロライド系化合物の分離方法
RU2015138796A (ru) 2013-03-14 2017-04-19 Семпра Фармасьютикалс, Инк. Способы и составы для лечения респираторных заболеваний
WO2014145210A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents
US9168246B2 (en) 2013-06-27 2015-10-27 Veloxis Pharmaceutical A/S Regimen for suppressing organ rejection
CN103432099A (zh) * 2013-08-13 2013-12-11 江苏正大清江制药有限公司 一种他克莫司缓释胶囊及其制备方法
US20170072058A1 (en) 2014-11-21 2017-03-16 Solipharma Llc Pharmaceutical composition containing tacrolimus and preparation methods thereof
CN104473907A (zh) * 2014-12-25 2015-04-01 北京华禧联合科技发展有限公司 一种他克莫司的口服缓释制剂
EP3297629A1 (en) 2015-05-20 2018-03-28 Novartis AG Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib
CN104840446B (zh) * 2015-05-27 2017-08-11 福建科瑞药业有限公司 一种他克莫司药物组合物及其制备方法
AU2017248644B2 (en) 2016-04-15 2019-10-31 Bioatla, Llc Anti-Axl antibodies, antibody fragments and their immunoconjugates and uses thereof
US9956158B2 (en) * 2016-09-08 2018-05-01 Synergistic Therapeutics, Llc Topical hair growth formulation
BR112019010470A2 (pt) 2016-11-23 2019-09-10 Novartis Ag métodos de realce de resposta imune com everolimo, dactolisib ou ambos
US10596165B2 (en) 2018-02-12 2020-03-24 resTORbio, Inc. Combination therapies
KR102081176B1 (ko) * 2018-06-22 2020-02-25 주식회사 종근당 타크로리무스를 포함하는 서방형 약제학적 제제
EP3897731B1 (en) * 2018-12-18 2025-08-27 DDP Specialty Electronic Materials US, Inc. A sustained release composition comprising an ethylcellulose
WO2020186247A1 (en) 2019-03-13 2020-09-17 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for promoting islet viability and enhancing insulin secretion
GR1009790B (el) 2019-03-20 2020-08-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει τακρολιμους
JP7681303B2 (ja) * 2021-09-03 2025-05-22 国立研究開発法人農業・食品産業技術総合研究機構 養分供給量推定方法、養分供給体の利用方法、プログラム、および推定システム

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL32929A (en) 1968-09-03 1973-08-29 Banker G Controlled-release pharmaceutical compositions containing a polymer for chemisorbing the active drug
US4127647A (en) 1975-04-08 1978-11-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4894366A (en) 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPS62208103A (ja) 1986-03-07 1987-09-12 Yokogawa Hewlett Packard Ltd ロボツト運動制御システム
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
JPS63150220A (ja) * 1986-12-15 1988-06-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 経口用固形製剤の製造方法
US4968508A (en) 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
JP2822389B2 (ja) 1987-06-05 1998-11-11 藤沢薬品工業株式会社 抗ｆｒ−９００５０６物質抗体、および高感度酵素免疫測定法
JP2799208B2 (ja) 1987-12-09 1998-09-17 フアイソンズ・ピーエルシー マクロ環状化合物
DE3742525C2 (de) 1987-12-11 1998-02-19 Hertz Inst Heinrich Verfahren zur Herstellung von Metallalkylverbindungen und deren Verwendung
FR2624732B1 (fr) 1987-12-21 1991-02-15 Synthelabo Formulation pharmaceutique a liberation prolongee
JPH02232814A (ja) 1989-03-07 1990-09-14 Fuji Photo Film Co Ltd 磁気記録媒体
IE66485B1 (en) * 1989-07-05 1996-01-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Aqueous liquid composition for external use
KR0159766B1 (ko) 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
DK0427680T3 (da) 1989-11-09 1995-12-18 Sandoz Ltd Heteroatom-holdige cykliske forbindelser
JPH03232814A (ja) * 1990-02-08 1991-10-16 Shin Etsu Chem Co Ltd 徐放性錠剤の製造方法
EP0594600A1 (en) 1990-03-13 1994-05-04 FISONS plc Immunosuppressive macrocyclic compounds
WO1991019495A1 (en) 1990-06-11 1991-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease
US5643901A (en) 1990-06-11 1997-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura
MY110418A (en) 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
EP0480623A1 (en) 1990-10-11 1992-04-15 Merck & Co. Inc. New halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5208241A (en) 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5247076A (en) 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
US5252732A (en) 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
JP3128320B2 (ja) 1992-03-28 2001-01-29 株式会社常盤電機 不燃性シート及びその製造方法
GB9208492D0 (en) * 1992-04-16 1992-06-03 Glaxo Spa Heterocyclic compounds
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
HUT66531A (en) 1992-05-07 1994-12-28 Sandoz Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them
JP2707023B2 (ja) * 1992-07-01 1998-01-28 株式会社大塚製薬工場 経口吸収用製剤
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
AU686115B2 (en) 1992-11-02 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo (I,2-a) pyridine derivatives as bradykinin antagonists, pharmaceuticals and processes for their preparation
ES2134860T3 (es) * 1992-11-18 1999-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Preparacion farmaceutica de accion prolongada.
MY110603A (en) 1993-05-27 1998-08-29 Novartis Ag Tetrahydropyran derivatives
DE4329503A1 (de) 1993-09-01 1995-03-02 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa
US6204243B1 (en) 1993-09-01 2001-03-20 Novatis Ag Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis
JP3232814B2 (ja) 1993-09-22 2001-11-26 ジェイエスアール株式会社 感熱記録媒体用インキ組成物
EP0758244B2 (en) * 1994-05-06 2008-02-13 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms of azithromycin
AR004480A1 (es) 1995-04-06 1998-12-16 Amico Derin C D Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen
FR2736550B1 (fr) * 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
CA2229718A1 (en) * 1995-08-24 1997-03-06 David J. Mathre Process for the preparation of imidazolyl macrolide immunosuppressants
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
ZA9710927B (en) 1996-12-06 1998-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
PT2198858E (pt) 1998-03-26 2011-09-01 Astellas Pharma Inc Composição farmacêutica de libertação constante que contém um macrólido como o tacrolimus

Also Published As

Publication number Publication date
JP3992031B2 (ja) 2007-10-17
US20020044967A1 (en) 2002-04-18
HUP0101237A3 (en) 2002-06-28
EP1064942B1 (en) 2004-06-16
CA2322516A1 (en) 1999-10-07
TW200306867A (en) 2003-12-01
NZ507211A (en) 2003-07-25
TR200002771T2 (tr) 2001-02-21
EP1421939B9 (en) 2011-03-02
AR023299A1 (es) 2002-09-04
ES2219000T3 (es) 2004-11-16
JP4992845B2 (ja) 2012-08-08
DK1064942T3 (da) 2004-11-01
NO330578B1 (no) 2011-05-16
TWI235068B (en) 2005-07-01
DK2198858T3 (da) 2011-10-03
AU2856399A (en) 1999-10-18
EP1064942B9 (en) 2011-03-02
BR9909201A (pt) 2000-11-14
ID27825A (id) 2001-04-26
PL343096A1 (en) 2001-07-30
DE69942286D1 (de) 2010-06-02
RU2000126836A (ru) 2002-09-10
IL138466A (en) 2005-11-20
CZ20003549A3 (cs) 2001-04-11
JP4622382B2 (ja) 2011-02-02
HU230889B1 (hu) 2018-12-28
JP2009007369A (ja) 2009-01-15
US6440458B1 (en) 2002-08-27
HRP20000707B1 (en) 2005-06-30
BRPI9909201B1 (pt) 2019-04-02
WO1999049863A1 (en) 1999-10-07
SK286887B6 (sk) 2009-07-06
DK1421939T5 (da) 2011-07-18
ES2343248T3 (es) 2010-07-27
JP2004352727A (ja) 2004-12-16
NO20004773L (no) 2000-11-23
EP1421939A1 (en) 2004-05-26
US20090074858A1 (en) 2009-03-19
ES2367294T3 (es) 2011-11-02
AU749623B2 (en) 2002-06-27
US8551522B2 (en) 2013-10-08
US6884433B2 (en) 2005-04-26
KR20010042083A (ko) 2001-05-25
US6576259B2 (en) 2003-06-10
JP2004354394A (ja) 2004-12-16
KR20030040556A (ko) 2003-05-22
RU2214244C9 (ru) 2020-07-29
ATE464900T1 (de) 2010-05-15
TW570814B (en) 2004-01-11
PT1421939E (pt) 2010-07-12
ZA200004963B (en) 2002-03-27
HRP20000707A2 (en) 2001-12-31
CN1229111C (zh) 2005-11-30
KR20040007751A (ko) 2004-01-24
EP2198858B1 (en) 2011-06-29
CN1301157A (zh) 2001-06-27
EP1064942A1 (en) 2001-01-03
JP3714970B2 (ja) 2005-11-09
US20050169993A1 (en) 2005-08-04
HUP0101237A1 (hu) 2001-09-28
IL138466A0 (en) 2001-10-31
DE69918074D1 (de) 2004-07-22
HK1038185A1 (en) 2002-03-08
KR100505464B1 (ko) 2005-08-04
DK1421939T3 (da) 2010-08-09
BRPI9909201B8 (pt) 2021-05-25
CZ300548B6 (cs) 2009-06-10
EP1421939B1 (en) 2010-04-21
RU2214244C2 (ru) 2003-10-20
ES2343248T9 (es) 2011-08-23
PT2198858E (pt) 2011-09-01
MEP30008A (en) 2010-10-10
RS50164B (sr) 2009-05-06
CA2322516C (en) 2010-10-05
PL193244B1 (pl) 2007-01-31
DE69918074T2 (de) 2004-11-04
NO20004773D0 (no) 2000-09-25
ME00189B (me) 2011-02-10
EP1064942A4 (en) 2002-09-04
KR100440553B1 (ko) 2004-07-15
YU58000A (sh) 2003-08-29
ATE269075T1 (de) 2004-07-15
US20030235614A1 (en) 2003-12-25
KR100498765B1 (ko) 2005-07-01
ATE514419T1 (de) 2011-07-15
PT1064942E (pt) 2004-10-29
EP2198858A1 (en) 2010-06-23
SI1064942T1 (en) 2004-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6884433B2 (en) Sustained release formulation containing tacrolimus
RS58000B1 (sr) Derivati naftiridina kao antagonisti alfa v beta 6 integrina za lečenje npr. fibrotičnih bolesti
JPWO1999049863A1 (ja) 徐放性製剤
MXPA00009227A (en) Sustained release preparations

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20190325