SK1832002A3

SK1832002A3 - Hydrodynamically balancing oral drug delivery system

Info

Publication number: SK1832002A3
Application number: SK183-2002A
Authority: SK
Inventors: Naresh Talwar; John N Staniforth; Michael J Tobyn
Original assignee: Ranbaxy Lab Ltd
Priority date: 1999-08-04
Filing date: 2000-08-01
Publication date: 2002-08-06
Also published as: AU6309900A; OA12003A; WO2001010405A1; HUP0202497A2; HUP0202497A3; CN1376059A; EP1206249A4; AP2002002410A0; PL353321A1; CA2378468A1; IL147966A0; HK1047226A1; ZA200200926B; EA200200126A1; MXPA02001272A; CZ2002415A3; WO2001010419A1; HRP20020108A2; BR0012981A; AU774957B2

Description

Farmaceutické kompozície na ústne podávanie lieku

Oblasť techniky

Tento vynález sa zaoberá gastro-retenčným orálnym systémom dodávky lieku pozostávajúcim z vysoko poréznej matrice obsahujúcej aspoň jednu zložku lieku, cukor (y), látky tvoriace plyn a môžu tu byť prítomné farmaceutický prijateľné pomocné zložky. Farmaceutická kompozícia buď vo forme tabliet (multipartikulárna alebo vo forme jednotlivých dávok) alebo vo forme guľôčok, granúl alebo toboliek sa zadržiava v žalúdku, zatiaľ čo sa selektívne dodáva liek (y) na úrovni žalúdka a horných častiach tenkého čreva po dlhšiu dobu.

Doterajší stav techniky

Orálne podávaný systém dodávky lieku je vystavený širokej škále značne rozdielnych podmienok, ako pH, rôznej intenzite premiešavania, rôznej dobe žalúdočného vyprázdňovania a rôznemu zloženia gastrointestinálnych tekutín behom posunu systému zažívacím traktom. Ďalej prítomnosť potravy v zažívacom trakte môže ovplyvniť činnosť formy dávky. Preto, aby sa vytvoril optimálny orálne riadený systém uvoľňovania,. je treba prihliadať na fyzikálno-chemické a fyziologické prostredie gastrointestinálneho traktu. Konvenčné prístupy k formulácii s kontrolovaným uvoľňovaním bežne známe v obore sú nepoužiteľné pre mnoho liekov, ktoré majú tzv. „absorbčné okno“ v žalúdku alebo horných častiach tenkého čreva. Naviac je výhodné zadržať formu dávky v žalúdku, aby sa predĺžila kontaktná doba miestneho pôsobenia, a aby sa dosiahla lepšia terapeutická účinnosť pri chorobách, ktoré sú spojené s hornými časťami gastrointestinálneho traktu, ako napríklad peptické a duodenálne vredy.

Je zrejmé, že preparát s postupným uvoľňovaním, keď sa liek pomaly uvoľňuje po dlhšiu dobu a zadržuje sa v horných častiach gastrointestinálneho traktu po dlhšiu dobu, by bol pre liečbu týchto chorôb žiaduci.

Skoršie práce opisujú rôzne prístupy na vytváranie terapeutických foriem dávky tak, aby sa zadržiavali v horných častiach gastrointestinálneho traktu a mali charakteristiky postupného uvoľňovania.

USA patent č. 5 780 057 opisuje farmaceutickú tabletu, ktorá má viac vrstvovú štruktúru, keď aspoň jedna vrstva pri prítomnosti biologických vodných tekutín napúča

-2a v dôsledku toho sa celkový objem tablety zvýši aspoň o 50 % a tak údajne vykazuje dlhodobé zadržanie v žalúdku a/alebo v horných častiach gastrointestinálneho traktu. Vrstva, ktorá má schopnosť napúčať a je granulámou zmesou biokompatibilných hydrofilných polymérov a vysoko napúcaných (vysoko dezintegrujúcich) polymérov, údajne pôsobí ako bariéra a údajne moduluje pomalé uvoľňovanie aktívnej zložky z farmaceutickej formy. Predpokladá sa, že expandované formy dávky môžu blokovať pylorický zvierač alebo môžu spôsobiť nepriaznivé podmienky v dôsledku viacnásobného dávkovania spôsobeného zadržiavaním napúčanej formy dávky v žalúdku.

USA patent č. 5 651 985 opisuje kompozíciu pozostávajúcu z 30 až 90 hmotnostných %, vzťahujúcich sa na hmotnosť kompozície, homogénnu zmes polymérov obsahujúcich laktámové skupiny a polyméry obsahujúce karboxylové skupiny, ako prípravky, ktoré tvoria gél, ktoré napúčaním vytvárajú gél s údajne vysokou mechanickou a tvarovou stabilitou vo vodnom prostredí žalúdka. Predpokladá sa, že v dôsledku veľmi vysokej koncentrácie polymérov by bola forma dávky lieku, obsahujúca vysokú dávku lieku, veľká a nevyhovujúca na orálne podávanie.

USA patent č. 5 007 790 opisuje orálne dodávanú formu lieku s postupným uvoľňovaním obsahujúcu množstvo tuhých častíc tuhého lieku, ktorý je dispergovaný v hydrofilnom, vo vode napúčanom polyméry, ktorý napúča nasiaknutím žalúdočnej tekutiny, aby sa veľkosť častice zväčšila na úroveň, ktorá podporuje vstrebávanie v žalúdku po stanovenú dobu, umožňujúc tak rozpustenie dispergovaného lieku a uvoľnenie výsledného roztoku vylúhovaním. Napúčaný polymér si tiež údajne udržiava svoju fyzickú integritu najmenej po podstatnú časť doby, keď sa liek uvoľňuje do žalúdka a potom sa rýchlo rozpúšťa. Pre odborníkov skúsených v obore je zrejmé, že môže byť ťažké dosiahnuť žiaducu rýchlosť uvoľňovania lieku, ktorý má vysokú rozpustnosť vo vode z takých mnohočasticových systémov, ako sú opísané v tomto patente, kde liek najprv prejde rozpustením a potom uvoľňovaním výsledného roztoku vylúhovaním.

USA patent č. 5 169 638 opisuje vzplývavú práškovú formuláciu s riadeným uvoľňovaním na uvoľňovania liečiva so zásaditým charakterom bez ohľadu na pH prostredie a táto formulácia obsahuje až do asi 45 hmotnostných % polyméru závislého na pH, ktorý je vo vode rozpustnou soľou polyurónovej kyseliny, a až do asi 35 hmotnostných % hydrokoloidného gelujúceho aditíva nezávislého na pH, ktoré má viskozitu v rozmedzí 50 až 100 00 Pa.s v 2 % roztoku pri 20 °C. Táto formulácia údajne pláva na povrchu žalúdočnej šťavy a uvoľňuje liek riadenou rýchlosťou bez ohľadu na pH okolitého prostredia. Napriek

-3tomu je tento vynález prispôsobený najmä na uvoľňovanie liekov, ktoré sú iba zásaditej povahy. Kyslé lieky nie sú na tento systém vhodné.

USA patent č. 4 814 179 opisuje plávajúcu terapeutickú kompozíciu s postupným uvoľňovaním vo forme nekomprimovanej tablety, ktorá má sieť mnohých vzduchových dier a priechodov a hustotu nižšiu než jedna, obsahujúcu matricu, ktorá obsahuje 0,5 až 4 % gelujúceho aditíva, 10 až 20 % oleja, 50 až 75 % terapeutického prípravku a vodu. Ako sa uvádza v príkladoch, príprava nekomprimovanej tablety vyžaduje použitie nekonvenčných výrobných techník a používa na to formy s valcovitými dierami. To znamená sťaženú výrobu a tiež zvýšenie nákladov.

USA patent č. 4 702 918 opisuje plávajúcu formuláciu s postupným uvoľňovaním, vyrobenú zahrievaním zmesí gelujúceho prípravku (derivát celulózy alebo škrobu) atuku/oleja, ktorá je pri teplotách miestnosti tuhá. Kapsuly na podanie s postupným uvoľňovaním lieku v opise patentu v tomto prípade obsahujú zmes (a) od asi 10 až do asi 90 % hmotnostných derivátu celulózy alebo derivátu škrobu, ktorý vo vode vytvára gél, a (b) asi 90 až 10 % hmotnostných glyceridu vyšších mastných kyselín, alebo vyššieho alkoholu, alebo ich zmesí, ktorá je pri teplote miestnosti v tuhom skupenstve a (c) z 0,01 až 85 hmotnostných % lieku. Kapsuly sú vyrobené plnením uvedenej zmesi (a), (b), (c) zahriatím na teplotu vyššiu než teplota topenia glyceridu vyšších mastných kyselín, alebo vyššieho alkoholu alebo ich zmesí a vychladením a tuhnutím zmienenej zmesi. Je treba použiť viac než iba miešanie, aby sa dosiahla vzplývavosť formulácie, t.j. dodatočnými operáciami topenie nasleduje ochladenie. Merná hmotnosť tráviacich štiav, predovšetkým potom žalúdočných štiav, je v rozmedzí 1,004 až 1,101. Odborníkom je zrejmé, že môže byť ťažké dosiahnuť nízku mernú hmotnosť kompozície s postupným uvoľňovaním, ako sa opisuje v tomto patente, po dlhšiu dobu. Ďalej, ako je tiež doložené príkladom, požadovaná koncentrácia gélujúcich aditív a tuku/oleja je vysoká, a tak je systém vhodný na dávkovanie v malom množstve, zatiaľ čo dávka s vysokým obsahom lieku by bola objemná a nevhodná na orálne podanie lieku.

USA patent č. 4 126 672 opisuje formuláciu obsahujúcu jeden či viac liekov v kombinácii s hydrokoloidom alebo zmesami hydrokoloidov tak, aby objemová hmotnosť nižšia než jedna bola hydrodynamický rovnovážna pri kontakte so žalúdočnou šťavou. Dávkovanie formou toboliek s postupným uvoľňovaním, ako sa opísalo, obsahuje homogénnu zmes z jemných častíc chlóriazepoxidu adiazepamu, ďalej 5 % až 60 % hmotnostných terapeuticky inertných, farmaceutický prijateľných pomocných látok, ďalej asi 0 % až 60 % hmotnostných tukového materiálu, ktorý má mernú hmotnosť nižšiu nezjedná a medzi 20 % a 75 % hmotnostnými jedného alebo zmesí hydrokoloidov vybraných zo skupiny

-4pozostávajúcej z metylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxymetylcelulózy a sodnej soli karboxymetylcelulózy. Pri kontakte so žalúdočnou šťavou hydrofílný koloid sa hydratuje a táto hydratovaná vrstva sa potom pomaly rozpúšťa pri uvoľňovaní lieku. Uvádza sa tiež, že k uvoľňovaniu lieku dochádza vylúhovaním na povrchu alebo blízko povrchu. Hydratovaný koloid údaje tvorí vonkajšiu bariéru, ktorá udržiava tvar kapsuly a tak ju chráni pred dezintegráciou. Avšak je zrejmé, že použitie takého systému pri získaní požadovanej rýchlosti uvoľňovania lieku eróziou polyméru, je ťažké na udržiavanie.

Z vyššie uvedených dôvodov a pretože doterajší stav techniky opisuje buď zložité zariadenia a systémy, ktoré sa ťažko dajú vyrobiť v priemyslovom meradle alebo používané komponenty nie sú príliš užívateľsky orientované, žiadny z až doteraz opísaných orálnych systémov dodávky lieku nie je celkom uspokojivý.

Naša patentová prihláška Č. 09/152 932, ktorá je doteraz v konaní, opisuje farmaceutickú kompozíciu vo forme tabliet alebo toboliek, ktorá poskytuje kombináciu priestorového a časového riadenia dodávky lieku na požitie lieku pacientom. Farmaceutická kompozícia tvorí orálny riadený systém dodávky lieku obsahujúci liek, plynotvomú zložku, napúčací prípravok, viskózny prípravok a prípadne gélotvomý polymér. Viskózny prípravok agélotvomý polymér vytvárajú hydratovanú gélovú matricu, ktorá zachytáva plyn, ktorý udržiava tabletu alebo tobolku v žalúdku alebo hornej časti tenkého Čreva (priestorové riadenie) a tiež vytvára difuznu kľukatú cestu pre liek, čím umožňuje postupné uvoľňovanie lieku (časové riadenie).

Princíp postupného uvoľňovania, ktorý charakterizuje formulácia tohto vynálezu, je unikátny v tomto obore a doteraz sa nenašla technika, ktorá používa aplikáciu takejto poréznej matrice na udržanie na hladine a na postupné uvoľňovanie lieku, ako sa opisuje v tomto vynáleze.

Podstata vynálezu

Cieľom tohto vynálezu je poskytnúť farmaceutickú kompozíciu vo forme tabliet, guľôčok, granúl alebo toboliek, ktoré tvoria gastro-retenčný orálny systém dodávky lieku, ktorý:

(a) tvorí plyn na tvorbu vysoko poréznej (výhodne v tvare včelích plastov) matrice s dobrými vzplývavými vlastnosťami a tiež vyvíja plyn pri styku so žalúdočnou šťavou, čo napomáha na udržanie dávky lieku na hladine v žalúdku, (b) poskytuje zvýšené zadržanie v žalúdku a tým zvyšuje zadržanie systému dodávky lieku v gastrointestinálnom trakte, (c) dopravuje liek riadenou rýchlosťou a vykazuje opakovateľnosť uvoľňovaného množstva do vodného prostredia pri plávaní v žalúdku, (d) poskytuje v porovnaní s ostatnými systémami orálnej dodávky lieku vyššiu absorpciu lieku z hornej časti gastrointestinálneho traktu.

Cieľom tohto vynálezu je tiež poskytnúť farmaceutickú kompozíciu, ktorá vytvára orálny systém dodávky lieku, ktorý si udržiava svoju fyzickú integritu a rozmerovú stabilitu pri kontakte so žalúdočnými šťavami. Systém sa v prostredí in vitro vznáša na povrchu simulovanej žalúdočnej šťavy dokiaľ sa nevylúči podstatne celý liek.

Tento vynález opisuje terapeutický systém buď vo forme guľôčok, tabliet alebo granúl naplnených v tobolke (mnohočasticový systém) alebo vo forme jednotlivých tabletiek a toboliek z matrice (monolitický systém), ktorý tvorí orálne podávaný vzplývavý systém dodávky lieku, schopný predĺženej retencie v žalúdočných šťavách. Systém dodávky lieku je štrukturálne zostavený z vysoko poréznej matrice (výhodne v tvare včelích plastov) s veľkým objemom zachyteného vzduchu, ktorý tvorí tento systém ľahkým a dáva mu dobré vzplývavé vlastnosti.

Terapeutický systém pozostáva z lieku, cukru, plynotvomých zložiek a prípadne farmaceutický prijateľných pomocných zložiek.

Zložky, ktoré sú tu použité, generujú plyn a sú kombináciou aspoň jedného termostabilného a aspoň jedného termolabilného prípravku. Počas prípravy formulácie pri expozícii vysokej teplote, termolabilný prípravok generuje plyn a pomáha k vzniku vnútornej poréznej štruktúry, zatiaľ čo termostabilný prípravok reaguje s kyslými žalúdočnými zložkami žalúdka pri vyvíjaní plynu, ktorý pomáha tejto forme dávky plávať. Takto pomáha kombinácia zložiek generujúcich plyn terapeutickému systému chovať sa ako plávajúca matrica, ktorá predlžuje retenciu formy dávky v žalúdku a tiež predlžuje jej uvoľňovanie v žalúdku a horných častiach tenkého čreva. To znamená, že systém sa netransportuje „absorpčným oknom“ pred uvoľnením celého alebo podstatne celého lieku a zabezpečí sa maximálna biodostupnosť.

Výhodne orálne riadený systém dodávky lieku podľa tejto prihlášky vynálezu, ktorý je vo forme multičasticového alebo monolitického systému, obsahuje množstvo v rozsahu od farmaceutický prijateľného množstva až do 35 % liečiva, asi 5 % do asi 90 % hmotnostných cukru, asi 1 % do asi 30 % hmotnostných zložiek generujúcich plyn a farmaceutický prijateľné pomocné zložky.

Podľa tohto vynálezu orálna farmaceutická kompozícia obsahuje aspoň jednu substanciu liečiva, cukor (y), kombináciu prípravkov generujúcich plyn a prípadne ďalšie farmaceutické

-6pomocné zložky, ktoré môže odborník využiť na formuláciu terapeutického systému. Výber pomocných zložiek a množstvá, ktoré sa použijú, sú v rámci možností odborníka. Je však treba mať na pamäti, že konvenčné farmaceutické pomocné zložky, ktoré môžu negatívne pôsobiť na hydrodynamickú rovnováhu formulácie tohto vynálezu, nie sú pre tento vynález vhodné.

Zložky generujúce plyn vyvíjajú behom prípravy formulácie plyn, ktorý spôsobuje, že formulácia má vysoko poréznu štruktúru. Liečivo je zapojené do tejto vysoko poréznej matrice výhodne so štruktúrou včelích plastov.

Kompozícia môže byť vo forme tabletiek, guľôčok alebo granúl vložených do kapsuly alebo taštičky (multičasticový systém dodávky lieku), alebo kapsuly z matrice a tabletky ako jedna jednotka (monolitický systém). Spôsob výroby guľatých tabletiek extrúziou a sféronizačnými technikami alebo sféronizáciou použitím techník založených na vysokej granulácii v Šmyku alebo použitím techník fluidného lôžka, je dobre známy a môže sa použiť na prípravu tabletiek, guľôčok alebo granúl na účely tohto vynálezu. Tabletky ako jeden celok možno vyrábať v priemyslovom meradle použitím strojov vysekávajúcich tabletky a pilulky.

Lieky, ktoré sú termostabilné, sa môžu pridať do matrice, zatiaľ čo termolabilné lieky sa môžu dať do nosných guľôčok (tabletiek bez lieku) použitím techniky vloženia lieku založenej na princípe fluidného lôžka (vybavenie ako Glatt), ktorá je v obore dobre známa. Farmaceutická kompozícia tohto vynálezu môže byť vo forme multičasticového systému dodávky lieku (až do veľkosti tabletiek, granúl alebo guľôčok 4 mm) alebo vo forme jednotlivých jednotiek ako kapsuly z matrice alebo tabletky veľkých rozmerov (o veľkosti viac ako 5 mm). Kapsuly z matrice tohto vynálezu sa môžu vytvoriť tým, že sa tobolka naplní práškom podľa tohto vynálezu, pričom táto tobolka je vyrobená buď zo želatíny, škrobu alebo hydroxypropylmetylcelulózy s následnou tepelnou úpravou.

Do gastroretenčnej formulácie tohto vynálezu sa môžu tiež začleniť prídavné polyméry, známe z oblasti farmaceutických zmesí, pre ich vlastnosti spomaľujúce uvoľňovanie. Tieto polyméry spomaľujúce uvoľňovanie môžu hydrofilné alebo hydrofóbne alebo môžu byť závislé alebo nezávislé na pH. Medzi príklady polymérov vhodných pre tento vynález patrí hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, eudragit, etylcelulóza, xantánova živica a podobne.

Farmaceutická kompozícia tohto vynálezu sa môže pokryť filmotvomým polymérom na riešenie uvoľňovania lieku alebo na lepšie/zlepšené vznášajúce vlastnosti (čo je výsledkom lepšieho zachytenia plynu) alebo na zlepšenie organoleptických vlastností kompozície. Dalei môže farmaceutická kompozícia obsahovať bioadhezívne polyméry začlenené v obale, alebo

-7môžu byť prítomné ako film pokrývajúci tabletky, granule, guľôčky alebo kapsuly za účelom zlepšiť ich gastro-retenčné účinky. V inej aplikácii možno pridať vysoko napúčacie polyméry na zvýšenie veľkosti formy dávky za účelom zlepšenia retencie v žalúdku.

Po prídavku, farmaceutická kompozícia podľa tohto vynálezu, k simulovaným žalúdočným šťavám pláva na tekutine, pokiaľ sa neuvoľní podstatne celý liek. Termostabilný prípravok tvoriaci plyny, ktorý je tu obsiahnutý, reaguje s kyselinou prítomnou v médiu a vytvára plyny, ktoré sa zachytia v matrici, čím vylepšujú vzplývavosť formulácie.

Ďalej je uvedený detailnejší opis rôznych zložiek tohto vynálezu.

Liek

Podľa tohto vynálezu je farmaceutická kompozícia vo forme tabletiek, guľôčok alebo granúl, ktoré vypĺňajú tobolku, alebo je tobolkou z matrice alebo tabletkou z matrice, ako jednotka poskytujúca riadené uvoľňovanie aspoň jedného terapeutického prípravku alebo lieku. Liek môže byť farmakologicky aktívny sám o sebe alebo ho možno priviesť do aktívnej formy biotransformáciou v tele. Liekom môže byť akýkoľvek liek, ktorým sa zlepší terapia ako výsledok riadenej dávky lieku a zvýšená retencia a žalúdku.

Liečivo alebo kombinácia liečiv, ktoré podliehajú terapii s riadeným uvoľňovaním použitím nových formulácií tohto vynálezu, obsahujú akékoľvek z formulácií vhodných na orálne podávanie. Tento vynález nie je zostavený tak, že by limitoval svoje použitie na jedno konkrétne liečivo alebo triedu liečiv.

Gastro-retenčné formulácie tohto vynálezu sú obzvlášť prístupné podávaniu liečiv, ktoré sa prevažne absorbujú hornou časťou gastrointestinálneho traktu, ktoré majú rozpustnosť závislú na pH, t.j. viac rozpustným pri pH žalúdka v porovnaní s pH čriev. Ďalej sú prístupné podávaniu lieku, ktorý pôsobí v žalúdku, ktorý obsahuje antagonisti H-2 receptora, prostriedky neutralizujúce kyselinu, antimuskarínové prípravky, inhibítory protónovej pumpy, lieku účinnému proti H. Pylori, cytoprotektívne prípravky a podobne.

Ilustratívnymi príkladmi liekov, ktoré sa prevažne absorbujú z horných častí gastrointestinálneho traktu sú ciprofloxacín, cyklosporín, furosemid, metoprólol, oxprenolol, baklofén, alopurinol, sumatriptán, benazepril, enalapril, quinapril, moexiprol, indolapril, olindapril, retinapril, spirapril, klilazeprilat, lizinopril, imidapril, benezeprilát, cilazapril, kaptopril, delapril, tozinopril, libenzapril, pentopril, perindopril, altiopril, quinaprilát, ramipril, spiraprilát, zofenopril a podobne; všetky uvedené sú vhodné na použitie v tomto vynáleze.

-8Lieky, ktoré pôsobia v žalúdku, obsahujú antagonisti H-2 receptora, ako je ranitidín, famotidín, nizatidín, bifentidín, erbrotidín, nifentidín, roxatidín a cimetidín a podobne; inhibítory protónovej pumpy ako omeprazol, lanzoprazol, pentaprazol a podobne; látky neutralizujúce kyselinu ako uhličitan horečnatý, hydroxid hlinitý, oxid horečnatý a simetikon a podobne; cytoprotektíva ako sú sukralpát, carbenoxolón sodný amizoprostol a podobne; antimuskarínové prípravky ako je pirenzepín, telenzepín a propantelenbromid a podobne; lieky účinné proti H. Pylori ako sú soli bizmutu, ako je subsalicylát bizmutitý, dicitrátobizmutát trojdraselný, rantidincitrát bizmutitý a podobne; antibiotiká ako napríklad klaritromycín, amoxycilín a podobne; kde sú všetky uvedené vhodné na použitie v tomto vynáleze.

Ďalšie liečivá, ktoré sú vhodné pre tento vynález, sú lieky rozpustné v kyslom pH alebo lieky, ktoré majú špecifické absorbčné miesta v hornej časti gastrointestinálneho traktu a lieky, ktoré podstupujú gastrointestinálny metabolizmus pri prvom prechode (ako je známe z niektorých správ, že absorpcia v žalúdku vynecháva gastrointestinálny metabolizmus prvého prechodu) zahŕňajú prípravky proti hypertenzii ako je verapamil, nifedipín, propranolol, nimodipin, nikardipín, amolodipin, prazozín, ketánzerín, quanabenzacetát, hydralazid, karvedilol, metyldopa, levodopa, karbidopa; antivírusové prípravky ako je acyklovír, inozín, pranobex, zidovudín (AZT), tribavirín, vidarabín; prípravky na zníženie tukov, ako sú simvastatín, pravastatín, atorvastatín a lovastatín; antipsychotické prípravky ako je selegilín; sedatíva ako je midazolám; z ktorých všetky sú vhodné na použitie v tomto vynáleze.

V tomto vynáleze možno použiť samotný liek alebo jeho farmakologicky aktívnu soľ alebo ester. Navyše ako zložku lieku možno použiť kombináciu liekov, ktoré sa obvykle podávajú spoločne. Množstvo lieku je také, ako sa obvykle podáva po danú dobu. Podľa toho sa môže liek obsiahnuť v množstve v rozmedzí farmaceutický prijateľnom až do 35 % hmotnostných celkovej hmotnosti kompozície.

Cukry

Podľa tohto vynálezu farmaceutická kompozícia obsahuje cukry, ktoré poskytujú vzdušnú štruktúru s nízkou hustotou s požadovanou textúrou matrice. Cukry výhodne obsahujú farmaceutický prijateľný sacharid, vrátane monosacharidu, disacharidu alebo viac sýtený alkohol a/alebo ich zmesi. Medzi príklady výhodných cukrov pre tento vynález patrí sacharóza, glukózový a kukuričný sirup, kryštalická fruktóza, fruktóza, laktóza, dextróza, galaktóza, maltodextrín, maltóza a podobne; cukrové alkoholy ako je sorbitol, manitol, maltol, maltitol, xylilol, laktitol. Vo výhodnejšom vyhotovení tohto vynálezu je cukrom

-9glukózový sirup buď v suchej forme alebo ako kvapalina. Cukry možno použiť samotné alebo v kombinácii s inými podobnými cukrami na dosiahnutie vhodných vlastností matrice. V jednom výhodnom vyhotovení možno použiť cukor pod obchodným názvom Glucidex (Riquete, UK).

Cukor môže byť prítomný v množstve od asi 5 % do asi 90 %, výhodne od asi 10 % do asi 85 % a výhodnejšie od asi 15 % do asi 85 % hmotnostných celkovej hmotnosti kompozície.

Plynotvomé zložky

Podľa tohto vynálezu farmaceutická kompozícia obsahuje kombináciu termostabilných a termolabilných plynotvomých prípravkov, ktoré pomáhajú pri tvorbe vysoko poréznej štruktúry, výhodne štruktúry tvaru včelích plastov a zlepšujú vzplývavosť formulácie. Ako napovedá názov, termolabilná plynotvomá zložka vytvára plyn pri expozícii vysokej teploty (asi 200°C alebo menej) behom fáze zahrievania, zatiaľ čo termostabilný prípravok sa pri vyššie uvedených teplotách nerozkladá a vytvára plyn pri kontakte so žalúdočnými šťavami. Ako príklad termolabilných plynotvomých zložiek použiteľných v tomto vynáleze môže byť hydrogénuhličitan sodný, glycínuhličitan sodný, hydrogénuhličitan draselný, hydrogénuhličitan amónny, hydrogénsiričitan sodný, dvojsiričitan sodný a podobne. Termostabilný plynotvomý prípravok interaguje s kyslým zdrojom pri podnete kontaktu s vodou alebo iba so žalúdočnou kyselinou pri tvorbe oxidu uhličitého alebo oxidu siričitého, ktorý je zachytený vo vysoko poréznej matrici kompozície, výhodne v tvare včelích plastov a vylepšuje vzplývanie kompozície. Príkladom termostabilného plynotvomého prípravku je uhličitan vápenatý a siričitany, ako je siričitan sodný.

V tých vyhotoveniach tohto vynálezu, kde je farmaceutická kompozícia vo forme toboliek, môžu sa termostabilné plynotvomé prípravky použiť samostatne alebo spojiť v kombináciu so zdrojom kyseliny. Zdrojom kyseliny môže byť jedna alebo viac požívateľných organických kyselín, soľ požívateľnej organickej kyseliny alebo ich zmesi. Medzi príklady organických kyselín, ktoré možno použiť v tomto vynáleze ako zdroj kyseliny patrí kyselina citrónová alebo jej soli ako citrát sodný alebo citrát vápenatý, kyselina jablčná, vinná, jantárová, fúmarová, maleínová alebo ich soli a podobne. Medzi soli organických kyselín, ktoré možno použiť ako zdroj kyseliny v tomto vynáleze, patrí napríklad monoalkalická soľ organickej kyseliny s viac ako jednou karboxylovou funkčnou skupinou,

-10bialkalické kovové soli organickej kyseliny s viac ako dvoma karboxylovými funkčnými skupinami a podobne.

Plynotvomé zložky môžu byť prítomné v množstve od asi 1 % do asi 40 %, výhodne od asi 1 % do asi 35 % a výhodnejšie od asi 1 % do asi 30 % hmotnostných z celkovej hmotnosti kompozície.

Pomocné zložky

Prípadne sa môžu do vzplývajúcej formulácie tohto vynálezu pridať iné konvenčné farmaceutické pomocné látky známe v obore vývoja formulácií, ako sú rozpúšťadlá, prípravky spomaľujúce uvoľňovanie, inertné oleje, väzbové prípravky a sféronizačné prípravky.

Podľa tohto vynálezu môže farmaceutická kompozícia obsahovať rozpúšťadlo, ktoré je stabilné pri procese zahrievania a tvorí časť vysoko poréznej štruktúry, výhodne štruktúry včelích plastov. Rozpúšťadlo, ktoré 'možno použiť v tomto vynáleze, patrí do skupiny pomocných látok dobre známych v obore farmaceutického tvorenia zmesí. Vo výhodných vyhotoveniach tohto vynálezu je rozpúšťadlom škrob. Medzi príklady škrobov, ktoré možno použiť v tomto vynáleze, patrí kukuričný, ryžový, zemiakový alebo pšeničný škrob. Medzi príklady ďalších rozpúšťadiel patrí monohydrogénfosforečnan vápenatý, prášková celulóza, mikrokryštalická celulóza a podobne.

Rozpúšťadlo môže byť prítomné v množstve od asi 3 % do asi 5 % hmotnostných z celkovej hmotnosti kompozície, výhodne od asi 5 % do asi 40 % a výhodnejšie od asi 7 % do asi 35 % hmotnostných z celkovej hmotnosti kompozície.

Farmaceutická kompozícia podľa tohto vynálezu môže tiež obsahovať polyméry, ktoré spomaľujú uvoľňovanie lieku. Tieto polyméry môžu byť prítomné v štruktúre matrice tabletiek alebo toboliek, alebo môžu pokrývať kompozíciu, alebo sa môžu pridať do rôznych foriem kapsuly tohto vynálezu v podobe prášku. Získané polyméry vo forme vodných disperzií môžu nahradiť vodu ako granulacné prostriedky vtabletových prípravkoch. Tuhé polyméry možno pridať priamo do práškovej zmesi.

Použité polyméry môžu prirodzene byť hydrofilného alebo hydrofóbneho typu alebo môžu byť závislé alebo nezávislé na pH. Medzi príklady polymérov vhodných na tento vynález, patria polyméry dobre známe vo farmaceutickom obore pre ich vlastnosti spôsobujúce spomalené uvoľňovanie, napríklad étery celulózy ako sú hydroxypropylcelulózy rôznych stupňov čistoty, hydroxyetylcelulóza, metylcelulóza, hydroxypropyletylcelulóza, karboxymetylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, hydroxyetymetylcelulóza; akrylové

- 11 polyméry, ktoré dostať ako vodné disperzie ako Eudragit NE30D, Eudragit RS30D, Eudragit RL30D, Eudragit RSPO, L30D alebo ich dostať ako prášky ako je Eudragit RSPO, Eudragit RLPO, Eudragit L10055 (všetky dodáva Rohm Pharma, Nemecko), etylcelulóza ako vodná disperzia alebo vo forme prášku. Medzi príklady vysoko napúčacích polymérov, ktoré možno použiť v tomto vynáleze, patrí hydroxypropylmetylcelulóza s rôznymi stupňami čistoty, xantánové živice, alginát sodný a podobne.

Polyméry spomaľujúce uvoľňovanie možno tiež vybrať zo skupiny prírodných gúm, ako je karaya guma, guma zo svätojánskeho chleba, guarová guma, gellanová guma a podobne.

Jeden alebo viac prostriedkov spomaľujúcich uvoľňovanie pri rovnakých alebo dvoch rozdielnych triedach môžu byť prítomné od asi 0,3 % do asi 25 %, výhodne od asi 1,0 % do asi 20 % alebo výhodnejšie od asi 1,5 % do asi 15 % hmotnostných z celkovej hmotnosti kompozície.

Podľa tohto vynálezu môže ďalej farmaceutická kompozícia obsahovať terapeuticky inertný olej, ktorý je pri izbovej teplote tuhý, ale mäkne pri vyšších teplotách, t.j. asi okolo 50 až 80 °C. Pokiaľ je olej prítomný, chová sa ako prípravok spomaľujúci uvoľňovanie. Olej je výhodne celkom nasýtený alebo čiastočne nasýtený rastlinný tuk alebo olej. Medzi príklady olejov, ktoré možno v tomto vynáleze použiť, patrí celkom nasýtený alebo čiastočne nasýtený olej z bavlneného semienka, kokosový, sójový, palmový, palmojadrový, arašidový, slnečnicový olej a podobne. Výhodné oleje pre tento vynález sú obsiahnuté v United States Pharmacopoeia ako nasýtené rastlinné oleje typu 1. Tieto oleje možno použiť samostatne alebo v kombinácii s inými olejmi s rovnakými vlastnosťami.

Olej môže byť prítomný v množstve od asi 0,2 % do asi 50 %, výhodne od asi 0,2 % do asi 45 % a výhodnejšie od asi 0,4 % do asi 35 % hmotnostných z celkovej hmotnosti kompozície.

Farmaceutická kompozícia vo forme guľôčok môže tiež obsahovať spojivo, ktoré zabezpečí práškovej hmote kohéziu. V tomto vynáleze možno použiť spojivá bežne známe vo farmaceutickej praxi. Medzi príklady spojív patrí predželatínovaný škrob, polyvinylpyrolidón, hydroxypropylmetylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, škrobový maz, želatína, xantánová, arabská, guarová guma a podobne.

Spojivo môže byť obsiahnuté v množstve od asi 0,1 % do asi 15 %, výhodne od asi 0,2 % do asi 12 % a výhodnejšie od asi 0,5 % do asi 10 % hmotnostných z konečnej hmotnosti kompozície.

-12Podľa tohto vynálezu je farmaceutická kompozícia pripravená buď vo forme tabletiek, granúl, guľôčok, alebo ako toboliek z matrice. Tabletky/guľôčky sa môžu pripraviť bežne známymi technikami pre extrúziu a sferonizáciu a tiež inými granulačnými technikami. Sféronizačné prípravky sa do kompozície pridávajú, aby sa dosiahli jednotne guľaté granule alebo tabletky. Medzi bežne používané sféronizačné prípravky patrí mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 101 od FMC Corpn. AEmcocel 50M alebo Emcocel 90M od firmy Mendell), zmes mikrokryštalickej celulózy a sodnej soli karboxymetylcelulózy (Avicel RC 591 od FMC Corpn.).

Sféronizačný prípravok môže byť prítomný v množstve od asi 1 % do asi 30 %, výhodne od asi 2 % do asi 20 % a výhodnejšie od asi 4 % do 15 % hmotnostných z konečnej hmotnosti kompozície.

Okrem vyššie uvedených ingrediencií môže byť vo farmaceutickej kompozícii podľa tohto vynálezu obsiahnutý magnéziumstearan alebo stearová kyselina farmaceutickej triedy čistoty a im podobné zložky, ako je mazadlo, tálok á im podobné, ako antiaderentné prostriedky, oxid kremičitý alebo nasýtený rastlinný olej alebo stearylfumarát sodný a im podobné ako kĺzavé látky.

Farmaceutická kompozícia podľa tohto vynálezu sa môže prípadne pokryť rýchlo rozpúšťajúcim sa, vo vode rozpustným filmom. Medzi príklady vo vode rozpustných polymérov patrí hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a podobne. Farmaceutická kompozícia môže byť pokrytá od asi 1 % do asi 10 %, výhodne od asi 1 % do 4 % hmotnostných z celkovej hmotnosti kompozície.

Podľa tohto vynálezu môže byť povlak kapsuly z tvrdého alebo mäkkého typu želatíny. Ďalej možno použiť kapsuly zo škrobu alebo hydroxypropylmetylcelulózy.

Tento vynález ilustrujú, nie však limitujú nasledujúce príklady.

Príklad Č, 1

Tento príklad ilustruje tento vynález vo forme tabletiek, v ktorých sa použije eudragit NE 30D ako polymér spomaľujúci uvoľňovanie v spojení s nasýtený rastlinným olejom v matrici. Aktívnou ingredienciou je diltiazem hydrochlorid. Farmaceutická kompozícia je daná v tabuľke č. 1.

- 13Tabuľkač. 1

Zložky	% hmotn.
Diltiazem hydrochlorid	20,40
Nasýtený olej z bavlneného semienka (Lubritab)	16,48
škrob (kukuričný)	22,09
sušený glukózový sirup (Glucidex 40*)	16,48
predželatínový škrob (Starch 1500)	1,32
mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 101)	9,88
hydrogénuhličitan amónny	2,75
uhličitan vápenatý	4,95
Eudragit NE 3 OD	5,65 (ako tuhej látky)

* ekvivalent dextrózy - 40 %

Diltiazem hydrochlorid, nasýtený olej z bavlneného semienka, škrob, glukózový sirup, predželatínovaný škrob, mikrokryštalická celulóza, hydrogénuhličitan amónny a uhličitan vápenatý sa preosiali cez sito (British Štandard Sieve (BSS) 44; 355 pm) a zmiesili sa. Zmes sa nagranulovala s disperziou Eudragitu NE 30D aextrudovala sa extrúderom (GA 65, Alexanderwerk) vybaveným 3,5 mm valcom. Vytláčané produkty sa sféronizovali vo sferonizéri (Caleva 120 mm) po dobu 20 minút. Tabletky sa nechali schladiť na teplotu miestnosti.

Tabletky sa testovali na ich vzplývavé vlastnosti a na uvoľňovanie lieku v 900 ml 0,1 N HC1 použitím USP Apparatus 2 (lopatkový typ) pri 50 ot./min.. Do rozpúšťajúcej banky sa pridali tabletky ekvivalentné s 30 mg diltiazem hydrochloridu.

Pri periodických časových intervaloch sa vizuálne kontrolovala vzplývavosť tabletiek, pokiaľ tam nejaké zostali. Zaznamenali sme, že všetky tabletky zostali plávať na hladine po dobu 21 hodín. Vzorky rozpúšťajúceho média sa periodicky odoberali a spektrofotometricky sa analyzovali na obsah diltiazému. Výsledky sú uvedené v tabuľke č. 2.

53.95

67.95

76,91

85,00

88,42

Tabuľka č. 2_______________________________________________________ _______Čas (hodiny)______________________celkové uvoľnenie lieku (%)

Príklad 2

Tento príklad ilustruje tento vynález vo forme kapsúl z matrice použitím propanolol hydrochloridu ako aktívneho prostriedku. Farmaceutická kompozícia je ilustrovaná v tabuľke 3.

- 14Tabuľka č. 3

Zložky	% hmotn.
Propanol hydrochlorid	20,00
Nasýtený olej z bavlneného semienka (Lubritab)	22,86
škrob (kukuričný)	14,28
sušený glukózový sirup (Glucidex 40*)	16,48
hydrogénuhličitan amónny	7,14
uhličitan vápenatý	7,14

* ekvivalent dextrózy - 40 %

Propranolol hydrochlorid, nasýtený olej z bavlneného semienka, škrob, glukózový sirup, hydrogénuhličitan amónny a uhličitan vápenatý sa preosiali cez sito (British Štandard Sieve (BSS) 44; 355 pm) azmiesili sa. Zmes sa ručne naplnila do želatínových kapsúl s veľkosťou 2. Priemerná hmotnosť kapsule naplnenej kompozície bola 320 mg. Naplnené kapsule sa nechali v peci pri 110 °C po dobu 2,5 minúty, na čo sa nechali vychladnúť na teplotu miestnosti.

Kapsule sa testovali na vzplývavosť a uvoľňovanie lieku v 900 ml 0,1 N HC1 použitím USP Apparatus 2 (lopatkový) pri 50 ot./min.. Pri periodických časových intervaloch sa vizuálne kontrolovala vzplývavosť kapsúl. Zaznamenali sme, že kapsule zostali plávať na hladine po dobu 20 hodín. Vzorky rozpúšťajúceho média sa periodicky odoberali a spektrofotometricky sa analyzovali na obsah propranololu. Výsledky rozpúšťania sú uvedené v tabuľke č. 4.

Tabuľka č. 4

Čas (hodiny) celkové uvoľnenie lieku (%)

12,41

21,02

34,96

81,71

Príklad 3 t

Tento príklad ilustruje jednotlivé tabletky (s priemerom 6 až 8 mm), ktoré možno použiť ako jednotlivé dávky, obsahujúce diltiazém hydrochlorid ako aktívnu zložku. Farmaceutická kompozícia je uvedená v tabuľke č. 5.

Tabuľka 5___________________________________________

Zložky____________________________________% hmotn.

Diltiazém hydrochlorid 22,37

Nasýtený olej z bavlneného semienka (Lubritab) 10,28 škrob (kukuričný) 30,30

- 15sušený glukózový sirup (Glucidex 40*)12,12 predželatínový škrob (Starch 1500)6,04 mikrokryštalická celulóza (EMCOCEL 50M)9,62 hydrogénuhličitan amónny3,87 uhličitan vápenatý5,40 * ekvivalent dextrózy - 40 %

Diltiazem hydrochlorid, nasýtený olej z bavlneného semienka, škrob, glukózový sirup, predželatínovaný škrob, mikrokryštalická celulóza, hydrogénuhličitan amónny a uhličitan vápenatý sa preosiali cez sito (British Štandard Sieve (BSS) 44) azmiesili sa. Zmes sa granulovala s vodou na dosiahnutie konzistencie podobnej cestu. Cesto sa zamotalo do valcovitého tvaru a navážili sa malé kúsky s 30 mg diltiazem hydrochloridom. Tie sa narezali a ručne pováľali do tvaru gule.

Tabletky sa vysušili v sušiarni pri 120 °C po dobu °0 minút a následne sa nechali schladiť na teplotu miestnosti. Tabletky sa testovali tak, ako v príklade 1. Tabletky plávali na hladine média po dobu 20 hodín. Výsledky rozpúšťania sú uvedené v tabuľke č. 6.

Tabuľka č. 6_______

Čas (hodiny) celkové uvoľnenie lieku (%)

36,29

52,39

67,06

75,14

82,97

86,72

87,74

Príklad 4

Tento príklad ilustruje kapsulový typ formy dávky, kde je použitá organická kyselina spoločne v kombinácii s plynotvomými prípravkami. Farmaceutická kompozícia je uvedená v tabuľke č. 7

Tabuľka 7

Zložky	% hmotn.
Propanolol hydrochlorid Nasýtený olej z bavlneného semienka(Lubritab) škrob (kukuričný) sušený glukózový sirup (Glucidex 40*) kyselina citrónová, bezvodá hydrogénuhličitan amónny	21,46 28,06 10,52 22,45 3,51 7,00

-16uhiičitan vápenatý_________________________________7,00____________________________________ * ekvivalent dextrózy - 40 %

Všetky zložky sa preosiali cez sito s veľkosťou ôk 355 pm (British Štandard Sieve (BSS), 44) a zmiesili sa. Zmes sa ručne naplnila do želatínových toboliek s veľkosťou 2. Priemerná hmotnosť naplnenej kapsuly bola 320 mg. Naplnené kapsuly sa podrobili tepelnému spracovaniu pri 110 °C po dobu 2,5 minúty, na Čo sa nechali vychladnúť na teplotu miestnosti.

Kapsuly sa testovali na in-vitro rozpúšťanie a na vzplývavosť tak, ako je opísané v príklade 2. Kapsuly zostali plávať na rozpúšťačom médiu behom testu rozpúšťania po dobu 24 hodín. Výsledky rozpúšťania sú uvedené v tabuľke 8.

Tabuľka č. 8
Čas (hodiny)	celkové uvoľnenie lieku (%)
1	22,77
2	33,46
4	49,06
6	60,18
10	73,24
24	86,39

Príklad 5

Tento príklad ilustruje kapsulovitý typ formy dávkovania vyrobený podľa tohto vynálezu s obsahom polyméru v matrici (xantánova živica) spolu s plynotvomou látkou, ktorá pozostáva z organickej kyseliny a plynotvomých prípravkov. Zmes sa naplnila do želatínových kapsúl o veľkosti 2 a do HPMC kapsúl o veľkosti 0. Tabuľka č. 9 ilustruje farmaceutickú kompozíciu.

Tabuľka č. 9

Zložky	% hmotn.
propanolol hydrochlorid	19,41
Nasýtený olej z bavlneného semienka(Lubritab)	25,38
škrob (kukuričný)	9,52
sušený glukózový sirup (Glucidex 40*)	20,30
kyselina citrónová, bezvodá	3,17
xantánova živica	9,52
hydrogénuhličitan amónny	6,35
uhličitan vápenatý	6,35

* ekvivalent dextrózy - 40 %

- 17Všetky zložky sa zvážili a preosiali sa cez sito s veľkosťou ôk 355 μπι (British Štandard Sieve (BSS) 44) azmiesili sa. Zmes sa ručne naplnila do želatínových kapsúl s veľkosťou 2 (priemerná hmotnosť naplnenej kapsuly bola 325 mg) a do hydroxypropylmetylcelulózových toboliek s veľkosťou 0 (priemerná hmotnosť naplnenej kapsuly bola 520 mg). Kapsuly sa nechali v peci pri 110 °C po dobu 2,5 minút, potom sa nechali vychladnúť na teplotu miestnosti.

Kapsuly sa testovali na vzplývavosť a profil rozpúšťania tak, ako je opísané v príklade

2. Kapsuly zostali plávať na povrchu média po dobu 24 hodín. Výsledky rozpúšťania sú uvedené v tabuľke č. 10.

Tabuľka č. 10

Čas (hodiny) celkové uvoľnenie lieku (%)

Veľkosť 2 Veľkosť 0

1	19,02	6,60
2	32,15	19,52
4	57,54	50,24
6	73,42	70,59
10	87,80	88,09
24	92,41	95,08

Príklad 6

Tento príklad ilustruje tento vynález ako formuláciu vo forme kapsule použitím karvedilolu ako aktívneho prípravku. Tabuľka č. 11 ilustruje farmaceutickú kompozíciu.

Tabuľka č. 11
Zložky	% hmotn.
Carvedilol	10,00
Sušený glukózový sirup	79,50
Uhličitan vápenatý	6,00
Hydrogénuhličitan amónny	2,00
Alginát sodný	2,00
Nasýtený olej z bavlneného semienka (Lubritab)	0,50

Všetky ingrediencie sa preosiali cez sito s veľkosťou ôk 180 μπι (British Štandard Sieve (BSS), 85) a miešali sa v miešači (Turbula mixér) po dobu 30 minút. Zmes sa ručne naplnila do želatínových kapsúl s veľkosťou 0. Priemerná hmotnosť naplnenej kapsuly bola 500 mg. Kapsuly sa podrobili tepelnej úprave pri 100 °C po dobu 9,0 minút, potom sa nechali vychladnúť na teplotu miestnosti.

-18Kapsuly sa testovali in-vitro na uvoľňovanie lieku v 1 000 ml rozpúšťačom médiu pozostávajúcom z 0,1 N HC1 obsahujúce 1 % laurylsíran sodný. Na skúmanie sa použil USP zariadenie 2 s rýchlosťou lopatiek 50 ot./min.. Lopatky sa uchytili 4,5 cm od dna nádoby a koša, na otvorenom konci prikryté viečkom, použili sa ako prostriedok na sťahovanie vzoriek pod hladinu. Vzorky média sa periodicky odoberali vo vopred stanovených časových intervaloch a spektrofotometricky sa analyzovali na obsah karvedilolu. Výsledky rozpúšťania sú uvedené v tabuľke č. 12.

Tabuľka č. 12

Čas (hodiny)	celkové uvoľnenie lieku (%)
0,05 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0	15,39 27,83 47,36 58,00 63,34 71,00

Príklad 7

Tento príklad ilustruje tento vynález ako dávku vo forme kapsuly. Aktívnou ingredienciou je karvedilol. Tabuľka č. 13 ilustruje farmaceutickú kompozíciu.

Tabuľka č. 13

Zložky	% hmotn.
Carvedilol Sušený glukózový sirup Uhličitan vápenatý Hydrogénuhličitan amónny Xantánova živica Stearyl-fumarát sodný	9.99 79,65 5.99 1.99 1,59 0,79

Dávka vo forme kapsuly sa pripravila tak, ako je opísané v príklade 6; Kapsuly sa podrobili tepelnej úprave pri 100 °C po dobu 13 minút, potom sa nechali vychladnúť na teplotu miestnosti.

Kapsuly sa vyhodnotili na profil rozpúšťania tak, ako je opísané v príklade 6. Výsledky rozpúšťania sú uvedené v tabuľke č. 14

- 19Tabuľka č. 14

Čas (hodiny)	celkové uvoľnenie lieku (%)
0,5	11,95
1,0	29,63
2,0	63,70
3,0	80,24
4,0	90,34

Príklad 8

Tento príklad ilustruje tento vynález ako dávku vo forme kapsuly pri použití pravastatínu sodného ako aktívnej ingrediencie. Tabuľka č. 15 ilustruje farmaceutickú kompozíciu.

Tabuľka č. 15
Zložky	% hmotn.
Pravastatín sodný	8,10
Sušený glukózový sirup	74,77 .
Uhličitan vápenatý	5,72
Hydrogénuhličitan amónny	1,91
Xantánova živica	7,62
Nasýtený olej z bavlneného semienka (Lubritab)	1,91

Farmaceutická kompozícia sa pripravila tak, ako je opísané v príklade 6. Priemerná hmotnosť naplnených kapsúl bola 525 mg. Kapsuly sa podrobili tepelnej úprave pri 100 °C po dobu 7,5 minút, potom sa nechali vychladnúť na teplotu miestnosti.

Kapsuly sa testovali na uvoľňovanie lieku v 1 000 ml vody použitím USP zariadenia 2 (lopatkový typ) s 50 ot./min.. Vzorky média sa periodicky odoberali vo vopred stanovených časových intervaloch a spektrofotometricky sa analyzovali na obsah pravastatínu. Výsledky rozpúšťania sú uvedené v tabuľke č. 16.

Tabuľka č. 16

Čas (hodiny)	celkové uvoľnenie lieku (%)
0,5	9,15
1,0	19,54
2,0	36,89
3,0	55,19
4,0	74,76
5,0	93,91

-20Priklad 9

Tento príklad ilustruje tento vynález vo forme toboliek z matrice pri použití pravastatínu sodného ako aktívnej ingrediencie. Farmaceutická kompozícia je ilustrovaná vtabuľkeč. 17

Tabuľka č. 17

Zložky	% hmotn.
Pravastatín sodný	7,73
Sušený glukózový sirup	71,37
Uhličitan vápenatý	5,46
Hydrogénuhličitan amónny	1,82
Xantánova živica	7,28
Mikrokryštalická celulóza (Emcocel 90M)	4,55
Nasýtený olej z bavlneného semienka (Lubritab)	1,82

Farmaceutická kompozícia sa pripravila tak, ako je opísané v príklade 6. Priemerná hmotnosť naplnených kapsúl bola 550 mg. Kapsuly sa podrobili tepelnej úprave pri 100 °C po dobu 7,0 minút, potom sa nechali vychladnúť na teplotu miestnosti.

Dávková forma sa vyhodnotila na profil rozpúšťania tak, ako je opísané v príklade 8. Výsledky rozpúšťania sú opísané v tabuľke č. 18.

Tabuľka č. 18

Čas (hodiny)	celkové uvoľnenie lieku (%)
0,5	10,79
1,0	20,68
2,0	39,01
3,0	59,44
4,0	81,75
6,0	99,22

Aj keď bol tento vynález ilustrovaný pomocou špecifických príkladov, bolo to iba na ilustratívne účely. Odborníkom môže byť zrejmé, že možno vytvoriť mnoho alternatívnych vyhotovení a tieto vyhotovenia sa považujú za spadajúce do rozsahu tohto vynálezu.

Claims

1. Farmaceutická kompozícia na ústne podávanie lieku s predĺženou retenciou v žalúdku, vyznačujúca sa tým, že má vysoko poréznu matricu a obsahuje aspoň jednu liečivú substanciu, cukor (y), plynotvomú zložku, ktorá je kombináciou aspoň jednej termostabilnej a aspoň jednej termolabilnej zložky a pripadne farmaceutický prijateľných pomocných zložiek, pričom farmaceutická kompozícia udržiava svoju hydrodynamickú rovnováhu a fyzickú integritu po dobu, keď sa liek (y) uvoľňuje (jú) do žalúdka.

2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že liek obsahuje aspoň jednu aktívnu zlúčeninu vybranú z kategórie liekov protivredových, analgetických, antihypertenzívnych, antibiotických, antipsychotických, protirakovinových, antimuskarínových, diuretických, antimigrénových, antivírusových, protizápalových, sedatívnych, antidiabetických, antidepresívnych, antihistaminických, antiparazitických, antiepileptických, tuky znižujúcich liekov a z ich zmesi.

3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že liek je vybraný zo skupiny liekov pozostávajúcich z enalprilu, kaptoprilu, benazeprilu, lizonoprilu, ranitidínu, famotidínu, ranitidincitrátu buzmutitého, diltiazému, propranololu, verapamilu, karvedilolu, nifedipínu, acyclovíru, ciprofloxacinu, simvastatinu, atorvastatínu, pravastatínu, lovastatínu, selegilínu, midazolamu, fluoxetínu, akarbozy, buzpirónu, nimesulidu, kaptoprilu, nabumetónu, glimepiridu, glípizidu, etodolaku, nefazodónu a ich zmesí.

4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že liek je prítomný v množstve od farmaceutický prijateľného množstva až do 35 % hmotnostných kompozície.

5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že cukor je vybraný zo skupiny obsahujúcej sacharid a viacsýtný alkohol a ich zmesí.

6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 15 vyznačujúca sa tým, že cukor je vybraný zo skupiny pozostávajúce zo sacharózy, glukózového sirupu, kukuričného sirupu, fruktózy, laktózy, dextrózy, galaktózy, maltózy, maltodextrinu, sorbitolu, manitolu, maltolu, maltitolu, xylitolu a laktitolu.

7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že cukor je obsiahnutý v množstve od 5 % do 90 % hmotnostných kompozície.

8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že cukor je obsiahnutý v množstve od 10 % do 85 % hmotnostných kompozície.

9. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že cukor je obsiahnutý v množstve od 15 % do 85 % hmotnostných kompozície.

10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že plynotvomá zložka obsahuje siričitanovú, uhličitanovú alebo hydrogénuhličitanovú soľ.

11. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že plynotvomá zložka je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z hydrogénuhličitanu amónneho, uhličitanu vápenatého, hydrogénuhličitanu sodného, hydrogénuhličitanu draselného, glycínuhličitanu sodného, siričitanu sodného, hydrogénuhličitanu sodného a metahydrogénsiričitanu sodného.

12. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že plynotvomá zložka obsahuje pár plynov obsahujúcich termostabilnú plynotvomú soľ a požívateľnú organickú kyselinu alebo soľ požívateľnej organickej kyseliny.

13. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že požívateľná organická kyselina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z kyseliny citrónovej, askorbovej, vínnej, jantárovej, fúmarovej, jablčnej, maleínovej, glycínu, sarkozínu, alanínu, taurinu a glutamínovej kyseliny.

14. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že plynotvomá zložka je obsiahnutá v množstve 1 % až 40 % hmotn. kompozície.

15. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že plynotvomá zložka je obsiahnutá v množstve 1 % až 35 % hmotn. kompozície.

16. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že plynotvomá zložka je obsiahnutá v množstve 1 % až 30 % hmotn. kompozície.

17. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že farmaceutická pomocná zložka je vybraná zo skupiny obsahujúcej rozpúšťadlá, prostriedky spomaľujúce uvoľňovanie, inertné oleje, väzbové prípravky a sféronizačné prípravky.

18. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že rozpúšťadlo je vybrané zo skupiny pozostávajúce zo škrobu, škrobových derivátov, celulózových derivátov, dvojsýtneho fosforečnanu vápenatého a síranu vápenatého.

19. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že rozpúšťadlo je škrob.

20. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že škrob je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z kukuričného škrobu, ryžového, zemiakového a pšeničného škrobu.

21. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že rozpúšťadlo je obsiahnuté v množstve 3 % až 50 % hmotn. kompozície.

22. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že rozpúšťadlo je obsiahnuté v množstve 7 % až 35 % hmotn. kompozície.

23. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že prípravok spomaľujúci uvoľňovanie je buď začlenený do matrice alebo tvorí povlak kompozície.

24. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že prípravok spomaľujúci uvoľňovanie je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z celulózových éterov, akrylátových polymérov, prírodných živíc ich zmesí.

25. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 24, vyznačujúca sa tým, že celulózové étery sú vybrané zo skupiny pozostávajúce z hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxyetylcelulózy, hydroxypropyletylcelulózy, metylcelulózy, etylcelulózy, karboxymetylcelulózy, sodnej soli karboxymetylcelulózy, hydroxyetylmetylcelulózy a ich zmesí.

26. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 24, vyznačujúca sa tým, že akrylový polymér je vybraný zo skupiny pozostávajúce z metakrylátov, polyakrylátových kopolymérov a ich zmesí.

27. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 24, vyznačujúca sa tým, že prírodná živica je vybraná zo skupiny pozostávajúce z xantánovej živice, karaya živice, živice zo svätojánskeho chleba, alginátu sodného, guarovej žiuvice, gellanovej živice a ich zmesí.

28. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že prípravok spomaľujúci uvoľňovanie je obsiahnutý v množstve 0,3 % až 25 % hmotnostných kompozície.

29. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že prípravok spomaľujúci uvoľňovanie je obsiahnutý v množstve 0,3 % až 25 % hmotnostných kompozície.

30. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že inertný olej zahŕňa nasýtený alebo nenasýtený rastlinný olej.

31. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že inertný olej je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z nasýteného alebo nenasýteného oleja z bavlneného semienka, ricínového oleja, kokosového, palmojadrového, palmového, sójového, arašidového oleja a ich zmesí.

32. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že inertný olej je obsiahnutý v množstve 0,2 % až 50 % hmotnostných kompozície.

33. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že inertný olej je obsiahnutý v množstve 0,4 % až 35 % hmotnostných kompozície.

34. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že väzbový prípravok je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z predželatínového škrobu, polyvinylpyrolidónu, želatíny, hydroxypropylmetylcelulózy, sodnej soli karboxymetylcelulózy, prírodných živíc a ich zmesí.

35. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že väzbový prípravok je obsiahnutý v množstve 0,1 % až 15 % hmotnostných kompozície.

36. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že väzbový prípravok je obsiahnutý v množstve od 0,5 až 10 hmôt. % kompozície.

37. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že sféronizačným prípravkom je mikrokryštalická celulóza alebo zmes mikrokryštalickej celulózy a sodnej soli karboxymetylcelulózy.

38. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že sféronizačný prípravok je obsiahnutý v množstve 1 % až 30 % hmotnostných kompozície.

39. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že sféronizačný prípravok je obsiahnutý v množstve 4 % až 15 % hmotnostných kompozície.

40. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje bioadhezívny polymér.

41. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje vysoko napúčavý polymér.

42. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že je vytvarovaná do fyzickej formy, ktorá je vybraná zo skupiny mnohonásobných alebo jednotlivých tabletiek, guľôčok, granúl, kapsúl s ľahkým želatínovým obalom alebo s tvrdým želatínovým obalom.

43. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 42, vyznačujúca sa tým, že forma tabletiek, gulúčok alebo granúl je pokrytá farmaceutický prijateľným filmotvomým polymérom alebo farmaceutickou pomocnou látkou.

44. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 42, vyznačujúca sa tým, že obal kapsuly je tvorený zo želatíny, hydroxypropylmetylcelulózy alebo škrobu.