SK279781B6

SK279781B6 - Bolus s plynulým uvoľňovaním na orálne podanie pre

Info

Publication number: SK279781B6
Application number: SK904-90A
Authority: SK
Inventors: Irwin B. Wood; Richard B. Toothill; Joseph C. Dietz
Original assignee: American Cyanamid Company
Priority date: 1989-02-28
Filing date: 1990-02-26
Publication date: 1999-03-12
Also published as: DE69007515T2; CZ283055B6; KR910015289A; CS9000904A2; AU5052290A; JP2563139B2; CA2010934C; JPH02268115A; RU2014832C1; JP3033965B2; HU901185D0; HUT53287A; KR0160976B1; CN1045228A; ATE103173T1; JPH02267351A; AU626992B2; ES2062118T3; DK0385106T3; EP0385106A1

Description

Predložený vynález sa týka bolu s plynulým uvoľňovaním na orálne podanie prežúvavcom, účinného na ochranu zvierat pred zamorením imágami alebo larvami helmintov, endoparazitického hmyzu, ektoparazitíckého hmyzu a roztočmi v priebehu predĺženého času.

Doterajší stav techniky

Rôzne metódy podávania veterinárnych produktov sú napríklad známe z US patentov č. 4 994 227, 4 166 107, 4 670 248,4 326 522, 4 806 527, 4 831 016 a EP 240 274 a EP 236 901. Všetky tieto patenty opisujú rôzne realizácie veterinárnych bolusov. Opísané realizácie však majú rôzne nevýhody, ako je nevhodná rýchlosť alebo nedostatočné uvoľňovanie látky alebo neznášanlivosť foriem s konkrétnymi účinnými látkami používanými podľa vynálezu.

Tak napríklad žiadny z prostriedkov, opísaných v US patentoch č. 4 806 527 a 4 831 016, nie je možné použiť na plynulé uvoľňovanie účinnej látky alebo na dosiahnutie preventívneho účinku. V EP 240 274 je bolus uvedený len ako jedna z ciest, ako je možné podávať zlúčeniny typu ívermektínu a nie sú tu opísané ani prostriedky na plynulé uvoľňovanie ani prostriedky na profylaktické ošetrenie. V US patente č 4 994 227 (ktorý je ekvivalentný EP 236 901) je opísaný bolus pre iné účinné látky, ako sú účinné látky podľa vynálezu a nie je tu uvedené, že by s ním bolo možné dosiahnuť uvoľňovanie rozložené do 3 až 6 mesiacov. Podobne ani prostriedky opísané v US patentoch č. 4 326 522 a 4 670 248 neumožňujú dosiahnuť také časové rozpätie uvoľňovania účinnej látky, aké je možné, ak sa použije tento vynález.

Podľa vynálezu sa na prípravu prostriedku s plynulým uvoľňovaním používa jedinečná kombinácia materiálov umožňujúcich dosiahnutie času uvoľňovania účinnej látky 3 až 6 mesiacov, takže je možné ich použitie na profylaktické ošetrenie zvierat.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je bolus s plynulým uvoľňovaním na orálne podanie prežúvavcom, účinný na ochranu týchto zvierat v priebehu predĺženého času pred zamorením imágami alebo larvami helmintov, endoparazitického hmyzu, ektoparazitíckého hmyzu a roztočmi, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje hmotnostne 0,3 až 10 % zlúčeniny LL-F28249a so vzorcom

23-(O-metyloxímu) zlúčeniny LL-F28249a so vzorcom

alebo ich derivátov, až 20 % glycerolmonostearátu, 3,0 až 10 % karnaubového vosku a 70,0 až 85 % síranu bárnatého alebo jemných častíc barytu.

Vo výhodnej realizácii sa predložený vynález týka bolu s plynulým uvoľňovaním, ktorý obsahuje hmotnostne 1,0 až 8,5 % 23-(O-metyloxímu) LL-F28249a alebo LL-F282249a, 14 až 16 % glycerolmonostearátu, 3,0 až 5,0 % kamaubového vosku a 70,0 až 80 % síranu bárnatého alebo jemných častíc barytu.

Vo veľmi výhodnej realizácii sa predložený vynález týka bolu s plynulým uvoľňovaním, účinného na potlačenie alebo na prevenciu zamorenia helmintmi pri prežúvavcoch, ktorý obsahuje hmotnostne 0,3 až 1,0 % zlúčeniny LL-F28249a alebo 23-(0-metyloxímu) LL-F28249a, 14 až 16 % glycerolmonostearátu, 3,0 až 5,0 % kamaubového vosku a 78,01 až 82,7 % síranu bárnatého alebo jemných častíc barytu.

Uvedené boly kontinuálne uvoľňujú do bachora ošetrovaných zvierat v priebehu predĺženého času terapeuticky alebo profylaktický účinné množstvo zlúčeniny LL-F28249a, jej 23-(O-metyloxímu) alebo ich derivátov.

Zistilo sa, že boly pre zvieratá podľa predloženého vynálezu sú účinné pri realizácii profylaktickej kontroly parazitov, ktoré napádajú dobytok, a že takáto kontrola je zrejme odvodená od kontinuálnej prítomnosti mimoriadne nízkych hladín zlúčeniny LL-F28249a alebo jej 23-(O-metyloxímu). Je možné tiež pozorovať, že profylaktické ošetrenie prežúvavcov nielenže zbavuje tieto zvieratá zamorenia nematódami, endoparazitickým hmyzom, ektoparazitickým hmyzom a roztočmi, ale ďalej tiež významne zvyšuje prírastky hmotnosti v porovnaní s neošetrenými zvieratami alebo zvieratami ošetrenými inými antihelmintickými antibakteriálnymi alebo akaricídnymi činidlami.

Profylaktické ošetrenie prežúvavcov (výnimočne nízkou dennou dávkou) pôsobení prekvapivo nielen pri prevencii a/alebo kontrole nematód, endo- a ektoparazitického hmyzu a akaríd, ale tiež výrazne zvyšuje hmotnostné prírastky v porovnaní s neošetrenými zvieratami alebo zvieratami ošetrenými inými antihelmintickými antibakteriálnymi alebo akaricídnymi činidlami.

Príprava bolu s kontrolovaným uvoľňovaním pre zvieratá podľa predloženého vynálezu sa uskutoční zmiešaním (hmotnostne) asi 0,3 až 10 % účinnej zložky, asi 3,0 až 10 % kamaubového vosku, asi 10 až 20 % glycerolmonostearátu a asi 70 až 85 % farmakologicky a farmaceutický prijateľného plniva s vysokou hustotou, vybraného zo skupiny tvorenej síranom bárnatým a barytom, pri teplote pod teplotou topenia vosku alebo zmesi. Zmes môže byť použitá v stupni odlievania sama osebe, alebo môže byť táto zmes peletizovaná, alebo vločkovaná pri použití extrudéra, alebo vločkovacieho zariadenia a výsledné pelety alebo vločky môžu byť použité na odlievanie.

Po zmiešaní sa zmes vyberie a buď prevedie do peletizačného extrudéra, alebo priamo do vstrekovacieho formovacieho stroja. Ak je na dosiahnutie homogenity požadovaná peletizácia, môže byť zmes peletizovaná pri použití trojstupňového teplotného profilu, ktorý zahŕňa stupeň plnenia, uskutočňovaný pri teplote pod teplotou topenia vosku, horúci prechodný stupeň, uskutočňovaný pri teplote nad teplotou topenia vosku a stearátu, a dávkovací stupeň, uskutočňovaný pri teplote pod teplotou topenia vosku a stearátu, ktorý je priamo spojený s matricou, vybavenou drviacou doskou; matrica vybavená drviacou doskou sa udržiava na teplotu v rovnakom rozmedzí ako je rozmedzie teploty dávkovacieho stupňa.

Výsledný extrudovaný materiál sa ochladí vzduchom na pelety s požadovanou veľkosťou. Požadovaná homogenita môže byť tiež dosiahnutá vločkovaním zmesi účinnej zložky, vosku a síranu bámatého alebo barytového plniva a potom hrudkovaním alebo granuláciou vosku v bežne dostupnom zariadení na dosiahnutie lepšej homogenity.

Výsledné pelety a/alebo suchá zmes materiálov sa prevedú od vstrekovacieho formovacieho zariadenia, ktoré pracuje pri použití trojstupňového teplotného profilu, podobného tomu, ktorý je používaný pri peletizácii; to znamená stupeň plnenia pod teplotou mäknutia zmesi, prechodný stupeň nad teplotou mäknutia a stupeň vstrekovania, pri ktorom je zmes vstrekovaná do formy pri teplote pod teplotu mäknutia zmesi. Forma sa ochladí s cieľom stuhnutia piluliek pre zvieratá. Takto získané pilulky pre zvieratá sa potom z formy odstránia a balia.

Ak sa uvedené postupy uskutočňujú so síranom bárnatým alebo inými plnivami a prídavnými činidlami, sú preferované jemné častice barytu. Použitie barytových jemných častíc má niektoré prednosti pred použitím síranu bámatého so stupňom čistoty podľa USP, napríklad použitie barytu zvyšuje tvrdosť piluliek pre zvieratá a znižuje stupeň erózie bolu (pilulky pre zvieratá). Bolus tak má kontrolovanej ší stupeň erózie a lepšie retardované uvoľňovanie zlúčeniny LL-F28249ot alebo jej 23-(O-metyloxím).

Počas výroby zmesí obsahujúcich vosk, glycerolmonostearát a účinnú zložku bolo zistené, že použitie jemných častíc barytu v porovnaní so síranom bámatým so stupňom USP poskytuje menej lepkavú a ľahšie spracovateľnú pevnú zmes.

Príprava bolu podľa predloženého vynálezu vstrekovaním vylúči nutnosť kryogénneho mletia pevnej zmesi alebo použitia ďalších lubrikantov, používaných často v iných metódach, ako je napríklad lisovanie pevných látok do tabliet. Ďalšou prednosťou je to, že je vylúčené recyklovanie častíc zachytených na sitách s otvormi s veľkosťou 0,149 mm. Lisovanie tabliet vyžaduje materiál s veľkosťou 0,149 mm, keďže použitie materiálu > 0,149 mm vedie k rýchlejšiemu uvoľňovaniu účinných zložiek z bolu.

Vo výhodnom spôsobe prípravy LL-F28249ct a 23-(0-metyloxím) LL-F28249a bolov podľa predloženého vynálezu vstrekovaním sa čas cyklu znižuje na asi 40 až 50 sekúnd. Plný výkon je možné očakávať pri udržiavaní prevádzkových podmienok pod 140 °C. Podmienky, vedúce k uvedeným skutočnostiam, zahrnujú: a) zvýšenie teplotného profilu, to znamená okolia bubna 90 °C teploty hubice; b) čas vstrekovania 20 sekúnd; c) vstrekovací tlak 70,3 kg/cm² a d) čas chladenia 20 sekúnd. Tieto podmienky majú za následok teplotu topenia medzi 89 až 90 °C, ktorá je pod kritickou teplotou rozkladu. Teplotne-časové štúdie ukázali, že je možné kontinuálne recyklovanie cez lejacie kanáliky s rozvádzacími kanálikmi vzhľadom na vynikajúcu stabilitu. Boly, pripravené vstrekovaním, majú vyššiu hustotu, sú tvrdšie a zdá sa, že erodujú nižšou rýchlosťou (ako je stanovené dezintegráciou v metanole) ako iné boly. Reologické údaje ukazujú, že lepšia „namáčateľnosť“ barytu chráni účinnú zložku pred teplotným rozkladom.

Keďže vstrekovanie je výhodnou metódou prípravy bolov podľa predloženého vynálezu, bolo tiež ukázané, že uvedené boly môžu byť pripravené ručnými vstrekovacími technikami. Bolo tiež nutné dokázať, že je možné výrazne meniť veľkosť bolov tak, aby boli získané veľkosti vhodné pre všetky veľkosti a druhy prežúvavcov. Pri použití ručnej vstrekovacej techniky sa zmieša monostearát a kamaubový vosk, tavia sa a zahrejú na 105 ± 5 “C. K tejto tavenine sa pridá účinná zložka a zmieša sa na homogénnu suspenziu. Pri kontinuálnom miešaní sa pridá k tejto suspenzii baryt. V miešaní sa pokračuje až do získania homogénnej krémovitej zmesi. Výsledný materiál sa naleje do formy, nechá sa schladiť na teplotu miestnosti a vyberie sa z formy. Veľkosť a hmotnosť bolov je samozrejme daná veľkosťou používaných foriem.

Predložený vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré ho nijako neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava inokula

Typické médium, použité pre rast rôznych štádií inokula, sa pripraví s týmto zložením:

dextróza 1,0 % dextrín 2,0 % extrakt z kvasníc 0,5 %

NZ amín 0,5 % uhličitan vápenatý 0,1% voda podľa potreby do 100 %

Médium sa sterilizuje. 100 ml dávka tohto sterilného média vo fľaši sa inokuluje myceliálnym zoškrabkom Streptomyces cyaneogriseus noncyanogenus NRRL 15773 zo šikmého agaru. Médium sa potom intenzívne pretrepáva na rotačnej trepačke 48 až 72 hodín pri 28 °C; získa sa primárne inokulum. Toto primárne inokulum sa potom použije na inokuláciu jedného litra uvedeného sterilného média, ktoré sa potom kultivuje pri aeróbnych podmienkach pri 28 °C počas 48 hodín, získa sa sekundárne inokulum.

Príklad 2

Fermentácia

Pripraví sa fermentačné médium s týmto zložením: dextrín 1,0 % sójový peptón 1,0 % melasa 2,0 % uhličitan vápenatý 0,1% voda podľa potreby do 100 %

Toto médium sa sterilizuje a potom sa jeho 30-litrová dávka inokuluje jedným litrom sekundárneho inokula, pripraveného postupom opísaným v príklade 1. Fermentácia sa uskutočňuje pri 30 °C pri prietoku sterilného vzduchu 30 litrov za minútu, tlaku 0,562 kg/cm² a miešaní rotačným miešadlom pri frekvencii otáčania 500 min'¹ počas 91 hodín; po tomto čase bola príprava skončená.

SK 279781 Β6

Príklad 3

IzoláciaLL-F28249a

Celkovo 26 litrov rmutu, pripraveného podľa príkladu 2, sa zmieša s 1500 g diatomickej hlinky a filtruje sa. Myceliálny koláč sa premyje 5 litrami vody a filtrát a vody sa odložia. Myceliálny koláč sa jednu hodinu mieša s 10 litrami metanolu, potom sa filtruje a premyje 5 litrami metanolu. Metanolový extrakt a metanol s premývania sa spoja a odparia na vodný zvyšok s objemom asi 1 až 2 litre. Tento vodný zvyšok sa zmieša s dvojnásobkom svojho objemu metylénchloridu a mieša sa pol hodiny. Metylénchloridová fáza sa oddelí a potom sa zahustí na sirup surového materiálu v množstve 27 g.

Týchto 27 g surového materiálu sa rozpustí v zmesi metylénchloridu a metanolu, prefiltruje sa cez bavlnu a bezvodý síran sodný sa odparí. Získa sa 7,0 g oleja.

170 g silikagélu sa rozmieša v metylénchloride s obsahom 12,5 % etylacetátu a naleje sa do stĺpca s rozmermi

2.5 x 58 cm. Olej sa rozpustí v metylénchloride s obsahom

12.5 % etylacetátu a nanesie sa na stĺpec. Stĺpec sa vymýva rovnakou zmesou rozpúšťadiel. Mobilná fáza sa pohybuje rýchlosťou 1,3 ml/minútu a zhromažďujú sa 15-minútové frakcie. Po 10 frakciách sa prietoková lýchlosť zníži asi na 0,5 ml/minútu, takže frakcie 1 až 10 sú 20-mililitrové, ďalšie asi 10-mililitrové a frakcie 11 až 98 sú asi 7-mililitrové. Pri frakcii 99 sa prietoková rýchlosť zvýši tak, že sa za 10 minút získajú 25-mililitrové frakcie. Zhromaždí sa celkovo 105 frakcií. Tieto frakcie sa testujú chromatografiou na tenkej vrstve v zmesi etylacetát: metylénchlorid (1 : 1).

Frakcie 55 až 62 sa spoja a odparením sa získa 150 mg pevnej látky, s obsahom LL-F28249a a β.

150 mg pevnej látky, obsahujúcej LL-F28249a a β, sa chromatografuje preparatívnou HPLC pri použití stĺpca s reverznou fázou (Whatman C8, 2,2 x 50 cm) a vytesňovaním 80 % (obj./obj.) metanolu vo vode. Prietoková rýchlosť je asi 10 ml/minútu a zhromažďujú sa frakcie po 2 minútach.

Frakcie 58 - 69 sa spoja, metanol sa odparí, pridá sa terc.butanol a zmes sa lyofilizuje; získa sa 60 mg čistého LL-F28249a.

Táto zlúčenina má tento vzorec:

Príklad 4

5-O-terc.butyldimetylsilyl-LL-F28249a

V 500 ml dichlórmetánu sa mieša 70 g LL-F28249a s 82,04 g imidazolu pri 20 °C pod dusíkom. Potom sa počas 5 minút pridá 43 g terc.butyldimetylsilylchloridu v 400 ml CH₂Cl2· Po hodine je reakcia skončená podľa vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie (HPLC), pri použití 50 % CH₃CN/50 % H₂O v gradientovej elúcii počas 10 minút na kolóne Whatman Partisil CCS/C₈ pri prietoku 8 ml/min.

Pridajú sa ďalšie 3 g terc.butyldimetylsilylchloridu a po 3 hodinách zmes obsahuje 92,3 % produktu, 0,3 % LL-F28249a a 1,16 % desilylovaného materiálu. Zmes sa zriedi dichlórmetánom a naleje sa do 2 litrov vody. Oddelí sa vrstva dichlórmetánu. Vodná časť sa extrahuje 2 1 dichlórmetánu a spojené organické vrstvy sa sušia síranom sodným. Dichlórmetánová vrstva sa odparí vo vákuu, získa sa 166 g titulnej zlúčeniny, ktorá je identifikovaná hmotnostnou spektrometríou a nukleárnou magnetickou rezonanciou (NMR).

Príklad 5

5-O-tcrc.butyldimetylsilyl-23-oxo-LLF28249a

V 5 litroch suchého dichlórmetánu sa mieša pod dusíkom 116 g 5-O-terc.butyldimetylsilyl LL-F28249a a pri 22 °C sa pridá 540 g NaOAc nasledujúcim prídavkom

172,5 g pyridíniumehlórehromátu (PCC). Po jednej hodine sa pridá ďalších 15 g PCC, keďže reakcia podľa HPLC nie je skončená. Po 2 hodinách sa pridá ďalších 10 g PCC a reakčná zmes sa mieša celkovo 5 hodín. Zmes sa naleje do 6 I zmesi ľad-voda a oddelí sa dichlórmetán. Vodná vrstva sa extrahuje CH₂C1₂ a spojené vrstvy CH₂C1₂ sa premyjú vodou a sušia síranom sodným. CH₂C1₂ sa odparí vo vákuu, získa sa 197,8 g surového produktu, ktorý sa rozpustí v 2 litroch Et₂O a filtruje sa. Roztok Et₂O sa premyje vodou (2 x 1000 ml), suší sa síranom sodným a odparí sa do sucha; získa sa 60 g titulnej zlúčeniny, ktorá je identifikovaná hmotnostnou spektrometríou a NMR spektroskopiou.

Použitie pyridíniumdichromátu namiesto pyridíniumehlórehromátu takisto vedie k titulnej zlúčenine.

Príklad 6

23-Oxo-LL-F28249ct

V 1,5 1 MeOH sa pri zahrievaní rozpustí 60 g 5-O-terc.butyldimetylsilyl-23-oxo-LL-F28249a a pri 0 °C sa pridá 30 g kyseliny p-toluénsulfónovej v 300 ml MeOH. Zmes sa mieša 3 hodiny a naleje sa do 6 litrov nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného v 6 litroch vody. Po miešaní sa zmes extrahuje 4 1 EtOAc a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa nasýti NaCl a extrahuje sa 2 x 6 1 EtOAc. Prvá EtOAc sa premyje nasýteným roztokom NaCl, spojí sa s ďalšími EtOAc extraktmi a suší sa síranom sodným. EtOAc sa odparí vo vákuu, získa sa 148,1 g tmavého zv/šku. Surový materiál sa potom chromatografuje HPLC na 1200 g oxidu kremičitého pri použití 1 % izopropanolu v CH₂C1₂ ako elučného činidla, monitoruje sa ultrafialovým detektorom/254 nm filter. Frakcie 39 až 42 sa spoje a odparia sa do sucha, získa sa 12,65 g titulnej zlúčeniny, ktorá má túto analýzu:

Pre Cj₆H₅₀O₈: vypočítané: 70,79 % C, 8,25 % H, zistené: 70,33 % C, 8,31 % H.

Titulná zlúčenina bola ďalej identifikovaná hmotnostnou spektrometríou a NMR spektroskopiou.

Príklad 7

23-O-Metyloxím-LL-F28249a

Do 930 ml suchého dioxánu sa pri teplote miestnosti pridá 70 g 23-oxo-LL-F28249a, 11,8 g NaOAc, 11,8 CHjONH₂.HC1 a 2,1 ml HOAc. Zmes sa pod dusíkom mieša tri dni a keď už nie je detegovaný HPLC žiadny východiskový materiál, odparí sa pri vákuu 650 ml dioxánu. Zvyšok sa naleje do 5 litrov vody a produkt sa extrahuje dichlórmetánom (4x2 1). Spojené extrakty sa premyjú vodou, sušia síranom sodným a odparia do sucha. Zvyšok sa roz pustí v 1500 ml Et₂O, roztok sa premyje vodou, suší síranom sodným a odparí do sucha. Získa sa 11,84 g titulnej zlúčeniny, ktorá sa identifikuje hmotnostnou spektrometriou a NMR spektroskopiou. Bola zistená táto elementárna analýza:

PreC₃₇H₅₃O₈N.l,5HjO: vypočítané: 66,64 % C, 8,46 % H, 2,10 %N, zistené: 66,82 % C, 8,13 % H, 2,32 % N.

Táto zlúčenina je predstavená týmto vzorcom:

Príklad 8

Príprava bolov s plynulým uvoľňovaním

Boly sa pripravia tak, že majú toto zloženie:

.ŕloJSky

3-CQ-metyloxlm)l.L-r2e249<í (89 x skutoe.i dlycerolmonostearÄt fcarnauhový vosk

O. 34

15, 95

3,96

79. 75

Monostearát a kamaubový vosk sa zmiešajú, tavia a zahrievajú na 105 ± 5 °C. K tejto tavenine sa pridá účinná zložka a zmieša sa na homogénnu suspenziu. K tejto suspenzii sa pri neustálom miešaní pridá baryt. V miešaní sa pokračuje až do získania homogénnej krémovitej zmesi. Vzniknutý materiál sa naleje do formy, nechá sa vychladnúť na teplotu miestnosti a vyberie sa z formy. Výsledné boly vážia medzi 51 a 53 gramami. Každý bolus je na obidvoch koncoch vypuklý a 19,05 mm hrubý pri šírke 22,22 mm a dĺžke 76,2 mm.

Špecifikácie pre glycerolmonostearát udávajú, že tento materiál má byť biely prášok alebo zrnká, v podstate bez obsahu cudzích látok. Veľkosť častíc nemá presiahnuť 5 % na US štandardnom site č. 20, kyslosť je 2-3,0 a obsah vlhkosti nie väčší ako 1,5 %. Celkové monoglyceridy majú presiahnuť 40 %, ale voľné kyseliny nemajú prestúpiť 1,5%.

Kamaubový vosk má byť žltý prášok, v podstate neobsahujúci cudzie prísady. 100 % vosku by malo byť 2,06 - 6,0 a živičný materiál, rozpustný pri 15 °C v acetóne, by nemal presiahnuť 5,0 %.

Baryt by mal byť šedý prášok, v podstate neobsahujúci cudzie látky, so sypnou hustotou asi 2,40 g/m*. Veľkosť častíc by mala byť taká, žc na site č. 200 US štandard sa nezdrží viac ako 4 % materiálu a nie viac ako 80 % prejde cez štandardné sito US č. 325. Chemická analýza pre prijateľný produkt je BaSO₄, 90 - 94 %, SiO₂, 7 - 8 % a Fe₂O₃, 0,1 až 0,2 %. Hustota bolov podľa tohto vynálezu má byť asi medzi 2,35 a 2,6 ± 0,6.

Iné bolové prípravky, pripravené rovnakým spôsobom sú uvedené v tabuľke I.

Tabuľka I

Bolové prípravky s pomalým uvoľňovaním

Zloíka A H C íl E F G n

23~< o-tnetyl•;ixXm>-t.L-F2B243

C 09 f. skut.J 13,34 1, F.9 8.441.70

CQ-metyloxíw)-LL-82Θ249

C 90 1 sskut . > 1,63 3.26 4.906,50

ZlrtfkA A B Ľ L) E F GH stearát 15,95 15,73 J4. 65 15. 70 14,40 14.40 14.4Π 14.41) karnauhnvŕ vo:U< 3,96 3,93 3,66 3.90 3.60 3.60 3. WJ :j. t.fl baryt 79.75 7H. 65 73. 25 7Π.7Ο 60.37 76.74 77.10 75. 50

100, 0 100, o 100. O 100, O 100. ťl ión. O lOCi. U 100, u

Príklad 9

Stanovenie eróznej rýchlosti bolov podľa predloženého vynálezu

Rýchlosť uvoľňovania liečiva z bolov, označených A, B a C v tabuľke I, sa stanoví tak, že sa najprv stanoví obsah zlúčeniny 23-(O-metyloxím)-LL-F28249a v boloch, ktoré budú podávané teľatám, vybraným pre tento test. Táto analýza ukazuje, že boly, ktoré boli hodnotené, obsahujú 0, 713, 1035 alebo 1260 mg 23-(O-metyloxím)-LL-F28249a. 50 až 53-gramové boly boli rozlomené na polovicu, zvážené a podané orálne, jedna polovica bolu na každé teľa. Ošetrené teľatá sú potom označené a napájané spôsobmi obvyklými pri chovaní dobytka. Potrava pre všetky zvieratá bola obvyklá pre dobytok.

V intervaloch 70, 119 a 167 dni po podaní boli štyri zvieratá z každej ošetrenej skupiny pitvané, boly boli vybrané a ich povrch bol skúmaný, či je drsný alebo hladký' a potom boli boly zvážené. Výsledky boli zaznamenané a vyhodnotené. Tento postup sa opakuje 119 dní po ošetrení v druhej skupine zvierat z každého ošetrenia a potom sa opakuje vždy 167 deň s treťou skupinou zvierat z každého ošetrenia.

Výsledky, získané v každej ošetrenej skupine, štyri teľatá na skupinu, boli spriememené a sú prehľadne uvedené v tabuľke II.

Tabuľka II

Erózna rýchlosť bolov A, B a C z tabuľky I

Priemerný Prie- Dni	Prle-	Prie-- rýchlosť	Priemerná
obsah	merná	cJo--	tnivr nó	mer. uvolftwaria	rýchlostí
23-CIF-	14-	bra -	UMOT	hmôt, mg/kq/deň	mq/kg/dcf'i
-roeLyl-	r.í a-	r < i a	rtuva-	zvie- 23-<'j-me-	uvolňovarila
oxiin-l.L -	taCná	tinlu	nie	rat v tyltix-fm)-
-F 21’1249«	ΗΠΙΟ t-		<12-	ot.dv Lt f-28249«	ux ínilLL-
<•»93 o	nos t		-ine	t.í zu 1 deň	->•78249.«
bale	bolu C Iľt)		l.yl·· - Γ29249=γ <mg> <mg/zvler.i/deň)	jrjku- d'j oriobra •ou riia bolu	ni-ídzi dňami 70 až 119 a 119 až 167

713 26.7 7CI 6.07

113. 4 P. 054

713 2I>, 7 119 4. 95

713

1035

119. ť. 0,041

122. 4 f,, ťl'PH

12L, B C, 071

I. 1 L. U Q, ťJSfi

129, 7 0. 041

129. I.I n, OOl

II. 3, 3 n, 059

129. 2 íl, 055

1035

26,1 167 5.31

1260

25. H 70

1260 íl. 02H

O. 0014

O. 02.S

D, 0

U. 012.

n. ue

Príklad 10

Príprava bolov s plynulým uvoľňovaním a ich hodnotenie pri potláčaní gastrointestinálnych helmintov a kliešťov Boophilus microplus hovädzieho dobytka

Bolové prípravy s plynulým uvoľňovaním, obsahujúce v podstate 23-(0-metyloxím)-LL-F28249a, glycerolmonostearát, kamaubový vosk a baryt, sa pripravia zmiešaním príslušných množstiev každej zložky v miešači, udržiavanom na asi 80 °C počas 10 minút.

Po zmiešaní sa zmes vyberie a prenesie do peletizačného extrudéra a/alebo priamo do odlievacieho zariadenia.

Ak sa uskutoční peletizácia, zmes sa potom peletizuje pri použití zvonovito tvarovaného teplotného profilu, ktorý má chladenú plniacu sekciu (50 až 60 °C), horúcu prechodnú sekciu (100 až 110 °C) a chladenú dávkovaciu sekciu (5 až 60 °C) priamo spojenú s 3,175 mm matricou, vybavenou otvormi s veľkosťou 0,84 mm a mriežkovou drviacou doskou. Matrica je udržiavaná pri teplote 55 až 60 °C. Výsledný vytláčaný povraz sa ochladí na vzduchu (prúd vzduchu privádzaný k otvorom matrice) a reže sa použitím horúceho noža na pelety dlhé 6,35 mm.

V prípade priameho plnenia do suchého miešača môže byť použitý plniaci systém, ako je Vibra-Screen na dopravu materiálu do odlievacieho systému, využívajúci horúci dopravnikový systém a uzatvárajúcu hubicu. Podmienky pre odlievanie by mali mať zvonovitý teplotný profil, opísaný pre peletizačnú operáciu, to znamená čas plnenia (10 až 20 s), čas odlievania (10 až 20 s), tlak pri vstrekovaní 70,3 kg/cm³ a čas zdržania (5 až 10 s). Výsledné boly vážia asi 51 g každý a majú hustotu asi 2,5 g/cm³ a tvrdosť, meranú na Delamar-lise, asi 77 až 80 kg.

Boly, pripravené touto metódou, sú uvedené ďalej.

Bolové prípravky pripravené vstrekovaním

7l.nžk.i

Z htnotnont.r-iň l.1n) ľ J K l

Získané údaje sú uvedené v tabuľkách III a IV ďalej. Je zrejmé, že kontrolné zvieratá, neošetrené po prvých 67 dňoch pokusu, sú veľmi silno zamorené dávkou v tejto perióde pokusu. Tieto zvieratá sa potom ošetria levamisolom a zamorenie nematódami sa veľmi výrazne zníži. Zvieratá, ktoré dostali boly podľa predloženého vynálezu, obsahujúce 713 až 1260 mg 23-(O-metyloxím)-LL-F28249a, v podstate neobsahujú zamorenie nematódami od 28 dní do 167 dní po ošetrení.

Kliešte sa odstránia počas jedného týždňa po ošetrení bolmi, obsahujúcimi 1 035 mg až 1 260 mg 23-(O-metyloxím)-LL-F28249a. Zvieratá, ktoré dostali boly, obsahujúce 713 mg účinnej zložky, sa zbavili kliešťov za dva týždne. Kontrolné zvieratá boli ponorené do roztoku pôsobiaceho proti kliešťom s cieľom prevencie mortality. Ošetrené zvieratá sú bez kliešťov počas 97 dni až do obdobia chladného počasia, v ktorom sa kontrolné zvieratá zbavia zamorenia kliešťami.

Tabuľka III

Hodnotenie bolov, obsahujúcich 23-(O-metyloxím)-LL-F28249a, na predĺžené potlačenie zamorenia hovädzieho dobytka nematódami

Dnípo Omgbolus 713mgbcAus 1035mgbolu$ ošetrení zvieratá priem, zvieratá priem, zvieratá priem.

WB/T1 EPG WB/T1 EPG WE/T1 EPG

1260 mg beluš zvieratá priem.

WB/T1 EPG

0	12/12	5t9	12/12	873	12/12	552	12/12	381
28	11/11	1041	12/12	0	12/12	0	12/12	0
44	11/11	1465	12/12	D	12/12	0	10/10	0
6S	IO/IO’	2043	12/12	0	12/12	0	10/10	0
97	7/7	108	8/8	0	8/8	0	6/6	0
116	7/7	308	7/8	25	8/8	0	6/6	0
140	3/3	317	4/4	25	5/5	0	3/3	0
167	2/3	717	4/4	0	3/5	0	1/3	100

WB/T1 = s bolami/zvieratá celkovo * kontrolné zvieratá, ošetrené levamisolom (3,75 mg/kg) po dňoch pokusu

EPG = vajíčka nematód na gram výkalov

23- Cti iKtyloxím) Ι.Λ.-Ι·^«249αί

b.tryh.

O, l.l

14, 413 •j, κ>η θ2. OO

I I

-jlyoírulmi ňnnt <-ar dt karn.iwhiivý wifik baryt

12S. 2R

31. 32

713. fiO

3. 24 .14. 40

3. e.n

70, 7G

2H. 4!d

12S.20

31, '12

HňS.21

4, 04

14. 40

3. Fín

77. 18

2. 1'j .125, 20

L. 32

871. 29

14. 40

3, ΠΠ

7b, 84

26, 4 3

59, 04

14. 70

300. 72

S cieľom vyhodnotiť uvedené prípravky na ničenie helmintov gastrointestinálneho traktu a zamorenia hovädzieho dobytka kliešťami boli uskutočnené nasledujúce testy.

Päťdesiat dva teliat, ustajnených a na pastvine (mladšie ako jeden rok), bolo zvolených pre hodnotenie bolov opísaných a označených I, J, K a L.

Boly obsahujú 0,713, 1,035 alebo 1260 mg 23-(O-metyloxím)-LL-F28249a na 1/2 bolu s hmotnosťou asi 25 gramov.

Počas týždňa pred ošetrením sa teľatá zamoria dvoma rôznymi počtami vajíčok nematód (oddelene) a odhadne sa stupeň zamorenia kliešťami. Zvieratá sa vybavia ušnou visačkou, zvážia sa a rozdelia sa do štyroch ošetrených skupín, 12 teliat na skupinu. Piata skupina sa tiež vybaví ušnými visačkami (4 zvieratá) a zváži sa. Táto skupina sa použije pre štúdium možnosti znovu zavedenia bolov získaných po nekropsii iných zvierat.

Rôzne počty vajíčok nematód sa podávajú jeden týždeň, jeden mesiac a mesačne počas 5 mesiacov, alebo dokiaľ nie je ďalšia adekvátna kontrola.

Tabuľka IV

Hodnotenie bolov, obsahujúcich 23-(O-metyloxím)-LL-F28249a pri predĺženej kontrole populácie nematód u hovädzieho dobytka

Mtawaú **pe bchidť

HAEMOWCHUS PLACEI

OSTEkTAOtA ratTFRtAGI coo ρέλια K/mctata ten

OESOPHAGOSTONLM mcrvoc taň*¹. i«n

1»?

IM «417 («90-414»)

5« (Ml-Mri

IN

W (M-na)

IM

Μ.»

J51U

IM IM |S775Í>

IN IM (O.U3)

IM INIM

IM ININ nt njim

1J9J9 I3Da· (tl7?t-32K0>

IN

IM (Ml)

NJ »’J «I iOO II»

JW? tu lone iim-an» rgr-mn pnMiaMi nt IN IMim

W.4 IN 1«IM

«.J IM iorIN «Μ 41]2 (HOTjymn uj-wn íh-wo) ro-n * na zviera (v polovici bolu 25 gramov) * * počet nematód : počet v () znamená rozsah + zviera s holom nemá červy

Príklad 11

Hodnotenie bolov s pomalým uvoľňovaním pre profylaxiu psoroptického svrabu hovädzieho dobytka

Vstrekovacou technikou opísanou v príklade 10 sa pripravia boly obsahujúce v 1/2 bolu 23-(O-metyloxím)-LL-F28249a. Pripravené boly majú toto zloženie:

Zložky

X hmotiTOstné gramy

23· ((i-mi»t y 1 oxlm)L l.-F'2H?49<ť 91y< ;erf-»lir>i>nos’»-t«er á t karnatibcivý vonk baryL

1.H3 1.61

15. 73 1.6, 52 'I. 93 4. .12

70. Hl 02. 75

100. 0

105. CM3

Hovädziemu dobytku, ošetrovanému bolami, sa podá polovica 50-gramového bolu, obsahujúceho 750 mg 23-(0-metyloxím)-LL-F28249a.

Na pokus sa vyberú jalovice. Zvieratá sa umiestnia na suchý pozemok a začne sa s ozdravovacím programom na ochranu pred bežnými zdravotnými problémami. Zvieratá sa označia ušnou visačkou a umiestnia do stajňových ohlávok, aby sa zabránilo zamoreniu svrabom olizovaním.

Živé roztoče sa potom prenesú na každé zviera. Prenos sa uskutoční prenesením zoškrabú z ťažko zamorených darcov na pokusné zvieratá. Zo zvierat sa vyberú náhodne štyri nezamorené zvieratá, ktoré nebudú umiestnené v stodole. Tieto štyri zvieratá sú ošetrené bolami a infikované o jeden týždeň neskôr. Na každé z týchto zvierat sa umiestnia roztoče, šesťkrát počas ďalších dvoch týždňov.

Dbá sa na to, aby nedochádzalo k prenosu infekcie medzi zvieratami. Zoškrab sa uskutočňuje v týždenných intervaloch a hodnotí sa ten istý deň.

Spočítajú sa roztoče použitím 20 - 30 x deliaceho mikroskopu. Bolus, obsahujúci 375 mg, chráni pred psoroptickým svrabom hovädzí dobytok, ktorý dostal šesť silných dávok roztočov.

Získané údaje sú uvedené v tabuľke V.

Tabuľka V

Priemerný počet živých roztočov (Psoroptes ovis) na zvieratá

Hnlut; T TI χχχ

Zložky X hmôt.. gramy X hmôt. gramy X hmôt.

23~<p-«tótyloxím)-

LL-F29249<ŕ	1. 62	6. 64 3. 24	26. 49	4. 64	42. 1b
glycerol·
-monostea-
rát	14, 4(1	50. 04 14. 40	12b. 28	14, 40	125, 28
kar t iautiiľivý
vosk	3, 60	14. 76 J. 60	31. 32	3, 6ΓΙ	31. 32
bar yt	no. 38	329. 56 78, 76	685, 21	77. 16	671, 29

J. defi pred o«et16

Dm po ošetrení s a hu J ú c i

375 mg 23••(Π-metyloxím>LL-F20249«ť XX

XX

U l.l neošetrená 274

130 421. 757

464 mŕtve kontrola

Pri hodnotení boli boly rozlomené na polovicu.

Bolus I obsahuje 375 mg Al/pol bolu Bolus II obsahuje 750 mg AI/pol bolu Bolus III obsahuje 1125 mg AI/pol bolu AI = účinná zložka

Pred ošetrením boli všetky zvieratá odvážané, vybavené ušnými visačkami a prehliadkou im boli zisťované vši. Počet vší bol odhadnutý na základe vizuálnej prehliadky 2 - 3 cm ochlpenej časti každého z nasledujúcich miest: uší, očí, ňufáku, papule, hrude, laloka, chrbta, zadku, chvostového konca a bedier. Zvieratá boli náhodne rozdelené do skupín po piatich, tri skupiny boli ošetrené a jedna bola kontrolná. Skupinám I, II a III boli dané boly obsahujúce pokusné zlúčeniny, skupina I bola neošetrená. Všetky zvieratá boli uzatvorené na 2 akrových pozemkoch a podľa potreby kŕmené lucernou a minerálnymi prísadami. Vši na zvieratách boli odhadnuté po 7, 14, 28 dňoch a vždy po dvoch mesiacoch počas testu.

Odhad vší bol uskutočnený tak, že zvieratá boli držané v ohlávke pri umelom osvetlení.

Vzorky výkalov (asi 10 g) boli skúmané na obsah nematód 7., 28. deň a každý mesiac neskôr. Vzorky boli uchované pri -10 °C.

Všetky boly, použité pri ošetrení (375 mg, 750 mg a 1125 mg), výrazne znížili počet vší Solenoptes capillatus 1 týždeň po ošetrení.

Kompletné potlačenie vši cicavej (Solenoptes capillatus) na dobytku, ošetrené bolami, bolo dosiahnuté po 100 dňoch.

Príklad 13

Hodnotenie bolov s pomalým uvoľňovaním na potlačenie Hypoderma spp. hovädzieho dobytka v predĺženom čase

Boly, použité pri tomto hodnotení, boli pripravené vstrekovaním podľa príkladu 10. Hodnotené boly majú toto zloženie:

123 149 so

66 39 20

14

16

XX = skupina s bolami nebola zamorená počas 1 týždňa po začiatku testu; potom sa zistilo, že kolónie roztočov sa nemôžu na zvieratách ošetrených bolami vytvoriť. Hodnoty sú stanovené zo vzoriek 2 zoškrabov z jedného zvieraťa - = kolónie roztočov sa nemôžu vytvoriť

Príklad 12

Hodnotenie bolov, obsahujúcich 23-(O-metyloxim)-LL-F28249a, na voš cicavú a stav výkalov

Boly, použité v tomto teste, boli pripravené vstrekovacou technikou, opísanou v príklade 10. Pripravené boly majú toto zloženie:

Zložky

23-<Q-«ielyloxím)LL-F2B24*lrt glycĎrOlnianciSitearát k arnautiavý vnr.k tiíiryt hmôt.. gramy

V týchto testoch boli narodené teľatá (nerozdelené podľa pohlavia), zamorené prvým instar-štádiom Hypoderma spp., náhodne rozdelené do štyroch skupín po 4 teľatách. Jedna skupina slúži ako neošetrená kontrola, iná skupina dostala polovicu 50 až 54 gramového bolu, obsahujúceho 375 mg 23-(O-metyloxím)-LL-F28249a. Polovica bolu sa teľatám podáva guľôčkovou pištoľou.

Účinnosť po podaní sa stanoví vizuálnym hodnotením a palpáciou chrbta teliat po týždňoch na prítomnosť strečkov. Ošetrenie 23-(O-metyloxim)-LL-F28249a bolami je úplne účinné proti Hypoderma spp. Žiadne larvy neboli zistené na chrbte teliat, ktoré dostali 375 mg boly, obsahujúce uvedenú zlúčeninu, počas 72 dni pokusu; ale neošetrená kontrol7

SK 279781 Β6 ná skupina mala priemerne 12 (rozsah 4-19) lariev/teľa pri maxime počtu 58. deň a 8,8 po 72. dňoch.

Príklad 14

Hodnotenie bolov, obsahujúcich od 75 do 1875 mg LL-F28249a, na predĺžené potláčania nematód a vší hovädzieho dobytka

Boly pre hodnotenie boli pripravené takto:

Monostearát a kamaubový vosk boli zmiešané, roztavené a zahriate na 105 + 5 °C. K tejto tavenine sa pridá účinná látka a premieša sa na homogénnu suspenziu. K tejto suspenzii sa pri plynulom miešaní pridá baryt. V miešaní sa pokračuje až do získania homogénnej krémovitej zmesi. Výsledný materiál sa naleje do formy, nechá sa vychladnúť na teplotu miestnosti a vyberie sa z formy. Výsledné boly vážia medzi 51 a 53 gramami. Každý bolus je na obidvoch koncoch zaoblený a hrubý 19,05 mm, široký 22,225 mm a dlhý 76,2 mm.

Polovica bolu (hmotnosť 25,5 až 27,0) sa podá teľatám na pastvine. Účinnosť sa sleduje počas 120 dní stanovením počtu vnútorných a vonkajších parazitov.

C doporučená dávka10 defi Ú a deh 62 bolus T

C 75 m>3>1.0 bolus II (3751IJ boluH ľlT.T (1 B75 mgi 10

C2H5CD

C2H50>

C2H5O5

C29S0)

5(99.9X3 755 14f» !44O(67X> 205 ι:κΐύϋχ> o nc 100X) * 1 zviera 25 EPG ** 6 zvierat s holom malo 0 PEG; 4 zvieratá bez bolu mali pozitívne EPG

Tabuľka VII

Účinnosť LL-F28249a bolu proti nematódam hovädzieho dobytka, % kontroly nematód lJT:et.rerile x dohytka HaFtmonnhtm i Est.F:rt.agl a Cnnper la □eso p’ilaAJFjtu njra

Zloženie % hmôt.

q X hmôt.

X titn.it.

Ll.-F2Ú249rt Π. 34 <jlyci:-rol·-moriorst.n.trát 15, 95 karnaubuvý baryl. 73.75

5.1 l.AÚ Z.1.35 11.44

23'3. 25 15, 73 235. 95 14, F15

59,4-0 3, 93 58,95 3, KG

1136.25 7«, 65 1178.75 73.25

126. 6

219. 75

54. AO

109«. 75 boluq10 bolus10

GTSmA bolus10 lev.imi.sol 10

10fJ

100100

100LOG

2375729

Bolus I obsahuje 75 mg LL-F28249a na polovicu bolu, bolus II obsahuje 375 mg LL-F28249a na polovicu bolu a bolus III obsahuje 1875 mg LL-F28249a na polovicu bolu.

V tomto teste sa zvieratá na pastvine rozdelia náhodne do skupín po 5 zvieratách a označia sa ušnými visačkami. Výkaly všetkých zvierat sa skúšajú pred začatím testu s cieľom stanovenia priemerného počtu vajíčok nematód na gram výkalov testovaných zvierat. Pre všetky teľatá bol zistený obsah medzi 2700 až 3000 vajíčkami na gram výkalu. Test začal tým, že všetky zvieratá dostali polovicu bolu s hmotnosťou asi 25 až 27 gramov. Kontrolné zvieratá dostali 3,75 mg/kg telesnej hmotnosti levamisolu na začiatku testu a 62. deň; iné ošetrované skupiny dostali polovicu opísaných bolov I, II alebo III obsahujúcich 75,375 alebo 1875 mg LL-F28249a. Zvieratá boli potom umiestnené do individuálnych ohradených pastvín a v určitých intervaloch počas 120 dní testované. 7., 16., 32., 62., 91. a 106. deň po ošetrení boli zhromaždené výkaly každého zvieraťa a bol stanovený priemerný počet vajíčok nematód na gram výkalov. Získané údaje dokazujú, že 75 mg bolus znižuje počet vajíčok nematód a zaťaženie nematódami na nižšiu hladinu ako dve ošetrenia levamisolom. 375 mg a 1875 mg boly poskytli 99,9 % zníženie nematódových vajíčok počas jedného týždňa a poskytli 99,9 % zníženie nematód. Vynikajúce hmotnostné prírastky zvierat, ktoré dostali 375 a 1875 mg boly, sú vysoko výrazné. Hmotnosť zvierat, ktoré dostali 75 mg bolus, bola ekvivalentná kontrolnému pokusu s levamisolom.

Tabuľka IV

Hodnotenie bolov, obsahujúcich 75, 375 a 1875 mg LL-F28248a, na potlačenie nematód hovädzieho dobytka

Priemerný počet vajíčok nematód na gram výkalov kontrola priem, počet červov (odčervené 57 dní predtým)

Tabuľka VIII

Hmotnostný prírastok hovädzieho dobytka, ošetreného levamisolom 3,75 mg/kg 0. a 62. deň, a bolami, obsahujúcimi LL-F28249a a uvoľňujúcimi 0,37 mg/zviera/deň, 1,96 mg/zviera/deň alebo 3,76 mg/zviera/deň LL-F28249a

IKetrnnic

Priemerný hmotrinctný prírastok ťkq> cido dTta U dni 7 62 lltj

Leu.imis il (3,75 ing/kj O. rlnň a 67.

bolus T 75mg (9.0031 mg/kg/deč) bolus J.I 375109 (U. 016 mg/ky/diíO 6 bolus ITT 1 nTHmg (ú. 931 mg/kg/dert) H

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Bolus s plynulým uvoľňovaním na orálne podanie prežúvavcom, účinný pri ochrane týchto zvierat počas predĺženého času pred zamorením dospelými jedincami alebo larvami helmintov, endoparazitického hmyzu, ektoparazitického hmyzu a akarídami, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,3 až 10 % hmotn. zlúčeniny LL-F28249ot so vzorcom

SK 279781 Β6

23-(O-metyloxím) LL-F28249a so vzorcom alebo ich derivátov,

10 až 20 % hmotn. glycerolmonostearátu, 3,0 až 10 % hmotn. kamaubového vosku a 70,0 až 85 % hmotn. síranu bámatého alebo jemných častíc barytu.

2. Bolus s plynulým uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje hmotnostne 1,0 až 8,5 % 23-(O-metyloxím) LL-F28249ct alebo LL-F28249oi, 14 až 16 % glycerolmonostearátu, 3,0 až 5,0 % kamaubového vosku a 70,0 až 80 % síranu bámatého alebo jemných častíc barytu.

3. Bolus s plynulým uvoľňovaním, účinný pri potláčaní alebo prevencii zamorenia helmintmi pri prežúvavcoch, podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,3 až 1,0 % LL-F28249a alebo 23-(O-metyloxím) LL-F28249a, 14 až 16 % glycerolmonostearátu, 3,0 až 5,0 % kamaubového vosku a 78,01 až 82,7 % síranu bámatého alebo jemných častíc barytu.