SK281135B6 - Derivát arylbenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Derivát arylbenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK281135B6
SK281135B6 SK1053-95A SK105395A SK281135B6 SK 281135 B6 SK281135 B6 SK 281135B6 SK 105395 A SK105395 A SK 105395A SK 281135 B6 SK281135 B6 SK 281135B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
diaminomethylene
methylphenyl
formula
methyl
acid
Prior art date
Application number
SK1053-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK105395A3 (en
Inventor
Rolf Gericke
Dieter Dorsch
Manfred Baumgarth
Klaus-Otto Minck
Norbert Beier
Original Assignee
Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung filed Critical Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung
Publication of SK105395A3 publication Critical patent/SK105395A3/sk
Publication of SK281135B6 publication Critical patent/SK281135B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde význam jednotlivých substituentov je uvedený v opise. Opisuje sa spôsob prípravy tohto derivátu, farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky nezávadnú soľ. Vzhľadom na antiarytmické vlastnosti týchto zlúčenín a ich schopnosť pôsobiť ako inhibítory celulárnych antiporterov Na+/H+ sa používajú na výrobu liečiv na liečenie arytmií, angíny pectoris, infarktov a na preventívne ošetrenie uvedených indikácií.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov arylbenzoylguanidínu, spôsobu ich prípravy a ich použitia ako účinnej látky pri predchádzaní a pri ošetrovaní chorôb, ako arytmií, angíny pektoris a infarktov.
Doterajší stav techniky
Štruktúrne podobnými zlúčeninami ako podľa vynálezu sú napríklad zlúčeniny opísané v európskom patentovom spise číslo EP 04 16499.
Najznámejšou účinnou látkou skupiny acylguanidínov je amilorid. Táto látka však vykazuje predovšetkým saluretický účinok a pôsobí na zníženie krvného tlaku, čo je pri liečení porúch srdcového rytmu nežiaduce a jeho antiarytmické vlastnosti sú veľmi slabé.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, najmä zlúčeniny použiteľné na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát arylbenzoylguanidínu všeobecného vzorca (I)
kde znamená
R1 - A, CF3, CH2F, CHF2, C2Fs, CN. NO2, Hal, C=CH alebo -X-R,
R2 a R3 - od seba nezávisle H, Hal, skupinu A, -X-R4, CN, NO2, CF3j CH2F, CHF2, C2F5j CH2CF3, - SO„-R6, -SO2NR4R5, Ph alebo Oph,
R4 - H, A, cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylmetyl so 6 až 8 atómami uhlíka, skupinu CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, Ph alebo-CH2-Ph,
R5 - H alebo skupinu A alebo
R4 a R5 - spolu dohromady aj alkylén so 4 až 5 atómami uhlíka, pričom skupina CH2 môže byť nahradená atómom O, S, skupinou NH, NA alebo N-CH2-Ph,
R6 - skupinu A alebo Ph,
A - alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
X-O, S alebo NR5,
Ph - nesubstituovaný alebo jedenkrát, dvakrát alebo trikrát skupinou A OA, NR4R5, F, Cl, Br, J alebo CF3 substituovaný fenyl, naftyl alebo bifenynylyl, n -1 alebo 2 a
Hal - F, Cl, Br alebo J, ajeho fyziologicky vhodné soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a ich fyziologicky nezávadné soli majú hodnotné farmakologické vlastnosti a dobre sa znášajú. Sú to inhibítory celiámych antiportérov Na’/IÚ. teda účinné látky, ktoré bránia výmennému bunkovému mechanizmu NíÚTF (Diising a kol., Med. Klin 87, str. 478 až 384, 1992) a preto sú dobrými antiarytmikami najmú na liečbu arytmií, ktoré vznikajú v dôsledku nedostatku kyslíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky nezávadné soli sú vhodné najmä na liečenie infarktu, na predchádzanie infarktu a na liečenie angíny pectoris. Pôsobia aj proti všetkým patologickým hypoxickým a ischemickým poškodeniam, takže nimi možno liečiť ako primáme, tak i sekundárne vyvolané choroby. Ako účinné látky sú vhodné i na preventívne použitie.
Z chrániacich účinkov týchto substancii pri patologických hypoxických alebo ischemických situáciách vyplývajú ďalšie možnosti použitia pri chirurgických zákrokoch s cieľom ochrániť prechodne menej zásobovaných orgánov, ďalej pri transplantácii orgánov na ochranu odobratých orgánov, pri angioplastických cievnych alebo srdcových zásahoch, pri ischémii nervového systému, pri liečení šokových stavov a na preventívne zabránenie hypertónie.
Ďalej je možné uvedené zlúčeniny použiť ako liečivá pri chorobách podmienených bunkovou proliferáciou, ako je artérioskleróza, diabetické následné komplikácie, nádorové ochorenia, horúčkovité ochorenia, najmä pľúc, pečene, obličiek, ako aj hypertrofia a hyperplázia orgánov. Ďalej sa tieto zlúčeniny hodia na použitie v diagnostike na odhalenie chorôb, ktoré sú sprevádzané zvýšenou činnosťou antiportérov Na+/IF, napr. v erytrocytoch, trombocytoch a leukocytoch.
Účinky zlúčenín sa dajú stanoviť pomocou známych metód, ako napr. uvádza N. Escobales a J. Figueroa v J. Membráne Biol. 120,41 - 49 (1991) alebo L. Counillon, W. Scholz, H. J. Lang a J. Pouysségur v Mol. Pharmacol. 44, 1041 - 1045 (1993).
Ako pokusné zvieratá sa hodia napr. myši, potkany, morčatá, psi, mačky, opice a ošípané.
Zlúčeniny je možné využívať ako liečivá v humánnej aj vo veterinárnej medicíne. Ďalej je možné uplatniť ich tiež ako medziprodukty na výrobu ďalších účinných látok liečiv.
V uvedenom vzorci predstavuje A rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 - 6, výhodne 1-4, najmä 1,2 alebo 3 atómami uhlíka, výhodne metyl, ďalej etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, ďalej sekbutyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl (3-metylbutyl), hexyl alebo izohexyl (5-metylpentyl).
R1 znamená predovšetkým A OA alebo Hal, najmä Br alebo Cl, ďalej však tiež CH2F, CHF2, CF3 alebo C2F5.
R2 a R3 znamenajú predovšetkým nezávisle od seba H, A-SO2, A CF3, Cl, Br, CN alebo OA.
R2 a R3 predstavujú nezávisle od seba H, A-SO2, A, CF3, Cl, Br, CN alebo OA.
R2 a R3 predstavujú nezávisle od seba H, A-SO2, A, CF3, Cl, Br, CN alebo OA. Prednosť sa dáva najmä jednému z obidvoch zvyškov pre H3C-SO2-, zatiaľ čo ďalší je výhodne vodík. Ak jeden zo zvyškov znamená A-SO2, nachádza sa výhodne v polohe metá ku skupine guanidín-karbonyl. Tiež sa dáva prednosť benzoylovej skupine, ktorá má v piatej polohe zvyšok metylsulfonyl a na druhej polohe alkylovú skupinu, výhodne metyl alebo etyl.
R4 znamená, práve tak ako R5, H alebo A
Keď R4 a R5 znamenajú dohromady alkyly, potom je alkylová skupina výhodne nerozvetvená, dáva sa prednosť -(CHjX-, pričom k znamená 4 alebo 5; výhodné sú aj -(CH2)2-O-(CH2)2-, (CH2)2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-NA-(CH2)2-, ch2-o-(CH2)2-, CH2-NH-(CH2)2 alebo CH2-NA-(CH2)2-, resp. -CO-(CH2)3-, -CO-(CH2)4- alebo -CH2-CO-(CH2)2-.
Ph znamená výhodne nesubstituovaný alebo raz substituovaný fenyl Cl, Br, A, OA, NH2, NHA NA2 alebo CF3.
R6 predstavuje prednostne A najmä metyl alebo aj výhodne nesubstituovaný fenyl.
Zvyšok X znamená predovšetkým O alebo NH.
Všeobecne platí, že zvyšky ako napr. R4, R5 alebo Ph, ktoré sa vyskytujú niekoľkokrát môžu byť rovnaké alebo rozdielne, t. j. sú od seba nezávislé.
Predmetom vynálezu sú teda najmä tie zlúčeniny podľa vzorca (I), v ktorých aspoň jeden z uvádzaných zvyškov má udaný výhodný význam. Niektoré prednostné skupiny zlúčenín môžu byť vyjadrené v ďalšom texte uvedenými vzorcami (la)
SK 281135 Β6 až (Ih), ktoré zodpovedajú vzorcu (I) a kde bližšie neoznačené zvyšky, ktoré majú vo vzorci (I) udaný význam v (la) - R1 znamená A a R2 znamená -SO2-CH3 alebo -SO2-NH2;
v (lb) - R’ znamená A a Ph znamená nesubstituovaný alebo raz A alebo Hal substituovaný fenyl;
v (lc) - R1 znamená A a R2 znamená - SO2-CH3;
v (Id) - Ph je v para polohe ku guanidylkaibonylovej skupine a znamená nesubstituovaný alebo raz A substituovaný fenyl;
v (Ie) - Ph má význam prednostný podľa (Id) a R2 znamená SO2-A a je v metá polohe ku guanidylkarbonylovej skupine;
v (If) - R1 znamená metyl, etyl alebo propyl, resp. izopropyl a R3 je H;
v (Ig) - zvyšok Ph je v para polohe ku skupine guanidylkarbonyl, R2 znamená - SO2-CH3 a R3 znamená H;
v (Hl) - R1 znamená Hal a R2 znamená - SO2-A.
Spôsob prípravy derivátu arylbenzoylguanidínu všeobecného vzorca (1), kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, a jeho soli podľa vynálezu spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)
kde R1, R2, R3 a Ph majú uvedený význam a kde znamená
Q - Cl, Br, skupinu OA, O-CO-A, O-CO-Ph, OH alebo inú reaktívnu zvyškovú OH-skupinu alebo ľahko neofilnú substituovateľnú odstupujúcu skupinu, necháva reagovať s guanidínom, alebo sa benzoylguanidín všeobecného vzorca (III)
kde R1, R2 a R3 majú uvedený význam a kde znamená R7 - Cl, Br, J alebo skupinu O-SO2-R8 a R8 - skupinu A Ph alebo CF3, necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)
Ph-B(OR9)2 (IV), kde znamená
R9 - II, skupinu A alebo dohromady alkyly s 2 až 4 atómami uhlíka, alebo sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá namiesto aspoň jedného atómu vodíka obsahuje aspoň jednu redukovateľnú skupinu alebo niekoľko prídavných väzieb C-C a/alebo C-N, s redukčným činidlom alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá namiesto aspoň jedného atómu vodíka obsahuje aspoň jednu solvolyzovateľnú skupinu, necháva reagovať so solvolyzačným činidlom a/alebo sa získaná zásada všeobecného vzorca (I) premieňa reakciou s kyselinou na soľ.
Aj naďalej sa vzorcami uvádzanými rímskymi číslicami mienia vždy všeobecné vzorce, a/alebo že sa získaná zásada vzorca (I) premení pôsobením kyseliny na jednu z jej solí.
Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu napokon pripraviť obvyklými metódami, ako je to opísané v literatúre (napr. v štandardných prácach, ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley, and Sons, Inc., New York; ako aj v uvedenej patentovej prihláške), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom je možné využiť varianty známe samy o sebe, ktoré tu nie sú uvedené.
Východiskové látky môžu byť podľa želania tiež pripravené in situ tak, že sa neizolujú z reakčnej zmesi, ale ďalej sa uvádzajú do reakcie so zlúčeninami podľa vzorca (I).
Dáva sa prednosť zlúčeninám vzorca (I), pričom sa aktivovaný derivát kyseliny karboxylovej vzorca (II), kde Q je výhodne Cl alebo -O-CH3, uvedie do reakcie s guanidínom. Obzvlášť vhodné sú tie reakčné varianty, pri ktorých sa voľná kyselina karboxylová II (Q = OH) premení známym spôsobom na aktivovaný derivát, ktorý sa potom priamo bez akejkoľvek medziizolácie nechá reagovať s guanidínom. Metódy, pri ktorých je možné medziizoláciu vynechať, sú napr. aktivácia karbonyldiimidazolom, dicyklohexylkarbodiimidom alebo tzv. Mukayama-Variant(Angew. C. hem. 91,788 -812 (1979)).
Karboxylové kyseliny vzorca (II) sú známe. Pripravujú sa najmä tzv. krížovou väzbou s katalyzátorom Pd, ako napr. Suzuki-väzbou (Synlett. 207, 1992), Výhodné katalyzátoiy sú napr. Pd(PPH3)4 alebo (Ph3P)2PdCl2.
Karboxylové kyseliny vzorca (II) sa pripravujú aj nukleofilnou aromatickou substitúciou z vhodných derivátov kyseliny reakciou s kyselinou arylboronovou alebo estermi kyseliny arylboronovej vzorca (IV). Reakcia prebieha analogicky ako reakcia zlúčenín (ΙΠ) a (IV). V ďalšom texte bude opísaná.
Obzvlášť vhodné zlúčeniny vzorca (IV) sú napr. kyselina fenylboronová, a 2-, 3- alebo 4-alkylfenylboronová alebo jej estery, ktoré môžu prípadne obsahovať prídavné substituenty.
Reakcia vhodného derivátu karboxylovej kyseliny vzorca (II) s guanidínom prebieha spôsobom známym samým o sebe v protónnom alebo aprotónnom - polárnom alebo nepolámom inertnom organickom rozpúšťadle.
V ďalšom sa uvádzajú vhodné rozpúšťadlá na reakcie zlúčenín (III) a (IV). Výhodné rozpúšťadlá sú metanol, THF dimetoxyetán, dioxán alebo z nich pripravené zmesi, ako aj voda. Reakčné teploty sú napr. teploty medzi 20 °C a teplotou varu rozpúšťadla. Reakčné časy sa pohybujú medzi 5 min. a 12 hod. Je vhodné aplikovať pri reakcii neutralizátor. Na to sú vhodné niektoré druhy zásad, ktoré nemôžu rušiť reakciu. Vhodné sú najmä anorganické zásady, ako je uhličitan draselný alebo z organických zásad trietylamín alebo pyridín alebo aj nadbytok guanidínu.
Zlúčeniny podľa vzorca (I) môžu byť tiež pripravované tak, že sa benzoylguanidín vzorca (III) nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (IV). Východiskové látky pre zlúčeniny vzorca (II) môžu byť jednoducho pripravené reakciou príslušne substituovaných benzoových kyselín alebo od nich odvodených reaktívnych derivátov kyselín, ako sú halogenidy, estery alebo anhydridy, s guanidínom za reakčných podmienok známych a všeobecne obvyklých na prípravu amidov. Vhodné sú zasa také reakčné varianty, ktoré boli už predtým uvedené na reakciu zlúčeniny (II) s guanidínom.
Zlúčeniny vzorca (IV) sú práve tak, ako aj ich príprava, všeobecne známe. Ak nie sú známe, môžu sa pripraviť známymi metódami.
Príprava zlúčeniny (II), ako aj reakcia zlúčeniny (III) so zlúčeninou podľa vzorca (IV) prebieha spôsobom známym samým o sebe, výhodne v protónnom alebo aprotónnom polárnom inertnom organickom rozpúšťadle.
Pri príprave zlúčeniny vzorca (II), pri reakcii zlúčeniny vzorca (II) s guanidínom alebo pri reakcii zlúčeniny (Π) so zlúčeninou (IV) je vždy účelné pracovať za prítomnosti zásady alebo s nadbytkom zásaditých komponentov. Ako zásady sú vhodné napr. hydroxidy, uhličitan, alkoholáty alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín alebo organické zásady, ako trietylamín alebo pyridín, ktoré je možné použiť aj v nadbytku a ktoré potom môžu slúžiť ako rozpúšťadlá.
Ako inertné rozpúšťadlo sú vhodné predovšetkým alkoholy ako metanol, etanol, izopropylalkohol, n-butanol alebo terc.butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofu3
SK 281135 Β6 rán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglym); ketóny ako acetón alebo butanón; nitrily ako acetonitril; nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; amidy ako hexametyltrianiid kyseliny fosforečnej, sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); chlórované uhľovodíky ako dichlórmetán, chloroform, trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo chlorid uhličitý; uhľovodíky ako benzén, toluén alebo xylén. Ďalej sú vhodné aj zmesi týchto rozpúšťadiel.
Výhodný postup pri reakcii zlúčeniny (III) so zlúčeninou (IV) spočíva v tom, že sa príslušný benzoylguanidín rozpustí v inertnom rozpúšťadle ako napr. toluéne s tetrakis(trifenylfosfln-paládium-(O)) a potom sa po kvapkách pridá kyselina boronová alebo príslušný ester kyseliny boronovej (Suzukiväzba).
Ďalej je možné získať zlúčeniny vzorca (I) tak, že sa uvoľnia zo svojich funkčných derivátov solvolýzou, najmä hydrolýzou alebo hydrogenolýzou.
Výhodné východiskové látky na solvolýzu, resp. hydrogenolýzu sú také látky, ktoré zodpovedajú vzorcu (I), ale namiesto jednej alebo viacerých voľných amino- a/alebo hydroxyskupín obsahujú príslušnú chránenú amino- a/alebo hydroxyskupinu, výhodne takú, ktorá namiesto jedného atómu vodíka, ktorý je spojený s atómom dusíka, nesie chrániacu skupinu aminoskupiny, najmú také, ktoré namiesto NH-skupiny nesú R’-N-skupinu, kde R’ znamená chrániacu skupinu aminoskupiny a/alebo také, ktoré namiesto atómu vodíka hydroxyskupiny nesú chrániacu skupinu hydroxyskupiny, napr. tie, ktoré zodpovedajú vzorcu (I), avšak namiesto skupiny OH nesú skupinu OR”, kde R” znamená chrániacu skupinu hydroxyskupiny.
V molekule východiskovej zlúčeniny sa môže nachádzať aj viacero rovnakých alebo rôznych chránených aminoa/alebo hydroxyskupín. V prípade, že sa prítomné chrániace skupiny od seba líšia, môžu byť v mnohých prípadoch selektívne odštiepené.
Výraz „chrániaca skupina aminoskupiny“ je všeobecne známy a vzťahuje sa na skupiny, ktoré sú vhodné na to, aby chránili aminoskupinu pred chemickými reakciami (aby ju blokovali), ale sú pritom ľahko odstrániteľné potom, čo sa požadovaná chemická reakcia uskutočnila na inom mieste molekuly. Takými typickými skupinami sú najmú nesubstituované alebo substituované acyl-, aryl-, (napr. 2,4-dinitrofenyl (DNP)), aralkoxymetyl-) napr. benzyloxymetyl) alebo aralkylskupiny (napr. benzyl, 4-nitrobenzyl, trifenylmetyl). Pretože sa aminochrániace skupiny po požadovanej reakcii (alebo reakčných sledoch) odstraňujú, nie je ich typ a veľkosť všeobecne podstatná, výhodné sú však tie, ktoré obsahujú I - 20, najmä 1 - 8 atómov uhlíka Výraz „acylskupina“ má v súvislosti s predloženým spôsobom najširší význam. Zahŕňa acylskupiny zavádzané alifatickými, aralifatickými, aromatickými alebo heterocyklickými karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami ako najmä alkoxykarbonyl-, aryloxykarbonyl- a predovšetkým aralkoxykarbonylskupiny. Príklady takých acylskupín sú alkanoyl ako acetyl, propionyl, butyryl; arylalkanoyl ako fenylacetyl; aroyl ako benzoyl alebo toluoyl; aryloxyalkanoyl ako fenoxyacetyl; alkoxykarbonyl ako metoxykarbonyl, etyoxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl (HOC), 2-jódetoxykarbonyl; aralkyloxykarbonyl ako benzyloxykarbonyl (CBZ), 4-metoxybenzyloxykarbonyl, 9-fluórenylmetoxykarbonyl (FMOC). výhodné aminochrániace skupiny sú BOC, DNP a BOM, ďalej CBZ, benzyl a acetyl.
Výraz „hydroxychrániaca skupina“ je všeobecne známy a vzťahuje sa na skupiny, ktoré sú vhodné na to, aby chránili hydroxyskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú ľahko odstrániteľné potom, čo žiadaná chemická reakcia prebehla na inom mieste molekuly. Takými typickými skupinami sú uvedené nesubstituované alebo substituované aryl-, aralkyl- alebo acylskupiny, ďalej aj alkylskupiny. Charakter a veľkosť hydroxychrániacich skupín nie je podstatná, pretože sa po žiadaných chemických reakciách alebo reakčnom slede opäť odstraňujú; výhodné sú skupiny s 1 -
- 20, najmä 1-10 atómami uhlíka. Príklady hydroxychrániacich skupín sú medzi inými tcrc.butyl, benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluénsulfonyl a acetyl, pričom obzvlášť výhodné sú benzyl a acetyl.
Funkčné deriváty zlúčenín vzorca (I), používané ako východiskové látky, môžu byť vyrobené zvyčajnými spôsobmi, ktoré sú opísané napr. v uvedených základných prácach a patentových prihláškach, napr. reakciou zlúčenín, ktoré zodpovedajú vzorcom (II) a (III), kde však aspoň jedna z týchto zlúčenín namiesto atómu vodíka obsahuje chrániacu skupinu.
Uvoľnenie zlúčení vzorca (I) z jej funkčných derivátov sa darí - podľa použitej chrániacej skupiny - napr. silnými kyselinami, výhodne s kyselinou trifluóroctovou alebo kyselinou chloristou, ale aj s inými silnými anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, silnými organickými karboxylovými kyselinami, ako je kyselina trichlóroctová alebo sulfónovými kyselinami, ako je benzén- alebo p-toluénsulfónová kyselina. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, ale nie je vždy nevyhnutná.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné výhodne organické, napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, éter, ako je tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid (DMF), halogénové uhľovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej aj alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropylalkohol ako aj voda. Ďalej prichádzajú do úvahy zmesi uvedených rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa výhodne používa v nadbytku bez prídavku ďalšieho rozpúšťadla, kyselina chloristá vo fonne zmesi kyseliny octovej a 70 % kyseliny chloristej v pomere 9:1. Reakčné teploty na štiepenie výhodne ležia medzi asi 0 a asi 50 °C, výhodne sa pracuje medzi 15 a 30 °C (laboratórna teplota).
BOC-skupina môže byť napr. výhodne odštiepená 40 % kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo asi 3 až 5 N HCI v dioxáne pri asi 15 až 60 °C, FMOC-skupina asi 5-20 % roztokom dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v DMF pri 15 až 50 °C. Odštiepenie DNP-skupiny sa darí napr. asi 3 - 10 % roztokom 2-merkaptoetanolu v DMF/vode pri 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odštiepiteľné chrániace skupiny (napr. BOM, CBZ alebo benzyl) môžu byť odštiepené napr. spracovaním s vodíkom za prítomnosti katalyzátora, napr. katalyzátora na báze vzácneho kovu, ako je paládium, výhodne na nosiči, ako je uhlie. Ako rozpúšťadlá sú pritom vhodné uvedené rozpúšťadlá, najmä napr. alkoholy, ako je metanol alebo etanol alebo amidy ako DMF. Hydrogenolýza sa obvykle uskutočňuje pri teplote medzi asi 0 a 100 °C a tlaku medzi asi 1 a 200 bar, výhodne 20 až 30 °C a 1 -10 bar. Hydrogenolýza CBZ-skupiny sa darí napr. dobre na 5 -
- 10 % Pd-C v metanole pri 20 - 30 °C.
Zásada vzorca (I) môže byť pomocou kyseliny premenená na príslušné adičné soli s kyselinou. Pre reakciu prichádzajú do úvahy tie kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa použiť anorganické kyseliny, napr. kyselina sírová, kyselina dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, kyseliny fosforečné, ako je kyselina trihydrogénfosforečná, kyselina amidosírová, ďalej organické
SK 281135 Β6 kyseliny, najmú alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické mono- alebo viacsýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, napr. kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina propiónová, kyselina pivalová, kyselina dietyloctová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina fúmarová, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina glukónová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina metán- alebo etánsulfónová, kyselina etándisulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyseliny naftalén-mono- a disulfónové, kyselina laurylsírová.
Zlúčeniny vzorca (I) a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu využiť na prípravu farmaceutických prípravkov, najmä nechemickou cestou. S týmto cieľom môžu byť spojené s najmenej jedným pevným, kvapalným a/alebo polotuhým nosičom alebo pomocnou látkou a aj prípadne v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími účinnými látkami a upravené na vhodnú dávkovaciu formu.
Predmetom vynálezu sú potom prostriedky, najmä farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú najmenej jednu zlúčeninu vzorca (I) a/alebo jednu z jej fyziologicky prijateľných solí.
Tieto prípravky sa môžu využiť ako liečivá v humánnej alebo veterinárnej medicíne, ako nosiče prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické substancie, ktoré sú vhodné na enterálne (napr. orálne), parcnterálne alebo topické použitie a nereagujú s novými zlúčeninami, napr. voda, rastlinné oleje, benzylakoholy, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát, želatína, sacharidy, ako laktóza alebo škrob, stearát horečnatý, mastenec, lanolin, vazelína. Na orálne použitie slúžia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie sú to čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy, pasty, lotiony, gély, spreje, peny, aerosóly, roztoky (napr. roztoky v alkoholoch, ako je etanol alebo izopropylalkohol, acetonitril, DMF, dimetylacetamid, 1,2-propándiol alebo ich vzájomné zmesi a/alebo s vodou alebo púder. Nové zlúčeniny môžu byť tiež lyofilizované a získané lyofilizáty sa môžu použiť napr. na prípravu injekčných preparátov.
Na topické použitie prichádzajú do úvahy najmä tiež lipozomálne prípravky. Uvedené prípravky môžu byť sterilizované a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú látky sprievodné, konzervačné, stabilizačné a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli s cieľom ovplyvniť osmotický tlak, ďalej pufre, farbivá, ochucovadlá a/alebo aromáty. Je možné tiež - ak je to žiaduce - pridať jednu alebo niekoľko ďalších účinných látok, napr. jeden alebo viacero vitamínov.
Zlúčeniny vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné soli môžu byť použité u zvierat alebo u ľudí, najmä u cicavcov, ako sú opice, psi, mačky, potkany alebo myši, a pri terapeutickom ošetrovaní ľudského alebo zvieracieho tela na potláčanie chorôb, najmú pri terapii a/alebo profylaxii narušeného kardiovaskulárneho systému. Sú vhodné najmä na liečenie arytmií, najmä tých, ktoré sú vyvolané nedostatkom kyslíka, na liečenie angíny pectoris, infarktov, ischémií nervového systému, ako napr. záchvatov mŕtvice alebo mozgových edémov, šokových stavov a na preventívne ošetrovanie.
Látky je možné ďalej nasadiť ako terapeutické prostriedky pri ochoreniach, kde dochádza k proliferácii buniek, ako je artérioskleróza, diabetické neskoré komplikácie, ná dorové ochorenie, fibrózy, ako aj hypertrofia alebo hyperplázia orgánov.
Pritom sa podávajú látky podľa vynálezu, obvykle analogicky ako známe arytmiká, napr. apridin, výhodne v množstvách medzi 0,5 a 5 mg, najmä medzi 0,02 a 0,5 mg na dávkovaciu jednotku. Denné dávkovanie sa pohybuje výhodne medzi asi 0,0001 až 0,1, najmä medzi 0,0003 až 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti. Špeciálne dávkovanie pre určitého pacienta však závisí od najrozličnejších faktorov, najmä od účinnosti nadsadených špeciálnych zlúčenín, od veku, telesnej hmotnosti, od všeobecného zdravotného stavu, od pohlavia, od spôsobu stravovania, od dĺžky podávania lieku, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti príslušného ochorenia, ktoré sa má liečiť. Dáva sa prednosť orálnej aplikácii.
Príklady
V ďalej uvádzaných príkladoch je potrebné pod „obvyklým spracovaním“ rozumieť:
Ak je to potrebné, pridá sa voda, extrahuje sa organickým rozpúšťadlom, ako je etylacetát, oddelí sa, vysuší sa organická fáza nad síranom sodným, filtruje sa, odparí sa a vyčistí sa pomocou chromatografie a/alebo kryštalizácie.
Príklad 1
Roztok metylesteru kyseliny 2-metyl-4-/4-metylfe.nylsulfonylbenzoovej (dá sa pripraviť reakciou metylesteru kyseliny 3-metylsulfonyl-4-bróm-6-metylbenzoovej s kyselinou tolylboronovou) a 1,5 g guanidínu v 50 ml metanolu 5 hodín a potom sa odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa upraví vodou, zostávajúci kryštalizát sa odsaje a pôsobí sa naň verd. lúhom sodným. Odfiltruje sa pevný zvyšok, ktorý vykryštalizuje z etanolu a získame N-diaminometylén-2-metyl-4-/4-metylfenyl/-5-metylsulfonylbenzamid, t. t. 222 až224°C.
Analogicky s metylesterom kyseliny 2-etyl-4-/4-metylfenyl/-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-/4-metylfenyl/-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-propyl-4-(4-metyIfenyl)-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-propyl-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbcnzamid;
s metylesterom kyseliny 2-izopropyl-4-(4-metylfenyl)-5-mctylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-izopropyl-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-butyl-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-butyl-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-(2-butyl)-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-(2-butyl)-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamid;
s - metylesterom kyseliny 2-metyl-4-fenyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-metyl-4-fenyl-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-etyl-4-fenyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-fenyl-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-propyl-4-fenyl-5-metylsulfonylbenzoovej
SK 281135 Β6
N-diaminometylén-2-propyl-4-fenyl-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-izopropyl-4-fenyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-izopropyl-4-fenyl-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-butyl-4-fenyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminomctylén-2-butyl-4-fenyl-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-(2-butyl)-4-fenyl-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-(2-butyl)-4-fenyl-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-etyl-4-(3-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diammometylén-2-etyl-4-(3-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-chlór-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-chlór-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-bróm-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-bróm-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-fluórmetyl-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-fluórmetyl-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-trifluórmetyl-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-trifluórmetyl-4-/4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-pentafluóretyl-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-pentafluóretyl-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-metoxy-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-metoxy-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-kyano-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-kyano-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-nitro-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-nitro-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-etinyl-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-ctinyl-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamid.
Príklad 2
700 mg N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-metylfenyl)-metylsulfonylbenzamidu (dá sa pripraviť podľa príkladu 1) sa suspenduje v 50 ml vody a zmieša s 1,8 ml IN HCI. Po filtrácii a lyofilizácii získame N-diaminometyl-2-metyl4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamid; hydrochlorid 1.1. 205 °C.
Analogicky získame z voľných zásad tieto hydrochloridy: N-diammometylén-2-etyl-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid;
N-diaminometylén-2-propyl-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid;
N-diaminometylén-2-izopropyl-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid;
N-diaminometylén-2-butyl-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid;
N-diaminometylén-2-(2-butyl)-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid;
N-diaminomctylén-2-ctyl-4-fenyl-5-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid;
N-diaminometylén-2-propyl-4-fenyl-4-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid;
N-diaminometylén-2-izopropyl-4-fenyl-5-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid;
N-diaminometylén-2-izopropyl-4-fenyl-5-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid;
N-diaminometylén-2-butyl-4-fenyl-5-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid;
N-diaminometylén-2-(2-butyl)-4-fenyl-5-metylsulfonylbcnzamidhydrochlorid;
N-diaminometylén-2-metyl-4-fenyl-5-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid;
N-diaminometylén-2-chlór-4-(4-metylfenyl)-5-metylsuIfonylbenzamidhydrochlorid;
N-diaminometylén-2-bróm-4-(4-metylfenyl-5-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid;
N-diaminometylén-2-fluórmetyl-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid;
N-diaminometylén-2-trifluórmetyl-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid;
N-diaminometylén-2-pentafluóretyl-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid;
N-diaminometylén-2-metoxy-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid;
N-diaminometylén-2-kyano-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbcnzamidhydrochlorid;
N-diamínometylén-2-nitro-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid;
N-diaminometylén-2-etinyl-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid.
Príklad 3
Do suspenzie 6,02 g N-diaminometyIén-2-metyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzamidu (dá sa pripraviť reakciou 2-metyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzoylchloridu s guanidínom za prítomnosti trietylamínu) v 100 ml toluénu sa postupne pridá 10 mg tetrakis(trifenyl-fosfin)-Pd(O), ako aj 1,8 g Na2CO3, rozpusteného v 15 ml vody a reakčná zmes sa zohreje na 50 - 60 °C. Potom sa po kvapkách pridajú 3 g kyseliny 3-metylfenylboronovej, rozpustenej v 20 ml etanolu a zmes sa mieša 2 hodiny pri 90 °C. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla a obvyklom spracovaní získame N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamid, z ktorého je možné pripraviť príslušný hydrochlorid alebo metánsulfonát pôsobením vodného zriedeného roztoku HCI alebo kyseliny metánsulfónovej a vymrazením.
Analogicky získame z N-diaminometylén-2-metyl-4-bróm-5-metylsulfonylbenzamidu reakciou s kyselinou 2,4-dimetylfenylboronovou
N-diaminometylén-2-metyl-4-(2,4-dimetylfenyl)-4-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid;
s kyselinou 2,4-dichlórfenylboronovou
N-diaminometylén-2-metyl-4-(2,4-dichlórfcnyl-5-metylsulfonylbenzamid; 1.1. 209 - 211 °C;
s kyselinou 4-metoxyfenylboronovou
N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-metoxyfenyl-5-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid;
SK 281135 Β6 s kyselinou 4-fluórfenylboronovou
N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-fluórfenyl-5-metylsulfonylbenzamid, t. t. 235 - 237 °C, metánsulfonát, t. t. 191 -194 °C;
s kyselinou 3,4-bis-(trifluórmetylfenyI)boronovou
N-diaminometylén-2-metyl-4-[3,5-bis(trifluórmetylfenyl)]5-metylsulfonylbenzamid, 1.1.190 - 194 °C; metánsulfonátt. 1.150 °C;
s kyselinou 3-brómfenylboronovou
N-diaminometylén-2-metyl-4-(3-brómfenyl)-5-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid;
s kyselinou 2,4-dimetoxyfcnylboronovou
N-diaminometylén-2-metyl-4-(2,4-dimetoxyfenyl-5-metylsulfonylbenzamidhydrochlorid;
s kyselinou 3,5-dichlórfenylboronovou
N-diaminometylén-2-metyl-4-(3,5-dichlórfenyl-5-metylsulfonylbenzamid, t. t. 215 - 218 °C, metánsulfonát t. t. 231 -233 °C.
Príklad 4
1,0 g kyseliny 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-fenylboronovej (dá sa pripraviť reakciou metylesteru kyseliny 2-etyl-3-metylsulfonyl-4-brómbenzoovej s kyselinou fenylboronovou za prítomnosti tetrakis(trifenylfosfín)-Pd(O) a následným zmydelnením) sa rozpustí v 15 ml 1-metylpyrolidónu, s 0,67 g l-metyl-2-chlórpyridmiumchloridu a 15 minút sa mieša. Potom sa pridá 0,9 g guanidínchloridu ako aj 2,6 ml diizopropyletylamínu a mieša sa jednu hodinu pri teplote laboratória. Po obvyklej úprave dostaneme N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-fenylbenzamid.
Analogicky získame z kyseliny 2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(3-chlórfcnyl)benzoovej
N-diaminometylén-2-metyl-3-metylsulfonyl-4-(3-chlórfenyljbenzamid;
z esteru kyseliny 2-nitro-3-metylsulfonyl-4-(4-metoxyfenyljbenzoovej
N-diaminometylén-2-mtro-3-metylsulfonyl-4-(4-metoxyfenyljbenzamid;
z kyseliny 2-kyano-3-metylsulfonyl-4-fenylbenzoovej
N-diaminometylén-2-kyano-3-metylsulfonyl-4-fenylbenzamid;
z kyseliny 2-ctinyl-3-metylsulfonyl-4-(4-chlórfenyl)benzoovej
N-diaminometylén-2-etinyl-3-metylsulfonyl-4-(4-chlórfenyl)benzamid;
z kyseliny 2-fluór-3-metylsulfonyl-4-fenylbenzoovej
N-diaminometylén-2-fluór-3-metylsulfonyl-4-fenylbenzamid;
z kyseliny 2-difluórmetyl-3-metylsulfonyl-4-fenylbenzoovej
N-diaminometylén-2-difluórmetyl-3-metylsulfonyl-4-fenylbenzamid;
z kyseliny 2-fluórmetyl-3-metylsulfonyl-4-(4-metylfenyl)-benzoovej
N-diaminometylén-2-fluórmetyl-3-metylsulfonyl-3-(4-metylfenyl)benzamid.
Príklad 5
Analogicky ako v príklade 4 získame reakciou 1,0 g kyseliny 2-etyl-3-aminosulfonyl-4-fenylbenzoovej (dá sa získať reakciou metylesteru kyseliny 2-etyl-3-aminosulfonyl-4-brómbenzoovej s kyselinou fenylboronovou za prítomnosti tetrakis(trifenylfosfín)-Pd(O) a následným zmydelnením) s 0,9 g guanidínchloridu N-diaminometylén-2-etyl-3-aminosulfonyl-4-fenylbenzamid.
Analogicky získame z metylesteru kyseliny 2-metyl-3-aminosulfonyl-4-(3-chlórfenyl)benzoovej
N-diaminometylén-2-metyl-3-aminosulfonyl-4-(3-chórfenyl)benzamid;
z kyseliny 2-nitro-3-aminosulfonyl-4-(4-metoxyfenyl)benzoovej
N-diaminometylén-2-nitro-3-aminosulfonyl-4-(4-metoxyfeny ljbenzamid;
z kyseliny 2-kyano-3-aminosulfonyl-4-fenylbenzoovej
N-diaminometylén-2-kyano-3-aminosulfonyl-4-fenylbenzamid;
z kyseliny 2-etinyl-3-aminosulfonyl-4-(4-chlórfenyl)benzoovej
N-diaminomctylén-2-etinyl-3-aminosulfonyl-4-(4-chlórfenyl)benzamid;
z kyseliny 2-fluór-3-aminosuIfonyl-4-fenylbenzoovej
N-diaminometylén-2-fluóraminosulfonyl-4-fenylbenzamid;
z kyseliny 2-difluórmetyl-3-aminosulfonyl-4-fenylbenzoovej
N-diaminometylén-2-difluórmetyl-3-aminosulfonyl-4-fenylbenzamid;
z kyseliny 2-fluórmetyl-3-aminosulfonyl-4-(4-metylfenyl)benzoovej
N-diaminometylén-2-fluórmetyl-3-aminosulfonyl-4-(4-metylfenyl)benzamid.
Príklad 6
Analogicky ako v príklade 1 získame reakciou 1,& g metylesteru kyseliny 2-metyl-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoovej (dá sa získať reakciou metylesteru kyseliny 3-aminosulfonyl-4-bróm-6-metylbenzoovej s kyselinou tolylboronovou) s 1,5 g guanidínu v metanole N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzamid.
Analogicky získame reakciou guanidínu s metylesterom kyseliny 2-etyl-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-metylfenyl)-5-ammosulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-propyl-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-propyl-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-izopropyl-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-izopropyl-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzamid;
s etylesterom kyseliny 2-butyl-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-butyl-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-(2-butyl)-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-(2-butyl)-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-etyl-4-fenyl-5-aminosulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-fenyl-5-aminosulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-propyl-4-fenyl-5-aminosulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-propyl-4-fenyl-5-ammosulfonylbenzamid;
SK 281135 Β6 s metylesterom kysliny 2-izpropyl-4-fenyl-5-aminosulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-izopropyl-4-fenyl-5-aminosulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-butyl-4-fenyl-5-aminosulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-butyl-4-fenyl-5-aminosulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-(2-butyl)-4-fenyl-5-aminosulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-(2-butyl)-4-fenyl-5-aminosulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-etyl-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-chlór-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoove j
N-diaminometylén-2-chlór-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-bróm-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-bróm-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-fluórmetyl-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-fluórmetyl-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbcnzamid;
s metylesterom kyseliny 2-trifluórmetyl-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-trifluórmetyl-4-(4-metylfenyl)-5-sulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-pentafluóretyl-4-(4-metylfenyl)-5 -aminosulfonylbenzoo vej
N-diaminometylén-2-pentafluóretyl-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-metoxy-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-metoxy-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-kyano-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-kyano-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-nitro-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzoovej
N-diaminometylén-2-nitro-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzamid;
s metylesterom kyseliny 2-etinyl-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbcnzoovej
N-diaminometylén-2-etinyl-4-(4-metylfenyl)-5-aminosulfonylbenzamid.
Príklad 7
Analogicky ako v príklade 1 získame reakciou guanidínu s metylesterom kyseliny 2-trifluórmetyl-5-fenylbenzoovej
N-diaminometylén-2-trifluórmetyl-5-fenylbenzamid;
1.1.195 °C (hydrochlorid);
s metylesterom kyseliny 2-bróm-5-fenylbenzoovej
N-diaminometylén-2-bróm-5-fenylbenzamid, t. t. 204 °C (hydrochlorid);
s etylesterom kyseliny 2-metyl-5-fenylbenzoovej N-diaminometylén-2-metyl-5-(4-metylfenyl)benzamid,
1.1.168 °C (hydrochlorid).
ďalšie príklady sa týkajú farmaceutických príkladov.
Príklad A - Injekčné ampulky
Roztok 100 g jednej z účinných látok vzorca (I) a 5 g hydrogénfosforečnanu sodného sa rozpustí v 3 1 dvakrát destilovanej vody spolu s 2N kyselinou chlorovodíkovou a upraví sa na pH 6,5, sterilné sa filtruje, naplní do injekčných ampuliek, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné uzavrie. Každá ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Priklad B - Čapíky
Zmes 20 g jednej z účinných látok vzorca (I) spolu so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla sa roztopí, naleje do foriem a nechá vychladnúť. Každý Čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C - Roztok
Pripraví sa roztok z jedného gramu účinnej látky vzorca (I), 9,38 g NaH2PO4. 2H2O, 28,48 g Na2HPO4 . 12H2O a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. pH roztok sa upraví na 6,8, doplní na 1 liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa dá používať ako očné kvapky.
Príklad D - Masť
500 mg účinnej látky vzorca (I) sa zmieša s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E - Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky vzorca (I), 1,4 g laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom upraví na tablety, takže každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F - Dražé
Podľa príkladu E sa vyrobia tablety, ktoré sa potom známym spôsobom dotiahnu zmesou sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G - Kapsuly kg účinnej látky vzorca (I) sa obvyklým spôsobom naplnia do želatínových kapsúl, takže jedna kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H - Ampulky
Roztok 1 kg účinnej látky v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, naplní do ampuliek, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné uzavrie. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinnej látky.
Testy účinnosti
Všetky EMD zlúčeniny inhibujú prijímanie Na+, ktoré je závislé od aktivácie Na+/H+ antiportu v nanomolekulovej oblasti, ako je zrejmé z nasledovnej tabuľky.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I)
FT = H
Príklad str/riadok Teplota topenia,°C R2 R1 Ph ICso nM1
2/20,5 205 5-SO:Ne Ma 4-(4-Me-Ph) 25
7/29/24 195 K CFi 4-Ph) 19
7/30/2 204 H Br 4-Ph) 12
7/30/5 184 H Me 4-Ph) 11
3/22/25 184 5-SO:He Ma 4-(4-F-Ph) 32
1 50 % inhibícia Na+/H+ antiportu (prijímanie Na+).
Priemyselná využiteľnosť
Derivát arylbenzoylguanidínu na výrobu farmaceutických prostriedkov na terapeutické a preventívne ošetrovanie arytmií, angíny pectoris a infarktov.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát arylbenzoylguanidínu všeobecného vzorca (I) kde znamená
    R1 - skupinu A, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CN, NO2, Hal, C=CH alebo -X-R4,
    R2 a R3 - od seba nezávisle H, Hal, skupinu A, -X-R4, CN, NO2, CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CH2CF3, -SOn-R6, -SO2NR4Rs, Ph alebo OPh,
    R4 - H, A, cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylmetyl so 6 až 8 atómami uhlíka, skupinu CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, Ph alebo -CH2-Ph,
    R5- H alebo skupinu A alebo
    R4 a R5 - spolu dohromady aj alkylén so 4 až 5 atómami uhlíka, pričom skupina CH, môže byť nahradená atómom O, S, skupinou NH, NA alebo N-CH2-Ph,
    R6 - skupinu A alebo Ph,
    A - alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka,
    X - O, S alebo NR5,
    Ph - nesubstituovaný alebo jedenkrát, dvakrát alebo trikrát skupinou A OA, NR4R5, F, C1, Br, J alebo CF3 substituovaný fenyl, naftyl alebo bifenynylyl, n -1 alebo 2 a
    Hal-F, Cl, Br alebo J, a jeho fyziologicky vhodné soli.
  2. 2. Derivát arylbenzoylguanidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) zo súboru zahrnujúceho
    a) N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamid,
    b) N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-metylfenyl)-5-metylsulfonylbenzamid,
    c) N-diaminometylén-2-metyl-3 -mety lsulfonyl-4-(2-metylfenyljbenzamid,
    d) N-diaminometylén-2-etyl-3-metylsulfonyl-4-fenylbenzamid,
    e) N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-bifenylyl)-5-metylsulfonylbenzamid,
    f) N-diaminometylén-2-etyl-4-(2-naftyl)-5-metylsulfonylbenzamid.
  3. 3. Spôsob prípravy derivátu arylbenzoylguanidínu všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a jeho solí podľa nároku 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vše necháva reagovať s guanidínom, alebo sa benzoylguanidín všeobecného vzorca (III) kde R1, R2 a R3 majú uvedený význam a kde znamená
    R7 Cl, Br, J alebo skupinu O-SO2-R8 a
    R8 skupinu A, Ph alebo CF3, necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) Ph-B (OR’)j (IV), kde znamená
    R9 H, skupinu A alebo dohromady alkyly s 2 až 4 atómami uhlíka alebo sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá namiesto aspoň jedného atómu vodíka obsahuje aspoň jednu redukovateľnú skupinu alebo niekoľko prídavných väzieb C-C a/alebo C-N, s redukčným činidlom, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), ktorá namiesto aspoň jedného atómu vodíka obsahuje aspoň jednu solvolyzovateľnú skupinu, necháva reagovať so solvolyzačným činidlom a/alebo sa získaná zásada všeobecného vzorca (I) premieňa reakciou s kyselinou na soľ.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky nezávadnú soľ podľa nároku 1.
  5. 5. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky nezávadnej soli podľa nároku 1 na prípravu liečiva.
  6. 6. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky nezávadnej soli podľa nároku 1 na výrobu liečiv na liečenie arytmií, angíny pectoris, infarktov a na preventívne ošetrovanie uvedených indikácií.
SK1053-95A 1994-08-28 1995-08-25 Derivát arylbenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK281135B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4430213A DE4430213A1 (de) 1994-08-28 1994-08-28 Arylbenzoylguanidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK105395A3 SK105395A3 (en) 1996-03-06
SK281135B6 true SK281135B6 (sk) 2000-12-11

Family

ID=6526570

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1053-95A SK281135B6 (sk) 1994-08-28 1995-08-25 Derivát arylbenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5807896A (sk)
EP (1) EP0699660B1 (sk)
JP (1) JPH0859598A (sk)
KR (1) KR960007540A (sk)
CN (1) CN1055919C (sk)
AT (1) ATE172716T1 (sk)
AU (1) AU704630B2 (sk)
BR (1) BR9503810A (sk)
CA (1) CA2156960A1 (sk)
CZ (1) CZ289058B6 (sk)
DE (2) DE4430213A1 (sk)
ES (1) ES2125537T3 (sk)
HU (1) HU216833B (sk)
NO (1) NO305242B1 (sk)
PL (1) PL180872B1 (sk)
RU (1) RU2153490C2 (sk)
SK (1) SK281135B6 (sk)
TW (1) TW386988B (sk)
UA (1) UA44237C2 (sk)
ZA (1) ZA957163B (sk)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
NZ314105A (en) * 1996-02-02 1997-12-19 Sumitomo Pharma Guanidine derivative substituted with a substituted indole which is peri condensed with a heterocyclic ring
DE19608161A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19624178A1 (de) * 1996-06-18 1998-01-08 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19819548A1 (de) * 1998-04-30 1999-11-04 Merck Patent Gmbh Biphenylderivate
DE19833118C2 (de) * 1998-07-23 2000-07-27 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von orthoalkylierten Benzoesäurederivaten
GB0225548D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US7365070B2 (en) * 2002-12-04 2008-04-29 Ore Pharmaceuticals Inc. Modulators of melanocortin receptor
GB0323585D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0323581D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0323584D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0410121D0 (en) * 2004-05-06 2004-06-09 Glaxo Group Ltd Compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3420874A (en) * 1962-09-28 1969-01-07 Standard Oil Co Amine addition salts of nitro-carboxyalkali metal phenolates
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
DK0556674T3 (da) * 1992-02-15 1996-10-14 Hoechst Ag 3,5-Substituerede benzoylguanidiner med antiarytmisk virkning og inhiberende virkning på celleproliferation
EP0556673B1 (de) * 1992-02-15 1997-09-17 Hoechst Aktiengesellschaft Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
DK0577024T3 (sk) * 1992-07-01 1997-02-24 Hoechst Ag
TW250477B (sk) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE59306029D1 (de) * 1992-12-16 1997-05-07 Hoechst Ag 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0604852A1 (de) * 1992-12-28 1994-07-06 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4-Substituierte 5-(N-substituierte-Sulfamoyl)-Benzoylguanidine, als Antiarrythmika, Inhibitoren der Proliferationen von Zellen, und Inhibitoren des Natrium-Protonen-Antiporters
DK0612723T3 (da) * 1993-02-20 1998-03-30 Hoechst Ag Substituerede benzoylguanidiner, fremgangsmåde til fremstilling, deres anvendelse som lægemiddel, som inhibitor af den cellulære Na+/H+-udbytning eller som diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
NO953351D0 (no) 1995-08-25
ZA957163B (en) 1996-04-17
KR960007540A (ko) 1996-03-22
BR9503810A (pt) 1996-04-16
NO953351L (no) 1996-02-29
PL310193A1 (en) 1996-03-04
HU9502516D0 (en) 1995-10-30
UA44237C2 (uk) 2002-02-15
PL180872B1 (pl) 2001-04-30
AU704630B2 (en) 1999-04-29
EP0699660A3 (sk) 1996-03-20
AU3014495A (en) 1996-03-14
ATE172716T1 (de) 1998-11-15
CA2156960A1 (en) 1996-03-01
CZ218295A3 (en) 1996-03-13
CN1055919C (zh) 2000-08-30
HUT72303A (en) 1996-04-29
CZ289058B6 (cs) 2001-10-17
CN1117962A (zh) 1996-03-06
EP0699660B1 (de) 1998-10-28
DE59504053D1 (de) 1998-12-03
JPH0859598A (ja) 1996-03-05
RU2153490C2 (ru) 2000-07-27
TW386988B (en) 2000-04-11
HU216833B (hu) 1999-09-28
NO305242B1 (no) 1999-04-26
EP0699660A2 (de) 1996-03-06
ES2125537T3 (es) 1999-03-01
DE4430213A1 (de) 1996-02-29
SK105395A3 (en) 1996-03-06
US5807896A (en) 1998-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179255B1 (pl) N owe pochodne 4-aminopiperydylo-(1 )-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL
CA2157146C (en) Heterocyclyl-benzoylguanidines
KR100406686B1 (ko) 오르토-치환된벤조산유도체
SK281135B6 (sk) Derivát arylbenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
KR100447111B1 (ko) 술포닐벤조일구아니딘또는술피닐벤조일구아니딘유도체
AU701558B2 (en) Alkylbenzoylguanidine derivatives
SK281198B6 (sk) Derivát 4-aminobenzoylguanidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
US5700839A (en) Alkyl-5-methylsulfonylbenzoylguanidine derivatives
US5731351A (en) Alkenyl-benzoylguanidine derivatives
AU706843B2 (en) 4-mercaptobenzoylguanidine derivatives