SK18482000A3 - Farmaceutická kombinácia obsahujúca inhibítor cox-2 a inhibítor inos - Google Patents
Farmaceutická kombinácia obsahujúca inhibítor cox-2 a inhibítor inos Download PDFInfo
- Publication number
- SK18482000A3 SK18482000A3 SK1848-2000A SK18482000A SK18482000A3 SK 18482000 A3 SK18482000 A3 SK 18482000A3 SK 18482000 A SK18482000 A SK 18482000A SK 18482000 A3 SK18482000 A3 SK 18482000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- combination
- group
- aromatic ring
- heterocyclic aromatic
- Prior art date
Links
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 title claims description 22
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 title claims description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 26
- 101100396994 Drosophila melanogaster Inos gene Proteins 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- -1 nitro, hydroxymethyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 13
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 9
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 abstract description 2
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 abstract 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 abstract 1
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 34
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 34
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 11
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 9
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- 102100022397 Nitric oxide synthase, brain Human genes 0.000 description 4
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 description 4
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 4
- 101710090055 Nitric oxide synthase, endothelial Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 4
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 101000998969 Homo sapiens Inositol-3-phosphate synthase 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100036881 Inositol-3-phosphate synthase 1 Human genes 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N N(omega)-methyl-L-arginine Chemical compound CN=C(N)NCCC[C@H](N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N NG-mono-methyl-L-arginine Natural products CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 229940123921 Nitric oxide synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 210000004712 air sac Anatomy 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008355 cartilage degradation Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 229950005722 flosulide Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2,4-difluorophenoxy)-1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2CCC(=O)C=2C=C1OC1=CC=C(F)C=C1F CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 235000014102 seafood Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000008409 synovial inflammation Effects 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N tilmacoxib Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C(F)=CC=1C=1OC(C)=NC=1C1CCCCC1 MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Predložený vynález sa týka spoločného podávania inhibítora indukovanej syntázy oxidu dusičného a inhibítora cyklooxygenázy-2 na liečenie zápalu a zápalových ochorení, ako je artritída, zápalové ochorenie čriev a zápalové ochorenia centrálnej nervovej sústavy.
Doterajší stav techniky
Nadmerná produkcia oxidu dusičného (NO) sa preukázala pri imunitných a zápalových odozvách a je významným a novým mechanizmom pri patológii rozmanitých chronických zápalových ochorení (Moncada S. a kol., Pharmacol. Rev., 1991, 43, 109). Úloha NO, buď ako užitočného fyziologického mediátora alebo ako patologického cytotoxického radikálu, sa do značnej miery stanoví hladinou a rozsahom syntézy. Pri fyziologických podmienkach sa požadujú len nízke hladiny NO na funkcie efektorov, zatiaľ čo nadmerná produkcia NO môže byť škodlivá a patologická.
Syntéza NO zo semi-esenciálnej aminokyseliny L-arginín je katalyzovaná tromi rozličnými enzýmovými izoformami: endoteliálna NOS (eNOS) a neuronálna NOS (nNOS) sú konštitutívne exprimované, na vápniku závislé enzýmy a hrajú hlavnú úlohu pri normálne fyziológii. Tretia hlavná NOS izoforma, indukovateľná NOS (iNOS) sa neexprimuje pri fyziologických podmienkach, ale vyžaduje indukciu. Zápalové stimuly, ako je endotoxín a interleukin-1 cytokínov (IL-1), faktoraa nekrózy tumorov (TNFa) alebo interferón gamma (INFy), vyvolávajú de novo tvorbu na vápniku nezávislej NOS v rozličných bunkách, vrátane epiteliálnych buniek, makrofágov a neutrofilov. Indukovateľná NOS (iNOS) produkuje oveľa väčšie množstvá NO počas dlhšieho obdobia v porovnaní s konštitutívnymi enzýmami.
Jestvuje významný dôkaz o dôležitej úlohe iNOS pri zápaloch. Nadmerná produkcia NO nasledujúca po indukcii NO syntázy hrá významnú úlohu pri vaskulárnej permeabilite pri črevných zápaloch vplyvom endotoxínu. Inhibítory iNOS zoslabujú zvýšené vytekanie do krvnej plazmy (Boughton-Smith N. K. a kol, ·· · ······ ·· ···· · · · · · ·
-2• ···· · · · · · • · ···· ··· «··· ··· ·· ·· ·· ···
Eur. J. Pharmacol., 1990, 191. 485). Inhibítory iNOS znižujú vytekanie plazmy produkované pri zymotickej peritonitíde a vplyvom sušenej morskej riasy v labke potkana a vzduchovom vačku, v ktorých sa prejavuje zvýšenie iNOS aktivity (lalenti
A., Eur. J. Pharmacol., 1992, 211, 177; Salvamini D. a kol., J. Clin. Invest., 1995, 96, 301; Salveminí D. a kol., Br. J. Pharmacol., 1996, 118, 829; Boughton-Smith N. K. a Ghelani A., Inflamm. Res., 1995, Suppl. 2, S149). Pri artritíde u potkana sa preukázalo zvýšenie nitritov vplazme a produkcie NO vplyvom peritoneálnych makroŕágov a imunoreaktivita iNOS sa lokalizovala vsynoviálnom tkanive. Opuchanie labky, strata hmotnostného prírastku, synoviálny zápal a degradácia chrupavky sa znížili vplyvom neselektívnych NOS inhibítorov, L-NAME a L-NMMA (lalenti A. a kol., Br.J. Pharmacol., 1993, 110. 701; Stefanovic-Racic M., Arthritis and Rheumatism, 1994, 37, 1062; Stefanovic-Racic M. a kol., Rheumatol., 1995, 22, 1922). Inhibítory NOS majú taktiež priaznivé účinky v modeloch potkanov pri artritíde vyvolanej pôsobením streptokokovej bunkovej steny (McCarmey-Frances N., J. Exp. Med., 1993,178. 749) a pri spontánnej artritíde a nefritíde produkovanej v MĽR Ipr/lpr myší, pri ktorých je taktiež dôkaz indukcie iNOS (Weinberg J. B., J. Exp. Med., 1994, 179, 651). Zvýšenie aktivity NOS sa pozorovalo tiež na zvieracích modeloch zápalového črevného ochorenia a inhibítor NOS zlepšuje ileitídu na modeloch pokusných morčiat (Boughton-Smith N. K. a kol., Agents and Actions, 1994, 41, 223; Miller M. J. S., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 11 ).
V klinických štúdiách sa pozorovalo zvýšenie produkcie NO a expresie iNOS pri rozmanitých chronických zápalových ochoreniach, ako je reumatické ochorenie a osteoartritída (Farrell A. J. a kol., Ann Rheum. Dis., 1992, 51,1219; Grabowski P. S. a kol., Arth. & Rheum., 1996, 39, 643; Stichtenoth D. O. a kol., Ann of the Rheurnatic Diseases, 1995, 54, 820; Mclnnes I. B. a kol., J. Exp. Med., 1996, 184, 1519), zápalových črevných ochoreniach (Boughton-Smith N. K. a kol., Lancet, 1993, 342, 338; Lundberg J. O. N. a kol., Lancet, 1994, 344,1673; Middleton S. J. a kol., Lancet, 1993, 341,465), psoriáze (Rowe A. a kol., Lancet, 1994, 344,1371; Bruch-Gerharz D. a kol., J. Exp. Med., 1996, 184, 2007) a astme (Hamid, Q. a kol., Lancet, 1993, 342, 1510; Barnes J. a Liew F. Y., Immunol Today, 1995, 16, 128) a iNOS sa preukázal ako hlavný patologický faktor pri týchto chronických zápalových ochoreniach. Jestvuje teda význačný dôkaz o tom, že inhibícia nadmernej produkcie NO vplyvom ·· · ···· ·· • · ·· · · · · · ·
-3• · ···· ··· «··· ··· ·· ·· ·· ··· iNOS bude protizápalovou. Pretože produkcia NO z eNOS a nNOS sa vyskytuje pri normálnej fyziológii, je významným, že akýkoľvek inhibítor NOS terapeuticky použitý na liečenie zápalu je selektívnym pre iNOS. Takýto inhibítor bude inhibovať nadmernú produkciu NO prostredníctvom iNOS bez ovplyvnenia modulácie krvného tlaku vytvoreného NO produkciou z eNOS alebo neadrenergnú necholínergnú neuronálnu transmisiu produkovanú vplyvom NO z nNOS.
Nedávny objav indukovateľnej izoformy cyklooxygenázy (COX-2) poskytol špecifický cieľ pre inhibíciu zápalovej prostaglandínovej syntézy, pričom zanecháva fyziologické účinky prostaglandínov vytvorených konštitutívnou cyklooxygenázou (COX-1) intaktné (Fu a kol., J. Biol. Chem., 1989, 265. 16740; DeWitt D., Biophys. Acta, 1991, 1083, 121; Masferrer J. L. a Seibert, Receptor, 1994, 94, 17). Prostaglandíny hrajú dôležitú úlohu pri zápaloch, napríklad pri bolesti a opuchaní spojených s artritídou. Bežne používané inhibítory cyklooxygenázy alebo nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID) sú neselektívne v tom, že znižujú prostaglandíny podieľajúce sa na zápalovej bolesti a opúchaní avšak tiež inhibujú fyziologickú tvorbu prostaglandínu, ktorý sa požaduje predovšetkým pri udržiavaní gastrointestinálnej integrity. Bol opísaný celý rad selektívnych COX-2 inhibítorov, ktoré sú protizápalové v rozmanitých zvieracích modeloch, avšak ktoré na rozdiel od neselektívnych COX inhibítorov nevytvárajú gastrointestinálnu patológiu.
Pretože ako iNOS tak aj COX-2 inhibítory sú selektívnymi pre enzýmové izoformy indukované pri zápale, ktoré produkujú NO a prostaglandíny a neovplyvňujú konštitutívne enzýmy podieľajúce sa na normálnej fyziológii, kombinácia bude vykazovať podstatne zníženú hladinu škodlivých vedľajších účinkov spojených s NSAID a tiež protizápalové glukokortikoidy, ktoré inhibujú indukciu oboch enzýmov (Radomski M. V. a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, 87,10043; Masferrer J. L. a kol., J. Clin. Invest., 1990, 86, 1375).
Zlúčeniny, ktoré selekívne inhibujú COX-2 boli opísané v amerických patentoch U.S. 5,380,738; U.S. 5,344,991; U.S. 5,466,823; U.S. 5,434,178; U.S. 5,474,995; U.S. 5,510,368; U.S. 5,521,207 a U.S. 5,604,260.
Zlúčeniny, ktoré selektívne inhibujú iNOS boli opísané v amerických patentoch U.S. 5,132,453 a U.S. 5,273,875.
| ·· · | ·· | • · · · | ·· · |
| • · · · | • · | • | • · · · |
| • · | • · | • · | • · · |
| ···· ··· | ·· | ·· | ·· ··· |
Kombinácia liečby NSAID s ďalšími liečivami zameraná na rozličné mechanizmy je z doterajšieho stavu techniky známa Kombinácia analgetického diflunisalu a antispastickej zlúčeniny bola opísaná (Basmajian J., Špine, 1989, 14, 438) . Taktiež je známe kombinácia ibuprofénu s antispazmolytikom na zníženie rannej stuhnutosti pri primárnom fibromyaglickom syndróme (Fossaluzza V. a DeVita S., Int. J. Clin. Pharm. Res., 1992, 12, 99) a kombinácia tetracyklínu s flurbiprofénom na liečenie reumatoidnej artritídy (Greenwald R. a kol., J. Rheumatol., 1992, 19, 927).
Avšak COX-2 inhibítory (a ďalšie NSAID) nemajú úplnú účinnosť a úplne nezdolávajú zápalové stavy, ktoré sa liečia, dokonca ani pri optimálnych dávkach. Jestvuje tu preto potreba zlepšiť účinnosť COX-2 inhibítorov. Teraz sa zistilo, že účinnosť COX-2 inhibítora sa môže zlepšiť ak sa kombinuje s iNOS inhibítorom a ako následok zápalové ochorenia sa môžu liečiť s použitím kombinácie iNOS inhibítora a COX-2 inhibítora. Hoci bolo uvedené, že niektoré zo zápalových účinkov iNOS závisia od sekundárnej aktivácie COX a zvýšenej tvorby prostaglandínu (Salvemini D. a kol., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1993, 90, 7240; Salvemini a kol., J. Clin. Invest., 1995, 96, 301), predpokladá sa, že kombinácia selektívnych inhibítorov iNOS a COX-2 bude viesť k podstatne vyššej protizápalovej účinnosti v porovnaní s účinnosťou každého činidla samotného. Inhibíciou iNOS a COX-2 v zápalových miestach bude mať kombinácia za následok väčšie a úplnejšie zníženie závažnosti zápalu pri rozmanitých zápalových ochoreniach a so zápalom súvisiacich ochoreniach.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka farmaceutickej kombinácie obsahujúcej COX-2 inhibítor a zlúčeninu všeobecného vzorca I:
(O.
kde ·· • · ·· ····99
9 9 9 99
9 9 9 99
99 999
R1 a R19 (i) (ii) (iii) (a) navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, CrCe-alkylovú skupinu, Cj-Ce-alkoxylovú skupinu, CpCs-alkyltioskupinu, halogén, hydroxylovú skupinu alebo aminoskupinu;
R3 predstavuje fenyl, 6-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka, alebo 5-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené z O, N a S, pričom fenyl alebo heterocyklický aromatický kruh môžu byť prípadne substituované substituentom ako je C^-Ce-alkylová skupina, Ci-C6alkoxylová skupina, halogén, hydroxylová skupina, Ci-C6alkyltioskupina, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, hydroxymetyl, aminoskupina, skupina -(CH2)c.NHC02Rio, skupina (CH2)c.NR5R6, alebo skupina -CO2R11, a R4 znamená vodík alebo CrC6alkylovú skupinu; alebo
R3 predstavuje vodík alebo Cf-Ce-alkylovú skupinu, pričom alkylová skupina môže byť prípadne substituovaná aminoskupinou alebo skupinou -NHCO2R10, a R4 predstavuje vodík alebo Ci-C6-alkylovú skupinu; alebo
R3 a R4 spoločne predstavujú skupinu (CH2)a.Z.(CH2)b;
znamená nula, 1 alebo 2;
nezávisle predstavujú celé číslo od 1 do 3;
znamená CH2, NH, skupinu >N(CH2)nYR13, skupinu >NCOX(CH2)nYR13, skupinu >NCSX(CH2)nYR13 alebo skupinu >NCNHX(CH2)nYR13;
predstavuje O, S alebo väzbu;
znamená O, S, SO, SO2, NR9 alebo väzbu;
predstavuje nulu alebo celé číslo od 1 do 6;
R13 znamená Ci-C6-alkylovú skupinu, kyanoskupinu, chinolylovú skupinu, fenyl, naftyl, 6-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka, 5-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené z O, N a S, ·· ····
-6pričom benzénový kruh kondenzovaný s 5-členným heterocyklickým aromatickým kruhom obsahuje 1 až 3 heteroatómy zvolené z O, N a S alebo CrC6-alkylovú skupinu substituovanú s jedným alebo viacerými atómami halogénu; alebo (b) R13 môže byť ako je definované v (a), s tou výnimkou, že ak obsahuje jeden alebo viac aromatických kruhov, uvedené kruhy môžu byť prípadne substituované jedným alebo viacerými skupinami zvolenými zo súboru zahrňujúceho Ci-C6-alkylovú skupinu, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, Cf-Ce-alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, metánsulfonylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu, NR14R15, -COOR16 alebo -CONR7R8; alebo (c) R13 môže predstavovať fenylový kruh, 6-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka alebo 5členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené z O, N a S substituované substituentom, ako je:
benzyloxylová skupina alebo prípadne substituovaný fenyl alebo prípadne substituovaný 5-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené z O, N a S;
pričom prípadnými substituentmi sú Ci-C6-alkylová skupina, halogén, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, Ci-C6-alkoxylová skupina, trifluórmetylová skupina a trifluórmetoxylová skupina; alebo (d) R13 môže mať význam definovaný v (a), (b) alebo (c) s tou výnimkou, že ak obsahuje heterocyklický aromatický kruh obsahujúci najmenej jeden atóm dusíka, uvedený kruh môže byť prípadne substituovaný jednou alebo viacerými oxoskupinami susediacimi s dusíkom, pričom kruh je pripojený ku zvyšku molekuly prostredníctvom jedného z atómov dusíka alebo inak;
R2, R5, R6, R11, R9, R14, R15 a R16 navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík alebo CrCe-alkylovú skupinu, ·· · ·· ···· ·· • ·· · · ···· • · ········ ···· ··· ·· ·· ·· ··· okrem toho, ak Y predstavuje NR9, -NR9R13 môže spoločne znamenať pyrolidínový alebo piperidínový kruh;
R10 predstavuje Ci-C6-alkylovú skupinu; a
R7 a R8 navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, Ci-C6alkylovú skupinu alebo fenyl, prípadne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo súboru zahrňujúceho Ci-C6-alkylovú skupinu, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, Ci-C6-alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a trifluórmetoxylovú skupinu;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, enantiomér alebo tautomér.
Zistilo sa, že takáto kombinácia vykazuje farmaceutickú účinnosť, predovšetkým pri liečení zápalových ochorení.
Vynález sa ďalej týka použitia vyššie opísanej kombinácie na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu zápalových ochorení.
Vynález tiež poskytuje spôsob liečenia alebo profylaxie zápalového ochorenia pre osobu trpiacu alebo náchylnú na takéto ochorenie, pričom tento spôsob zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva kombinácie takejto osobe.
Inhibítory iNOS, výhodné na použitie v kombináciách podľa predloženého vynálezu, zahrňujú zlúčeniny známe z dokumentu WO 97/14686. Predovšetkým zlúčenina vzorca I na použitie v predloženom vynáleze, môže byť niektorým z inhibítorov iNOS z príkladov 1 až 257 opísaných vo WO 97/14686, alebo jej niektorá ďalšia farmaceutický prijateľná soľ, enantiomér alebo tautomér.
Výhodne R3 a R4 spoločne predstavujú skupinu (CH2)a.Z.(CH2)b, v ktorej Z znamená skupinu >NCO(CH2)nR13, skupinu >NCS(CH2)nR13 alebo skupinu >NCNH(CH2)nR13 a R13 predstavuje prípadne substituovaný fenyl, furyl, tienyl, tiazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl alebo pyrazinyl. V takomto prípade je ďalej výhodné, ak n znamená nulu a R13 predstavuje substituovaný fenyl alebo substituovaný pyridyl, pričom substituent je v para polohe.
-8·· • · ···· ·· ···· ·· • · · · · · • · ·9 9
9 9 9 99
99 99 999
Výhodne R’ a R19 navzájom nezávisle od seba predstavuje vodík alebo halogén, predovšetkým výhodne najmenej jeden z R1 a R19 znamená fluór alebo chlór. R1 môže výhodne predstavovať 5-fluór alebo 5-chlór, a predovšetkým R1 môže znamenať 5-fluór a R19 môže predstavovať 8-fluór.
Ak R3 a R4 spoločne znamenajú skupinu (CK2)a.Z.(CH2)b je výhodné, ak a a b každý znamená 2.
Výhodne R2 predstavuje vodík.
Ak R4 znamená vodík, je výhodné, ak R3 predstavuje etyl, izopropyl. cyklopropyl alebo cyklobutyl; alebo furyl, tienyl alebo substituovaný fenyl, pričom substituentom je fluór alebo hydroxylová skupina.
Alternatívne, ak R3 a R4 spoločne znamenajú skupinu (CH2)a.Z.(CH2)b, v ktorej Z predstavuje skupinu >NCO2(CH2)nYR13 alebo >NCSO(CH2)nYR13, je výhodné, ak n znamená 0, Y predstavuje väzbu a R13 znamená Ci-C6-alkylovú skupinu alebo C3-C6-chlóralkylovú skupinu; alebo n môže znamenať 2, Y predstavuje kyslík a R13 znamená prípadne substituovaný fenyl alebo pyridyl.
Podľa predloženého vynálezu výhodným inhibítorom iNOS je zlúčenina všeobecného vzorca IA
f kde
R1 predstavuje vodík, CrC6-alkylovú skupinu, Ci-C6-alkoxylovú skupinu alebo halogén;
navzájom nezávisle od seba znamenajú celé číslo 1 až 3;
predstavuje O, S alebo väzbu;
znamená O, S, NR9 alebo väzbu;
predstavuje celé číslo 0 až 4;
·· ···· ··
-9R13 znamená Ci-C6-alkyl, kyanoskupinu, trifluórmetyl, ftalimido, chinolyl, fenyl, 6-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci jeden až dva atómy dusíka, 5-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené z O, N a S alebo benzénový kruh kondenzovaný s 5-členným heterocyklickým aromatickým kruhom obsahujúcim 1 až 3 heteroatómy zvolené z O, N a S;
alebo R13 môže mať vyššie definovaný význam s tou výnimkou, že ak obsahuje jeden alebo viac aromatických kruhov, uvedené kruhy môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo súboru zahrňujúceho Ci-C6-alkylovú skupinu, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, CrCe-alkoxylovú skupinu, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, sulfonylmetyl, sulfonylamino, -NR14R15, -COOR16 alebo -CONR7R8;
alebo R13 môže predstavovať fenylový kruh substituovaný benzyloxylovou skupinou alebo prípadne substituovaný fenyl alebo prípadne substituovaný 5členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené z O, N a S, pričom prípadnými substituentmi sú CrC6-alkylová skupina, halogén, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxylovú skupina, Ci-C6-alkoxylová skupina, trifluórmetyl a trifluórmetoxy;
R2, R14, R15, R16 a R9 navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík alebo Ci-C6alkylovú skupinu;
okrem toho, ak Y znamená NR9, -NR9R13 môže spolu predstavovať pyrolidínový alebo piperidínový kruh; a
R7 a R8 navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, Ci-C6-alkylovú skupinu alebo fenyl prípadne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami zvolenými z Ci-C6-alkylovej skupiny, halogénu, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxylovej skupiny a Ci-C6-alkoxylovej skupiny a trifluórmetylovej skupiny;
pod podmienkou, že:
(a) ak ani X ani Y neznamenajú väzbu, potom n predstavuje celé číslo 2 až 4;
-10(b) ako R13 predstavuje kyanoskupinu, potom Y znamená väzbu a X buď tiež predstavuje väzbu alebo X nepredstavuje väzbu a n znamená celé číslo od 1 do 4;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
Predložený vynález sa ďalej tiež týka výhodného inhibítora iNOS, ktorým je zlúčenina vzorca IB
(IB).
kde
R1 predstavuje vodík, CrC6-alkylovú skupinu, CrCe-alkoxylovú skupinu,
CrCe-alkyltioskupinu alebo halogén;
R3 znamená fenyl alebo šesť-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci od 1 do 3 atómov dusíka, pričom fenyl alebo heterocyklický aromatický kruh môžu byť prípadne substituované Ci-Cs-alkylovou skupinou, Ci-C6-alkoxylovou skupinou, halogénom, hydroxylovou skupinou, Ci-Ce-alkyltioskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, hydroxymetylovou skupinou alebo skupinou NRSR6; alebo
R3 predstavuje päť-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci od 1 do 3 heteroatómov, ktoré sú zvolené z O, N alebo S, prípadne substituovaný Ci-C6-alkylovou skupinou alebo halogénom, alebo
R3 predstavuje vodík alebo CrCg-alkylovú skupinu; a
R2, R4, R5 a R5 navzájom nezávisle od seba znamená vodík alebo Ci-C6-alkylovú skupinu;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
-11 ·· · ·· ···· ·· • · ·· ·· · · · · • · · · · · · • · · · · ···· • · · · · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ·
Výhodné inhibítory COX-2 na použitie v kombináciách podľa predloženého vynálezu zahrňujú tie, ktoré sú opísané v dokumente WO 96/41626, predovšetkým zlúčeniny známe ako Celecoxib (Searle - zlúčenina 2 uvedená nižšie). Ďalšie výhodné inhibítory COX-2 na použitie v kombináciách podľa predloženého vynálezu zahrňujú tie, ktoré sú opísané v Drugs of the Future, 1997, 22, 711 - 714, pričom tento dokument je tu týmto začlenený formou odkazu, najmä zlúčenina 1 Meloxicam, zlúčenina 3 L-74-337 (Merck), zlúčenina 4 MK-966 (Merck), zlúčenina 5 L-768277 (Merck), GR-253035 (Glaxo-Wellcome), JTE-522 (Japan Tobacco), zlúčenina 8 RS-57067-000 (Roche), zlúčenina 9 SC-58125 (Searle), zlúčenina 10 SC-078 (Searle), zlúčenina 11 PD-138387 (Warner-Ľambert), NS-398 (Taisho), flosulid a zlúčenina 12 PD-164387 (Warner-Ľambert).
i<)
(10}
Predovšetkým výhodne je inhibítorom COX-2 Celecoxib alebo MK-966:
Celecoxib
F
MK-966
O «
-12·· · ·· ···· ·· · ···· ·· · ···· • · ··· ··!
• ···· ···· · • · ······· ···· ··· ·· ·· ·· ·*·
Kombinácia inhibítora iNOS a inhibítora COX-2 by sa mohla použiť na liečenie ďalších zápalov spojených s ochoreniami, ako sú analgetiká proti bolesti a bolesti hlavy alebo antipyretiká na liečenie horúčky. Kombinácia by sa mohla použiť na liečenie artritídy a ďalších skeleto-muskulárnych stavov, napríklad reumatoidnej artritídy, osteoartritídy, spondyloertritídy, dnavej artritídy, juvenilnej artritídy a systémového lupus erythematosus a tendinitídy. Kombinácie by sa tiež mohli použiť na liečenie astmy, chronického obštrukčného pulmonálneho ochorenia, bronchitídy, syndrómu respiračnej nedostatočnosti dospelých a ďalších stavov pulmonálneho zápalu, ako je cystická fibróza a stavy spojené s vírusovými infekciami. Kombinácia by sa taktiež mohla použiť na liečenie zápalových stavov kože, ako je psoriáza, ekzém, dermatitída a popálenín. Kombinácia by sa ďalej mohla použiť na tiež na liečenie zápalových ochorení gastrointestinálneho traktu, ako je zápalové črevné ochorenie (Crohnova choroba a ulceratívna kolitída), gastritída a peptická ulcerácia a tiež syndróm podráždenia čriev. Okrem toho by sa kombinácia mohla tiež využiť pri liečení nádorov, vrátane kolorektálnych nádorov a nádorov prsníka. Kombinácia by sa mohla využiť tiež na liečenie zápalových stavov vaskulárneho systému, ako je ateroskleróza, periarteritis nodosa a migréna.
Predložený vynález teda poskytuje tu opísanú kombináciu na použitie v terapii, to znamená ako pri liečení tak i pri profylaxii ochorení.
Predpokladá sa, že profýlaxia bude predovšetkým relevantná pri liečení osôb, ktoré utrpeli predchádzajúci záchvat, alebo sú iným spôsobom pokladené za osoby so zvýšeným rizikom, uvažovaného ochorenia alebo stavu. Osobami s rizikom rozvoja jednotlivého ochorenia alebo stavu sú vo všeobecnosti osoby, ktoré majú rodinnú anamnézu ochorenia alebo stavu alebo tie, ktoré boli identifikované pomocou genetického testovania alebo skríningu ako predovšetkým náchylné na rozvoj takéhoto ochorenia alebo stavu.
Pod výrazom “kombinácia” sa mieni akákoľvek farmaceutická kompozícia, v ktorej sa inhibítor iNOS a inhibítor COX-2 podávajú v jednoduchej dávkovej jednotke, napríklad ako jednoduchá tableta alebo kapsula obsahujúca stabilný pomer dvoch účinných zložiek, ako aj kombinovaná terapia, v ktorej sa inhibítor iNOS a inhibítor COX-2 podávajú v oddelených dávkach, to znamená, pri podávaní každého činidla súbežne alebo následne.
·· ·· ···· • ·
-13Predložený vynález sa ešte ďalej týka kitu obsahujúceho jednu alebo viac jednotkových dávok inhibítora iNOS alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a jednej alebo viacerých jednotkových dávok inhibítora COX-2 alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli. Takéto kity môžu byť napríklad vo forme blisterových balíčkov obsahujúcich každé liečivo v oddelených jednotkových dávkach.
Pre vyššie uvedené terapeutické indikácie sa podávaná dávka bude pochopiteľne meniť v závislosti od použitej zlúčeniny, spôsobu podávania a požadovaného liečenia. Avšak vo všeobecnosti sa dosiahnu uspokojujúce výsledky, ak sa zlúčeniny podávajú v dennej dávke pevnej formy medzi 1 mg a 2000 mg na deň.
Kombinácie podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť samotné alebo výhodne vo forme farmaceutickej kompozície, v ktorej sú zlúčeniny alebo deriváty zmiešané s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom. Napríklad vo forme vhodnej na enterálne alebo parenterálne podávanie. Farmaceutická kompozícia výhodne obsahuje menej ako 80 % a predovšetkým výhodne menej ako 50 % zlúčeniny alebo derivátu. Príklady vhodných pomocných látok, riedidiel a nosičov sú pre odborníka v odbore dobre známe a zahrňujú mikrokryštalickú celulózu, fosforečnan vápenatý, diatomhlinku, cukry, ako je laktóza, dextróza alebo manitol, mastenec, kyselinu steárovú, škrob, hydrogenuhličitan sodný a/alebo želatínu.
Predložený vynález sa ešte ďalej týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej kombináciu inhibítora iNOS a inhibítora COX-2, ktoré sú definované vyššie, spolu s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom.
Ešte ďalej sa predložený vynález týka použitia kombinácie inhibítora iNOS a inhibítora COX-2, ktoré sú definované vyššie, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, na výrobu liečiva na liečenie alebo profylaxiu reverzibilného obštrukčného respiračného ochorenia.
Ďalej predložený vynález poskytuje spôsob liečenia alebo profylaxie zápalových stavov, ktoré zahrňujú podávanie hostiteľovi, trpiacemu alebo
-14·· · ·· ···· ·· ···· ·· · ··· • · 9 9 9 9 9 • · ···· ·· ···· ··· ·· ·· ·· · náchylnému na takéto stavy, kombinácie inhibítora iNOS a inhibítora COX-2, ktoré sú definované vyššie, spolu s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom.
Vynález je ďalej ilustrovaný s použitím nižšie uvedených experimentálnych údajov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zhodnotenie protizápalovej účinnosti pri edéme labky potkana s použitím sušenej morskej riasy (C. A. Winter a kol.., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1963, 111, 544)
Zápal sa vyvolal v pravej zadnej labke samcov potkanov Charles River CD s hmotnosťou 180 až 250 g pomocou injekcie 0,1 ml 1 %-nej sušenej morskej riasy (carrageenan, Marine Colloids) vo fyziologickom roztoku do chodidlovej oblasti nohy. Objem labky sa meral pomocou pletyzmografie pred injekčným podaním sušenej morskej riasy a po 2, 4 a 6 hodinách po intra-plantárnej injekcii. Edém labky sa pre každého potkana vypočítal ako zvýšenie objemu labky nad počiatočný objem labky, meraný pred injekčným podaním sušenej morskej riasy. Inhibícia edému po ošetreniach sa vypočítala ako percentuálna hodnota inhibície priemerného absolútneho zvýšenia objemu labky u ošetrovaných zvierat v porovnaní s kontrolnými zvieratami.
Potkany sa chovali na pilina nechali sa hladovať cez noc pred dňom experimentu (voda bola dostupná ad libitum). Zvieratá mali voľný prístup ku 5 % glukóze vo vode v priebehu experimentu a opäť sa nakŕmili po 4 hodinách merania. Členkový kĺb každej pravej zadnej labky sa označil deň pred experimentom, aby sa naznačila hladina, po ktorú sa má merať objem labky počas experimentu.
Sušená morská riasa sa pripravila deň pred experimentom suspendovaním sušenej morskej riasy vo fyziologickom roztoku (1 % hmot./obj.) a intenzívne sa miešala s použitím magnetického miešadla počas najmenej jednej hodiny.
Suspenzia sa skladovala pri teplote 4 °C až pokým sa nepotrebovala a pred použitím sa nechala stáť pri laboratórnej teplote. Liek sa podával skupinám pozostávajúcim zo 6 potkanov 30 minút pred injekčným podaním sušenej morskej ·· · ·· ···· ·· • · · · ·· · ···
-15• · · · · 9 > · * ···· ··· ·· ·· ·· ··· riasy buď orálne (5 ml/kg) alebo subkutánne (2 ml/kg). Inhibitory COX-2 sa pripravili na orálne dávkovanie v suspenziách v 0,25 % karboxymetylcelulózy obsahujúcej 1,5% Tween 80 (pôsobené ultrazvukom až do dispergovania). Inhibítor iNOS sa dávkoval subkutánne v 6 % glukózy v destilovanej vode (rozpustený ultrazvukom počas 5 minút).
Samotný inhibítor iNOS alebo inhibítor COX-2 poskytovali len čiastočné blokovanie zápalovej odozvy, zatiaľ čo kombinácia obidvoch poskytovala vyššiu hladinu inhibície, ako je znázornené v nižšie uvedenej tabuľke, ktorá ukazuje protizápalovú účinnosť 4 alebo 6 hodín po podaní sušenej morskej riasy:
| Experiment 1 % inhibície | Experiment 2 % inhibície | |
| 1. iNOS (n = 6) | 35 | 11 |
| 2. COX-2 (n = 6) | 35 | 32 |
| 1 a 2 (n = 6) | 74 | 63 |
1. iNOS=1 -(ô-kyano-S-pyridylkarbonyO-S’.e’-difluórspirotpiperidín^^XI Ή)chinazolín]-4’-amín hydrochlorid (30 pmol/kg).
2. COX-2 = Celecoxib (3 mg/kg).
Claims (15)
1. Farmaceutická kombinácia obsahujúca inhibítor COX-2 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a zlúčeninu všeobecného vzorca I (I).
kde
R1 a R19 navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, Ci-C6-alkylovú skupinu, Ci-C6-alkoxylovú skupinu, CrC6-alkyltioskupinu, halogén, hydroxylovú skupinu alebo aminoskupinu;
(i) R3 predstavuje fenyl, 6-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy dusíka, alebo 5-členný heterocyklický aromatický kruh obsahujúci 1 až 3 heteroatómy zvolené z O, N a S, pričom fenyl alebo heterocyklický aromatický kruh môžu byť prípadne substituované substituentom ako je CrCe-alkylová skupina, Ci-C6-alkoxylová skupina, halogén, hydroxylová skupina, C;Ce-alkyltioskupina, kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, hydroxymetylová skupina, aminoskupina, skupina (CH2)cNHC02Rio, skupina -(CH2)c.NR5R6, alebo skupina -CO2R11, a R4 znamená vodík alebo CrC6-alkylovú skupinu; alebo (ii) R3 predstavuje vodík alebo Ci-C8-alkylovú skupinu, pričom alkylová skupina môže byť prípadne substituovaná aminoskupinou alebo skupinou -NHCO2R10, a R4 predstavuje vodík alebo CrCe-alkylovú skupinu; alebo (iii) R3 a R4 spoločne predstavujú skupinu (CH2)a.Z.(CH2)b;
c a a b znamená nula, 1 alebo 2;
nezávisle predstavujú celé číslo od 1 do 3;
-17a· · ·· ···· ·· ···· ·· · ·· • · ···· ·· ···· ··· ·· ·· ··
·· · ·· ···· ·· • · ·· · · · ···
-18• · · · · · ·· ···· ··· ·· ·· ·· · pričom prípadnými substituentmi sú Ci-C6-alkylová skupina, halogén, kyanoskupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, Ci-C6-alkoxylová skupina, trifluórmetylová skupina a trifluórmetoxylová skupina; alebo (d) R13 môže mať význam definovaný v (a), (b) alebo (c) s tou výnimkou, že ak obsahuje heterocyklický aromatický kruh obsahujúci najmenej jeden atóm dusíka, uvedený kruh môže byť prípadne substituovaný jednou alebo viacerými oxoskupinami susediacimi s dusíkom, pričom kruh je pripojený ku zvyšku molekuly prostredníctvom jedného z atómov dusíka alebo inak;
R2, R5, R6, R11, R9, R14, R15 a R16 navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík alebo Ci-C6-alkylovú skupinu, okrem toho, ak Y predstavuje NR9, -NR9R13 môže spoločne znamenať pyrolidínový alebo piperidínový kruh;
R10 predstavuje Ci-C6-alkylovú skupinu; a
R7 a R8 navzájom nezávisle od seba predstavujú vodík, Ci-C6-alkylovú skupinu alebo fenyl, prípadne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami zvolenými zo súboru zahrňujúceho Ci-C6-alkylovú skupinu, halogén, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, Ci-C6alkoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu a trifluórmetoxylovú skupinu;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, enántiomér alebo tautomér.
2. Kombinácia podľa nároku 1, kde vo vzorci I R3 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2)a.Z.(CH2)b, v ktorej Z znamená skupinu >NCO(CH2)nR13, skupinu >NCS(CH2)nR13 alebo skupinu >NCNH(CH2)nR13 a R13 predstavuje prípadne substituovaný fenyl, furyl, tienyl, tiazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl alebo pyrazinyl. 3 *
3. Kombinácia podľa nároku 2, kde vo vzorci I R13 predstavuje substituovaný fenyl alebo substituovaný pyridyl, pričom substituent je v para polohe.
ee · ·· ···· ·· ···· ·· · · · ·
-19• · ···· 9 9
9999 999 99 99 99 9
4. Kombinácia podľa nároku 2 alebo 3, kde vo vzorci I n predstavuje 0.
5. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R3 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2)a.Z.(CH2)b, v ktorej a a b každý znamená 2.
6. Kombinácia podľa nároku 1, kde vo vzorci I R4 predstavuje vodík a R3 znamená etyl, izopropyl, cyklopropyl, cyklobutyl, furyl, tienyl alebo substituovaný fenyl, pričom substituentmi je fluór alebo hydroxylová skupina.
7. Kombinácia podľa nároku 1, kde vo vzorci I R3 a R4 spolu predstavujú skupinu (CH2)a.Z.(CH2)b, v ktorej Z znamená skupinu >NCO2(CH2)nYR13 alebo >NCSO(CH2)nYR13.
8. Kombinácia podľa nároku 7, kde n predstavuje 0, Y znamená väzbu a R15 * 13 predstavuje CrCe-alkylovú skupinu alebo C3-C6-chlóralkylovú skupinu.
9. Kombinácia podľa nároku 7, kde n predstavuje 2, Y znamená kyslík a R13 predstavuje prípadne substituovaný fenyl.
10. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde vo vzorci I R1 a R19 navzájom nezávisle predstavujú vodík alebo halogén.
11. Kombinácia podľa nároku 10, kde najmenej jeden z R1 a R19 predstavuje fluór alebo chlór.
12. Kombinácia podľa nároku 11, kde R1 predstavuje 5-fluór alebo 5-chlór.
13. Kombinácia podľa nároku 12, kde R1 predstavuje 5-fluór a R19 znamená 8-fluór.
14. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde vo vzorci l R2 znamená vodík.
15. Kombinácia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde zlúčeninou vzorca I je
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9802333A SE9802333D0 (sv) | 1998-06-29 | 1998-06-29 | Novel combination |
| PCT/SE1999/001144 WO2000000200A1 (en) | 1998-06-29 | 1999-06-23 | A PHARMACEUTICAL COMBINATION COMPRISING A COX-2 INHIBITOR AND A iNOS INHIBITOR |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK18482000A3 true SK18482000A3 (sk) | 2001-07-10 |
Family
ID=20411898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1848-2000A SK18482000A3 (sk) | 1998-06-29 | 1999-06-23 | Farmaceutická kombinácia obsahujúca inhibítor cox-2 a inhibítor inos |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6248745B1 (sk) |
| EP (1) | EP1100505A1 (sk) |
| JP (1) | JP2002519324A (sk) |
| KR (1) | KR20010053252A (sk) |
| CN (1) | CN1313769A (sk) |
| AU (1) | AU4944799A (sk) |
| BR (1) | BR9911666A (sk) |
| CA (1) | CA2334515A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20004896A3 (sk) |
| EE (1) | EE200000766A (sk) |
| ID (1) | ID27394A (sk) |
| IL (1) | IL140022A0 (sk) |
| IN (1) | IN2000MU00721A (sk) |
| IS (1) | IS5794A (sk) |
| MX (1) | MXPA00012162A (sk) |
| NO (1) | NO20006559L (sk) |
| PL (1) | PL345028A1 (sk) |
| SE (1) | SE9802333D0 (sk) |
| SK (1) | SK18482000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200003808T2 (sk) |
| WO (1) | WO2000000200A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200007076B (sk) |
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0201450A3 (en) * | 1999-12-08 | 2003-02-28 | Pharmacia Corp Chicago | Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability, pharmaceutical compositions containing it and their preparation |
| AP2002002582A0 (en) * | 1999-12-23 | 2002-09-30 | Nitromed Inc | Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use |
| DE60122939T2 (de) * | 2000-12-21 | 2007-01-11 | Nitromed, Inc., Bedford | Substituierte arylverbindungen als neue, cyclooxygenase-2-selektive inhibitoren, zusammensetzungen und verwendungsverfahren |
| US7012098B2 (en) * | 2001-03-23 | 2006-03-14 | Pharmacia Corporation | Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers |
| EP1469846A2 (en) * | 2002-01-07 | 2004-10-27 | Pharmacia Corporation | Treatment of pain, inflammation, and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and aspirin |
| CA2487414A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| US20040077691A1 (en) * | 2002-06-21 | 2004-04-22 | Medinox, Inc. | Hydroxamate derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| AU2003247792B2 (en) | 2002-07-03 | 2009-09-24 | Nicox S.A. | Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
| US7244753B2 (en) * | 2002-07-29 | 2007-07-17 | Nitromed, Inc. | Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| AU2003260033A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-03-19 | Schering Aktiengesellschaft | Methods of treating acute respiratory distress syndrome |
| ES2275218T3 (es) | 2003-05-07 | 2007-06-01 | Osteologix A/S | Sales de estroncio hidrosolubles para el tratamiento de afecciones de cartilagos y/o huesos. |
| CA2628074C (en) | 2005-10-25 | 2014-01-14 | Shionogi & Co., Ltd. | Aminodihydrothiazine derivative |
| JP2007275193A (ja) * | 2006-04-04 | 2007-10-25 | Fujifilm Corp | 光プローブおよび光断層画像化装置 |
| WO2008049376A1 (en) | 2006-10-25 | 2008-05-02 | Huawei Technologies Co., Ltd. | Processing location update request method, network entity, congestion control method and apparatus |
| EP2114461A2 (en) * | 2007-01-19 | 2009-11-11 | Mallinckrodt Inc. | Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands |
| US8653067B2 (en) | 2007-04-24 | 2014-02-18 | Shionogi & Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating Alzheimer's disease |
| JP5383484B2 (ja) | 2007-04-24 | 2014-01-08 | 塩野義製薬株式会社 | 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体 |
| US20110070184A1 (en) * | 2008-03-24 | 2011-03-24 | Carolus Therpeutics, Inc. | Methods and compositions for treating atherosclerosis and related condidtions |
| KR101324426B1 (ko) | 2008-06-13 | 2013-10-31 | 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 | β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체 |
| CN102186841A (zh) | 2008-10-22 | 2011-09-14 | 盐野义制药株式会社 | 具有bace1抑制活性的2-氨基嘧啶-4-酮及2-氨基吡啶衍生物 |
| US8453441B2 (en) | 2008-11-06 | 2013-06-04 | Purdue Research Foundation | System and method for pump-controlled cylinder cushioning |
| MY145791A (en) * | 2009-05-25 | 2012-04-30 | Liang Woon San | A method for producing a nutraceutical composition and the nutraceutical produced by the method |
| MX2012006491A (es) | 2009-12-11 | 2012-07-03 | Shionogi & Co | Derivados de oxazina. |
| WO2011077726A1 (ja) * | 2009-12-24 | 2011-06-30 | 塩野義製薬株式会社 | ４－アミノ－１，３－チアジンまたはオキサジン誘導体 |
| BR112012017292B1 (pt) | 2010-01-13 | 2021-05-18 | Basf Se | variante de mananase, molécula de ácido nucleico, método para a preparação da mananase modificada, composição e uso da mananase modificada |
| BR112012021846B1 (pt) | 2010-03-12 | 2020-12-08 | Council Of Scientific & Industrial Research | processo para produção de violaceína e deoxiviolaceína contendo pigmento bioativo de chromobacterium sp. (mtcc 5522) |
| DE102010030500A1 (de) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Heliatek Gmbh | Verdampfbares organisch halbleitendes Material und dessen Verwendung in einem optoelektronischen Bauelement |
| EP2634188A4 (en) | 2010-10-29 | 2014-05-07 | Shionogi & Co | FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE |
| JP5816630B2 (ja) | 2010-10-29 | 2015-11-18 | 塩野義製薬株式会社 | ナフチリジン誘導体 |
| WO2012163466A1 (de) | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Josef Schweiger | Verbundkrone/verbundbrücke und verfahren zu deren herstellung |
| DE102011018604A1 (de) | 2011-04-25 | 2014-02-13 | Michael Friebe | Medikamenteninfusor für die Anwendung in stark magnetischen Umgebungen |
| US8883779B2 (en) | 2011-04-26 | 2014-11-11 | Shinogi & Co., Ltd. | Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BACE1 containing them |
| EP2764016B1 (en) | 2011-10-07 | 2019-03-13 | Lonza Ltd | Regulatable promoter |
| DE102012201426A1 (de) | 2012-02-01 | 2013-08-01 | Leibniz-Institut Für Polymerforschung Dresden E.V. | Verfahren zum verbinden von kunststoffen und verfahren zum lösen einer verbindung im kunststoffverbund und kunststoffverbund |
| DE102012007141A1 (de) | 2012-04-10 | 2013-10-10 | Bernhard Spindler | Jalousierbarer Rollladenpanzer |
| DE102012106428A1 (de) | 2012-07-17 | 2014-01-23 | Reha Technology GmbH | Vorrichtung zur therapeutischen Behandlung, System zur gerätegestützten Lokomotionstherapie und Verfahren zur Steuerung der Vorrichtung |
| WO2014024034A1 (es) | 2012-08-08 | 2014-02-13 | Choque Alberto Pati | Compostaje de residuos sólidos, liquidos y lodos biodegradables mediante humus de lombriz (eisenia foetida y especies similares) y mezclas de humus de lombriz y material estomacal con alto contenido de microrganismos |
| DE102012214452B4 (de) | 2012-08-14 | 2019-08-01 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Vorrichtung zum Auftragen einer fadenförmigen Masse |
| DE102012016116A1 (de) | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Josip Fellner | 360° Bag ln Box Spendersystem |
| DE102012214554A1 (de) | 2012-08-16 | 2014-02-20 | Robert Bosch Gmbh | Verfahren zur Überführung von Batterien in einen entladenen Zustand, Batteriemanagementsystem, Inverter, System zur Erzeugung einer Wechselspannung, Ladestromquelle und Kraftfahrzeug |
| DE102012108153A1 (de) | 2012-09-03 | 2014-03-06 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Rohling und Verfahren zur Herstellung einer Dentalrestauration durch substraktive Bearbeitung |
| EP2912035A4 (en) | 2012-10-24 | 2016-06-15 | Shionogi & Co | DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY |
| DE102012112186A1 (de) | 2012-12-12 | 2014-06-26 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Materialverbund, Verfahren zu dessen Herstellung, daraus hergestelltes System und Anwendung desselben |
| EP2956041A2 (de) | 2013-02-15 | 2015-12-23 | Jochen Mertens | Mixer mit massnahmen zur reduzierung des eintrages von luftsauerstoff in den mixer-inhalt |
| DE102013101712B4 (de) | 2013-02-21 | 2020-05-28 | Heliatek Gmbh | Photoaktives organisches Material für optoelektronische Bauelemente |
| DE102013101713B4 (de) | 2013-02-21 | 2020-10-01 | Heliatek Gmbh | Photoaktives, organisches Material für optoelektronische Bauelemente |
| DE102013102364A1 (de) | 2013-03-10 | 2014-09-11 | Informium Ag | Verfahren zur Herstellung eines Identifikationsmerkmals mit integriertem Kopierschutz |
| DE102013102366A1 (de) | 2013-03-10 | 2014-09-11 | Informium Ag | Vorrichtungen zur Herstellung und zum Auslesen eines Identifikationsmerkmals mit integriertem Kopierschutz |
| DE102013102365A1 (de) | 2013-03-10 | 2014-09-11 | Informium Ag | Identifikationsmerkmal mit integriertem Kopierschutz |
| DE102013004288A1 (de) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Matthias Lietzau | Fahrzeug Verbindungsfolie |
| DE202013002767U1 (de) | 2013-03-22 | 2013-05-28 | Lorenz-Montagesysteme Gmbh | Ausgleichende Seitverbindung von Solarmodulen |
| DE102013005741B3 (de) | 2013-04-05 | 2014-05-22 | IOT - Innovative Oberflächentechnologien GmbH | Vorrichtung zur Inertisierung bei UV-Bestrahlung in offenen Durchlaufanlagen |
| EP2792394B1 (de) | 2013-04-16 | 2016-07-27 | Jörg Beutler | Interaktive Geschwindigkeitssteuerung |
| DE102013104501A1 (de) | 2013-05-02 | 2014-11-06 | B. Braun Avitum Ag | Vorrichtung zur extrakorporalen Blutbehandlung |
| DE102013008359A1 (de) | 2013-05-16 | 2014-11-20 | Sew-Eurodrive Gmbh & Co Kg | Energiespeicher, der aus in Reihe geschalten Energiespeicherzellen aufgebaut ist, und Schaltungsanordnung zur passiven Symmetrierung einer Reihenschaltung von Kondensatoren |
| DE102013008919B4 (de) | 2013-05-24 | 2017-12-07 | Magdeburger Windkraftanlagen GmbH | Rotorsystem für die Energiewandlung von kinetischer Energie in Fluiden und Massenströmen |
| DE202013006258U1 (de) | 2013-07-11 | 2013-10-11 | IMM Ingenieurbüro GmbH | Vorrichtung zum Erzeugen von heizbaren Flächen mit homogener Wärmeverteilung |
| DE102013110693B4 (de) | 2013-09-27 | 2024-04-25 | Heliatek Gmbh | Photoaktives, organisches Material für optoelektronische Bauelemente |
| EP2873807A1 (de) | 2013-11-18 | 2015-05-20 | Siemens Aktiengesellschaft | Abdeckplatte, Laufschaufel, Radscheibe, Bolzen und Gasturbine |
| EP3071392B1 (de) | 2013-11-19 | 2019-09-25 | Fraunhofer Gesellschaft zur Förderung der Angewand | Verfahren zum verbinden von silikongummi mit einem substrat |
| EP2902692B1 (de) | 2013-12-06 | 2017-10-25 | MAGNA STEYR Engineering AG & Co KG | Bauteil eines Tanksystems |
| DE202014100570U1 (de) | 2014-02-10 | 2014-03-10 | Schlaadt Plastics Gmbh | Klappsystem zur Verbindung von Partikelschaumbauteilen mittels eines gegen Verlust gesicherten Steckelements |
| DE102014004280A1 (de) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Florian M. König | Impulssignal-Erzeugungsvorrichtung für Zwecke der autonomen Batterieaufladung oder 120-/230-Volt-Lampenversorgung |
| DE202014003299U1 (de) | 2014-04-14 | 2014-08-25 | Antje Koss | Stollenschuh mit Wechselstollensystem |
| DE202014004532U1 (de) | 2014-05-28 | 2014-08-05 | Hans-Dieter Cornelius | Hygienevorlage |
| DE102015214637A1 (de) | 2014-11-10 | 2016-05-12 | Hermann Roth | Vorrichtung zur Erzeugung eines alkaloidhaltigen Aerosols |
| DE102014017938A1 (de) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Florian M. König | Trichter-turbinenartige Vorrichtung mit elektromagnetischer Rotationssteuerung von Flüssigkeits-Mischvorgängen |
| DE102015000003A1 (de) | 2015-01-02 | 2016-07-07 | Solukon Ingenieure GbR (vertretungsberechtigte Gesellschafter: Andreas Hartmann, 86391 Stadtbergen und Dominik Schmid, 86165 Augsburg) | Baubehälter für Produktionsanlagen zur Herstellung von Bauteilen in Schichtbauverfahren |
| DE102015008129A1 (de) | 2015-01-22 | 2016-07-28 | Liebherr-Hausgeräte Lienz Gmbh | Verfahren zur Bestimmung der Dämmeigenschaft einer Wandung eines wärmeisolierten Behältnisses |
| DE102015000887A1 (de) | 2015-01-23 | 2016-07-28 | Arnulf Deinzer | Zahnreinigungsgerät mit ausfahrbaren Borsten |
| DE102015015877A1 (de) | 2015-12-09 | 2017-06-14 | Bayerisches Zentrum für angewandte Energieforschung, e.V. (ZAE Bayern) | Optisch schaltendes Element |
| DE102016006696A1 (de) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Christoph Jaeger | Flugautosystem |
| DE202016004226U1 (de) | 2016-07-06 | 2016-11-11 | Helmut Senkel | Schienensystem mit verfahrbaren Verbrauchern |
| CN106279585A (zh) * | 2016-08-26 | 2017-01-04 | 宁波圣达精工智能科技有限公司 | 一种阻燃智能密集书架的制备方法 |
| CN108832306B (zh) * | 2018-06-13 | 2023-11-03 | 中国科学院国家天文台 | 一种fast反射面中心孔柔性封堵结构 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR199800697T2 (xx) * | 1995-10-17 | 1998-07-21 | Astra Pharmaceuticals Limited | Farmas�tik olarak aktif kinazolin bile�imleri. |
-
1998
- 1998-06-29 SE SE9802333A patent/SE9802333D0/xx unknown
-
1999
- 1999-06-23 US US09/380,379 patent/US6248745B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-23 WO PCT/SE1999/001144 patent/WO2000000200A1/en not_active Ceased
- 1999-06-23 CN CN99810007A patent/CN1313769A/zh active Pending
- 1999-06-23 EE EEP200000766A patent/EE200000766A/xx unknown
- 1999-06-23 ID IDW20002691A patent/ID27394A/id unknown
- 1999-06-23 SK SK1848-2000A patent/SK18482000A3/sk unknown
- 1999-06-23 AU AU49447/99A patent/AU4944799A/en not_active Abandoned
- 1999-06-23 JP JP2000556785A patent/JP2002519324A/ja active Pending
- 1999-06-23 IL IL14002299A patent/IL140022A0/xx unknown
- 1999-06-23 BR BR9911666-9A patent/BR9911666A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-23 KR KR1020007014933A patent/KR20010053252A/ko not_active Withdrawn
- 1999-06-23 EP EP99933384A patent/EP1100505A1/en not_active Withdrawn
- 1999-06-23 CZ CZ20004896A patent/CZ20004896A3/cs unknown
- 1999-06-23 MX MXPA00012162 patent/MXPA00012162A/es unknown
- 1999-06-23 CA CA002334515A patent/CA2334515A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-23 PL PL99345028A patent/PL345028A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-06-23 TR TR2000/03808T patent/TR200003808T2/xx unknown
-
2000
- 2000-08-01 IN IN721MU2000 patent/IN2000MU00721A/en unknown
- 2000-11-30 ZA ZA200007076A patent/ZA200007076B/en unknown
- 2000-12-21 NO NO20006559A patent/NO20006559L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-12-27 IS IS5794A patent/IS5794A/is unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20010053252A (ko) | 2001-06-25 |
| US6248745B1 (en) | 2001-06-19 |
| IL140022A0 (en) | 2002-02-10 |
| CA2334515A1 (en) | 2000-01-06 |
| JP2002519324A (ja) | 2002-07-02 |
| NO20006559D0 (no) | 2000-12-21 |
| EE200000766A (et) | 2002-06-17 |
| AU4944799A (en) | 2000-01-17 |
| PL345028A1 (en) | 2001-11-19 |
| TR200003808T2 (tr) | 2001-06-21 |
| CN1313769A (zh) | 2001-09-19 |
| SE9802333D0 (sv) | 1998-06-29 |
| IN2000MU00721A (sk) | 2005-03-18 |
| EP1100505A1 (en) | 2001-05-23 |
| BR9911666A (pt) | 2001-03-20 |
| NO20006559L (no) | 2001-02-28 |
| MXPA00012162A (es) | 2001-05-01 |
| IS5794A (is) | 2000-12-27 |
| WO2000000200A1 (en) | 2000-01-06 |
| ZA200007076B (en) | 2002-02-28 |
| CZ20004896A3 (en) | 2001-06-13 |
| ID27394A (id) | 2001-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK18482000A3 (sk) | Farmaceutická kombinácia obsahujúca inhibítor cox-2 a inhibítor inos | |
| US6046191A (en) | Combination | |
| AU715380B2 (en) | Pyrazolopyrimidines for treatment of neuronal and other disorders | |
| JPH11349482A (ja) | 医 薬 | |
| US20100137398A1 (en) | Use of hdac inhibitors for the treatment of gastrointestinal cancers | |
| US3705946A (en) | Method of treating hyperuricemia | |
| WO2021188855A1 (en) | Symbiotic prodrugs for the treatment of cancer and other diseases | |
| AU2016381152B2 (en) | Indolizine derivatives, composition and methods of use | |
| US4188393A (en) | Treating spastic conditions or relaxing muscles | |
| US20100056460A1 (en) | Combination of organic compounds | |
| US5849774A (en) | Treatment of sepsis-induced acute renal failure | |
| WO2021177332A1 (ja) | Ｎｌｒｐ３インフラマソーム阻害剤及び炎症性疾患の予防又は治療のための医薬組成物 | |
| US4333945A (en) | Thiazoline and imidazoline derivatives useful as minor tranquilizers | |
| WO2025208233A1 (en) | Dual parp/hdac inhibitor for treating breast cancer, ovarian cancer, and prostate cancer | |
| US20250101059A1 (en) | ANTI-inflammatory Compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating disorders associated with inflammation | |
| JPS6323969B2 (sk) | ||
| CN118286210A (zh) | 一种艾曲波帕的用途 | |
| KR20220035143A (ko) | 사이클릭 디옥시리보뉴클레오티드 화합물 | |
| CA2229074A1 (en) | Nitric oxide synthase (nos) inhibitors | |
| US20090281159A1 (en) | Use of hdac inhibitors for the treatment of lymphomas | |
| IE66051B1 (en) | Pyrimido-benzothiazine derivatives for the treatment of inflammation allergy and cardiovascular disease |