SK4132003A3 - Propionic acid derivatives, the process for their preparation, pharmaceutical composition comprising them, use thereof and intermediates for producing them - Google Patents

Propionic acid derivatives, the process for their preparation, pharmaceutical composition comprising them, use thereof and intermediates for producing them Download PDF

Info

Publication number
SK4132003A3
SK4132003A3 SK413-2003A SK4132003A SK4132003A3 SK 4132003 A3 SK4132003 A3 SK 4132003A3 SK 4132003 A SK4132003 A SK 4132003A SK 4132003 A3 SK4132003 A3 SK 4132003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
methyl
amino
carbon atoms
hydrogen atom
Prior art date
Application number
SK413-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Urbahns
Michael Woltering
Susanne Nikolic
Josef Pernerstorfer
Berthold Hinzen
Elke Dittrich-Wengenroth
Hilmar Bischoff
Claudia Hirth-Dietrich
Klemens Lustig
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10124905A external-priority patent/DE10124905A1/de
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK4132003A3 publication Critical patent/SK4132003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/18—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

DERIVÁTY KYSELINY PROPIÓNOVEJ, SPÔSOB ICH VÝROBY, LIEČIVÁ TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCE, ICH POUŽITIE A MEDZIPRODUKTY NA ICH VÝROBU
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových účinných PPAR-alfa aktivovaných zlúčenín na ošetrenie napríklad koronárneho ochorenia srdca, spôsobu ich výroby, liečiv tieto látky obsahujúcich, ich použitia a medziproduktov na ich výrobu.
Doterajší stav techniky
Napriek mnohým úspechom v terapii zostávajú koronárne ochorenia srdca (KHK) závažným problémom verejného zdravia. Zatiaľ čo ošetrením statínmi, ktoré inhibujú HMG-CoA-reduktázu, veľmi úspešne klesá ako koncentrácia LDL-cholesterolu v plazme, tak tiež aj mortalita rizikových pacientov, tak chýba dnes presvedčivá stratégia ošetrenia na terapiu pacientov so zlým pomerom HDL/LDL-cholesterolu alebo s hypertriglyceridémiou.
Fibráty predstavujú dnes jedinú voľbu terapie pre pacientov týchto rizikových skupín. Pôsobia ako slabé agonisty peroxizóm-proliferátoraktivovaných receptorov (PPAR)-alfa (Náture 1990, 347, 645-50). Nevýhoda doposiaľ prípustných fibrátov je ich len slabá interakcia s receptorom, ktorá vedie k vysokým denným dávkam a výrazným vedľajším účinkom.
Vo WO 00/23407 sú opísané PPAR-modulátory na ošetrenie obezity, aterosklerózy a/alebo diabetes.
Úlohou predloženého vynálezu teda je príprava nových zlúčenín, ktoré by sa mohli použiť ako PPAR-alfa-modulátory.
Podstata vynálezu
Teraz bolo zistené, že deriváty kyseliny propiónovej všeobecného vzorca
PP 0413-2003
32101/H
v ktorom
A znamená väzbu alebo skupinu -CH2- alebo -CH2CH2-,
X znamená kyslík, síru alebo skupinu CH2,
R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykioalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu, nitroskupinu alebo kyanoskupinu, alebo
R1 a R2 sú viazané na dva susedné uhlíkové atómy a spoločne s nimi tvoria anelovaný cyklohexánový alebo benzénový kruh, pričom posledný je prípadne substituovaný alkylsulfonylmetylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
R3 má vyššie uvedený význam,
R4 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
R5 a R6 znamenajú vodíkový atóm alebo spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú viazané, karbonylovú skupinu,
R7 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú alebo benzylovú skupinu, pričom uvedené aromáty samotné môžu byť raz alebo trikrát rovnako alebo rôzne substituované alkylovou
PP 0413-2003
32101/H skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou alebo atómom halogénu,
R8 znamená vodíkový atóm, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo fenoxyskupinou, ktoré samy sú prípadne raz až dvakrát substituované trifluórmetylovou skupinou, alebo môže byť substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlennou až šesťčlennou heteroa ry lovou skupinou s až tromi heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, pričom všetky uvedené arylové a heteroarylové kruhy samotné môžu byť raz až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou alebo aminoskupinou,
R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo atóm halogénu,
R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú viazané, tvoria cykloalkylový kruh so 4 až 7 uhlíkovými atómami a
R13 znamená vodíkový atóm alebo hydrolyzovaternú skupinu, ktorá sa môže odbúrať na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty a solváty, túto uvedenú úlohu spĺňajú a vykazujú farmakologický účinok a môžu sa použiť ako liečivá alebo na výrobu prípravkov liečiv.
V rámci predloženého vynálezu znamená v definícii R13 hydrolyzováteľná
PP 0413-2003
32101/H c 4 skupina skupinu, ktorá obzvlášť v tele vedie k premene skupiny -C(O)OR13 na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu (R13=vodík). Takéto skupiny sú napríklad a výhodne: benzylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylová skupina s 3 až 8 uhlíkovými atómami, ktoré sú prípadne raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo alkanoyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo obzvlášť alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle alebo alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami.
Alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami a s 1 až 4 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu priamy alebo rozvetvený alkylový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pričom výhodný je alkylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Ako príklad a výhodne je možné uviesť metylovú, etylovú, n-propylovú, izopropylovú a t-butylovú skupinu.
Arylová skupina so 6 až 10 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu aromatický zvyšok so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ako príklad a výhodne je možné uviesť arylový zvyšok fenylovú skupinu.
Cykloalkylová skupina s 3 až 8 uhlíkovými atómami a cykloalkylová skupina so 4 až 7 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu cykloalkylový zvyšok s 3 až 8, prípadne so 4 až 7 uhlíkovými atómami, pričom ako príklad a výhodne je možné uviesť cyklobutylovú, cyklopentylovú a cyklohexylovú skupinu.
Alkoxyskupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu priamy alebo rozvetvený alkoxyzvyšok s 1 až 6
PP 0413-2003
32101/H e · • * · · uhlíkovými atómami, pričom výhodný je priamy alebo rozvetvený alkoxyzvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Ako príklad a výhodne je možné uviesť metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, tbutoxyskupinu, n-pentoxyskupinu a n-hexoxyskupinu.
Aryloxyskupina so 6 až 10 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu aromatický zvyšok so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorý je pripojený cez kyslíkový atóm. Ako príklad a výhodne je aryloxyskupina fenoxyskupina.
Alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle znamená v rámci predloženého vynálezu priamy alebo rozvetvený alkoxyzvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorý je pripojený cez karbonylovú skupinu, pričom výhodný je priamy alebo rozvetvený alkoxykarbonylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle. Ako príklad a výhodne je možné uviesť metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, n-propoxykarbonylovú, izopropoxykarbonylovú a t-butoxykarbonylovú skupinu.
Alkoxykarbonylamínová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle znamená v rámci predloženého vynálezu aminoskupinu s priamym alebo rozvetveným alkoxykarbonylovým substituentom, ktorý má v alkoxyzvyšku 1 až 6 uhlíkových atómov a je pripojený cez karbonylovú skupinu, pričom je výhodný alkoxykarbonylaminozvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle. Ako príklad a výhodne je možné uviesť metoxykarbonylaminoskupinu, etoxykarbonylaminoskupinu, n-propoxykarbonylaminoskupinu, izopropoxykarbonylaminoskupinu a t-butoxykarbonylaminoskupinu.
Alkanoyloxyskupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami znamená v rámci predloženého vynálezu priamy alebo rozvetvený alkylový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorý nesie v polohe 1 dvojito viazaný kyslíkový atóm a v polohe 1 je pripojený cez ďalší kyslíkový atóm. Ako príklad a výhodne je možné uviesť acetoxyskupinu, propionoxyskupinu, n-butyroxyskupinu, ibutyroxyskupinu, pivaloyloxyskupinu a n-hexanoyloxyskupinu.
Alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami znamená v
P P 0413-2003
32101/H
Γ ·' rámci predloženého vynálezu aminoskupinu, ktorá je pripojená cez sulfonylovú skupinu a ktorá má priamy alebo rozvetvený alkylový substituent s 1 až 6 uhlíkovými atómami. Výhodný je alkylaminosulfonylový zvyšok s 1 až 4 atómami. Ako príklad a výhodne je možné uviesť metylaminosulfonylovú, etylaminosulfonylovú, n-propylaminosulfonylovú, izopropylaminosulfonylovú a tbutylaminosulfonylovú skupinu.
Atóm halogénu znamená v rámci predloženého vynálezu atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, výhodný je chlór alebo fluór.
Päťčlenná až šesťčlenná heteroarylová skupina s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík znamená v rámci predloženého vynálezu všeobecne monocyklický heteroaromát, ktorý je pripojený cez uhlíkový atóm kruhu, prípadne tiež cez dusíkový atóm kruhu heteroaromátu. Ako príklad a výhodne je možné uviesť furanylovú, pyrolylovú, tienylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, imidazolylovú, tiazolylovú, pyridylovú, pyrimidylovú a pyridazinylovú skupinu, pričom výhodná je furanylová, tienylová a oxazolyiová skupina.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu v závislosti od substitučného vzoru vyskytovať v stereoizomérnych formách, ktoré existujú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry), alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka tak enantiomérov alebo diastereomérov, ako aj ich zodpovedajúcich zmesí. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry známymi spôsobmi rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti.
Ďalej sa môžu určité zlúčeniny vyskytovať v tautomérnych formách. Toto je pre odborníkov známe a takéto zlúčeniny sú rovnako zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež vyskytovať ako soli. V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky prijateľné soli.
Fyziologicky prijateľné soli môžu byť soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu s anorganickými alebo organickými kyselinami. Výhodné sú soli s
PP 0413-2003
32101/H
Ί anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná alebo kyselina sírová, alebo soli s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina benzoová alebo kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftaléndisulfónová.
Fyziologicky neškodné soli môžu byť rovnako soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu s bázami, ako sú kovové soli alebo amónne soli. Výhodnými príkladmi sú soli s alkalickými kovmi (napríklad sodné alebo draselné soli), soli s kovmi alkalických zemín (napríklad horečnaté alebo vápenaté soli), ako i soli amónne, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietylamín, etyldiizopropylamín, monoetanolamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, dibenzylamín, N-metylmorfolín, dihydroabietylamín, 1-efenamín, metylpiperidín, arginín, lyzín, etyléndiamín alebo 2-fenyletylamín.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať tiež vo forme svojich solvátov, obzvlášť vo forme svojich hydrátov.
Výhodné sú deriváty kyseliny propiónovej všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená väzbu alebo skupinu -CH2- alebo -CH2CH2-,
X znamená kyslík, síru alebo skupinu CH2,
R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkyiovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, nitroskupinu alebo kyanoskupinu,
R4 znamená vodíkový atóm alebo alkyiovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
PP 0413-2003
32101/H
R5 a R6 znamenajú vodíkový atóm alebo spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú viazané, karbonylovú skupinu,
R7 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú alebo benzylovú skupinu, pričom uvedené aromáty samotné môžu byť raz až trikrát rovnako alebo rôzne substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou alebo atómom halogénu,
R8 znamená vodíkový atóm, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlennou až šesťčlennou heteroarylovou skupinou s až tromi heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, pričom všetky uvedené kruhové systémy samotné môžu byť raz až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou alebo aminoskupinou.
R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo atóm halogénu,
R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú viazané, tvoria cykloalkylový kruh so 4 až 7 uhlíkovými atómami a
R13 znamená vodíkový atóm alebo hydrolyzovateľnú skupinu, ktorá sa môže odbúrať na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty a solváty.
Obzvlášť výhodné sú deriváty kyseliny propiónovej všeobecného vzorca
I, v ktorom
PP 0413-2003
32101/H • · · · • · • · « · t- f
A znamená skupinu -CH2- alebo -CH2CH2-,
X znamená kyslík, síru alebo skupinu CH2,
R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atóm chlóru alebo fluóru, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, nitroskupinu alebo kyanoskupinu,
R4 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R5 a R6 znamenajú vodíkový atóm alebo spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú viazané, karbonylovú skupinu,
R7 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu,
R8 znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo päťčlennú heteroarylmetylovú skupinu s až dvoma heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, pričom uvedené kruhové systémy samotné môžu byť raz až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom chlóru, fluóru alebo brómu, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou alebo aminoskupinou,
R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu, alebo atóm fluóru alebo chlóru,
R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú alebo etylovú skupinu alebo spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú viazané, tvoria cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh a
R13 znamená vodíkový atóm alebo hydrolyzovateFnú skupinu, ktorá sa môže odbúrať na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu.
ako aj ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty a solváty.
PP 0413-2003
32101/H
Celkom obzvlášť výhodné sú deriváty kyseliny propiónovej všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená skupinu -CH2- alebo -CH2CH2-,
X znamená kyslík, síru alebo skupinu CH2,
R1 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu
R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo atóm chlóru alebo fluóru,
R4 znamená vodíkový atóm,
R5 a R6 znamenajú spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú viazané, karbonylovú skupinu,
R7 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu alebo obzvlášť vodíkový atóm,
R8 znamená fenylovú skupinu, furanylmetylovú skupinu alebo tienylmetylovú skupinu, pričom uvedené kruhové systémy samotné môžu byť raz až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované metylovou alebo etylovou skupinou,
R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a obzvlášť vodíkový atóm,
R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a obzvlášť metylovú skupinu a
R13 znamená vodíkový atóm alebo hydrolyzovateľnú skupinu, ktorá sa môže odbúrať na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty a solváty.
Vyššie uvedené všeobecné alebo výhodné rozsahy definícií zvyškov platia ako pre konečné produkty všeobecného vzorca I, tak tiež zodpovedajúcim spôsobom pre východiskové látky, prípadne pre medziprodukty potrebné na ich výrobu.
PP 0413-2003
32101/H ·
Jednotlivo uvádzané definície zvyškov, uvedené v zodpovedajúcich kombináciách, prípadne výhodných kombináciách zvyškov, sa môžu používať nezávisle od týchto uvedených kombinácií ľubovoľne v iných definovaných kombináciách zvyškov.
Obzvlášť významné sú deriváty kyseliny propiónovej všeobecného vzorca I, v ktorom znamená R4 vodíkový atóm.
Ďalej sú obzvlášť významné deriváty kyseliny propiónovej všeobecného vzorca I, v ktorom R5 a R6 tvoria spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú viazané, karbonylovú skupinu.
Tiež sú obzvlášť významné deriváty kyseliny propiónovej všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu a
R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú metylovú skupinu, izopropylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo atóm chlóru alebo fluóru.
Tiež sú obzvlášť významné deriváty kyseliny propiónovej všeobecného vzorca I, v ktorom
R8 znamená fenylovú skupinu, furanylmetylovú skupinu, tienylmetylovú skupinu alebo oxazolylmetylovú skupinu, pričom uvedené kruhové systémy samotné môžu byť raz až dvakrát substituované metylovou skupinou, alebo znamenajú 2-metoxyetylovú skupinu.
Celkom obzvlášť významné sú deriváty kyseliny propiónovej všeobecného vzorca IA
PP 0413-2003
32101/H v ktorom
A znamená skupinu -CH2- alebo -CH2CH2-,
X znamená kyslík alebo síru,
R1 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu
R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú metylovú skupinu, izopropylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo atóm chlóru alebo fluóru a
R8 znamená fenylovú skupinu, furanylmetylovú skupinu, tienylmetylovú skupinu alebo oxazolylmetylovú skupinu, pričom uvedené kruhové systémy samotné môžu byť raz až dvakrát substituované metylovou skupinou, alebo znamenajú 2-metoxyetylovú skupinu.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby derivátov kyseliny propiónovej všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa [A] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II
v ktorom majú A, X, R7, R8, R9, R10, R11 a R12 vyššie uvedený význam a
T znamená benzylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo polymérny nosič, vhodný na syntézu v pevnej fáze, najskôr za aktivácie karboxylovej skupiny vo všeobecnom vzorci II so
PP 0413-2003
32101/H r « · t 9 · • · · p • · · · · p * « P ♦ p« P f ' ' r < P P »- ,· zlúčeninami všeobecného vzorca III
R3
NH„ (ΠΙ), v ktorom majú R1, R2 a R3 vyššie uvedený význam, na zlúčeniny všeobecného vzorca la
(la), v ktorom majú A, X, T, R1, R2, R3, R7, R8, R9, R10, R11 a R12 vyššie uvedený význam, alebo sa [B] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca IV
(IV),
PP 0413-2003
32101/H v ktorom majú A, X, T, R8, R9, R10, R11 a R12 vyššie uvedený význam za prítomnosti bázy so zlúčeninami všeobecného vzorca V
R:
R ,7 v ktorom majú R1, R2, R3 a R7 vyššie uvedený význam a
Q znamená vhodnú odštiepitelnú skupinu, ako je halogén, mesylát alebo tosylát, výhodne bróm alebo jód, rovnako na zlúčeniny všeobecného vzorca la, potom sa zlúčeniny všeobecného vzorca la prípadne pomocou známych metód amid-alkyláciou, prípadne amid-redukciou, prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca Ib
R' v ktorom majú A, X, T, R1, R2, R3, R7, R8, R9, R10, R11 a R12 vyššie uvedený
PP 0413-2003
32101/H význam, potom sa prevedú kyselinami alebo bázami na kyseliny všeobecného vzorca lc zodpovedajúce karboxylové
(lc), v ktorom majú A, X, T, R1 význam,
R2, R3, R7, R8, R9, R10, R11 a R12 vyššie uvedený a tieto sa prípadne pomocou známych metód esterifikácie ďalej modifikujú reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca VI
R13-Z (VI), pričom R13 má vyššie uvedený význam a
Z znamená vhodnú odštiepitelnú skupinu, ako je napríklad halogén, mesylát alebo tosylát, alebo znamená hydroxylovú skupinu.
Spôsob podľa predloženého vynálezu sa uskutočňuje všeobecne za normálneho tlaku. Je však ale tiež možné pracovať za zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad v rozpätí 0,05 až 0,5 MPa.
PP 0413-2003
32101/H
Ako rozpúšťadlá sú pre spôsob vhodné obvyklé organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria étery, ako je napríklad dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán alebo glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je napríklad benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogénové uhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén alebo chlórbenzén a ďalej etylacetát, pyridin, dimetylsuífoxid, dimetylformamid, N,N'dimetylpropylénmočovina (DMPU), N-metylpyrolidón (NMP), acetonitril, acetón alebo nitrometán. Rovnako je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Výhodné rozpúšťadlá pre krok spôsobu II + III -» la sú dichlórmetán a dimetylformamid. Pre krok spôsobu IV + V -> la je dimetylformamid.
Krok spôsobu podľa predloženého vynálezu II + III -> la sa uskutočňuje všeobecne pri teplote v rozpätí 0 °C až 100 °C, výhodne 0 °C až 40 °C. Krok spôsobu IV + V -> la sa všeobecne uskutočňuje pri teplote v rozpätí 0 °C až 120 °C, výhodne 50 °C až 100 °C.
Ako pomocné látky pri tvorbe amidov pri kroku spôsobu II + III -> la sa výhodne používajú obvyklé kondenzačné činidlá, ako sú karbodiimidy, napríklad Ν,Ν’-dietylkarbodiimid, Ν,Ν'-dipropylkarbodiimid, N,N'diizopropylkarbodiimid, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), hydrochlorid N-(3dimetylaminoizopropyl)-N'-etylkarbodiimidu (EDO), alebo karbonylové zlúčeniny, ako je karbonyldiimidazol, alebo 1,2-oxazoliové zlúčeniny, ako je 2etyl-5-fenyl-1,2-oxazólium-3-sulfát alebo 2-terc-butyl-5-metyl-izoxazóliumperchlorát, alebo acylaminozlúčeniny, ako je 2-etoxy-1-etoxykarbonyl-1,2dihydrochinolín, alebo anhydrid kyseliny propánfosfónovej, alebo izobutylchórmravčan, alebo bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosforylchlorid, alebo benzotriazolyloxy-tris-(dimetylamino)fosfónium-hexafluórfosfát, alebo O(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametylurónium-hexafluórfosfát (HBTU), 2-(2oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetrametylurónium-tetrafluórborát (TPTU), alebo O(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N-N',N'-tetrametylurónium-hexafluórfosfát (HATU), prípadne v kombinácii s ďalšími pomocnými látkami, ako je 1hydroxybenzotriazol alebo N-hydroxysukcínimid, ako i ako bázami s uhličitanmi
PP 0413-2003
32101/H • · · · alkalických kovov, napríklad uhličitanom alebo hydrogenuhličitanom sodným alebo draselným, alebo organickými bázami, ako sú trialkylamíny, napríklad trietylamín, N-metylmorfolín, N-metylpiperidín alebo diizopropyletylamín. Obzvlášť výhodná je kombinácia EDC, N-metylmorfolínu a 1hydroxybenzotriazolu, EDC, trietylamínu a 1-hydroxybenzotriazolu alebo HATU a diizopropyletylamínu.
Ako bázy pre reakciu IV + V -» la sú vhodné obvyklé anorganické bázy, ako sú hydroxidy alkalických kovov, napríklad hydroxid lítny, sodný alebo draselný, uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je uhličitan sodný, draselný, vápenatý alebo cézny, alebo hydrogenuhličitan sodný alebo draselný a ďalej organické bázy, ako sú trialkylamíny, napríklad trietylamín, N-metylmorfolín, N-metylpiperidín alebo diizopropyletylamín. Výhodný je hydrogenuhličitan sodný.
Hydrolýza esteru karboxylovej kyseliny v kroku spôsobu la príp. lb -» lc sa uskutočňuje obvyklými spôsobmi tak, že sa ester v inertných rozpúšťadlách spracuje bázami, pričom sa najskôr vznikajúce soli prevedú spracovaním s kyselinami na voľné karboxylové kyseliny. V prípade terc-butylesterov sa uskutočňuje hydrolýza výhodne pomocou kyselín.
Ako rozpúšťadlá na hydrolýzu esterov karboxylových kyselín sú vhodné voda alebo organické rozpúšťadlá, obvyklé na štiepenie esterov. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol alebo butylalkohol, étery, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, a ďalej dimetylformamid, dichlórmetán alebo dimetylsulfoxid. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodné sú zmesi vody a tetrahydrofuránu a v prípade reakcie s kyselinou trifluóroctovou dichlórmetán, ako i v prípade chlorovodíka tetrahydrofurán, dietyléter, dioxán alebo voda.
Ako bázy sú vhodné na hydrolýzu obvyklé anorganické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov alebo hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid sodný, lítny, draselný alebo bárnatý, uhličitany alkalických kovov, ako je uhličitan sodný alebo draselný, alebo hydrogenuhličitan sodný. Obzvlášť výhodne sa používa hydroxid sodný alebo
PP 0413-2003
32101/H hydroxid lítny.
Ako kyseliny sú vhodné všeobecne kyselina trifluóroctová, kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina octová alebo ich zmesi, prípadne za prídavku vody. Výhodný je chlorovodík alebo kyselina trifluóroctová v prípade terc-butylesteru a kyselina chlorovodíková v prípade metylesteru.
V prípade zlúčenín všeobecného vzorca la, prípadne lb, viazaných na polymérny nosič cez skupinu karboxylovej kyseliny, vyrobených syntézou v pevnej fáze, sa uskutočňuje odštiepenie od živice na zlúčeniny všeobecného vzorca lc rovnako pomocou vyššie opísaných obvyklých metód pre hydrolýzu esterov karboxylových kyselín. Výhodne sa tu používa kyselina trifluóroctová.
Pri uskutočňovaní hydrolýzy sa báza alebo kyselina používa v množstve 1 až 100 mol, výhodne 1,5 až 40 mol, vztiahnuté na jeden mol esteru.
Hydrolýza sa uskutočňuje pri teplote v rozpätí 0 °C až 100 °C, výhodne 0 °C až 50 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa najskôr [a] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca VII
(VD).
Q d Q d d d p v ktorom majú X, T, R , R , R a R vyššie uvedený význam a
B znamená väzbu alebo metylénovú skupinu,
PP 0413-2003
32101/H e · za prítomnosti vhodného redukčného činidla so zlúčeninami všeobecného vzorca VIII
R14 - NH2 v ktorom
R14 [a-1] má význam vyššie pre R8 alebo [a-2] znamená skupinu vzorca (VIII),
R15—Q pričom R7 má vyššie uvedený význam a
R15 znamená alkylovú skupinu s trimetylsilylovú skupinu, až 4 uhlíkovými atómami alebo na zlúčeniny všeobecného vzorca IX
(IX), v ktorom majú B, X, T, R9, R10, R11, R12 a R14 vyššie uvedený význam, tieto sa potom nechajú reagovať za prítomnosti bázy so zlúčeninami všeobecného vzorca X
PP 0413-2003
32101/H
R16 - Y (X), v ktorom
R16 znamená v prípade variantu spôsobu [a-1] skupinu vzorca
v ktorom majú R7 a R15 vyššie uvedený význam alebo v prípade variantu spôsobu [a-2] má vyššie uvedený význam pre R8 a
Y znamená odštiepitelnú skupinu, ako je atóm halogénu, mesylát alebo tosylát, výhodne atóm brómu alebo jódu na zlúčeniny všeobecného vzorca XI
(XI) v ktorom majú B, X, T, R7, R8, R9, R10, R11, R12 a R14 vyššie uvedený význam, a nakoniec sa v týchto zlúčeninách selektívne hydrolyzuje skupina esterov karboxylovej kyseliny -COOR15 na karboxylovú kyselinu, alebo sa [b] zlúčeniny všeobecného vzorca XII
PP 0413-2003
32101/H
(XU)
v ktorom majú A, X, T, R9, R10, R11 a R12 vyššie uvedený význam, nechajú reagovať za prítomnosti vhodného redukčného činidla so zlúčeninami všeobecného vzorca XIII
R17-CHO (XIII), v ktorom
R17 znamená vodíkový atóm, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, päťčlennú až šesťčlennú heteroarylovú skupinu s až tromi heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo fenoxyskupinou, ktoré samotné sú prípadne raz až dvakrát substituované trifluórmetylovou skupinou, alebo môže byť substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlennou až šesťčlennou heteroarylovou skupinou s až tromi heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, pričom všetky uvedené arylové a heteroarylové kruhy samotné môžu byť substituované raz až trikrát, rovnako alebo rôzne, atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou alebo aminoskupinou,
PP 0413-2003
32101/H na zlúčeniny všeobecného vzorca XIV
(XIV), v ktorom majú A, X, T, R9, R10, R11, R12 a R17 vyššie uvedený význam, tieto sa potom za prítomnosti bázy nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca XV
v ktorom majú R7, R15 a Y vyššie uvedený význam, na zlúčeniny všeobecného vzorca XVI
(XVI),
PP 0413-2003
32101/H v ktorom majú A, X, T, R7, R9, R10, R11, R12, R15 a R17 vyššie uvedený význam, a nakoniec sa v týchto zlúčeninách selektívne hydrolyzuje skupina esteru karboxylovej kyseliny -COOR15 na karboxylovú kyselinu.
Celý spôsob sa môže tiež uskutočňovať ako syntéza v pevnej fáze. V tomto prípade sa zlúčeniny všeobecného vzorca VII, pripadne XII, naviažu ako ester karboxylovej kyseliny na vhodnú nosnú živicu, ďalšie reakcie sa uskutočňujú na pevnej fáze a cieľová zlúčenina sa potom zo živice odštiepi. Syntéza v pevnej fáze, ako i naviazanie na živicu a odštiepenie zo živice sú bežné štandardné techniky. Ako príklad z rozsiahlej literatúry sa uvádza publikácia Linkers for Solid Phase Organic Synthesis”, lan W. James, Tetrahedron 55, 4855-4946 (1999).
Reakcia VII + VIII -> IX, prípadne XII + XIII -> XIV sa uskutočňuje v pre reduktívnu amináciu obvyklých a za reakčných podmienok inertných rozpúšťadiel, prípadne za prítomnosti kyseliny. K týmto rozpúšťadlám patrí napríklad voda, dimetylformamid, tetrahydrofurán, dichlórmetán, dichlóretán alebo alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol alebo butylalkohol. Rovnako je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je metylalkohol a etylalkohol za prídavku kyseliny octovej.
Ako redukčné činidlá pre reakciu VII + VIII -> IX, prípadne XII + XIII -» XIV sú vhodné komplexné alumíniumhydridy alebo bórhydridy, ako napríklad diizobutylalumíniumhydrid, nátriumbórhydrid, nátriumtriacetoxybórhydrid, nátriumkyanobórhydrid alebo tetrabutylamóniumbórhydrid, alebo sa tiež môže uskutočňovať katalytická hydrogenácia za prítomnosti katalyzátorov na báze prechodných kovov, ako je napríklad paládium, platina, ródium alebo Raneyov nikel. Výhodné redukčné činidlo je nátriumkyanobórhydrid, nátriumacetoxybórhydrid a tetrabutylamóniumbórhydrid.
Reakcia VII + VIII -> IX, prípadne XII + XIII -» XIV sa uskutočňuje
PP 0413-2003
32101/H všeobecne pri teplote v rozpätí 0 °C až 40 °C.
Reakcia IX + X -> XI, prípadne XIV + XV -> XVI sa uskutočňuje v obvyklých za reakčných podmienok inertných rozpúšťadlách. Výhodný je dimetylformamid, tetrahydrofurán a dioxán.
Ako bázy pre reakciu IX + X -» XI, prípadne XIV + XV -> XVI sú vhodné obvyklé anorganické alebo organické bázy. Výhodný je trietylamín.
Reakcia IX + X -» XI, prípadne XIV + XV -» XVI sa uskutočňuje všeobecne pri teplote v rozpätí 0 °C až 100°C.
Reakcia XI -» II, prípadne XVI —> II sa uskutočňuje v za reakčných podmienok pre štiepenie esterov obvyklých inertných rozpúšťadlách. V prípade hydrolýzy esterov je to výhodný tetrahydrofurán, dioxán a alkoholy, ako je metylalkohol a etylalkohol v zmesi s vodou. V prípade štiepenia siiylesteru sa výhodne používa dioxán alebo tetrahydrofurán.
Ako bázy pre reakciu XI -> II, prípadne XVI -» II sú vhodné v prípade hydrolýzy obvyklé anorganické bázy. Výhodný je hydroxid litny, draselný a sodný. V prípade štiepenia siiylesteru sa výhodne používa tetrabutylamóniumfluorid.
Reakcia XI -» II, prípadne XVI -> II sa uskutočňuje všeobecne pri teplote v rozpätí 0 °C až 100 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV zodpovedajú zlúčeninám všeobecného vzorca IX, prípadne XIV a môžu sa vyrobiť ako je opísané vyššie.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov III, V, VI, VII, VIII, X, XII, XIII a XV sú komerčne dostupné, známe, alebo vyrobiteľné pomocou obvyklých metód (pozri napríklad P. J. Brown a kol., J. Med. Chem. 42, 3785-88, 1999)).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I vykazujú prekvapivé a cenné spektrum farmakologického účinku a dajú sa preto použiť ako mnohostranné medikamenty. Obzvlášť sú vhodné na ošetrenie koronárnych ochorení srdca, na profylaxiu infarktu myokardu, ako i na ošetrenie restenózy po koronárnej angioplastike alebo stentingu. Výhodné sú vhodné
PP 0413-2003
32101/H zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I na ošetrenie artériosklerózy a hypercholesterolémie, na zvýšenie chorobne zníženej hladiny HDL, ako i na zníženie zvýšenej hladiny triglyceridov, fibrinogénu a LDL. Okrem toho sa môžu použiť na ošetrenie obezity, diabetu, metabolického syndrómu (glukózová intolerancia, hyperinzulinémia, dislipidémia a vysokého krvného tlaku v dôsledku inzulínovej rezistencie), fibrózy pečene a rakoviny.
Účinnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa dá skúšať napríklad in vitro v príkladoch opísaných transaktivačným pokusom.
Účinnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu in vivo sa dá skúšať napríklad v príkladoch opísaných skúškami.
Na aplikáciu zlúčenín všeobecného vzorca I prichádzajú do úvahy všetky obvyklé aplikačné formy, to teda znamená orálna, parenterálna, inhalatívna, nazálna, sublinguálna, rektálna alebo vonkajšia, ako napríklad transdermálna aplikácia, obzvlášť výhodne orálna alebo parenterálna aplikácia. Pri parenterálnej aplikácii je možné obzvlášť menovať intravenóznu, intramuskulárnu a subkutánnu aplikáciu, napríklad ako subkutánny depot. Celkom obzvlášť výhodná je orálna aplikácia.
Pritom sa môžu účinné látky aplikovať samotné alebo vo forme prípravkov. Na orálnu aplikáciu sú vhodné ako prípravky okrem iného tablety, kapsuly, pelety, dražé, pilulky, granuláty, pevné a kvapalné aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztok. Pritom sa musí účinná látka vyskytovať v takom množstve, aby sa dosiahol terapeutický účinok. Obvykle sa účinná látka vyskytuje v koncentrácii 0,1 až 100 % hmotnostných, obzvlášť 0,5 až 90 % hmotnostných, výhodne 5 až 80 % hmotnostných. Obzvlášť by mala koncentrácia účinnej látky predstavovať 0,5 až 90 % hmotnostných, to znamená, že by mala byť účinná látka prítomná v množstve, ktoré by bolo dostatočné na dosiahnutie daného účinného priestoru dávky.
Na tento účel sa môžu účinné látky previesť známymi spôsobmi na obvyklé prípravky. Toto sa vykoná za použitia inertných, netoxických, farmaceutický vhodných nosičov, pomocných látok, rozpúšťadiel, vehikúl,
PP 0413-2003
32101/H «» · F · · f. r * · e e « * * r e e emulgátorov a/alebo dispergačných činidiel.
Ako pomocné látky je možné napríklad uviesť: vodu, netoxické organické rozpúšťadlá, ako sú napríklad parafíny, rastlinné oleje (napríklad sezamový olej), alkoholy (napríklad etylalkohol a glycerol), glykoly (napríklad polyetylénglykol), pevné nosiče, ako sú prírodné alebo syntetické horninové múčky (napríklad mastenec alebo kremičitany), cukor (napríklad mliečny cukor), emulgačné prostriedky, dispergačné prostriedky (napríklad polyvinylpyrolidón) a mazivá (napríklad síran horečnatý).
V prípade orálnej aplikácie môžu tablety obsahovať samozrejme tiež prísady, ako je citrát sodný, spoločne s prísadami, ako sú škroby, želatína a podobne. Vodné prípravky na orálnu aplikáciu sa môžu ďalej upraviť tiež látkami zlepšujúcimi chuť alebo farbivami.
Pri orálnej aplikácii predstavuje dávka množstvo 0,001 mg/kg až 5 mg/kg, výhodne 0,005 mg/kg až asi 3 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín.
Predložený vynález je objasnený pomocou nasledujúcich príkladov uskutočnenia, ktoré však vynález v žiadnom prípade neobmedzujú.
V nasledujúcich príkladoch sú použité nasledujúce skratky, ktoré
znamenajú:
Ac acetyl
Bu butyl
DC chromatografia na tenkej vrstve
DCI priama chemická ionizácia (pri MS)
DCM dichlórmetán
DIC diizopropylkarbodiimid
DMAP 4-N,N-dimetylaminopyridín
DMF N,N-dimetylformamid
DMSO dimetyisulfoxid
EDO N'-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid hydrochlorid
PP 0413-2003
32101/H
El
ESI
Et nas.
HATU
HOBt
HPLC
LC-MS
Me
MS
NMR
RF
Rf
RT
Rt
TBAF
TBAI
TFA
THF ionizácia bombardovaním elektrónmi (pri MS) elektrosprej-ionizácia (pri MS) etyl nasýtený
O-(7-azabenzotriazol-1 -yl)-N, N, NN '-tetrametyl u rón iumhexafluórfosfát
1-hydroxy-1H-benzotriazol x H2O vysokotlaková, vysokovýkonná kvapalinová chromatografia kvapalinová chromatografia - zdvojená hmotnostnou spektroskopiou metyl hmotnostná spektroskopia jadrová rezonančná spektroskopia spätný tok retenčný index (pri DC) teplota miestnosti retenčný čas (pri HPLC) tetrabutylamóniumfluorid tetrabutylamóniumjodid kyselina trifluóroctová tetrahydrofurán
Príklady uskutočnenia vynálezu
Východiskové zlúčeniny I
PP 0413-2003
32101/H
Príklad 1-1
Terc-butyl-2-metylpropionát
Roztok 73,0 g (0,985 mol) terc-butanolu, 190 g (1,877 mol) trietylamínu a 0,573 g (0,0047 mol) DMAP v 750 ml dichlormetánu sa za chladenia ľadom zmieša s roztokom 100 g (0,939 mmol) chloridu kyseliny izomaslovej v 150 ml dichlormetánu a po zmiešaní sa reakčná zmes mieša cez noc. Potom sa pridá 500 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej, vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom, spojené organické fázy sa premyjú vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Po destilačnom čistení surového produktu sa získa 65,5 g (48 %) terc-butyl-2-metyl-propionátu.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (d, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,42 (sept., 1H).
Príklad I-2
Terc-butyl-3-(4-brómfenyl)-2,2-dimetylpropionát
Br
K roztoku 10,0 g (69,34 mmol) terc-butyl-2-metyl-propionátu (príklad 1-1) v 100 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -78 °C pomaly prikvapká 34,7 ml (69,4
PP 0413-2003
32101/H mmol) 2 M roztoku lítiumdiizopropylamidu. Po ukončení prídavku sa reakčná zmes mieša počas jednej hodiny pri teplote -78 °C, na čo sa pridá 15,76 g (63,04 mmol) 4-benzylbromidu v 10 ml tetrahydrofuránu a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote -78 °C. Potom sa nechá teplota reakčnej zmesi prejsť na teplotu miestnosti, vleje sa do 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej, fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje trikrát dietyléterom. Spojené organické fázy sa premyjú roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Po destilačnom čistení zvyšku vo vákuu olejovej vývevy sa získa 16,75 g (85 %) terc-butyl-3-(4brómfenyl)-2,2-dimetylpropionátu.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1,06 (s, 6H), 1,38 (s, 9H), 2,74 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,47 (d, 2H).
Príklad I-3
Terc-butyl-3-(4-formylfenyl)-2,2-dimetylpropionát
Roztok 6,00 g (19,16 mmol) terc-butyl-3-(4-brómfenyl)-2,2dimetylpropionátu (príklad I-2) v 80 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -75 °C pomaly zmieša s 13,5 ml (22,98 mmol) 1,7 M roztoku terc-butyllítia v pentáne, pričom sa teplota udržiava pod -60 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút, potom sa pridá 1,82 g (24,90 mmol) Ν,Ν-dimetyIformamidu a zmes sa mieša počas ďalších 4 hodín pri teplote -75 °C. Potom sa pomaly zahreje na teplotu -20 °C, za silného miešania sa zmieša s 20 ml vody a potom sa zahreje na teplotu miestnosti. Vodná fáza sa trikrát extrahuje dietyléterom, spojené organické fázy sa vysušia pomocou zmesi síranu sodného a uhličitanu sodného
PP 0413-2003
32101/H * * * e *
« « ·· a vo vákuu sa odstráni rozpúšťadlo. Destiláciou získaného zvyšku vo vákuu olejovej vývevy sa získa 2,54 g (51 %) terc-butyl-3-(4-formylfenyl)-2,2dimetylpropionátu.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,16 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 2,90 (s, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 9,98 (s, 1H).
Príklad I-4
Terc-butyl-2-(4-formylfenoxy)-2-metylpropionát
O
Roztok 24,4 g (200 mmol) 4-hydroxybenzaldehydu v 100 ml dimetylformamidu sa zmieša s 97,75 g (300 mmol) uhličitanu cézneho a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote 90 °C. Potom sa prikvapká roztok 66,93 g (300 mmol) terc-butylesteru kyseliny 2-bróm-izomaslovej v 100 ml dimetylformamidu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 90 °C. Po oddestilovaní dimetylformamidu vo vákuu sa získaný zvyšok vyberie do etylacetátu, premyje sa dvakrát vodou, dvakrát 1 N hydroxidom sodným a raz nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa odstráni rozpúšťadlo. Získa sa takto 16,6 g (31 %) tercbutyl-2-(4-formylfenoxy)-2-metylpropionátu.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,40 (s, 9H), 1,63 (s, 6H), 6,90 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 9,88 (s, 1H).
Príklad I-5
Terc-butyl-3-(4-{[(2-furylmetyl)amino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropionát
PP 0413-2003
32101/H r r ·
Roztok 1,00 g (3,81 mmol) terc-butyl-3-(4-formylfenyl)-2,2dimetylpropionátu (príklad I-3) a 0,37 g (3,81 mmol) furylamínu v 10 ml dichlóretánu sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút, zmieša sa s 1,21 g (5,72 mmol) nátriumtriacetoxybórhydridu a mieša sa počas 22 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 6 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 10 ml etylesteru kyseliny octovej, fázy sa oddelia, vodná fáza sa dvakrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej, organické fázy sa spoja a vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa po chromatografickom čistení na silikagéli (cyklohexán -> cyklohexán/etylacetát 10:1-^-2:1) 720 mg (55 %) terc-butyl-3-(4-{[(2furylmetyl)amino]fenyl}-2,2-dimetylpropionátu.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,62 (breites s, 1H), 2,70 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 6,18 (d, 1H), 6,32 (dd, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,35 (d, 1H).
Príklad I-6
Terc-butyl-3-[4-(anilinometyl)fenyl]-2,2-dimetylpropionát
PP 0413-2003
32101/H
Analogicky ako je opísané v príklade 1-5 sa nechá reagovať 200 mg (0,762 mmol) terc-butyl-3-(4-formylfenyl)-2,2-dimetylpropionátu (príklad 1-3), 71 mg (0,762 mmol) anilínu a 210 mg (0,991 mmol) nátriumacetoxybórhydridu v 2 ml dichlóretánu na 223 mg (86 %) terc-butyl-3-[4-(anilinometyl)fenyl]-2,2dimetylpropionátu.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 2,81 (s, 2H), 3,98 (breites s, 1H), 4,29 (s, 2H), 6,64 (d, 2H), 6,71 (t, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,17 (t, 2H),
7,25 (d, 2H).
Príklad I-7
Terc-butyl-2,2-dimetyl-3-(4-{[(4-metylfenyl)amino]metyl}fenyl)propionát
Analogicky ako je opísané v príklade I-5 sa nechá reagovať 200 mg (0,762 mmol) terc-butyI-3-(4-formylfenyl)-2,2-dimetylpropionátu (príklad I-3), 82 mg (0,762 mmol) toluidínu a 210 mg (0,991 mmol) nátriumacetoxybórhydridu v 2 ml dichlóretánu na 206 mg (76 %) terc-butyl-2,2-dimetyl-3-(4-{[(4metylfenyl)amino]metyl}fenyl)propionátu.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 2,23 (s, 3H), 2,81 (s, 2H), 3,87 (breites s, 1H), 4,27 (s, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,12 (d, 2H),
7,25 (d, 2H).
Príklad I-8
Metyl-2-{[4-(2-terc-butoxy-1,1-dimetyl-2-oxoetoxy)benzyl]amino}butyrát
PP 0413-2003
32101/H r r
Analogicky ako je opísané v príklade 1-5 sa nechá reagovať 1,20 g (4,54 mmol) terc-butyl-2-(4-formylfenoxy)-2-metylpropionátu (príklad I-4), 0,70 g (4,54 mmol) metylesteru kyseliny DL-2-aminomaslovej, 0,92 g (9,08 mmol) trietylamínu a 1,44 g (6,81 mmol) nátriumacetoxybórhydridu pri teplote miestnosti v 10 ml dichlóretánu. Po ďalšom prídavku 0,9 g (4,25 mmol) nátriumacetoxybórhydridu a 0,35 g (2,27 mmol) metylesteru kyseliny DL-2aminomaslovej a zahriatím na teplotu 40 °C počas 3 hodín sa získa 1,47 g (89 %) metyl-2-{[4-(2-terc-butoxy-1,1-dimetyl-2-oxoetoxy)benzyl]amino}butyrátu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 0,84 (t, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,47 (s, 6H), 1,57 (dt, 2H), 2,29 (breites s, 1H), 3,08 (t, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,65 (d, 1H), 6,73 (d, 2H), 7,18 (d, 2H).
Príklad 1-9
Terc-butyl-3-(4-{[(2-etoxy-2-oxoetyl)(2-furylmetyl)amino]metyl}fenyl)-2,2dimetylpropionát
Roztok 600 mg (1,75 mmol) terc-butyl-3-(4-{[(2-furylmetyl)amino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropionátu (príklad I-5), 323 mg (0,87 mmol) · tetra-nPP 0413-2003
32101/H • * · · e * e * r t »
- - ♦ · r t· r f butylamóniumjodidu a 265 mg (2,62 mmol) trietylamínu v 10 ml tetrahydrofuránu sa zmieša so 438 mg (2,62 mmol) etylesteru kyseliny brómoctovej a reakčná zmes sa zahrieva cez noc pod spätným chladičom. Po ochladení sa zmes vo vákuu zahustí, vyberie sa do vody a etylesteru kyseliny octovej, vodná fáza sa dvakrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej, spojené organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného a vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa po chromatografickom čistení na silikagéli (cyklohexán -> cyklohexán/etylacetát 10 : 1) 702 mg (94 % terc-butyl-3-(4-{[(2-etoxy-2-oxoetyl)(2-furylmetyl)amino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropionátu.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (s, 6H), 1,27 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,80 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,17 (q, 2H), 6,20 (d, 1H), 6,32 (dd, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,38 (d, 1H).
Príklad 1-10
Terc-butyl-3-(4-{[N-(2-etoxy-2-oxo)etyl-N-fenylamino]metyl}fenyl)-2,2dimetylpropionát
Analogicky ako je opísané v príklade I-9 sa získa z 198 mg (0,583 mmol) terc-butyl-3-[4-(anilinometyl)fenyl]-2,2-dimetylpropionátu (príklad I-6), 108 mg (0,292 mmol) tetra-n-butylamóniumjodidu, dvojnásobnej dávky vždy 89 mg (0,875 mmol) trietylamínu a trojnásobnej dávky vždy 146 mg (0,875 mmol) etylesteru kyseliny brómoctovej v 2 ml tetrahydrofuránu a 2 ml dimetylformamidu 191 mg (77 %) terc-butyl-3-(4-{[(2-etoxy-2-oxoetyl)(2fenyl)amino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropionátu.
PP 0413-2003
32101/H 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (s, 6H), 1,25 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,70 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,20 (q, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,69 (d, 2H), 6,73 (t, 1H), 7,07 7,25 (m, 6H).
Príklad 1-11
Terc-butyl-3-(4-{[N-(2-etoxy-2-oxo)etyl-N-(4-metylfenyl)amino]metyl}fenyl-2,2-
Analogicky ako je opísané v príklade I-9 sa získa zo 181 mg (0,512 mmol) terc-butyl-2,2-dimetyl-3-(4-{[4--(metylfenyl)amino]metyl}fenyl)propionátu (príklad I-7), 95 mg (0,256 mmol) tetra-n-butylamóniumjodidu, dvojnásobnej dávky vždy 78 mg (0,768 mmol) trietylamínu a trojnásobnej dávky vždy 128 mg (0,768 mmol) etylesteru kyseliny brómoctovej v 2 ml tetrahydrofuránu a 2 ml dimetylformamidu 176 mg (78 %) terc-butyl-3-(4-{[N-(2-etoxy-2-oxo)etyl-N-(4metyl}fenyl)amino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropionátu.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (s, 6H), 1,25 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,22 (s, 3H), 2,80 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,19 (q, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,60 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,17 (d, 2H).
Príklad 1-12
PP 0413-2003
32101/H f e
Roztok 785 mg (1,83 mmol) terc-butyl-3-(4-{[(2-etoxy-2-oxoetyl)(2furylmetyl)amino]metylfenyl)-2,2-dimetylpropionátu (príklad I-9) v 15 ml etylalkoholu sa zmieša s 5,5 ml (5,5 mmol) 1 N hydroxidu sodného a zmes sa zahrieva počas jednej hodiny na teplotu 80 °C. Po ochladení sa zmes vo vákuu zahustí, vyberie sa do malého množstva vody, okyslí s 1 N kyselinou chlorovodíkovou a trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Spojené organické extrakty sa dvakrát premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zbavia rozpúšťadla. Získa sa takto 728 mg (99 %) N-[4-(3-terc-butoxy-2,2-dimetyl-3oxopropyl)benzyl]-N-(2-furylmetyl)glycínu.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1,06 (s, 6H), 1,37 (s, 9H), 2,74 (s, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 6,32 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 12,20 (breites s, 1H).
Príklad 1-13
Analogicky ako je opísané v príklade 1-12 sa získa zo 175 mg (0,411 mmol) terc-butyl-3-(4-{[(2-etoxy-2-oxoetyl)(2-fenyl)amino]metyl}fenyl)-2,2dimetylpropionátu (príklad 1-10) a 1,23 ml (1,23 mmol) 1 N hydroxidu sodného v ml etylalkoholu 162 mg (99 %) N-[4-(3-terc-butoxy-2,2-dimetyl-3PP 0413-2003
32101/H • r e e oxopropyl)benzyl]-N-fenylglycínu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 1,04 (s, 6H), 1,36 (s, 9H), 2,73 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,56 (d, 2H), 6,61 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 12,53 (breitess, 1H).
Príklad 1-14
N-[4-(3-terc-butoxy-2,2-dimetyl-3-oxopropyl)benzyl]-N-(4-metylfenyl)glycín
Analogicky ako je opísané v príklade 1-12 sa získa zo 153 mg (0,348 mmol) terc-butyl-3-(4-{[N-(2-etoxy-2-oxo)-etyl-N-(4-metylfenyl)amino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropionátu (príklad 1-11) a 1,23 ml (1,23 mmol) 1 N hydroxidu sodného v 3 ml etylalkoholu 141 mg (99 %) N-[4-(3-terc-butoxy-2,2-dimetyl-3oxopropyl)benzyl]-N-(4-metylfenyl)glycínu.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 1,04 (s, 6H), 1,36 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,72 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,48 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 12,48 (breites s, 1H).
Príklad 1-15
Kyselina 2-{[4-(2-terc-butoxy-1,1-dimetyl-2-oxoetoxy)benzyl]amino}maslová
PP 0413-2003
32101/H ŕ * r r r r r e p
Analogicky ako je opísané v príklade 1-12 sa získa zo 750 mg (2,05 mmol) metyl-2-{[4-(2-terc-butoxy-1,1 -dimetyl-2-oxoetoxy)benzyl]amino}butyrátu (príklad I-8) a 6,20 ml (6,20 mmol) 1 N hydroxidu sodného v 6 ml etylalkoholu 640 mg (89 %) 2-{[4-(2-terc-butoxy-1,1-dimetyl-2-oxoetoxy)benzyl]amino}maslovej kyseliny.
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 0,91 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,51 (s, 6H), 1,84 (m, 2H), 3,25 (breites s, 1H), 3,57 (t, 1H), 3,99 (s, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,38 (d, 2H).
Vykonávacie príklady 1
Príklad 1-1
Terc-butyl-3-(4-{[(2-(2,4-dimetylfenyl)-amino-2-oxoetyl)-(2-furylmetyl)amino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropionát
K roztoku 200 mg (0,498 mmol) N-[4-(3-terc-butoxy-2,2-dimetyl-3oxopropyl)benzyl]-N-(2-furylmetyl)glycínu (príklad 1-12) a 91 mg (0,747 mmol) 2,4-dimetylanilínu v 8 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 °C pridá 88 mg (0,648 mmol) 1-hydroxy-1H-benzotriazolu, 124 mg (0,648 mmol) hydrochloridu 1-etyl-3-(3-dimetylamino)propylkarbodiimidu, 151 mg (1,494 mmol) Nmetylmorfolínu a 3 mg (0,025 mmol) 4-dimetylaminopyridínu a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Ďalej sa mieša počas 9 hodín pri teplote miestnosti, na čo sa zmieša s 10 ml vody. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje etylesterom kyseliny octovej, spojené organické fázy sa premyjú 1 N kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným roztokom
PP 0413-2003
32101/H hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa rozpúšťadlo odstráni. Po chromatografickom čistení získaného zvyšku na silikagéli (cyklohexán/etylacetát 10 : 1 -> 3 : 1) sa získa 228 mg (91 %) terc-butyl-3-(4{[(2-(2,4-dimetylfenyl)amino-2-oxoetyl)(2-furylmetyl)amino]metyl}fenyl)-2,2dimetylpropionátu.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (s, 6H), 1,40 (s, 9H), 2,26 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,80 (s, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,32 (dd, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 9,12 (breites s, 1H).
Príklad 1-2
Terc-butyl-3-(4-{[(2-(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)amino-2-oxoetyl)(2furylmetyl)amino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropionát
Analogicky ako je opísané v príklade 1-1 sa nechá zreagovať 200 mg (0,498 mmol) N-[4-(3-terc-butoxy-2,2-dimetyl-3-oxopropyl)benzyl]-N-(2furylmetyl)glycínu (príklad 1-12), 113 mg (0,747 mmol) 4-metoxy-2,5dimetylanilínu, 88 mg (0,648 mmol) 1-hydroxy-1 H-benzotriazolu, 124 mg (0,648 mmol) hydrochloridu 1-etyl-3-(3-dimetylamino)propylkarbodiimidu, 151 mg (1,494 mmol) N-metylmorfolínu a 3 mg (0,025 mmol) 4-dimetylaminopyridínu v 8 ml dimetylformamidu na 241 mg (90 %) terc-butyl-3-(4-{[(2-(4-metoxy-2,5dimetylfenyl)amino-2-oxoetyl)(2-furylmetyl)amino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropionátu.
PP 0413-2003
32101/H 1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1,05 (s, 6H), 1,35 (s, 9H), 2,08 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,75 (s, 2H), 3,18 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 6,35 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 9,02 (breitess, 1H).
Príklad 1-3
Terc-butyl-3-(4-{[N-(2-(2,4-dimetylfenyl)amino-2-oxo)-etyl-Nfenylamino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropionát
Analogicky ako je opísané v príklade 1-1 sa nechá zreagovať 65 mg (0,164 mmol) N-[4-(3-terc-butoxy-2,2-dimetyl-3-oxopropyl)benzyl]-Nfenylglycínu (príklad 1-13), 30 mg (0,245 mmol) 2,4-dimetylanilínu, 29 mg (0,213 mmol) 1-hydroxy-1H-benzotriazolu, 41 mg (0,213 mmol) hydrochloridu 1-etyl-3(3-dimetylamino)propylkarbodiimidu, 50 mg (0,491 mmol) N-metylmorfolínu a 0,2 mg (0,002 mmol) 4-dimetylaminopyridínu v 2 ml dimetylformamidu na 65 mg (79 %) terc-butyl-3-(4-{[N-2,4-dimetylfenyl)amino-2-oxo)etyl)-Nfenylamino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropionátu.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (s, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,90 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,79 (s, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,80 - 6,95 (m, 4H), 6,98 (d, 1H), 7,12 (s, 4H), 7,27 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,11 (breites s, 1H).
Príklad 1-4
Terc-butyl-3-(4-{[N-(2-(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)-amino-2-oxo)etyl-Nfenylamino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropionát
PP 0413-2003
32101/H e r r r
Analogicky ako je opísané v príklade 1-1 sa nechá zreagovať 65 mg (0,164 mmol) N-[4-(3-terc-butoxy-2,2-dimetyI-3-oxopropyl)benzyl]-Nfenylglycínu (príklad 1-13), 37 mg (0,245 mmol) 4-metoxy-2,5-dimetylanilínu, 29 mg (0,213 mmol) 1-hydroxy-1H-benzotriazolu, 41 mg (0,213 mmol) hydrochloridu 1-etyl-3-(3-dimetylamino)propylkarbodiimidu, 50 mg (0,491 mmol) N-metylmorfolínu a 0,2 mg (0,002 mmol) 4-dimetylaminopyridínu v 2 ml dimetylformamidu na 78 mg (90 %) terc-butyl-3-(4-{[N-(2-(4-metoxy-2,5dimetylfenyl)amino-2-oxo)etyl)-N-fenylaminojmetyl}fenyl)-2,2-dimetylpropionátu.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,11 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,96 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,80 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,89 (d, 2H), 7,13 (s, 4H), 7,24 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,94 (breites s, 1H).
Príklad 1-5
Terc-butyl-3-(4-{[N-2-(2,4-dimetylfenyl)amino-2-oxo)-etyl-N-(4metylfenyl)amino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropionát
Analogicky ako je opísané v príklade 1-1 sa nechá zreagovať 50 mg (0,121 mmol) N-[4-(3-terc-butoxy-2,2-dimetyl-3-oxopropyl)benzyl]-N-(4-(3-tercPP 0413-2003
32101/H • · · · butoxy-2,2-dimetyl-3-oxopropyl)benzyl]-N-(4-metylfenyl)glycínu (príklad 1-14), 22 mg (0,182 mmol) 2,4 dimetylanilínu, 21 mg (0,158 mmol) 1-hydroxy-1Hbenzotriazolu, 30 mg (0,158 mmol) hydrochloridu 1-etyl-3-(3-dimetylamino)propylkarbodiimidu, 37 mg (0,364 mmol) N-metylmorfolínu a 0,1 mg (0,001 mmol) 4-dimetylaminopyridínu v 2 ml dimetylformamidu na 40 mg (64 %) tercbutyl-3-(4-{[N-(2-(2,4-dimetylfenyl)amino-2-oxo)etyl-N-(4-metylfenyl)amino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropionátu.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (s, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,92 (s, 3H), 2,27 (s, 6H), 2,79 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,18 (breites s, 1H).
Príklad 1-6
Terc-butyl-3-(4-{[N-(2-(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)amino-2-oxo)etyl-N-(4metylfenyl)amino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropionát
Analogicky ako je opísané v príklade 1-1 sa nechá zreagovať 50 mg (0,121 mmol) N-[4-(3-terc-butoxy-2,2-dimetyl-3-oxopropyl)benzyl]-N-(4metylfenyl)glycínu (príklad 1-14), 28 mg (0,182 mmol) 4-metoxy-2,5dimetylanilínu, 21 mg (0,158 mmol) 1-hydroxy-1H-benzotriazolu, 30 mg (0,158 mmol) hydrochloridu 1-etyl-3-(3-dimetylamino)propylkarbodiimidu, 37 mg (0,364 mmol) N-metylmorfolínu a 0,1 mg (0,001 mmol) 4-dimetylaminopyridínu v 2 ml dimetylformamidu na 58 mg (88 %) terc-butyl-3-(4-{[N-(2-(4-metoxy-2,5dimetylfenyl)amino-2-oxo)etyl)-N-(4-metylfenyl)amino]metyl}fenyl)-2,2dimetylpropionátu.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,10 (s, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,96 (s, 3H), 2,15 (s,
PP 0413-2003
32101/H
3Η), 2,26 (s, 3H), 2,79 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,37 (s, 1H), 8,01 (breites s, 1H).
Príklad 1-7
Terc-butyl-2-(4-{[1-{[(2,4-dimetylfenyl)amino]karbonyl}propyl)metyl}fenoxy)-2metylpropionát
Analogicky ako je opísané v príklade 1-1 sa nechá zreagovať 320 mg (0,90 mmol) 2-{[4-(2-terc-butoxy-1,1-dimetyl-2-oxoetoxy)benzyl]amino}maslovej kyseliny (príklad 1-15), 160 mg (1,36 mmol) 2,4-dimetylanilínu, 160 mg (1,18 mmol) 1-hydroxy-1H-benzotriazolu, 230 mg (1,18 mmol) hydrochloridu 1-etyl-3(3-dimetylamino)propylkarbodiimidu, 270 mg (2,71 mmol) N-metylmorfolínu a 1 mg (0,01 mmol) 4-dimetylaminopyridínu v 5 ml dimetylformamidu na 190 mg (46 %) terc-butyl-2-(4-{[(1-{[(2,4-dimetylfenyl)amino]karbonyl}propylaminojmetyl}fenoxy)-2-metylpropionátu.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 0,99 (t, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,56 (s, 6H), 1,74 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,22 (dd, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,82 (d, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 9,32 (breites s, 1H).
Príklad 1-8
Terc-butyl-2-(4-{[(1-{[(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)amino]karbonyl}propyl)amino]metyl}fenoxy)-2-metylpropionát
PP 0413-2003
32101/H
Analogicky ako je opísané v príklade 1-1 sa nechá zreagovať 320 mg (0,90 mmol) 2-{[4-(2-terc-butoxy-1,1-dimetyl-2-oxoetoxy)benzyl]amino}maslovej kyseliny (príklad 1-15), 210 mg (1,36 mmol) 4-metoxy-2,5-dimetylanilínu, 160 mg (1,18 mmol) 1-hydroxy-1H-benzotriazolu, 230 mg (1,18 mmol) hydrochloridu 1-etyl-3-(3-dimetylamino)propylkarbodiimidu, 270 mg (2,71 mmol) Nmetylmorfolínu a 1 mg (0,01 mmol) 4-dimetylaminopyridínu v 5 ml dimetylformamidu na 130 mg (30 %) terc-butyl-2-(4-{[(1-{[(4-metoxy-2,5dimetylfenyl)amino]karbonyl}propyl)amino]metyl}fenoxy)-2-metylpropionátu.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 0,99 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,56 (s, 6H), 1,74 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,22 (dd, 1H), 3,71 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,83 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 9,13 (breites s, 1H).
Príklad 1-9
Kyselina 3-(4-{[(2-(2,4-dimetylfenyl)amino-2-oxoetyl)(2-furylmetyl)amino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropiónová
Roztok 192 mg (0,380 mmol) terc-butyl-3-{[(2-(2,4-dimetylfenyl)-amino-2oxoetyl)(2-furylmetyl)amino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropionátu (príklad 1-1) v 1 ml dichlórmetánu sa zmieša s 1 ml kyseliny trifluóroctovej a mieša sa počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vo vákuu zahustí, vyberie
PP 0413-2003
32101/H sa do etylesteru kyseliny octovej, organická fáza sa dvakrát premyje vodou, raz 20 % roztokom octanu sodného, raz vodou a raz nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa odstráni rozpúšťadlo. Po chromatografickom čistení získaného zvyšku na silikagéli (dichlórmetán -> dichlórmetán/metylalkohol 20 : 1) sa získa 150 mg (88 %) kyseliny 3-(4-{[(2-(2,4-dimetylfenyl)-amino-2-oxoetyl)(2-furylmetyl)aminojmetyl}fenyl)-2,2-dimetylpropiónovej.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3); δ = 1,16 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 6,26 (d, 1H), 6,32 (dd, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 9,12 (breites s, 1H).
Príklad 1-10
Kyselina 3-(4-{[(2-(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)amino-2-oxoetyl)(2-furylmetyl)amino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropiónová
Analogicky ako je opísané v príklade 1-9 sa nechá reagovať 170 mg (0,318 mmol) terc-butyl-3-(4-{[(2-(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)amino-2-oxoetyl)(2furylmetyl)aminojmetyl}fenyl)-2,2-dimetylpropionátu (príklad 1-2) s 1 ml kyseliny trifluóroctovej v 1 ml dichlórmetánu na 133 mg (87 %) kyseliny 3-(4-{[(2-(4metoxy-2,5-dimetylfenyl)amino-2-oxoetyl)(2-furylmetyl)amino]metyl}-fenyl}-2,2dimetylpropiónovej.
1H-NMR (00 MHz, DMSO); δ = 1,04 (s, 6H), 2,07 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,76 (s,
2H), 3,18 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 6,39 (d, 2H),'6,87 (s,
PP 0413-2003
32101/H
Η), 7,12 (d, 2Η), 7,28 (d, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 9,02 (breites s, 1H), 12,18 (breites s, 1H).
Príklad 1-11
Kyselina 3-(4-{[N-(2-(2,4-dimetylfenyl)amino-2-oxo)etyl-N-fenylaminojmetyl}fenyl-2,2-dimetylpropiónová
Analogicky ako je opísané v príklade 1-9 sa nechá reagovať 48 mg (0,096 mmol) terc-butyl-3-(4-{[N-(2-(2,4-dimetylfenyl)amino-2-oxo)etyl-Nfenylamino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropionátu (príklad 1-3) s 1 ml kyseliny trifluóroctovej v 2 ml dichlórmetánu na 36 mg (85 %) kyseliny 3-(4-{[N-(2-(2,4dimetylfenyl)amino-2-oxo)etyl-N-fenylamino]metyl}fenyI}-2,2dimetylpropiónovej.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,19 (s, 6H), 1,90 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,87 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,80 - 6,95 (m, 4H), 6,98 (d, 1H), 7,14 (s, 4H), 7,27 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 8,08 (breites s, 1H).
Príklad 1-12
Kyselina 3-(4-{[N-(2-(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)amino-2-oxo)etyl-Nfenylamino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropiónová
PP 0413-2003
32101/H r t f r r ť z * f
Analogicky ako je opísané v príklade 1-9 sa nechá reagovať 61 mg (0,115 mmol) terc-butyl-3-(4-{[N-(2-(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)amino-2oxo)etyl-N-fenylamino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropionátu (príklad 1-4) s 1 ml kyseliny trifluóroctovej v 2 ml dichlórmetánu na 46 mg (85 %) kyseliny 3-(4-{[N(2-(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)amino-2-oxo)etyl-N-fenylamino]metyl}-2,2dimetylpropiónovej.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,19 (s, 6H), 1,94 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,86 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,13 (s, 4H), 7,24 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,93 (breites s, 1H).
Príklad 1-13
Kyselina 3-(4-{[N-(2-(2,4-dimetylfenyl)amino-2-oxo)-etyl-N-(4-metylfenyl)amino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropiónová
Analogicky ako je opísané v príklade 1-9 sa nechá reagovať 23 mg (0,049 mmol) terc-butyl-3-(4-{[N-(2-(2,4-dimetylfenyl)amino-2-oxo)etyl-N-(4metylfenyl)amino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropionátu (príklad 1-5) s 1 ml kyseliny trifluóroctovej v 2 ml dichlórmetánu na 20 mg (91 %) kyseliny 3-(4-{[N(2-(2,4-dimetylfenyl)amino-2-oxo)-etyl-N-(4-metylfenyl)amino]metyl}fenyl}-2,2dimetylpropiónovej.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,17 (s, 6H), 1,92 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,86 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,06 (d,
PP 0413-2003
32101/H
2Η), 7,13 (s, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,68 (d, 1H), 8,19 (breites s, 1H).
Príklad 1-14
Kyselina 3-(4-{[N-(2-(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)amino-2-oxo)etyl-N-(4-metylfenyl)amino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropiónová
Analogicky ako je opísané v príklade 1-9 sa nechá reagovať 40 mg (0,073 mmol) terc-butyl-3-(4-{[N-(2-(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)amino-2oxo)etyl-N-(4-metylfenyl)amino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropionátu (príklad 1 -6) s 1 ml kyseliny trifluóroctovej v 2 ml dichlórmetánu na 33 mg (93 %) kyseliny 3(4-{[N-(2-(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)amino-2-oxo)etyl-N-(4-metylfenyl)amino]metyl}fenyl)-2,2-dimetylpropiónovej.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,18 (s, 6H), 1,96 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,86 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,80 (dd, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,14 (s, 4H), 7,36 (s, 1H), 8,02 (breites s, 1H).
Príklad 1-15
Kyselina 2-(4-{[(1-{[(2,4-dimetylfenyl)amino]karbonyl}propyl)amino]metyl}fenoxy)-2-metylpropiónová
PP 0413-2003
32101/H f e
Analogicky ako je opísané v príklade 1-9 sa nechá reagovať 170 mg (0,374 mmol) terc-butyl-2-(4-{[(1-{[(2,4-dimetylfenyl)amino]karbonyl}propyl)amino]metyl}fenoxy)-2-metylpropionátu (príklad 1-7) s 0,72 ml (9,35 mmol) kyseliny trifluóroctovej v 3 ml dichlórmetánu na 113 mg (72 %) kyseliny 2-(4{[(1-{[(2,4-dimetylfenyl)amino]karbonyl}propyl)amino]metyl}fenoxy)-2metylpropiónovej.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,01 (t, 3H), 1,53 (d, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,67 (breites s, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 6,61 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,11 (s, 1 H), 9,53 (breites s, 1H).
Príklad 1-16 kyselina 2-(4-{[(1-{[(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)amino]-karbonyl}propyl)amino]metyl}fenoxy)-2-metylpropiónová
Analogicky ako je opísané v príklade 1-9 sa nechá reagovať 115 mg (0,237 mmol) terc-butyl-2-(4-{[(1-{[(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)amino]karbonyl}propyl)amino]metyl}fenoxy)-2-metylpropionátu (príklad 1-8) s 0,46 ml (5,93 mmol) kyseliny trifluóroctovej v 3 ml dichlórmetánu na 100 mg (93 %) kyseliny 2-(4-{[(1-{[(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)amino]karbonyl}propyl)amino]metyl}fenoxy)-2-metylpropiónovej.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,05 (t, 3H), 1,55 (d, 6H), 1,97 (m, 2H), 2,10 (s,
6H), 3,75 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,64 (d, 2H), 6,94 (s, 1 H), 7,14 (d, 2H), 7,65 (s, 1 H), 9,38 (breites s, 1 H).
PP 0413-2003
32101/H
Východiskové zlúčeniny II
Príklad 11-1
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[(4-brómfenyl)tio]-2-metyl-propánovej
4-brómtiofenol (100 g) a terc-butyl-2-brómizobutyrát (118 g) sa rozpustí v 1 I etylalkoholu a zmieša sa s 29 g hydroxidu draselného. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín za varu pod spätným chladičom, ochladí sa a bromid draselný sa odfiltruje. Filtrát sa zahustí a rekryštalizuje sa z n-hexánu. Získa sa takto 93,6 g bezfarebnej pevnej látky.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,48 (s, 15H), 7,38 (m, 4H).
Príklad II-2
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[(4-formylfenyl)tio]-2-metyl-propánovej
1,0 g 1,1-dimetylesteru kyseliny 2-[(4-brómfenyl)tio]-2-metyl-propánovej sa rozpustí v 20 ml tetrahydrofuránu a zmieša sa so 189 ml (3,02 mmol, 1 ekvivalent) roztoku n-butyllítia v hexáne. Priamo potom sa zmieša s 0,46 ml dimetylformamidu, zahreje sa na teplotu miestnosti a mieša sa počas jednej hodiny. Reakcia sa ukončí prídavkom 1 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej, zmes sa zahustí a získaný zvyšok sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej. Potom sa pretrepe nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého. Po chromatografickom čistení (dichlórmetán) sa získa 550 mg svetlo žltej olejovitej látky.
LC-MS: acetonitril (30 % vodná HCI/voda (gradient): Rf = 4,86 min ([M+H]+ = 281).
Príklad 11-3
PP 0413-2003
32101/H
1,1 -dimetyletylester kyseliny 2-[[4-[[(2-furanylmetyl)-amino]metyl]fenyl]tio]-2metyl-propánovej
550 mg 1,1-dimetylesteru kyseliny 2-[(4-formylfenyl)tio]-2-metylpropánovej sa predloží s 381 mg furylamínu do 100 ml metylalkoholu a zmieša sa s 1 ml ľadovej kyseliny octovej, na čo sa mieša počas 15 minút pri teplote miestnosti, krátko sa povarí a potom sa zmieša pri teplote 0 °C po častiach s 493 mg nátriumkyanobórhydridu. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zmieša s 1 N kyselinou chlorovodíkovou a mieša sa počas 30 minút, načo sa zalkalizuje roztokom uhličitanu sodného a dvakrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého. Po zahustení a chromatografickom čistení (dichlórmetán/etylacetát 10 : 1) sa získa 430 mg bezfarebnej olejovitej látky.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,42 (s, 15H), 3,79 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 6,15 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 7,25 - 7,45 (m, 5H).
Príklad II-4
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[[4-[2-[(2-etoxy-2-oxoetyl)(2-furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metylpropánovej
5,4 g 1,1-dimetylesteru kyseliny 2-[[4-[[furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánovej sa rozpustí v 270 ml tetrahydrofuránu a zmieša sa s 2,27 g trietylamínu, 3,74 g etylesteru kyseliny brómoctovej a 14,85 g tetra-nbutylamóniumjodidu. Reakčná zmes sa mieša počas 48 hodín pri teplote 90 °C, ochladí sa a zmieša sa s vodou a etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa oddelí a dvakrát sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení pomocou bezvodého síranu horečnatého, zahustení a chromatografickom čistení (cyklohexán/etylacetát 5 + 1) sa získa 6,4 g bezfarebnej olejovitej látky.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3); 1,28 (t, 3H, J = 8,7 Hz), 1,40 (s, 9H), 1,42 (s, 6H), 3,32 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,15 (q, J = 8,7 Hz), 6,17 (m, 1H), 6,30
P P 0413-2003
32101/H (m, 1H), 7,25-7,45 (m, 5H).
Príklad II-5
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[[4-[2-[(karboxymety!)-(2-furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánovej
192 mg 1,1-dimetylesteru kyseliny 2-[[4-[2-[2-etoxy-2-oxoetyl)(2furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metylpropánovej sa predloží do 5 ml etylalkoholu a zmieša sa s 0,4 ml 1 N hydroxidu sodného, na čo sa reakčná zmes mieša počas jednej hodiny pri teplote 80 °C. Po DC-kontrole (dichlórmetán/metylalkohol 10 + 1) sa ochladí, zahustí sa a získaný zvyšok sa rozpustí v malom množstve vody. Potom sa okyslí 1 N kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje sa trikrát etylesterom kyseliny octovej, organické fázy sa spoja, premyjú sa dvakrát vodou a dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého. Roztok sa čistí na silikagéli pomocou okamžitej chromatografie (dichlórmetán -> dichlórmetán/metylalkohol 50 + 1 -> 25 + 1). Získa sa takto za vysokého vákua tuhnúca bezfarebná olejovitá látka.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1,32 (s, 9H), 1,39 (s, 6H), 3,18 (s, 2H), 3,22 (s, 2H), 3,23 (s, 2H), 6,27 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 7,34 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,59 (m, 1H), 12,38 (breites s, 1H).
Príklad II-6
1,1 -dimetyletylester kyseliny 2-[[4-[2-[(2-furanylmetyl)amino]etyl]fenyl]tio]-2metyl-propánovej
4,0 g 1,1-dimetyletylesteru kyseliny 2-[[4-(2-aminoetyl)fenyl]tio]-2metylpropánovej [(P. J. Brown a kol., J. Med. Chem. 42, 3785-88 (1999)] sa rozpustia v 100 ml metylalkoholu a zmiešajú sa s 2,6 g furalu, na čo sa pridá 9,3 ml ľadovej kyseliny octovej a krátko sa povaria (10 minút). Potom sa zmes ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa po častiach 4,25 g nátriumkyanobórhydridu,
PP 0413-2003
32101/H * r
F * *
F ~ r ·' f r r ľ f mieša sa cez noc, zmieša sa s 1 N kyselinou chlorovodíkovou až do kyslej reakcie a mieša sa počas 30 minút. Potom sa zahustí, zalkalizuje sa pomocou nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia a zahustia. Po chromatografickom čistení (dichlórmetán/metylalkohol 15 + 1) sa získa 2,4 g v názve uvedenej zlúčeniny v Rf (dichlórmetán/metylalkohol 10 + 1) = 0,57.
Príklad II-7
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[[4-[2-[(2-etoxy-2-oxoetyl)(2-furanylmetyl)aminojetyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánovej
2,4 g 1,1-dimetyletylesteru kyseliny 2-[[4-[2-[(karboxymetyl)-(2furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánovej sa rozpustí s 1,5 g etylesteru kyseliny brómoctovej, 0,97 g trietylamínu a 7,8 g tetra-nbutylamóniumjodidu v 100 ml tetrahydrofuránu a nechá sa cez noc zahrievať k varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes zmieša s etylesterom kyseliny octovej a vodou a vytrepe sa vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po zahustení a chromatografii získaného zvyšku (petroléter/etylacetát 10 + 1) sa získa 1,38 g v názve uvedenej zlúčeniny.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1,18 (t, 3H, t, J = 7,8 Hz), 1,37 (s, 15H), 2,77 (m, 4H), 3,32 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,06 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 6,21 (m, 1H), 6,34 (m, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 7,58 (m, 1H).
Príklad II-8
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[[4-[2-[(karboxymetyl)-(2-furanylmetyl)amino]etyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánovej
1,0 g 1,1-dimetyletylesteru kyseliny 2-[[4-[2-[(2-etoxy-2-oxoetyl)(2furanylmetyl)amino]etyl]fenyl]-tio]-2-metylpropánovej sa zmieša so 6,5 ml 1 N hydroxidu sodného v 10 ml etylalkoholu, mieša sa počas jednej hodiny pri
PP 0413-2003
32101/H teplote 80 °C, zahustí sa, získaný zvyšok sa rozpustí vo vode a okyslí sa 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Po trojnásobnej extrakcii etylesterom kyseliny octovej a chromatografii (dichlórmetán/metylalkohol 5 + 1) sa získa 744 mg produktu vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1,36 (s, 15H), 2,75 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 6,18 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,12 (d, 2H, J = 9,5 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 9,5 Hz), 7,56 (m, 1H).
Príklad II-9
1,1-di mety letylester kyseliny 2-[[4-[[(2-metoxyetyl)-amino]metyl]fenyl]tio]-2metyl-propánovej
7,9 g 1,1-dimetylesteru kyseliny 2-[(4-formylfenyl)-tio]-2-metyl-propánovej sa predloží so 4,23 g metoxyetylamínu v 100 ml metylalkoholu a zmieša sa s 19 ml kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote miestnosti, krátko sa povarí a potom sa zmieša pri teplote 0° po častiach s 8,9 g nátriumkyanobórhydridu. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa zmieša s 1 N kyselinou chlorovodíkovou a nechá sa miešať počas 30 minút, na čo sa zalkalizuje pomocou roztoku uhličitanu sodného a dvakrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého. Po zahustení a chromatografickom čistení sa získa 5,6 g (58 %) produktu vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1,36 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 2,45 (m, 3H, CH2 + NH), 3,37 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 7,25 - 7,52 (m, 4H).
Príklad 11-10
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[[4-[[(2-metylfurán-metyl]fenyl]tio]-2-metylpropánovej
8,0 g 1,1-dimetylesteru kyseliny 2-[(formylfenyl)-tio]-2-metyl-propánovej
PP 0413-2003
32101/H • * sa predloží so 6,3 g 5-metyl-2-furánmetylamínu v 100 ml metylalkoholu a zmieša sa so 16 ml kyseliny octovej, na čo sa mieša počas 15 minút pri teplote miestnosti, krátko sa povarí a potom sa po častiach zmieša pri teplote 0 °C s 5,7 g nátriumkyanobórhydridu. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zmieša s 1 N kyselinou chlorovodíkovou a nechá sa miešať počas 30 minút, na čo sa zalkalizuje roztokom uhličitanu sodného a dvakrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého. Po zahustení a chromatografickom čistení sa získa 4,8 g (45 %) produktu vo forme bezfarebnej olejovitej látky, ktorá má sklon k rozkladu a skladuje sa pri teplote -25 °C.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,42 (s, 15H), 1,72 (s, 1H, NH), 2,28 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 5,88 (m, 1H), 6,03 (m, 3H), 7,28 (dd, 2H, J = 11 Hz), 7,45 (m, 2H, J = 11 Hz).
Príklad 11-11
2-bróm-N-(2,4-dimetylfenyl)-acetamid
117 g trietylamínu a 140 g 2,4-dimetylanilínu sa rozpustí v 2 I 4metylénchloridu a zmieša sa s roztokom 233 g α-brómacetylbromidu v 400 ml metylénchloridu pri teplote maximálne 15 °C v dobe 15 minút za chladenia ľadom. Po 30 minútach reakčnej doby sa vytvorená zrazenina odsaje, získaný zvyšok sa rozpustí v 3 I metylénchloridu, spojí sa s filtrátom a dvakrát sa premyje 2 I vody a 2 I nasýteného roztoku chloridu sodného. Vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného, odsaje sa a získaný zvyšok sa kryštalizuje z etylalkoholu. Získa sa takto 193 g v názve uvedenej zlúčeniny.
Príklad 11-12
2-bróm-N-(2,4-dichlórfenyl)-acetamid
Táto zlúčenina sa vyrobí analogicky ako je opísané v príklade 11-11 zo
PP 0413-2003
32101/H
4,2 g 2,4-dichlóranilínu, 5,76 g brómacetylbromidu a 2,89 g trietylamínu v metylénchloride. Získa sa takto 5,9 g (80,4 %) v názve uvedenej zlúčeniny.
Rf (dichlórmetán): 0,38
MS (EI poz.): M+= 238.
Výrobné príklady 2
Príklad 2-1
Terc-butylester kyseliny 2-[[4-[[[2-[(2,4-dimetylfenyl)amino]-2-oxoetyl](2furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánovej
Metóda a)
250 mg 1,1-dimetylesteru kyseliny 2-[[4-[2-(karboxymetyl)(2furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánovej sa zmieša s 89 mg hydroxybenztriazolu, 249 ml trietylamínu, 82 mg 2,4-dimetylanilínu a 131 mg hydrochloridu N'-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimidu a rozpustí sa v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti a extrahuje sa 1 N hydroxidom sodným, 1 N kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom chloridu sodného, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a chromatograficky sa čistia (dichlórmetán/etylacetát 25 + 1). Získa sa takto 200 mg produktu vo forme viskóznej olejovitej látky.
LC-MS: acetonitrit/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt = 4,87 min ([M+H]+ = 523)
Metóda b)
1,5 g 1,1-dimetylesteru kyseliny 2-[[4-[[(2-furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánovej (príklad II-3) a 1,1 g 2-bróm-N-(2,4-dimetylfenyl)acetamidu (príklad II-9) sa rozpustí v 20 ml dimetylformamidu a zmieša sa s 0,4 g hydrogenuhličitanu sodného, na čo sa reakčná zmes zahrieva cez noc na
PP 0413-2003
32101/H
P P teplotu 90 °C, zahustí sa a čistí sa chromatograficky (dichlórmetán/etylacetát 10 : 1 a 5 : 1). Získa sa takto 2,1 g v názve uvedenej zlúčeniny.
Príklad 2-2
Terc-butylester kyseliny 2-[[4-[[[2-[(2,4,6-trimetylfenyl)-amino](2-furanylmetyl)aminojmetyljfenyljtioj-2-metyl-propánovej
250 mg 1,1-dimetylesteru kyseliny 2-[[4-[2-[(karboxymetyl)(2furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio-2-metylpropánovej sa zmieša spoločne s 90 mg hydroxybenztriazolu, 250 ml trietylamínu, 80 mg 2,4,6-trietylanilínu a 130 mg hydrochloridu N'-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimidu a rozpustí sa v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti a extrahuje sa 1 N hydroxidom sodným, 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a po chromatografickom čistení (dichlórmetán/etylacetát 25 + 1) sa získa 210 mg viskóznej olejovitej látky.
LC-MS: acetonitril/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt = 5,32 min ([M+H]+ = 537).
Príklad 2-3
Terc-butylester kyseliny 2-[[4-[[[2-[(2,5-dimetyl-4-metoxyfenyl)amino]-2-oxoetyl(2-furanylmetyl)amino]metyljfenyljtioj-2-metyl-propánovej
250 mg 1,1-dimetylesteru kyseliny 2-[[4-[2-[(karboxymetyl)(2furanylmetyl)amino]metyljfenyl]tio-2-metylpropánovej sa zmieša spoločne s 90 mg hydroxybenztriazolu, 250 ml trietylamínu, 80 mg 2,5-dimetyl-4metoxyanilínu a 130 mg hydrochloridu N'-(3-dimetylaminopropyl)-N-etyl~ karbodiimidu a rozpustí sa v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes a mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti a extrahuje sa 1 N hydroxidom sodným, 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného.
PP 0413-2003
32101/H
Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a po chromatografickom čistení (dichlórmetán/etylacetát 25 + 1) sa získa 190 mg viskóznej olejovitej látky.
LC-MS: acetonitril/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt = 4,90 min ([M+H] = 552)
Príklad 2-4
Terc-butylester kyseliny 2-[[4-[[[2-[(2-metyl-4-metoxyfenyl)amino]-2-oxoetyl(2furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánovej
250 mg 1,1-dimetylesteru kyseliny 2-[[4-[2-[(karboxymetyl)(2furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio-2-metylpropánovej sa zmieša spoločne s 90 mg hydroxybenztriazolu, 250 ml trietylamínu, 80 mg 2-metyl-4-metoxyanilínu a 130 mg hydrochloridu N'-(3-dimetylaminopropyl)-N-etyl-karbodiimidu a rozpustí sa v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti a extrahuje sa 1 N hydroxidom sodným, 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a po chromatografickom čistení (dichlórmetán/etylacetát 25 + 1) sa získa 190 ml viskóznej olejovitej látky.
LC-MS: acetonitril/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt = 4,69 min ([M+Hf = 538)
Príklad 2-5
Kyselina 2-[[4-[[[2-[(2,4-dimetylfenyl)amino]-2-oxoetyi](2-furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánová
OH
PP 0413-2003
32101/H mg terc-butylester kyseliny 2-[[4-[[[2-[(2,4-dimetylfenyl)amino]-2oxoetyl](2-furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánovej sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu a nechá sa reagovať s 0,1 ml kyseliny trifluóroctovej. Po štvorhodinovom miešaní pri teplote miestnosti, zahustení a chromatografickom čistení (dichlórmetán/metylalkohol 100 + 1) sa získa 80 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme pevnej penovitej látky.
Rf (dichlórmetán/metylalkohol 10 + 1) = 0,3 1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = (s, 6H, CH3), 2,16 (s, 3H, CH3), 2,23 (s, 3H, CH3), 3,24 (s, 2H, CH2), 3,76 (s, 2H, CH2), 3,78 (s, 2H, CH2), 6,38 - 6,40 (m, 2H, 2 x furanyl-H), 6,93 - 6,95 (d, 2H, Ar-H), 7,0 (s, 1H, Ar-H), 7,38 - 7,51 (m, 4H, Ar-H), 7,60 - 7,61 (m, 1H, furanyl-H), 9,14 (s, 1H, NH).
MS (El poz.): M+ = 467 ([M+H]+, m/z = 489 ([M+Naf)
Rt = 3,76 min ([M+Hf = 467).
LC-MS: acetonitril/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt = 3,76 min ([M+Hf = 467).
Príklad 2-5-a
Kyselina 2-[[4-[[[2-[(2,4-dimetylfenyl)amino]-2-oxoetyl]-(2-furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánová dicyklohexylamóniová-soľ
500 mg kyseliny 2-[[4-[[[2-[2,4-dimetylfenylamino]-2-oxoetyl]-(2PP 0413-2003
32101/H c r furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánovej (pr. 2-5) sa rozpustí v 500 mg acetonitrilu a pridá sa 194 mg dicyklohexylamínu. Potom sa pridá voda, oddestiluje sa časť acetonitrilu až do zakalenia a lyofilizuje sa. Získa sa takto 445 mg práškovitej látky.
LC-MS: acetonitril/30 % vodná kyseliny chlorovodíková/voda (gradient): Rt = 3,76 min ([M+H]+ = 467).
Príklad 2-5-b
Hydrochlorid kyseliny 2-[[4-[[[2-[(2,4-dimetylfenyl)amino]-2-oxoetyl]-(2furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánovej
OH x HCI
1,20 g kyseliny 2-[[4-[[[2-[(2,4-dimetylfenyl)amino]-2-oxoetyl]-(2furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánovej (pr. 2-5) sa rozpustí v 100 mg etylacetátu za horúca a až do zakalenia sa mieša s 1 N HCI/dietyléter. Vypadnuté kryštály sa odsajú a premyjú sa vysušeným dietyléterom. Získa sa takto 1 g v názve uvedenej zlúčeniny.
T.t.: 158 °C (etanol/dietyléter).
Príklad 2-6
Kyselina 2-[[4-[[[2-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-oxoetyl]-(2-furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánovej
PP 0413-2003
32101/H ŕ *
ΌΗ
210 mg terc-butylesteru kyseliny 2-[[4-[[[2-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2oxoetyl]-(2-furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánovej sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu a nechá sa reagovať s 1 ml kyseliny trifluóroctovej. Po štvorhodinovom miešaní pri teplote miestnosti, zahustení a chromatografickom čistení (dichlórmetán/etylacetát 50 + 1) sa získa 187 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme pevnej penovitej látky.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1,42 (s, 6H), 2,04 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 3,58 (breites s, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 6,55 (m, 2H), 6,87 (s, 2H), 7,48 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,72 (m, 1H), 9,40 (breites s, 1H).
Príklad 2-7
Kyselina 2-[[4-[[[2-[(2,5-dimetyl-4-metoxyfenyl)amino]-2-oxoetyl]-(2-furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánovej
OH
190 mg terc-butylester kyseliny 2-[[4-[[[2-[(2,5-dimetyl-4-metoxyfenyl)amino]-2-oxoetyl]-(2-furanylmetyl)amino]mety!]fenyl]tio]-2-metyl-propánovej sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu a nechá sa reagovať s 1 ml kyseliny trifluóroctovej. Po dvadsaťhodinovom miešaní pri teplote miestnosti, zahustení a chromatografickom čistení (dichlórmetán/metylalkohol 50 + 1) sa získa 166 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme pevnej penovitej látky.
PP 0413-2003
32101/H c r - 62 1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1,39 (s, 6H), 2,08 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 4,00 (breites s, 4H), 6,48 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,72 (m, 1H), 9,35 (breites s, 1H), 12,65 (breites s, 1H).
Príklad 2-8
Kyselina 2-[[4-[[[2-[(2-metyl-4-metoxyfenyl)amino]-2-oxoetyl]-(2-furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánovej
200 mg terc-butylesteru kyseliny 2-[[4-[[[2-[(2-metyl-4-metoxyfenyl)amino]-2-oxoetyl]-(2-furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánovej sa rozpustí v 5 ml dichlormetánu a nechá sa reagovať s 1 ml kyseliny trifluóroctovej. Po dvadsaťhodinovom miešaní pri teplote miestnosti, zahustení a chromatografickom čistení (dichlórmetán/metylalkohol 50 + 1) sa získa 174 mg v názve uvedenej zlúčeniny vo forme pevnej penovitej látky.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1,38 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,80 (breites s, 2H), 4,00 (breites s, 2H), 6,45 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,71 (m, 1H), 9,37 (breites s, 1H), 12,65 (breites s, 1 H).
Príklad 2-9
Terc-butylester kyseliny 2-[[4-[2-[[2-[(2,4-dimetylfenyl)amino]-2-oxoetyl](2furanylmetyl)amino]etyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánovej
104 mg 1,1-dimetylesteru kyseliny 2-[[4-[2-[[2-[(2,4-dimetylfenyl)amino]2-oxoetylj(2-furanylmetyl)amino]etyljfenyl]tio]-2-metyl-propánovej sa zmieša
PP 0413-2003
32101/H spoločne s 36 mg hydroxybenztriazolu, 0,1 ml trietylamínu, 29 mg 2,4dimetylanilínu a 53 mg hydrochloridu N'-(3-dimetylaminopropyl)-Netylkarbodiimidu a rozpustí sa v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti a extrahuje sa 1 N hydroxidom sodným, 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a čistia sa chromatograficky (dichlórmetán/etylacetát 5+1). Získa sa takto 190 mg viskóznej olejovitej látky.
LC-MS: acetonitril/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt = 5,3 min ([M+H]+ = 537).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) : 1,38 (s, 9H), 1,40 (s, 6H), 2,08 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,82 (m, 4H), 3,32 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 6,22 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,05 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 10,0 Hz), (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,95 (breites s, 1H), 12,60 (breites s, 1H).
Príklad 2-10
Terc-butylester kyseliny 2-[[4-[2-[[2-[(2,5-dimetyl-4-metoxyfenyl)amino]-2oxoetyl](2-furanylmetyl)amino]etyljfenyljtio]-2-metyl-propánovej mg 1,1-dimetylesteru kyseliny 2-[[4-[2-[[2-[(2,5-dimetyl-4metoxyfenyl)amino]-2-oxoetyl](2-furanylmetyl)aminojetyl]fenyl]tio]-2-metylpropánovej sa zmieša spoločne s 33 mg hydroxybenztriazolu, 0,09 ml trietylamínu, 34 mg 2,5-dimetyl-4-metoxyanilinu a 49 mg hydrochloridu N'-(3dimetylaminopropyl)-N-etyl-karbodiimidu a rozpustí sa v 5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti a extrahuje sa 1 N hydroxidom sodným, 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a čistia sa chromatograficky (dichlórmetán/etylacetát 5+1). Získa sa takto 48 mg viskóznej olejovitej látky.
Rt = 0,65 min ([dichlórmetán/etylacetát =10 + 1).
PP 0413-2003
32101/H
Príklad 2-11
Kyselina 2-[[4-[2-[[2-[(2,4-dimetylfenyl)amino]-2-oxoetyl](2-furanylmetyl)amino]etyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánovej .OH
O mg terc-butylesteru kyseliny 2-[[4-[2-[[2-[(2,4-dimetylfenyl)amino]-2oxoetyl](2-furanylmetyl)amino]etyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánovej sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu a zmieša sa s 0,27 ml kyseliny trif luóroctovej. Reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti, vyberie sa do toluénu a zvyšok sa čistí chromatograficky (dichlórmetán/metylalkohol 10 + 1). Získa sa takto 33 mg produktu vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
LC-MS: acetonitril/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt = 3,38 min ([M +H]+ = 481).
Príklad 2-12
Kyselina 2-[[4-[2-[[2-[(2,5-dimetyl-4-metoxyfenyl)amino]-2-oxoetyl](2-furanylmetyl)amino]etyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánovej
O .OH
O
PP 0413-2003
32101/H
P P mg terc-butylesteru kyseliny 2-[[4-[2-[[2-[(2,5-dimetyl-4-metoxyfenyl)amino]-2-oxoetyl](2-furanylmetyl)amino]etyljfenyl]tio]-2-metyl-propánovej sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu a zmieša sa s 0,20 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti, vyberie sa do toluénu a zvyšok sa čistí chromatograficky (dichlórmetán/metylalkohol 10 + 1). Získa sa takto 27 mg produktu vo forme na vzduchu tmavnúcej olejovitej látky. LC-MS: acetonitril/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt = 3,78 min ([M+H]+ = 511).
1H-NMR (200 MHz, DMSO): 1,35 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,82 (m, 4H), 3,25 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 6,33 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 9,8 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 9,8 Hz), (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 8,88 (breites s, 1H), 12,55 (breites s, 1H).
Analogickým spôsobom sa získajú nasledujúce príkladné zlúčeniny:
Príklad 2-13
Kyselina 2-metyl-2-[[4-[[[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-2-oxo-2-[(2,4-dichlórfenyl)amino]etyl]amino]metyl]fenyl]tio]-propánová
Cl
OH
Výťažok: 343 mg (68 %) 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,50 (s, 6H, 2 x CH3), 2,19 (s, 3H, CH3), 3,38 (s,
2H, CH2), 3,78 (s, 2H, CH2), 3,83 (s, 2H, CH2), 4,30 (s, br, 1H, COOH), 5,85 (m,
1H, furanyl-H), 6,16 (m, 1H, furanyl-H), 7,18 - 7,49 (m, 6H, Ar-H), 8,30,(m, 1H,
PP 0413-2003
32101/H
Ar-H), 9,68 (s, 1H, NH).
LC-MS: acetonitril/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt = 3,42 min ([M+H]+ = 521).
Príklad 2-14
Kyselina 2-metyl-2-[[4-[[[(5-metyl-2-furyl)metyl]-2-oxo-2-[(2,4,6-trichlórfenyl)amino]etyl]amino]metyl]fenyl]tio]-propánová
Výťažok: 90 mg (36 %) 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,53 (s, 6H, 2 x CH3), 2,29 (s, 3H, CH3), 3,75 (s, 2H, CH2), 4,25 (s, 2H, CH2, 4,28 (s, 2H, CH2), 5,95 (m, 1H, furanyl-H), 6,49 (m, 1H, furanyl-H), 7,35 (s, 2H, Ar-H), 7,38 - 7,51 (m, 4H, Ar-H), 9,51 (s, 1H, NH). LC-MS: acetonitril/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): R, = 3,05 min ([M+Hf = 555).
Príklad 2-15
Kyselina 2-metyl-2-[[4-[[[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-2-oxo-2-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]etyl]amino]metyl]fenyl]tio]-propánová
PP 0413-2003
32101/H r r
Výťažok: 46 mg (26 %)
LC-MS: acetonitril/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt = 4,18 min ([M+H] = 494).
Príklad 2-16
Kyselina 2-metyl-2-[[4-[[[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-2-oxo-2-[(2,4-dimetylfenyl)amino]etyl]amino]metyl]fenyl]tio]-propánová
OH
Výťažok: 183 mg (41 %)
LC-MS: acetonitril/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt = 2,80 min ([M+H]+ = 481).
Príklad 2-17
Kyselina 2-metyl-2-[[4-[[[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-2-oxo-2-[(2,5-dimetyl-4metoxyfenyl)amino]etyl]amino]metyl]fenyl]tio]-propánová
OH
PP 0413-2003
32101/H
Výťažok: 149 mg (67 %)
LC-MS: acetonitril/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt= 4,10 min ([M+H]+ =511).
Príklad 2-18
Kyselina 2-metyl-2-[[4-[[[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-2-oxo-2-[(4-chlór-2-trifluórmetylfenyl)amino]etyl]amino]metyl]fenyl]tio]-propánová
Výťažok: 63 mg (22 %)
LC-MS: acetonitril/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt = 3,48 min ([M+H]+ = 555).
Príklad 2-19
Kyselina 2-metyl-2-[[4-[[[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-2-oxo-2-[(4-metoxy-2metylfenyl)amino]etyl]amino]metyl]fenyl]tio]-propánová
PP 0413-2003
32101/H r r
Výťažok: 24 mg (18 %)
LC-MS: acetonitril/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt = 2,59 min ([M+Hf = 497).
Príklad 2-20
Kyselina 2-[[4-[[[2-[(2,5-dimetyl-4-metoxyfenyl)amino]-2-oxoetyl](2-metoxyetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánová \
O
OH
Výťažok: 60 mg (60 %)
LC-MS: acetonitril/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt = 2,15 min ([M+H]+ = 475).
Príklad 2-21
Kyselina 2-metyi-2-[[4-[[[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-[2-oxo-2-[(2,4-bistrifluórmetylfenyl]amino]etyl]amino]metyl]fenyl]tio]-propánová
CF.
OH
Výťažok: 16 mg (20 %)
PP 0413-2003
32101/H • ·
LC-MS: acetónitril/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt = 3,59 min ([M+H]+ = 589).
Príklad 2-22
Kyselina 2-metyl-2-[[4-[[[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-[2-oxo-2-[(2-metyl-4trifluórmetoxy-5-chlórfenyl]amino]etyl]amino]metyl]fenyl]tio]-propánová
OH
Výťažok: 89 mg (81 %)
LC-MS: acetonitril/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt = 3,36 min ([M+H]+ = 585).
Príklad 2-23
Kyselina 2-metyl-2-[[4-[[[(5-metyl-2-furanyl)metyl]-[2-oxo-2-[(2-trifluórmetyl-4trifluórmetoxyfenyl]amino]etyl]amino]metyl]fenyl]tio]-propánová
N
H
OH
Výťažok: 22 mg (34 %)
PP 0413-2003
32101/H
LC-MS: acetonitril/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): R, = 3,52 min ([M+H]+ = 605).
Príklad 2-24
Kyselina 2-[[4-[[[2-[[2,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]amino]-2-oxoetyl](2-metoxyetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánová
Výťažok: 26 mg (20 %)
LC-MS: acetonitril/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt = 3,05 min ([M+H]+ = 553).
Príklad 2-25
Kyselina 2-[[4-[[[2-[[2,4-dichlórfenyl]amino]-2-oxoetyl](2-metoxyetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánová
Výťažok: 61 mg (27 %)
PP 0413-2003
32101/H 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,38 (s, 6H, 2 x CH3), 2,82 (m, 2H, CH2), 3,23 (s, 3H, OMe), 3,32 (s, 2H, CH2), 3,50 (m, 2H, CH2), 3,73 (s, 2H, CH2), 5,28 (s, 1H, COOH), 7,15 - 7,48 (m, 6H, Ar-H), 8,35 (m, 1H, Ar-H), 9,90 (s, 1H, NH). LC-MS: acetonitrií/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt = 2,76 min ([M+H]+ = 485).
Príklad 2-26
Kyselina 2-[[4-[[[2-[[2,4-dimetylfenyl]amino]-2-oxoetyl](2-metoxyetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánová
Výťažok: 50 mg (75 %) 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,50 (s, 6H, 2 x CH3), 2,15 (s, 3H, Me), 2,28 (s, 3H, Me), 3,34 (s, 3H, OMe), 3,40 (m, 2H, CH2), 3,68 (m, 2H, CH2), 3,83 (s, 2H, CH2), 4,32 (s, 2H, CH2), 5,40 (s, 1H, COOH), 7,00 (m, 2H, Ar-H), 7,32 - 7,52 (m, 7H, Ar-H), 9,00 (s, 1H, NH).
LC-MS: acetonitril/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt= 2,22 min ([M+H]+ = 445).
Príklad 2-27
Kyselina 2-metyl-2-[[4-[[[(2-tiofenyl)metyl][2-oxo-2-[(2-metyl-4-trifluórmetoxy-5chlórfenyl)amino]etyl]-amino]metyl]fenyl]tio]-propánová
PP 0413-2003
32101/H
Výťažok: 200 mg (99 %) 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,50 (s, 6H, 2 x CH3), 2,20 (s, 3H, Me), 3,61 (s, 2H, CH2), 4,20 (s, 2H, CH2), 4,48 (s, 2H, CH2), 5,60 (s, 1H, COOH), 7,00 (m, 2H, Ar-H), 7,02 - 7,17 (m, 3H, Ar-H a tienyl-H), 7,36 (m, 3H, Ar-H), 7,50 (m, 2H, Ar-H), 8,00 (s, 1H, Ar-H), 8,88 (s, 1H, NH).
LC-MS: acetonitril/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt= 3,40 min ([M+H]+ = 587).
Príklad 2-28
Kyselina 2-metyl-2-[[4-[[[(2-tiofenyl)metyl][2-oxo-2-[(2-trifluórmetyl-4-trifluórmetoxyfenyl)amino]etyl]-amino]metyl]fenyl]tio]-propánová
Výťažok: 80 mg (98 %)
LC-MS: acetonitril/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt= 3,56 min ([M+H]+ = 606).
PP 0413-2003
32101/H c e e
Príklad 2-29
Kyselina 2-metyl-2-[[4-[[[(2-tiofenyl)metyl][2-oxo-2-[(2-metyl-4-metoxyfenyl)amino]etyl]-amino]metyl]fenyl]tio]-propánová
OH
Výťažok: 83 mg (83 %)
LC-MS: acetonitril/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt = 2,74 min ([M+H]+ = 498).
Príklad 2-30
Kyselina 2-metyl-2-[[4-[[[(2-furanyl)metyl][2-oxo-2-[(2,4-dimetoxyfenyl)amino]etyl]amino]metyl]fenyl]tio]-propánová
OH
Výťažok 75 mg (60 %)
LC-MS: acetonitril/30 % vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt= 4,19 min ([M+H]+ = 499).
PP 0413-2003
32101/H
Príklad 2-31
Kyselina 2-[[4-[[[2-[(2-metyl-4-metoxyfenyl)amino-2-oxoetyl](2-metoxyetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánová
Výťažok: 65 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,51 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,37 3,45 (m, 2H), 3,65 - 3,75 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,67 6,78 (m, 2H), 7,35 - 7,44 (m, 3H), 7,52 (d, 2H), 9,05 (s, 1H).
Príklad 2-32
Kyselina 2-[[4-[[[2-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino-2-oxoetyl](2-metoxyetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metyl-propánová
Výťažok: 89 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,51 (s, 6H), 2,12 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 3,35 (s,
3H), 3,38 - 3,54 (m, 2H), 3,65 - 3,77 (m, 2H), 3,85 - 3,94 (m, 2H), 4,30 - 4,45 (m, 2H), 6,87 (s, 2H), 7,39 ( d, 2H), 7,53 (d, 2H), 8,82 (br s, 1 H).
PP 0413-2003
32101/H
Východiskové zlúčeniny lll
Príklad 111-1
Terc-butyl-(4-formylfenoxy)acetát
O
K roztoku 27,50 (225,18 mmol) 4-hydroxybenzaldehydu v 200 ml dioxánu sa pri teplote miestnosti pridá 31,60 g (281,48 mmol) terc-butylátu draselného a 52,70 g (270,22 mmol) terc-butylesteru kyseliny brómoctovej a reakčná zmes sa zahrieva k varu cez noc. Po prídavku 1 I vody sa extrahuje dietyléterom, premyje sa 1 N roztokom hydroxidu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a rozpúšťadlo sa oddestiluje. Po okamžitej chromatografii na silikagéli (cyklohexán -> cyklohexán/etylacetát 20 : 1 -» 10 : 1 5: 1) sa získa po kryštalizácii z pentánu v názve uvedená zlúčenina.
Výťažok: 31 %
t.t.: 58 -60 °C
Príklad III-2
Terc-butyl-2-(4-formylfenoxy)-2-metylpropanoát
PP 0413-2003
32101/H e r
V 250 ml N,N-dimetylformamidu sa rozpustí 24,42 g (200 mmol) 4hydroxybenzaldehydu a zmieša sa s 27,64 g (200 mmol) uhličitanu draselného. Pri teplote 100 °C sa prikvapká 53,55 g (240 mmol) terc-butylesteru kyseliny abrómizomaslovej, mieša sa počas jednej hodiny, pridá sa ďalších 200 mmol uhličitanu draselného a 240 mmol terc-butylesteru kyseliny a-brómizomaslovej a po 4 hodinách pri teplote 100 °C sa reakčná zmes zmieša s 1 I vody. Po premytí 1 N hydroxidom sodným a nasýteným roztokom chloridu sodného a po vysušení pomocou bezvodého síranu horečnatého sa rozpúšťadlo oddestiluje a získaný zvyšok sa čistí pomocou okamžitej chromatografie na silikagéli (cyklohexén -» cyklohexán/etylacetát 20 : 1 -» 5 : 1) a vo vákuu sa usuší. V názve uvedená zlúčenina sa získa vo forme bezfarebnej kryštalickej látky. Výťažok: 42 % 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,40 (s, 9H, 1,62 (s, 6H), 6,91 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 9,88 (s, 1H).
MS (ESI): 265 [M+Hf.
Analogicky ako je uvedené v príklade III-2 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
Príklad III-3
Etyl-2-(4-formylfenoxy)-2-metylbutanoát
O.
PP 0413-2003
32101/H • e
Výťažok: 11,71 % 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,00 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,90 2,20 (m, 2H), 4,24 (q, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 9,85 (s, 1H).
MS (ESI): 251 [M+H]+, 273 [M+Naf.
Príklad III-4
Terc-butyl-2-[(3-brómfenyl)sulfanyl]-2-metylpropanoát
Výťažok: 87 % 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,43 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,45 (s, 6H), 7,14 7,28 (m, 1H), 7,39 - 7,53 (m, 2H), 7,67 (t, 1H).
MS (DCI/NHs): 348 [M+NH4f.
Príklad III-5
Terc-butyl-2-(3-formylfenoxy)-2-metylpropanoát
Výťažok: 35 %
PP 0413-2003
32101/H 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,44 (s, 9H), 1,61 (s, 6H), 7,14 (dd, 1H), 7,31 7,35 (m, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,45 - 5,52 (m, 1H).
MS (DCI/NH3): 282 [M+NH4]+.
Príklad III-6
Terc-butyl-2-(3-brómfenoxy)-2-metylpropanoát
Výťažok: 21 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,44 (s, 9H), 1,56 (s, 6H), 6,74 - 6,83 (m, 1H), 7,00 - 7,04 (m, 1 H), 7,06 - 7,11 (m, 2H).
MS (DCI/NH3): 332 [M+NH4]+.
Príklad III-7
Terc-butyl-2-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)-fenoxy]-2metylpropanoát
O
Výťažok: 24 %
PP 0413-2003
32101/H
T.t.: 142- 143 °C
Príklad III-8
Terc-butyl-2-[(3-formyifenyl)sulfanyl]-2-metylpropanoát
Pri teplote -78 °C sa rozpustí 30,00 g (90,56 mmol) zlúčeniny z príkladu III-4 v tetrahydrofuráne a zmieša sa s 36,2 ml 2,5 M roztoku n-butyllítia v hexáne, na čo sa pridá 13,94 ml (181,12 mmol) Ν,Ν-dimetylformamidu. Po 30 minútach sa reakčná zmes zahreje na teplotu miestnosti a mieša sa počas jednej hodiny. Potom sa pridá 30 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej, rozpúšťadlo sa oddestiluje, získaný zvyšok sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného a vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého. Po okamžitej chromatógrafii na silikagéli (dichlórmetán) sa v názve uvedená zlúčenina čistí pomocou NP-HPLC (cyklohexán/etylacetát a získa sa vo výťažku 10 %.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,43 (s, 9H), 1,46 (s, 6H), 7,50 (t, 1H), 7,77 7,80 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,98 - 8,05 (m, 1H), 10,00 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 70,98 - 8,05 (m, 1H), 10,00 (s, 1H).
MS (DCI/NH3): 298 [M+NH4]+.
Príklad III-9
Terc-butyl-2-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)etenyl]fenoxy}-2metylpropanoát
PP 0413-2003
32101/H
Ο
V autokláve sa pri teplote 130 °C zahrieva 14,93 g (47,37 mmol) zlúčeniny z príkladu III-6, 10,25 g (59,21 mmol) vinylftalimidu, 0,39 g (1,27 mmol) trís-o-tolylfosfínu, 0,07 g (0,32 mmol) a 21,78 g (215,23 mmol) trietylamínu. Po prídavku zmesi vody a metylalkoholu sa zrazenina odsaje a kryštalizuje sa zo zmesi cyklohexánu a etylacetátu.
Výťažok: 66 % 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,40 (s, 9H), 1,50 (s, 6H), 6,73 (dd, 1H), 6,86 6,93 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,21 - 7,34 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,80 - 8,00 (m, 4H). MS (DCI/NH3): 425 [M+NH4]+.
Príklad 111-10
Terc-butyl-2-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)etyl]fenoxy}-2metylpropanoát
V 200 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 15,00 g (36,81 mmol) zlúčeniny z príkladu III-9 a cez noc sa mieša vo vodíkovej atmosfére za normálneho tlaku za prítomnosti suspenzie 2,00 g (2,16 mmol) Wilkinsonovho katalyzátora v 40
PP 0413-2003
32101/H e r r
F ŕ e r e
ml etylalkoholu. Po dvojnásobnej okamžitej chromatografii na silikagéli (cyklohexán/dichlórmetán 10 : 1 -> cyklohexán/etylacetát 10 : 1 -> 5 : 1 a cyklohexán -> cyklohexán/dichlórmetán -» dichlórmetán) sa získa v názve uvedená zlúčenina vo výťažku 64 %.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,45 (s, 9H), 1,52 (s, 6H), 2,85 - 3,00 (m, 2H), 3,82 - 3,95 (m, 2H), 6,65 - 6,80 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,62 - 7,76 (m, 2H), 7,77-7,89 (m, 2H).
MS (ESI): 432 [M+Naf, 841 [2M+Naf.
Príklad 111-11
Terc-butyl-2-(4-aminofenoxy)-2-metylpropanoát
V 25 ml etylalkoholu sa rozpustí 18,88 g (49,50 mmol) zlúčeniny z príkladu III-7 a zahrieva sa s 12,04 ml (247,49 mmol) hydrazínhydrátu počas 2 hodín k varu, na čo sa počas 12 hodín mieša pri teplote miestnosti. Zrazenina sa oddelí, premyje sa etylalkoholom, filtrát sa zahustí a potom sa zriedi 1 I dietyléteru. Tento roztok sa premyje 1 N roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého. Po odstránení rozpúšťadla sa v názve uvedená zlúčenina získa vo výťažku 87 %.
T.t.: 87-88 °C.
Analogicky ako je opísané v príklade 111-11 sa získa nasledujúca zlúčenina:
PP 0413-2003
32101/H c .83
Príklad 111-12
Terc-butyl-2-[3-(2-aminoetyl)fenoxy]-2-metylpropanoát
Výťažok: 70 % 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,31 (breites s, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,56 (s, 6H), 2,69 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 6,64-6,754 (m, 2H), 6,81 (d, 1H). 7,15 (t, 1H).
MS (ESI): 279 [M+],
Príklad 111-13
Terc-butyl-2-(4-{[(2-furylmetyl)amino]metyl}fenoxy)-2-metylpropanoát
V 350 ml 1,2-dichlórmetánu sa mieša 20,00 g (75,67 mmol) zlúčeniny z príkladu III-2 a 7,35 g (75,67 mmol) 2-furylamínu s 24,06 g (113,50 mmol) nátriumacetoxybórhydridu počas 5 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zmieša s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a etylesterom kyseliny octovej, na čo sa po vysušení organickej fázy pomocou síranu horečnatého a oddestilovaní rozpúšťadla získaný zvyšok čistí pomocou
PP 0413-2003
32101/H okamžitej chromatografie na silikagéli (cyklohexán -> cyklohexán/etylacetát 10 : 1-+2 :1). Získa sa takto v názve uvedená zlúčenina vo výťažku 72 %.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,61 (breites s, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,55 (s, 6H), 3,71 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 6,17 (d, 1H), 6,26 - 6,36 (m, 1H), 6,70 - 6,88 (m, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,32 - 7,40 (m, 1H).
MS (ESI): 346 [M+Hf.
Príklad 111-14
Terc-butyl-2-{4-[(2-furylmetyl)amino]fenoxy}-2-metylpropanoát
V 80 ml 1,2-dichlóretánu sa rozpustí 4,97 g (19,06 mmol) zlúčeniny z príkladu 111-11 a 1,83 g (19,06) furalu a mieša sa za prítomnosti 6,06 g (28,59 mmol) nátriumacetoxybórhydridu počas 5 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zmieša s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a po oddestilovaní rozpúšťadla sa získaný zvyšok čistí pomocou okamžitej chromatografie na silikagéli (cyklohexán -> cyklohexán/etylacetát 10 1 -> 2 1 a pomocou NP-HPLC (cyklohexán/etylacetát 10 : 1). V názve uvedená zlúčenina sa takto získa vo výťažku 79 %.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,46 (s, 9H), 1,48 (s, 6H), 3,80 (breites s, 1H),
4,26 (s, 2H), 6,21 (d, 1H), 6,25 - 6,35 (m, 1H), 6,50 - 6,61 (m, 2H), 6,72 - 6,85 (m, 2H), 7,30-7,39 (m, 1H).
MS (DCI/NH3): 332 [M+Hf, 349 [M+NH4]+.
PP 0413-2003
32101/H r c
Príklad 111-15
Terc-butyl-2-[4-[[(2-etoxy-2-oxoetyl)(2-furanylmetyl)-amino]metyl]fenoxy]-2-
V 200 ml tetrahydrofuránu sa predloží 18,14 g (52,50 mmol) zlúčeniny z príkladu 111-13, 11 ml trietylamínu a 1,10 g (2,97 mmol) tetra-nbutylamóniumjodidu s 8,77 ml (78,75 mmol) etylesteru kyseliny brómoctovej a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti a počas 2 hodín pri teplote 60 °C. Potom sa zmieša s vodou a etylesterom kyseliny octovej, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a po odparení rozpúšťadla sa získaný zvyšok čistí pomocou okamžitej chromatografie na silikagéli (cyklohexán/dichlórmetán 4:1-^· cyklohexán/etylacetát 10 : 1 —> 5 : 1). Výťažok je kvantitatívny.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,26 (t, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,55 (s, 6H), 3,30 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 6,19 (d, 1H), 6,28 - 6,34 (m, 1H), 6,77 - 6,85 (m, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,35 - 7,41 (m, 1H).
MS (ESI): 432 [M+H]+.
Príklad 111-16
Terc-butyl-2-[4-[[(karboxymetyl)(2-furanylmetyl)amino]-metyl]fenoxy]-2metylpropanoát
PP 0413-2003
32101/H • *
O
V 785 ml etylalkoholu sa mieša 22,01 g (51,00 mmol) zlúčeniny z príkladu 111-15 za prítomnosti 6,12 g (153,00 mmol) hydroxidu sodného počas jednej hodiny pri teplote 80 °C. Po oddestilovaní rozpúšťadla a pridaní vody sa okyslí 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej, na čo sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení pomocou bezvodého síranu horečnatého a redukcii množstva rozpúšťadla sa produkt odsaje a usuší, pričom sa v názve uvedená zlúčenina získa vo výťažku 74 %.
T.t.: 152- 155 °C.
Príklad 111-17
2-bróm-N-[4-izopropyl-2-(trifluórmetyl)fenyl]acetamid
Br
O g (246,06 mmol) 4-izopropyl-2-(trifluórmetyl)anilínu sa predloží spoločne s 27,39 g (270,66 mmol) trietylamínu do 1000 ml dichlórmetánu. Pri teplote 0 °C až 5 °C sa prikvapká 54,63 g (270,66 mmol) brómacetylbromidu, rozpustených v 200 ml dichlórmetánu a vsádzka sa mieša počas 20 hodin pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes extrahuje postupne vodou, 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu
PP 0413-2003
32101/H
P * sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Získaný zvyšok sa čistí chromatograficky, produkt sa kryštalizuje zo zmesi cyklohexánu a n-pentánu, odsaje sa a suší sa pri teplote 40 °C počas 20 hodín vo vákuu. Získa sa takto 32,45 g (41 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,25 (d, 6H), 2,95 (sept., 1H), 4,05 (s, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,50 (br s, 1H).
Príklad 111-18
2-bróm-N-[4-terc-butyl-2-metylfenyl)acetamid
5,5 g (33,69 mmol) 4-terc-butyl-2-metylanilínu sa predloží spoločne s 3,75 g (37,06 mmol) trietylamínu do 150 ml dichlórmetánu a pri teplote 0 °C až 5 °C sa prikvapká 7,48 g (37,06 mmol) brómacetylbromidu, rozpustených v 90 ml dichlórmetánu, pričom vznikne svetlohnedá zrazenina. Vsádzka sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, na čo sa reakčná zmes zmieša so 150 ml etylesteru kyseliny octovej a extrahuje sa postupne vodou, 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odstráni rozpúšťadlo. Získaný zvyšok sa chromatograficky čistí a produkt sa rekryštalizuje z etylesteru kyseliny octovej a n-pentánu, odsaje sa a pri teplote 40 °C sa vo vákuu usuší. Získa sa takto 6,53 g (68 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,3 (s, 9H), 2,3 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 7,20 - 7,23 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,05 (br s, 1H).
PP 0413-2003
32101/H
Príklad 111-19
2-bróm-N-(4-cyklohexyl-2-metylfenyl)acetamid
Výťažok: 41,0% 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,20 - 1,50 (m, 5H), 1,65 - 1,95 (m, 5H), 2,28 (s, 3H), 2,35 - 2,55 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 7,00 - 7,13 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,05 (brs, 1H).
Príklad III-20
2-bróm-N-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenyl)acetamid
Br
Výťažok: 95,6 % 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,70 - 1,90 (m, 4H), 2,55 - 2,70 (m, 2H), 2,75 2,85 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,09 (br s, 1H).
Príklad 111-21
PP 0413-2003
32101/H
2-bróm-N-[4-(1-naftyloxy)-2-(trifluórmetyl)fenyl]acetamid
Výťažok : 80,5 % 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 4,08 (s, 2H), 7,01, (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,30 7,62 (m, 4H), 7,70 (d, 1H), 7,85 - 8,17 (m, 3H), 8,47 (br s, 1H).
Príklad III-22
2-bróm-N-[5-chlór-2-(2-naftyloxy)fenyl]acetamid
Výťažok: 77,9 % 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 3,99 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,06 (dd, 1 H), 7,21 7,36 (m, 2H) 7,38 - 7,57 (m, 2H), 7,68 - 7,79 (m, 1H), 7,80 - 7,95 (m, 2H), 8,51 (d, 1H), 8,85 (brs, 1H).
Príklad III-23
N-[2,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]-2-brómacetamid
PP 0413-2003
32101/H
Výťažok: 28 % 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 4,10 (s, 2H), 7,80 - 7,91 (m, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,80 (brs, 1H).
Príklad III-24
2-bróm-N-(2-etoxy-1-naftyl)acetamid
Výťažok: 24 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,46 (t, 3H), 4,10 - 4,30 (m, 4H), 7,26 - 7,30 (d, 1H, 7,36 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,70 - 7,87 (m, 3H), 8,07 (br s, 1H).
Príklad III-25
2-bróm-N-{5-[(etylsulfonyl)metyl]-1-naftyl}acetamid
Br
PP 0413-2003
32101/H c Γ
Výťažok: 16 % 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,37 (t, 3H), 1,54 (s, 1H), 2,91 (q, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,53 - 7,70 (m, 3H), 7,90 - 8,11 (m, 3H), 8,65 (br s, 1H).
Príklad 111-26
2-bróm-N-[5-chlór-2-metyl-4-(trifluórmetoxy)fenyl]acetamid
Výťažok: 84,0 % 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 2,35 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 8,05 8,20 (m, 2H).
Príklad III-27
4-metyl-1,3-oxazol-5-karbaldehydoxím ch3
OH
V 3 ml vody sa predloží 0,50 g (4,50 mmol) 4-metyl-1,3-oxazol-5PP 0413-2003
32101/H • · • · · · karbaldehydu [vyrobený zo zodpovedajúceho alkoholu (Chem. Ber. 1961, 1248) Swernovou oxidáciou (Tetrahedron 34, 1651 (1978)] a zmieša sa s 0,66 g (9,45 mmol) hydrochloridu hydroxylamínu v 2 ml vody. Potom sa pridá 0,68 g (4,95 mmol) uhličitanu draselného, po 2 hodinách sa odsaje, premyje sa vodou a pri teplote miestnosti sa usuší. Výťažok predstavuje 0,41 g (72,2 % teórie).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 2,21 (s, 3H), 8,20 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 11,48 (s, 1H).
Príklad III-28 (4-metyl-1,3-oxazol-5-yl)metylamín
CH, nh2
Predloží sa 4,00 g (31,72 mmol) 4-metyl-1,3-oxazol-5-karbaldehydoxímu v 70 ml kyseliny octovej a pri teplote miestnosti sa pridáva po malých porciách 47,70 g (729,50 mmol) práškového zinku. Reakčná zmes sa nechá počas 2 hodín miešať pri teplote miestnosti, na čo sa práškový zinok odsaje a premyje sa ešte dvakrát 50 ml kyseliny octovej. Filtrát sa vo vákuu zbaví rozpúšťadla a získaný zvyšok sa tak dlho mieša s 20 % hydroxidom sodným, až sa dosiahne hodnota pH 11. Pritom vzniknutá biela kryštalická zrazenina sa rozmieša s etylesterom kyseliny octovej a odsaje sa. Spojené filtráty sa vo vákuu zbavia rozpúšťadla a získaný zvyšok sa chromatograficky čistí. Získa sa takto 1,34 g (38 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,5 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 7,73 (s,
1H).
PP 0413-2003
32101/H ť P e e r
Príklad 111-29
1,1-dimetylester kyseliny 2-[(4-brómfenyl)tio]-2-etyl-butánovej
Syntéza sa uskutočňuje analogicky ako je opísané v príklade 11-1 zo 4brómtiofenolu a 1,1-dimetylesteru kyseliny 2-bróm-2-etyl-butánovej [výroba napríklad podľa Liebigs Ann. Chem. 725, 106-115 (1969); J. Am. Soc. 77, 946947 (1955) a bromácia pomocou N-brómsukcínimidu, prípadne brómom, napríklad podľa Tetrahedron Lett. 1970, 3431; J. Org. Chem. 40, 3420 (1975)]. Výťažok; 15,9 % teórie 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,96 (t, 6H), 1,58 - 1,74 (m, 4H), 7,28 - 7,35 (m, 2H)), 7,39 - 7,46 (m, 2H).
Príklad III-30
1,1-dimetylester kyseliny 2-etyl-2-[(4-formylfenyl)tio]-butánovej
H
Syntéza sa uskutočňuje analogicky ako je opísané v príklade II-2, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu III-29.
Výťažok: 70,4 % teórie
PP 0413-2003
32101/H e r 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,96 (t, 6H), 1,64 - 1,87 (m, 4H), 7,60 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 10,1 (s, 1H).
Príklad 111-31
Terc-butyl-2-etyl-2-[(4-{[(2-furylmetyl)amino]metyl}fenyl)sulfanyl]butanoát
Syntéza sa uskutočňuje analogicky ako je opísané v príklade 111-13, keď sa vychádza zo zlúčeniny z príkladu III-30.
Výťažok: 83,1 % teórie 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,93 (t, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,60 - 1,75 (m, 4H), 3,78 (s, 4H), 6,18 (d, 1H), 6,28 - 6,35 (m, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,35 - 7,38 (m, 1H), 7,43 (d, 2H).
Príklad III-32
Terc-butyl-2-metyl-2-[4-({[(4-metyl-1,3-oxazol-5-yl)metyljamino}metyl)fenoxyjpropanoát
Spoločne sa predloží 1,25 g (4,73 mmol) terc-butyl-2-(4-formylfenoxy)-2PP 0413-2003
32101/H • F e r' ' . , metylpropanoátu (príklad 1-4) a 0,64 g (5,67 mmol) 4-metyl-1,3-oxazol-5yl)metylamínu (príklad III-28) v 1,2-dichlórmetáne a pri teplote miestnosti sa zmieša s 1,50 g (7,09 mmol) nátriumacetoxybórhydridu. Reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti, na čo sa zmieša s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odstráni rozpúšťadlo. Získaný zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli (dichlórmetán/metylalkohol 30 : 1) a potom sa vo vákuu usuší. Získa sa takto 1,104 g (65 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,45 (s, 9H), 1,55 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 6,70 - 6,90 (m, 2H), 7,10 - 7,20 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,75 (br s, 1H).
Analogicky ako je opísané v príklade III-32 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
Príklad III-33
Terc-butyl-2-(4-{[(2-metoxyetyl)amino]metyl}fenoxy)-2-metylpropanoát
Výťažok: 92,8 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,44 (s, 9H), 1,55 (s, 6H), 2,48 (br s, 1H), 2,83 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 3,77 (s, 2H), 6,75 - 6,86 (m, 2H), 7,19 (d, 2H).
PP 0413-2003
32101/H
Príklad 111-34
Terc-butyl-2-metyl-2-[4-({[(5-metyl-2-furyl)metyl]-amino}metyl)fenoxy]propanoát
Výťažok: 55,1 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,44 (s, 9H), 1,55 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 3,71 (s, 4H), 5,83 - 5,92 (m, 1H), 6,00 - 6,08 (m, 1H), 6,75 - 6,88 (m, 2H), 7,12 - 7,24 (m, 2H).
Príklad III-35
Terc-butyl-2-[(4-{[(2-metoxyetyl)amino]metyl}fenyl)-sulfanyl]-2-metylpropanoát
V 80 ml 1,2-dichlórmetánu sa rozpustia 4,0 g (14,27 mmol) terc-butyl-2[(4-formylfenyl)sulfanyl]-2-metylpropanoátu (príklad II-2) a 1,07 g (14,27 mmol) 2-metoxyetylamínu a po 30 minútach a po 10 hodinách sa zmiešajú s 4,54 g (21,40 mmol) nátriumacetoxybórhydridu. Po DC-kontrole sa pridá etylester kyseliny octovej a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a produkt sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa premyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a po oddestilovaní rozpúšťadla sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli
PP 0413-2003
32101/H
Γ < p (etylacetát/cyklohexán 1:1).
Výťažok: 2,69 g (55,6 %) 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,45 (s, 15H), 2,96 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,72 (t, 2H), 4,13 (s, 2H), 7,52 (s, 4H).
Analogicky ako je opísané v príklade III-35 sa získa nasledujúca zlúčenina:
Príklad III-36
Terc-butyl-2-metyl-2-{[4-({[(4-metyl-1,3-oxazol-5-yl)-metyl]amino}metyl)fenyl]sulfanyl}propanoát
Výťažok: 68,8 %
H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,43 (s, 15H), 2,12 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,78 (s
2H), 7,22 - 7,33 (m, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,75 (s, 1H).
Príklady uskutočnenia 3
Príklad 3-1
Terc-butyl-2-[4-[[[2-[(2,4-dimetylfenyl)amino]-2-oxoetyl](2furanylmetyl)amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropanoát
PP 0413-2003
32101/H
V 30 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša 0,50 g (1,258 mmol) zlúčeniny z príkladu 111-16 s 0,23 g (1,88 mmol) 2,4-dimetylanilínu, 0,22 g (1,63 mmol) 1hydroxy-1H-benzotriazolu, 0,31 g (1,63 mmol) EDC x HCI, 0,38 g (3,75 mmol) 4-metylmorfolínu a 0,01 g (0,08 mmol) 4-dimetylaminopyridínu počas 2 hodín pri teplote 0 °C a cez noc pri teplote miestnosti. Po zmiešaní s vodou a extrakciou etylesterom kyseliny octovej sa organická fáza premyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého. Rozpúšťadlo sa potom oddestiluje a získaný zvyšok sa čistí pomocou okamžitej chromatografie a na silikagéli (cyklohexán/dichlóretán 2:1-» cyklohexán/etylacetát 10 : 1 -> 4 : 1). Po kryštalizácii z n-heptánu sa získa v názve uvedená zlúčenina vo výťažku 78 %.
T.t. 90-91 °C.
Príklad 3-2
Terc-butyl-2-[4-[[[2-[2,4-dimetylfenyl)metylamino]-2-oxoetyl](2-furanylmetyl)amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropanoát
Pri teplote 0 °C sa mieša 0,51 g (1,00 mmol) zlúčeniny z príkladu 3-1 a 0,04 g (1,10 mmol) hydridu sodného počas 30 minút a zmieša sa potom s 0,07 ml (1,10 mmol) jódmetánu a potom s vodou. Po extrakcii etylesterom kyseliny octovej sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, rozpúšťadlo sa oddestiluje a získaný zvyšok sa čistí pomocou okamžitej chromatografie na silikagéli (cyklohexán/dichlórmetán 3:1^· dichlórmetán -» dichlórmetán /etylacetát 15 : 1). Po kryštalizácii z n-pentánu sa získa v názve uvedená zlúčenina vo výške 51 %.
T.t. 80 - 81 °C
Príklad 3-3
Terc-butyl-2-[4-[[[2-[(2,4-dimetylfenyl)amino]etyl]-(2-furanylmetyl)amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropanoát
V 5 ml toluénu sa zmieša 0,25 g (0,50 mmol) zlúčeniny z príkladu 3-1 s 0,50 ml 2 M roztoku boran-dimetylsulfidu v tetrahydrofuráne a zahrieva sa k varu počas 2 hodín. Potom sa mieša počas jednej hodiny za prítomnosti 5 ml 2N roztoku uhličitanu sodného a organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení pomocou bezvodého síranu horečnatého a oddestilovaní rozpúšťadla sa získaný zvyšok čistí pomocou okamžitej chromatografie na silikagéli (cyklohexán/dichlórmetán 3:1-» cyklohexán/etylacetát 10 : 1). Získa sa takto v názve uvedená zlúčenina vo výťažku 37 %.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,43 (s, 9H), 1,55 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,22 (s,
PP 0413-2003
32101/H
100
3Η), 2,73 - 2,87 (m, 2H), 3,09 - 3,22 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 6,12 6,19 (m, 1H), 6,28 - 6,35 (m, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,73 - 6,95 (m, 4H), 7,20 (d, 1H), 7,34-7,40 (m, 1H).
MS (ESI): 493 [M+H]+, 985 [2M+H]+
Príklad 3-4
Kyselina 2-[4-[[[2-[(2,4-dimetylfenyl)amino]-2-oxoetyl]-(2-furanylmetyl)amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónová
V 35 ml dichlórmetánu sa mieša 7,09 g (14,00 mmol) zlúčeniny z príkladu 3-1 spoločne s 35 ml kyseliny trifluóroctovej počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa získaný zvyšok rozpustí v etylesteri kyseliny octovej, premyje sa vodou, 20 % roztokom octanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého. Získaný zvyšok po odstránení rozpúšťadla sa čistí pomocou okamžitej chromatografie na silikagéli (dichlórmetán -> dichlórmetán/etylacetát 5:1—>2:1—>1:1).V názve uvedená zlúčenina sa takto získa vo výťažku 82 %.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,57 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 6,22 - 6,36 (m, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,93 - 7,03 (m, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,34 - 7,40 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,00 (breites s, 1H), 9,09 (s, 1H).
MS (ESI): 451 [M+H]+, 901 [2M+Hf.
PP 0413-2003
32101/H
101
Analogicky ako je opísané v príklade 3-4 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 3-5
Kyselina 2-[4-[[[2-[(2,4-dimetylfenyl)metylamino]-2-oxoetyl]-(2-furanylmetyl)amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónová
Výťažok: 85 % 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,46 (s, 6H), 1,92 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,73 (q, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,30 (breites s, 1H), 3,63 (d, 2H), 3,78 (d, 2H), 6,19 (d, 1H),
6,30 - 6,40 (m, 1H), 6,74 (d, 2H), 6,80 - 7,10 (m, 5H), 7,52 - 7,57 (m, 1H).
MS (ESI): 465 [M+Hf, 487 [M+Naf.
Príklad 3-6
Kyselina 2-[4-[[[2-[(2,4-dimetylfenyl)amino]etyl](2-furanylmetyl)amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónová
x 2 CF3COOH
PP 0413-2003
32101/H
102
Výťažok: 60 % 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1,49 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,55 - 72 (breites m, 2H), 2,97 - 3,20 (breites m, 2H), 3,46 - 3,78 (m, 4H), 4,40 (Breites s, 1H), 6,20 - 6,50 (m, 3H), 6,68 - 6,88 (m 4H), 7,12 - 7,30 (m, 2H), 7,56 - 7,68 (m, 1H), 13,00 (breites s, 1H).
MS (ESI): 437 [M+H]+, 873 [2M+H]+.
Príklad 3-7
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[4-[[(2-metoxyetyl)-[2-[[4-(1-metyletyl)-2(trifluórmetyl)fenyl]amino]-2-oxoetyl]amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónovej
V 6 ml dimetylformamidu sa predloží 0,533 g (1,65 mmol) terc-butyl-2-(4{[(2-metoxyetyl)aminojmetyl}fenoxy)-2-metylpropanoátu (príklad III-33) a pri teplote miestnosti sa zmieša s 0,588 g (1,81 mmol) 2-bróm-N-[4-izopropyl-2trifluórmetyl)fenyl]acetamidu (príklad 111-17) a 0,152 g (1,81 mmol) hydrogenuhličitanu sodného, na čo sa reakčná zmes mieša počas 2 hodín pri teplote 90 °C. Potom sa zmes nechá ochladnúť a pridá sa voda, na čo sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej a organická fáza sa premyje trikrát vodou a raz nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa potom vysuší pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa odstráni rozpúšťadlo. Získaný zvyšok sa čistí chromatograficky na silikagéli (cyklohexán/etylacetát 4 : 1) a produkt sa potom suší vo vákuu. Získa sa takto 0,885 g (95 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
PP 0413-2003
32101/H r » r c
103 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,25 (d, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,55 (s, 6H), 2,80 (t, 2H), 2,93 (sept., 1H), 3,28 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,70 (s, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 9,65 (brs, 1H).
Príklad 3-8
Kyselina 2-[4-[[(2-metoxyetyl)-[2-[[4-(1-metyletyI)-2-(trifluórmetyl)fenyljamino]-2oxoetyl]amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónová
V 10 ml dichlórmetánu sa predloží 0,842 g (1,49 mmol) zlúčeniny z príkladu 3-7, pri teplote miestnosti sa pridá 10 ml kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa vsádzka vo vákuu zahustí, získaný zvyšok sa vyberie etylesterom kyseliny octovej a premyje sa vodou, 20 % roztokom octanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odstráni rozpúšťadlo. Získaný produkt sa čistí chromatograficky na silikagéli (dichlórmetán/metylalkohol 30 : 1) a produkt sa potom usuší vo vákuu. Získa sa takto 0,648 g (83 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,26 (d, 6H), 1,55 (s, 6H), 2,81 (t, 2H), 2,91 (sept., 1H), 3,28 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,72 (s, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,35 - 7,49 (m, 2H), 8,12 (d, 1H), 9,62 (brs, 1H).
Príklad 3-9
Hydrochlorid kyseliny 2-[4-[[(2-metoxyetyl)[2-[[4-(1-metyletyl)-2-(trifluórmetyl)PP 0413-2003
32101/H
104 fenyl]amino]-2-oxoetyl]amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónovej
x HCI
0,4 g (0,78 mmol) zlúčeniny z príkladu 3-7 sa rozpustí v 4 ml etylesteru kyseliny octovej a pri teplote 40 °C sa najskôr zmieša s 8 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej (v dietyléteri) a potom s 12 ml dietyléteru. Potom sa reakčná zmes nechá stáť počas jednej hodiny pri teplote 4 °C, vypadnuté kryštály sa odsajú, premyjú sa zmesou etylesteru kyseliny octovej a dietyléteru (pomer 1 : 1) a potom sa vo vákuu sušia počas 20 hodín pri teplote 40 °C. Získa sa takto 0,362 g (84,5 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
1H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1,22 (d, 6H), 1,55 (s, 6H), 2,94 - 3,08 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,30 - 3,40 (m, 2H), 3,60 - 3,80 (m, 2H), 4,00 - 4,20 (m, 2H), 4,30 4,50 (m, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,20 - 7,70 (m, 5H), 10,25 (br s, 1H), 13,18 (br s, 1H).
Príklad 3-10
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[4-[[[2-[(4-cyklohexyl-2-metylfenyl)amino]-2oxoetyl](2-metoxyetyl)amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónovej
V 5 ml dimetylformamidu sa predloží 0,303 g (0,94 mmol) terc-butyl-2-(4PP 0413-2003
32101/H
105 {[(2-metoxyetyl)amino]metyl}fenoxy)-2-metylpropanoátu (príklad III-33) a pri teplote miestnosti sa zmieša s 0,319 g (1,03 mmol) 2-bróm-N-(4-cyklohexyl-2metylfenyl)acetamidu (príklad 111-19) a 0,086 g (1,03 mmol) hydrogénuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 90 °C, na čo sa nechá ochladiť a pridá sa voda. Zmes sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa odstráni rozpúšťadlo. Získaný zvyšok sa čistí chromatograficky na silikagéli (cyklohexán/etylacetát 3 : 1) a produkt sa vo vákuu usuší. Získa sa takto 0,464 g (90 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,20 - 1,45 (m, 14 H), 1,50 (s, 6H), 1,70 - 1,90 (m, 5H), 2,25 (s, 3H), 2,36 - 2,48 (m, 1H), 2,80 (t, 2H), 3,25 (s, 5H), 3,5 (t, 2H), 3,69 (s, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,98 - 7,06 (m, 2H), 7,15 - 7,25 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 9,25 (br s, 1H).
Príklad 3-11
Hydrochlorid kyseliny 2-[4-[[[2-[(4-cyklohexyl-2-metylfenyl)-2-oxoetyl](2metoxyetyl)amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónovej
0,398 g (0,72 mmol) zlúčeniny z príkladu 3-10 sa predloží v 5 ml dichlórmetánu, pri teplote miestnosti sa pridá 5 ml kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa vo vákuu zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej, premyje sa vodou, 20 % roztokom octanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého
PP 0413-2003
32101/H
106 síranu horečnatého a vo vákuu sa odstráni rozpúšťadlo. Produkt sa čistí chromatograficky na silikagéli (dichlórmetán/metylalkohol 30 : 1). Získaný zvyšok sa za zahriatia rozpustí v dichlórmetáne, pridá sa 1 N kyselina chlorovodíková v dietyléteri a až do ľahkého zákalu sa prikvapká n-heptán. Produkt sa odsaje, premyje sa dietyléterom a vo vákuu sa pri teplote 40 °C usuší. Získa sa takto 0,187 g (49 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
’H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,15 - 1,47 (m, 5H), 1,55 (s, 6H), 1,68 - 1,90 (m, 5H), 2,25 (s, 3H), 2,36 - 2,49 (m, 1H), 2,85 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,30 (s,
7,80 (d, 1H), 9,25 (br s, 1H).
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú analogicky ako je opísané v príkladoch 3-7 a 3-10:
Príklad 3-12
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[4-[[[2-[[2,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]amino]-2oxoetyl][(5-metyl-2-furanyl)metyl]amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónovej
Výťažok: 88 % teórie
Ή-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,40 (s, 9H), 1,55 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,65 (s, 4H), 5,85 (m, 1H), 6,12 (d, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,85 (br s, 1H).
PP 0413-2003
32101/H
107 r t ŕ r e r p f e r*
Príklad 3-13
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[[4-[[[2-[[5-chlór-2-metyl-4-(trifluórmetoxy)fenyl]amino]-2-oxoetyl][(4-metyl-5-oxazolyl)metyl]amino]fenyl]tio]-2-metylpropiónovej
Výťažok: 80,2 % teórie 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,40 (s, 9H), 1,41 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,23 -7,31 (m, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,78 (s, 1 H), 8,30 (s, 1H), 9,05 (s, 1H).
Príklad 3-14
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[[4-[[[2-[[5-chlór-2-metyl-4-(trifluórmetoxy)fenyl]amino]-2-oxoetyl](2-furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metylpropiónovej
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,39 (s, 9H)
1,41 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,31 (s,
PP 0413-2003
32101/H
108
2Η), 3,74 (s, 4H), 6,28 (d, 1H), 6,31 - 6,35 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,35 - 7,38 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 8,31 (s, 1H), 9,19 (s, 1H).
Príklad 3-15
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[[4-[[[2-[(2,4-dimetylfenyl)amino]-2-oxoetyl](2furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio-2-etyl-butánovej
Výťažok: 73,4 % 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 0,95 (t, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,55 - 1,78 (m, 4H),
2,26 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 6,20 - 6,38 (m, 2H), 6,90 - 7,08 (m, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,35 - 7,50 (m, 3H), 7,75 - 7,88 (m, 1H), 9,05 (s, 1H).
Príklad 3-16
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[[4-[[[2-[(4-cyklohexyl-2-metylfenyl)amino]-2oxoetyl](2-metoxyetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metylpropiónovej
PP 0413-2003
32101/H
109 r f r «*
Výťažok: 81,9 % 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,31 - 1,47 (m, 18H), 1,70- 1,95 (m, 6H), 2,20 2,31 (m, 4H), 2,35 - 2,51 (m, 1H), 2,82 (t, 2H), 3,28 (s, 5H), 3,51 (t, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 9,24 (s, 1H).
Príklad 3-17
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[[4-[[[2-[[4-(1,1-dimetyletyl)-2-metylfenyl]amino]2-oxoetyl](2-metoxyetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metylpropiónovej
Výťažok: 82,9 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,29 (s, 12H), 1,40 (s, 9H), 1,42 (s, 6H), 2,82 (t, 2H), 3,29 (s, 5H), 3,51 (t, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,13 - 7,40 (m, 4H), 7,40 - 7,53 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 9,26 (brs, 1H).
Príklad 3-18
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[[4-[[[2-[[5-chlór-2-metyl-4-(trifluórmetoxy)fenyl]amino]-2-oxoetyl](2-furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-etyl-butánovej
PP 0413-2003
32101/H
110
Výťažok: 86,8 %
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 0,94 (t, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,55 - 1,75 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 6,24 - 6,38 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 8,31 (s, 1H), 9,19 (s, 1H).
Príklad 3-19
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[[4-[[[2-[[5-chlór-2-metyl-4-(trifluórmetoxy)fenyl]amino]-2-oxoetyl](2-metoxyetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metylpropiónovej
Výťažok: 57,4 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,40 (s, 9H), 1,41 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 8,29 (s, 1H), 9,44 (s, 1H).
Príklad 3-20
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-metyl-2-[4-[[[2-[[4-(1-metyletyl)-2-trifluórmetyl)fenyl]amino]-2-oxoetyl]-[(5-metyl-2-furanyl)metyl]amino]metyl]fenoxy]propiónovej
PP 0413-2003
32101/H
111
Výťažok: 94 % 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,25 (d, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,55 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,88 (sept., 1H), 3,25 (s, 2H), 3,15 (m, 4H), 5,85 (m, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,81 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 9,67 (s, 1H).
Príklad 3-21
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[4-[[[2-[(2-etoxy-1-naftalenyl)amino]-2-oxoetyl][(5-metyl-2-furanyl)metyl]amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónovej
Výťažok: 95 % 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,30 (t, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,54 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,78 - 3,82 (m, 4H), 4,15 (q, 2H), 5,89 - 5,94 (m, 1H), 6,15 6,18 (m, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,20 - 7,38 (m, 4H), 7,45 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,75 7,85 (m, 2H), 9,05 (br s, 1H).
Príklad 3-22
PP 0413-2003
32101/H
112
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-metyl-2-[4-[[[(5-metyl-2-furanyl)metyl][2-oxo-2[5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenyl)amino]etyl]amino]metyl]fenoxy]-propiónovej
Výťažok: 91 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,40 (s, 9H), 1,55 (s, 6H), 1,70 - 1,95 (m, 4H),
2.20 (s, 3H), 2,65 - 2,82 (m, 4H), 3,24 (s, 2H), 3,67 (s, 4H), 5,86 - 5,90 (m, 1H),
6,10 - 6,14 (d, 1H), 6,78 - 6,93 (m, 3H), 7,08 (t, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,89 (d, 1H),
9.20 (br s, 1H).
Príklad 3-23
1,1 -dimetyletylester kyseliny 2-[4-[[[2-[(2,4-dichlórfenyl)amino]-2-oxoetyl](2metoxyetyl)amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónovej
Výťažok: 87 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,39 (s, 9H), 1,53 (s, 6H), 2,81 (t, 2H), 3,24 (s,
3H), 3,29 (s, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,70 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,10 - 7,30 (m, 3H),
7,38 (d, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 9,93 (br s, 1 H).
PP 0413-2003
32101/H
113 »· ·*·* r 9 9
C * * r
Príklad 3-24
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[4-[[(2-metoxyetyl)[2-[[4-(1-naftalenyloxy)-2(trifluórmetyl)fenyl]amino]-2-oxoetyl]amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónovej
Výťažok: 95,5 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,41 (s, 9H), 1,55 (s, 6H), 2,80 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,70 (s, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,13 7,25 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,47 - 7,58 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,89 (dd, 1 H), 8,07 - 8,21 (m, 2H), 9,68 (br s, 1H).
Príklad 3-25
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[4-[[[2-[5-[(etylsulfonyl)metyl]-1-naftalenyl]amino]-2-oxoetyl](2-metoxyetyl)amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónovej
Výťažok: 91 % 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,20 - 1,37 (m, 12H), 1,55 (s, 6H), 2,83 - 2,94 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,81
PP 0413-2003
32101/H » » ♦ r
114 (d, 2H), 7,15 - 7,30 (m, 2H), 7,50 - 7,70 (m, 3H), 7,91 (d, 1H), 8,12 (d, 1 H), 8,22 (d, 1H), 10,18 (br s, 1H).
Príklad 3-26
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-metyl-2-[4-[[[2-[[4-(1-metyletyl)-2-(trifluórmetyl)fenyl]amino]-2-oxoetyl][(4-metyl-5-oxazolyl)metyl]amino]metyl]fenoxy]propiónovej
Výťažok: 83,5 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,25 (d, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,55 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,85 - 3,00 (sept., 1H), 3,28 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,40 - 7,45 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 9,45 (br s, 1H).
Príklad 3-27
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[4-[[[2-[[2,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]amino]-2oxoetyl][(4-metyl-5-oxazolyl)-metyl]amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónovej
PP 0413-2003
32101/H • e
115
Výťažok: 79,5 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,40 (s, 9H), 1,55 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,70 - 7,80 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,71 (br s, 1H).
Príklad 3-28
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[4-[[[2-[[4-(1,1-dimetyletyl)-2-metylfenyl]amino]-2oxoetyl](2-metoxyetyl)amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónovej
Výťažok: 81 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,30 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 1,55 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 3,29 (s, 5H), 3,50 (t, 2H), 3,70 (s, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,15 7,25 (m, 4H), 7,78 (d, 1H), 9,30 (brs, 1H).
Príklad 3-29
1,1 -dimetyletylester kyseliny 2-[4-[[[2-[[2,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]amino]-2oxoetyl](2-metoxyetyl)amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónovej
PP 0413-2003
32101/H e * r *
116
Výťažok: 80 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,39 (s, 9H), 1,55 (s, 6H), 2,82 (t, 2H), 3,28 (s 3H), 3,33 (s, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,71 (s, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,78 (d 1H), 7,84 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,98 (br s, 1H).
Príklad 3-30
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[4-[[[2-[[2,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]amino]-2 oxoetyl](2-furanylmetyl)amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónovej
Výťažok: 84 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,40 (s, 9H), 1,55 (s, 6H), 3,30 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 6,20 - 6,30 (m, 1H), 6,20 - 6,30 (m, 1H), 6,30 - 6,38 (m, 1 H), 6,82 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,36 - 7,39 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,82 (br s, 1H).
Príklad 3-31
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[[4-[[[2-[[2,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]amino]-2oxoetyl](2-furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metylpropiónovej
PP 0413-2003
32101/H r e
117
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,40 (s, 9H), 1,45 (s, 6H), 3,31 (s, 2H), 3,74 3,80 (m, 4H), 6,25 (d, 1H), 6,30 - 6,38 (m, 1H), 7,22 - 7,40 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 9,78 (brs, 1H).
Príklad 3-32
Kyselina 2-[4-[[[2-[[2,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]amino]-2-oxoetyl][5-metyl-2furanyl)metyl]amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónová
Výťažok: 83,4 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,56 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 5,80 - 5,88 (m, 1H), 6,13 (d, 1H), 6,89 - 6,98 (m, 2H), 7,20 7,35 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,79 (s, 1H).
Príklad 3-33
Kyselina 2-[[4-[[[2-[[5-chlór-2-metyl-4-(trifluórmetoxy)fenyl]amino]-2-oxoetyl][(4PP 0413-2003
32101/H
118 metyl-5-oxazolyl)metyl]amino]metyl]fenyl]tio]-2-metylpropiónová
Výťažok: 62,8 % 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,47 (s, 6H), 2,11 (, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,20 - 7,30 (m, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,04 (s, 1H).
Príklad 3-34
Kyselina 2-[[4-[[[2-[[5-chlór-2-metyl-4-trifluórmetoxy)-fenyl]amino]-2-oxoetyl](2furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]2-metylpropiónová
Výťažok: 90,9 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,46 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,75 (s, 4H), 6,30 (dd, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 8,27 (s, 1H), 9,16 (s, 1H).
Príklad 3-35
PP 0413-2003
32101/H
P r P
119
Kyselina 2-[[4-[[[2-[(2,4-dimetylfenyl)amino]-2-oxoetyľ](2-furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-etyl-butánová
Výťažok: 96,6 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,97 (t, 6H), 1,60 - 1,90 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 6,26 (d, 1H), 6,29 - 6,35 (m, 1H), 6,95 - 7,05 (m, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 9,03 (s, 1H).
Príklad 3-36
Kyselina 2-[[4-[[[2-[[5-chlór-2-metyl-4-trifluórmetoxy)fenyl]amino]-2-oxoetyl](2furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-etyl-butánová
Výťažok: 90,9 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 0,96 (t, 6H), 1,58 - 1,87 (m, 4H), 2,28 (s, 3H),
3,31 (s, 2), 3,73 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 6,26 (d, 1H), 6,30 - 6,36 (m, 1H), 7,10 (s,
1H), 7,27 (d, 2H), 7,34 - 7,40 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 8,28 (s, 1H), 9,16 (s, 1H).
PP 0413-2003
32101/H
120
Príklad 3-37
Kyselina 2-[[4-[[[2-[[5-chlór-2-metyl-4-(trifluórmetoxy)fenyl]amino]-2-oxoetyl](2metoxyetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metylpropiónová
Výťažok: 83,9 % 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,46 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,10 (br s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 8,24 (s, 1H), 9,43 (s, 1H).
Príklad 3-38
Kyselina 2-metyl-2-[4-[[[2-[[4-(1-metyletyl)-2-(trifluórmetyl)fenyi]amino]-2oxoetyl][(5-metyl-2-furanyl)metyl]amino]metyl]fenoxy]propiónová
Výťažok: 91 % 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,25 (d, 6H), 1,55 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,91 (sept., 1H), 3,28 (s, 2H), 3,7 (s, 4H), 5,80 - 5,90 (m, 1H), 6,13 (d, 1H), 6,90 (m,
2H), 7,17 - 7,30 (m, 2H), 7,32 - 7,47 (m, 2H), 8,12 (d, 1H), 9,55 (br s, 1H)
PP 0413-2003
32101/H
121
Príklad 3-39
Kyselina 2-[4[[[2-[(2-etoxy-1-naftalenyl)amino]-2-oxoetyl][(5-metyl-2-furanyl)metyl]amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónová
Výťažok: 64 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,25 - 1,32 (t, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,82 (s, 4H), 4,15 (quart., 2H), 5,94 (m, 1H), 6,17 (d, 1H), 6,90 7,00 (m, 2H), 7,23 - 7,46 (m, 5H), 7,60 - 7,70 (m, 1H), 7,75 - 7,80 (m, 2H), 9,05 (br s, 1H).
Príklad 3-40
Kyselina 2-metyl-2-[4-[[[(5-metyl-2-furanyl)metyl][2-oxo-2-[(5,6,7,8-tetrahydro-1naftalenyl)amino]etyl]amino]metyl]fenoxy]propiónová
Výťažok: 76 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,55 (s, 6H), 1,75 - 1,95 (m, 4H), 2,20 (s, 3H),
2,36 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,69 (s, 4H), 5,89 (m, 1H), 6,12 (d, 1H),
6,83-6,94 (m, 4H), 7,09 (t, 1H), 7,20 - 7,32 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 9,15 (s, 1H).
PP 0413-2003
32101/H
122
Príklad 3-41
Kyselina 2-[4-[[[2-[(2,4-ďichlórfenyl)amino]-2-oxoetyl]-(2-metoxyety))amino] metyl]fenoxy]-2-metylpropiónová
Výťažok: 69 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,55 (s, 6H), 2,82 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,00 (s, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 6,90 (m, 2H), 7,18 - 7,36 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,90 (br s, 1H).
Príklad 3-42
Kyselina 2-[4-[[(2-metoxyetyl)[2-[[4-(1-naftalenyloxy)-2-(trifliiórmetyl)fenyl)amino]-2-oxoetyl]amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónová
Výťažok: 74 % 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 1,45 (s, 6H), 2,72 (t, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,25 (s,
PP 0413-2003
32101/H c r
123
2H), 3,47 (t, 2H), 3,68 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,48 - 7,66 (m, 3H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,05 (t, 2H), 9,60 (br s, 1H).
Príklad 3-43
Kyselina 2-[4-[[[2-[[5-[(etylsulfonyl)metyl]-1-naftalenyl]amino]-2-oxoetyl](2metoxyetyl)amino]metylJfenoxy]-2-metylpropiónová
Výťažok: 40,5 % 1H-NMR (400 MHz, CD2CI2): δ = 1,34 (t, 3H), 1,46 (s, 6H), 2,83 - 3,04 (m, 4H),
3,24 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,32 - 3,64 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,46 - 7,65 (m, 3H), 7,90 (d, 1H), 8,04 - 8,20 (m, 2H), 10,10 (br s, 1H).
Príklad 3-44
Kyselina 2-metyl-2-[4-[[[2-[[4-(1-metyletyl)-2-(trifluórmetyl)fenylamino]-2oxoetyl](4-metyl-5-oxazolyl)metyl]amino]metyl]fenoxy]propiónová
PP 0413-2003
32101/H
P t
124
Výťažok: 69 % ’H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,25 (d, 6H), 1,58 (s, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,82 3,04 (sept., 1H), 3,30 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,25 (d 2H), 7,35-7,48 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 9,40 (br s, 1H).
Príklad 3-45
Kyselina 2-[4-[[[2-[[2,4-bis(trifluórmetyl)fenyl)amino]-2-oxoetyl][(4-metyl-5 oxazolyl)metyl]amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónová
Výťažok: 76 % 1 H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,60 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,73 - 7,90 (m, 3H), 8,55 (d, 1H), 9,68 (br s, 1H).
Príklad 3-46
Kyselina 2-[4-[[[2-[[2,4-bis(trifluórmetyl)fenyl)amino]-2-oxoetyl](2-metoxyetyl)amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónová
PP 0413-2003
32101/H • 9 · ·
125
Výťažok: Π % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,55 (s, 6H), 2,84 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,15 - 7,30 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,91 (br s, 1H).
Príklad 3-47
Kyselina 2-[4-[[[2-[[2,4-bis(trifluórmetyl)fenyl)amino]-2-oxoetyl](2-furanylmetyl)amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónová
Výťažok: 91 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,57 (s, 6H), 3,30 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 6,30 (dd, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,20 - 7,35 (m, 2H), 7,37 - 7,42 (m, 1H), 7,75 (d, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 9,80 (br s, 1 H).
Príklad 3-48
Kyselina 2-[[4-[[[-2-[[214-bis(trifluórmetyl)fenyl]amino]-2-oxoetyl](2-furanylmetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metylpropiónová
P P 0413-2003
32101/H
126 f r r e ft
Výťažok: 91 % 1H-NMR (300 MHz, CDCIj): δ = 1,46 (s, 6H), 3,32 (s, 2H), 3,75 (s, 4H), 6,25 (dd, 2H), 7,20 - 7,40 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,78 (brs, 1H).
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú analogicky ako je opísané v príkladoch
3-9 a 3-11.
Príklad 3-49
Hydrochlorid kyseliny 2-[[4-[[[2-[(4-cyklohexyl-2-metylfenyl]aminoj-2-oxoetyl](2metoxyetyl)amino]metyljfenyl]tio]-2-metylpropiónovej
Výťažok: 53,3 % 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 1,20 - 1,48 (m, 12H), 1,62 - 1,87 (m, 5H), 2,14 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,51 (br s, 2H), 3,74 (br s, 2H), 4,12 (br s, 2H), 4,51 (br s, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,16 - 7,30 (br s, 1H), 7,46 - 7,68 (m, 4H), 9,93 (br s, 1H),
10,36 (brs, 1H), 12,74 (brs, 1H).
Príklad 3-50
Hydrochlorid kyseliny 2-[[4-[[[2-[[4-( 1,1-dimetyletyl)-2-metylfenyl]amino]-2oxoetyl](2-metoxyetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metylpropiónovej
PP 0413-2003
32101/H p Γ
127
Výťažok: 85,3 %
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,29 (s, 9H), 1,56 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,74 (s, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,15 7,26 (m, 4H), 7,79 (d, 1H), 9,26 (s, 1H).
Príklad 3-51
Hydrochlorid kyseliny 2-mety l-2-[4-[[[2-[[4-( 1 -metyletyl)-2-(trifluórmetyl)fenyl]amino]-2-oxoetyl][(5-metyl-2-furanyl)metyl]amino]metyl]fenoxy]-propiónovej
Výťažok: 99 % 1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 1,20 (d, 6H), 1,50 (s, 6H), 2,27 (brs, 3H), 2,96 - 3,05 (sep., 1H), 3,95 (br s, 2H), 4,31 (br s, 4H), 6,17 (br s, 1H), 6,63 (br s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,46 - 7,57 (m, 5H), 10,23 (br s, 1H), 10,55 (br s, 1H), 13,15 (br s, 1H).
Príklad 3-52
Hydrochlorid kyseliny 2-[4-[[[2-[[4-(1,1-dimetyletyl)-2-metylfenyl]amino]-2oxoetyl](2-metoxyetyl)amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónovej
PP 0413-2003
32101/H
128 /
Ο
HO
Výťažok: 54 % x
LC-MS: 470 [M+]
Príklad 3-53
Sodná soľ kyseliny 2-[4-[[[2-[(2,4-dimetylfenyl)amino]-2-oxoetyl](2-furanylmetyl)amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónovej
O Na
0,015 g (0,03 mmol) zlúčeniny z príkladu 3-4 sa rozpustí v 0,5 ml etylalkoholu, zmieša s 0,3 ml 1N hydroxidu sodného, mieša sa počas 5 minút a potom sa reakčná zmes odparí. Získaný zvyšok sa vyberie do malého množstva toluénu a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí, na čo sa produkt suší počas 20 hodín vo vákuu. Získa sa takto 0,15 g (95,5 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,21 (s, 6H), 2,10 - 2,20 (m, 6H), 3,16 (s, 2H), 3,58 - 3,64 (m, 4H), 6,18 - 6,25 (m, 2H), 6,73 - 6,82 (m, 2H), 7,09 - 7,35 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 9,00 (br s, 1H).
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú analogicky ako je opísané v príkladoch
3-7 a 3-10:
PP 0413-2003
32101/H
129
Príklad 3-54
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[[4-[[[2-[[4-(1-metyletyl)-2-(trifluórmetyl)fenyl] amino]-2-oxoetyl](2-metoxyetyl)amino]metyl]fenyljtio]-2-metylpropiónovej
Výťažok: 61 % 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,24 (d, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,42 (s, 6H), 2,80 (t 2H), 2,90 - 3,1 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,78 (s, 2H)
7,25 - 7,50 (m, 6H), 8,14 (d, 1H), 9,62 (br s, 1H).
Príklad 3-55
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-metyl-2-[[4-[[[2-[[4-(1-metyletyl)-2-(trifluórmetyl)· fenyl]amino]-2-oxoetyl][(4-metyl-5-oxazolyl)metyl]amino]metyl]fenyl]tio]propiónovej
Výťažok: 66 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,25 (d, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,43 (s, 6H), 2,10 (s,
PP 0413-2003
32101/H • e e
130
3H), 2,90 - 3,10 (m, 1H), 3,29 (s, 2H), 3,70 - 3,80 (m, 4H), 7,30 - 7,55 (m, 6H) 7,77 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 9,40 (br s, 1H).
Príklad 3-56
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[[4-[[[2-[(2-metyl-4-metoxyfenyl)amino]-2 oxoetyl][(4-metyl-5-oxazolyl)metyl]amino]metyl]fenyl]tio]-2-metylpropiónovej
Výťažok: 86 % 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,41 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 2,13 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,70 - 3,81 (m, 7H), 6,68 - 6,80 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,67-7,75 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,80 (br s, 1H).
Príklad 3-57
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[[4-[[[2-[[2,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]amirio]-2oxoetyl][(4-metyl-5-oxazolyl)metyl]amino]metyl]fenyl]tio]-2-metylpropiónovej
Výťažok: 84 %
PP 0413-2003
32101/H f * e r
131 ’H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,40 (s, 9H), 1,42 (s, 6H), 2,11 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,74 - 3,82 (m, 4H), 7,29 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,70 - 7,85 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,67 (brs, 1H).
Príklad 3-58
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[4-[[[2-[(4-cyklohexyl-2-metylfenyl)amino]-2oxoetyl][(4-metyl-5-oxazolyl)metyl}amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónovej
Výťažok: 54,8 % 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,30 - 1,46 (m, 14H), 1,55 (s, 6H), 1,62 - 1,94 (m, 6H), 2,12 (, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,98 - 7,08 (m, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,96 (br s, 1H).
Príklad 3-59
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[4-[[[2-[[4-(1,1-dimetyletyl)-2-metylfenyl]amino]-2oxoetyl][4-metyl-5-oxazolyl)metyl]amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónovej
PP 0413-2003
32101/H r r ŕ r
132
Výťažok: 64,7 % 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,29 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 1,55 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,10 7,30 (m,4H), 7,77 (s, 1H), 7,85 (d, 1H),8,98 (brs, 1H).
Príklad 3-60
Kyselina 2-[ [4-[[[2-[[4-( 1 -metyletyl)-2-(trifluórmetyl)fenyl]amino]-2-oxoetyl](2metoxyetyl)amino]metyl]fenyl]tio]-2-metylpropiónová
V 5 ml dichlórmetánu sa predloží 0,248 g (0,43 mmol) zlúčeniny z príkladu 3-54, pri teplote miestnosti sa pridá 5 ml kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, na čo sa vo vákuu odparí. Získaný zvyšok sa vyberie do etylesteru kyseliny octovej a extrahuje sa vodou, 20 % roztokom octanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa odstráni rozpúšťadlo. Produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli (dichlórmetán/metylalkohol 30 : 1) a vo vákuu sa usuší. Získa sa takto 197 mg (88 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,25 (d, 6H), 1,49 (s, 6H), 2,80 (t, 2H), 2,85 3,00 (m, 1 H), 3,30 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,49 - 3,59 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 7,24 7,53 (m, 6H), 8,12 (d, 1H), 9,58 (brs, 1H).
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú analogicky ako je uvedené v príklade
3-60:
PP 0413-2003
32101/H r r p p
133
Príklad 3-61
Kyselina 2-metyl-2-[[4-[[[2-[[4-(1-metyletyl)-2-(trifluórmetyl)fenyl)amino]-2oxoetyl](4-metyl-5-oxazolyl)metyl]amino]metyl]fenyl]tio]-propiónová
Výťažok: 81 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,25 (d, 6H), 1,50 (s, 6H), 2,07 (s, 3H), 2,85 3,00 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,74 - 3,78 (m, 4H), 7,30 (d, 2H), 7,36 - 7,53 (m, 4H), 7,79 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 9,39 (brs, 1H).
Príklad 3-62
Kyselina 2-[[4-[[[2-[[(2-mety-4-metoxyfenyl)amino]-2-oxoetyl][(4-metyl-5oxazolyl)metyl]amino]metyl]fenyl]tio]-2-metylpropiónová
Výťažok: 84 % 1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 1,51 (s, 6H), 1,50 (s, 6H), 2,08 (s, 3H), 2,23 (s,
3H), 3,35 (s, 2H), 3,70 - 3,82 (m, 7H), 6,70 - 6,80 (m, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,48 (d,
2H), 7,63 - 7,73 (m, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,81 (br s, 1 H).
PP 0413-2003
32101/H
134 • · · · e · · · t> « · · · · • · · · r • e r r r p p e r p
Príklad 3-63
Kyselina 2-[[4-[[[2-[[2,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]amino]-2-oxoetyl][(4-metyl-5 oxazolyl)metyl]amino]metyl]fenyl]tio]-2-metylpropiónová
Výťažok: 76 % 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,49 (s, 6H), 2,09 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,74 3,80 (m, 4H), 7,29 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,75 - 7,82 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,66 (br s, 1H).
Príklad 3-64
Kyselina 2-[4-[[[2-[[4-cyklohexyl-2-metylfenyl)amino]-2-oxoetyl][(4-metyl-5oxazolyl)metyl]amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónová
Výťažok: 80 %
LC-MS: acetonitril/30 vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt = 2,64 min ([M+H]+ = 534).
PP 0413-2003
32101/H f r
135
Príklad 3-65
Kyselina 2-[4-[[[2-[[4-( 1,1 -dimetyletyl)-2-metylfenyl]amino]-2-oxoetyl][(4-metyl-5oxazolyl)metyl]amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónová
LC-MS: acetonitril/30 vodná kyselina chlorovodíková/voda (gradient): Rt = 2,43 min ([M+Hf = 508).
Príklady uskutočnenia 4
Príklad 4-1
Kyselina 2-[4-[[[2-[(2,5-dimetylfenyl)amino]-2-oxoetyl](2-furanylmetyl)amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropiónová
Stupeň a)
Živica Wang (firma Rapp Polymere, Best.-Nr. H 1011) (48,0 g, 14,06 mmol reaktívnych skupín) sa suspenduje v dichlórmetáne. Po prídavku kyseliny 2-(4-formylfenoxy)-2-metylpropiónovej [G. J. Ellymes, C. Glynis, J. Chem. Soc.
PP 0413-2003
32101/H r r
136
Perkin Trans. 2, 1993, 43-48] (8,78 g, 42,18 mmol), diizopropylkarbodimidu (10,65 g, 84,35 mmol) a DAMP (3,44 g, 28,12 mmol), sa reakčná zmes trepe počas 18 hodín pri teplote miestnosti, na čo sa prefiltruje, živica sa premyje dichlórmetánom, DMF a metylalkoholom a získa sa takto živica A.
Stupeň b)
Živica A (2,50 g, 0,72 mmol reaktívnych skupín) a 2-furylamín (352 mg,
3,62 mmol) sa suspenduje v 20 ml trimetylortomravčanu, zmes sa trepe počas 20 hodín pri teplote miestnosti, prefiltruje sa a živica sa premyje dimetylformamidom. Potom sa živica suspenduje v 20 ml dimetylformamidu, zmieša sa s tetrabutylamóniumhydridom (559 mg, 2,17 mmol) a kyselinou octovou (0,42 ml, 7,52 mmol) a trepe sa počas 7 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmes prefiltruje, živica sa premyje dichlórmetánom, dimetylformamidom a metylalkoholom a získa sa takto živica B1.
Stupeň c)
Živica B1 (2,5 g, 0,72 mmol reaktívnych skupín) sa suspenduje v 40 ml dioxánu a zmieša sa s trietylamínom (3,03 ml, 21,75 mmol) a trimetylsilylesterom kyseliny brómoctovej (2,38 ml, 14,5 mmol). Reakčná zmes sa trepe cez noc pri teplote 60 °C, na čo sa prefiltruje a živica sa premyje dichlórmetánom, dimetylformamidom a metylalkoholom. Silylové ochranné skupiny sa odstránia tak, že sa živica suspenduje v 25 ml dioxánu a zmieša sa s roztokom tetrabutylamóniumfluoridu (1 M v THF, 1 ml). Reakčná zmes sa trepe počas jednej hodiny pri teplote miestnosti, prefiltruje sa a živica sa premyje dichlórmetánom, dimetylformamidom a metylalkoholom, pričom sa získa živica C1.
Stupeň d)
Živica C1 (2,5 g, 0,72 mmol reaktívnych skupín) sa suspenduje v 20 ml
PP 0413-2003
32101/H
137 dimetylformamidu a zmieša sa s diizopropyletylamínom (656 mg, 5,08 mmol), HATU (1,38 g, 3,63 mmol) a 2,5-dimetylanilínom (615 mg, 5,08 mmol). Reakčná zmes sa trepe počas 18 hodín pri teplote miestnosti, prefiltruje sa a živica sa premyje dichlórmetánom, dimetylformamidom a metylalkoholom. Potom sa živica suspenduje v zmesi dichlormetánu a kyseliny trifluóroctovej, trepe sa počas 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje a odparí. V názve uvedená zlúčenina sa získa vo forme bezfarebného filmu.
LC-MS: Rt = 3,68; [M+H]+ = 451,3 (100 %), [M-H]+ = 449,3 (100 %).
[metóda: Symmetry C18 Säule (Waters), tok: 0,5 ml/min, teplota topenia 40 °C, tlak 40 MPa, gradient: t=0 min: 10 % A, 90 % B; t=4,0 min: 90 % A, 10 % B; t=6,0 min; 90 % A, 20 % B; t=6,1 min: 10 % A, 90 % B; t=7,5 min: 10 % A, 90 % B. A: CH3CN + 0,1 % HCOOH; B: H2O + 0,1 % HCOOH], 1H-NMR (de-DMSO): δ = 1,4 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,8 (s, 2H), 6,3 (d, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,05 (d, 1H),
7,2 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,8 (s, 1H).
Príklad 4-2
Kyselina 2-[4-[[[2-[(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)amino]-2-oxoetyl](2-furanylmetyl)amino]fenoxy]-2-metylpropánová
Živica C1 z príkladu 4-1, stupeň c) (2,5 g, 0,72 mmol reaktívnych skupín) sa suspenduje v 20 ml dimetylformamidu a zmieša sa s diizopropyletylamínom (656 mg, 5,08 mmol), HATU (1,38 g, 3,63 mmol) a 2,5-dimetýl-4PP 0413-2003
32101/H » · e r r r
138 metoxyanilínom (756 mg, 5,08 mmol), reakčná zmes sa trepe počas 18 hodín pri teplote miestnosti, prefiltruje sa a živica sa premyje dichlórmetánom, dimetylformamidom a metylalkoholom. Potom sa živica suspenduje v zmesi dichlórmetánu a kyseliny trifluóroctovej, zmes sa trepe počas 30 minút pri teplote miestnosti, prefiltruje sa a odparí. V názve uvedená zlúčenina sa získa vo forme bezfarebného filmu.
LC-MS: Rt = 3,48 min; [M+H]+ = 481,226 (100 %), [M-Hf = 479,226 (100 %).
[metóda: Symmetry C18 Säule (Waters), tok: 0,5 ml/min, teplota topenia 40 °C, tlak 40 MPa, gradient: t=0 min: 10 % A, 90 % B; t=4,0 min: 90 % A, 10 % B; t=6,0 min: 90 A, 20 % B; t=6,1 min: 10 % A, 90 % B; t=7,5 min: 10 % A, 90 % B. A: CH3CN + 0,1 % HCOOH; B: H2O + 0,1 % HCOOH],
Príklad 4-3
Kyselina 2-[4-[[[2-[(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)amino]-2-oxoetyl](2-tienylmetyl)amino]metyl]fenoxy]-2-metylpropánová
Stupeň a)
Živica A z príkladu 4-1 stupeň a) (2,50 g, 0,72 mmol reaktívnych skupín) a 2-aminometyltiofén (409 mg, 3,62 mmol) sa suspenduje v 20 ml trimetylmravčanu, zmes sa trepe cez noc pri teplote miestnosti, prefiltruje sa a živica sa premyje dimetylformamidom. Potom sa živica suspenduje v 20 ml dimetylformamidu, zmieša sa s tetrabutylamóniumbórhydridom (559 mg, 2,17 mmol) a kyselinou octovou (0,42 ml, 7,25 mmol) a trepe sa počas 7 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmes prefiltruje, živica sa premyje
PP 0413-2003
32101/H r f c
139 dichlórmetánom, dimetylformamidom a metylalkoholom a získa sa živica B2.
Stupeň b)
Živica B2 (2,5 g, 0,72 mmol reaktívnych skupín) sa suspenduje v 40 ml dioxánu, zmieša sa s trietylamínom (3,03 ml, 21,75 mmol) a trimetylsilylesterom kyseliny brómoctovej (2,38 ml, 14,5 mmol) a reakčná zmes sa trepe cez noc pri teplote 60 °C. Potom sa zmes prefiltruje a živica sa premyje dichlórmetánom, dimetylformamidom a metylalkoholom. Silylové ochranné skupiny sa odstránia tak, že sa živica suspenduje v 25 ml dioxánu, zmieša sa s roztokom tetrabutylamóniumfluoridu (1 M v tetrahydrofuráne, 1 ml), zmes sa trepe počas jednej hodiny pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje. Živica sa premyje dichlórmetánom, dimetylformamidom a metylalkoholom a získa sa živica C2.
Stupeň c)
Živica C2 (2,5 g, 0,72 mmol reaktívnych skupín) sa suspenduje v 20 ml dimetylformamidu, zmieša sa s diizopropyletylamínom (656 mg, 5,08 mmol), HATU (1,38 g, 3,63 mmol) a 2,5-dimetyl-4-metoxyanilínom (657 mg, 5,08 mmol), zmes sa trepe počas 18 hodín pri teplote miestnosti, prefiltruje sa a živica sa premyje dichlórmetánom, dimetylformamidom a metylalkoholom. Potom sa živica suspenduje v zmesi dichlórmetánu a kyseliny trifluóroctovej, trepe sa počas 30 minút pri teplote miestnosti, prefiltruje sa a odparí. V názve uvedená zlúčenina sa získa vo forme bezfarebného filmu.
LC-MS: Rt = 3,90 min; [M+H]+ = 497,4 (100 %), [M-H]+ = 495,4 (100 %).
[metóda: Symmetry C18 Säule (Waters), tok: 0,5 ml/min, teplota topenia 40 °C, tlak 40 MPa, gradient: t=0 min: 10 % A, 90 % B; t=4,0 min: 90 % A, 10 % B; t=6,0 min: 90 % A, 20 % B; t=6,1 min: 10 % A, 90 % B; t=7,5 min: 10 % A, 90% B. A: CH3CN + 0,1 % HCOOH; B: H2O + 0,1 % HCOOH].
1H-NMR (de-DMSO): δ = 1,5 (s, 6H), 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,3 (s, 2H), 3,7 (s,
2H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (s, 2H), 6,8 - 7,5 (m, 9H).
PP 0413-2003
32101/H
140
Analogicky sa získa:
Príklad 4-4
Kyselina 2-[4-[[[2-[(4-metoxy-2,5-dimetylfenyl)amino]-2-oxoetyl][(5-metyl-2furanyl)metyl]amino]metyl]fenoxy]-2-metyl-propánová
LC-MS: Rt = 2,76 min; [M+Hf = 495 (100 %), [M-Hf = 493 (100 %).
[metóda: Symmetry C18 Säule (Waters), tok: 0,5 ml/min, teplota topenia 40 °C, tlak 40 MPa, gradient: t=0 min: 10 % A, 90 % B; t=4,0 min: 90 % A, 10 % B; t=6,0 min: 90 % A, 20 % B; t=6,1 min: 10 % A, 90 % B; t=7,5 min: 10 % A, 90 % B. A: CH3CN + 0,1 % HCOOH; B: H2O + 0,1 % HCOOH].
Príklad A
Celulárny transaktivačný pokus
Princíp testu:
Celulárny pokus sa používa na identifikáciu aktivátorov peroxizómproliferátor-aktivačného receptora alfa (PPAR-a).
Vzhľadom na to, že bunky cicavcov obsahujú rôzne endogénne nukleárne receptory, ktoré by mohli komplikovať jednoznačne interpretáciu výsledkov, použije sa etablovaný chimér-systém, v ktorom sú ligandové väzbové domény humánneho PPAR-a-receptora fúzované na DNA-väzbové domény kvasničného transkripčného faktora GALA Takto vzniknuté GAL4PPAR-a-chiméry sú v CHO-bunkách s reportérkonštruktom ko-transfikované a
PP 0413-2003
32101/H r p
141 stabilne exprimované.
Klonovanie:
GAL4-PPARa-expresný konštrukt obsahuje ligandové väzbové domény PPARa (aminokyseliny 167-468), ktoré sú PCR-amplifikované a klonované do vektora pcDNA3.1. Tento vektor obsahuje už GAL4-DNA-väzbové domény (aminokyseliny 1-147) vektora pFC2dbd (stratagény). Reportérkonštrukt, ktorý obsahuje päť kópií GAL4-väzbového miesta, predradených pred tymidínkinázapromótorom, vedie k expresii firefly-luciferázy ((Photinus pyralis) po aktivácii a väzbe GAL4-PPARa.
Transaktivačný pokus (luciferáza-reportér):
CHO (chinese hamster ovary)-bunky sa v DNEM/F12-médiu (BioWhittaker), suplementované s 10 % fetálnym sérom, 1 % penicilín/streptomycín (GIBCO) vysejú pri hustote buniek 2 x 103 na misku v doske s 384 miskami (Greiner). Po kultivácii počas 48 hodín pri teplote 37 °C sa bunky stimulujú. K tomu sa skúšané látky dajú do CHO-A-SFM-média (GIBCO), suplementovaného s 10 % fetálnym teľacím sérom a 1 % penicilín/streptomycínom (GIBCO) a pridajú sa k bunkám. Po stimulácii 24 hodín sa meria aktivita luciferázy pomocou videokamery. Namerané relatívne svetelné jednotky dávajú v závislosti od koncentrácie substancie sigmoidnú stimulačnú krivku. Výpočet hodnoty EC50 sa uskutočňuje pomocou počítačového programu GraphPad PRISM (verzia 3.02).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu z príkladov 3-4, 3-6, 3-60, 1-9, 2-7 a 2-12 vykazujú v tomto teste hodnoty EC50 0,04 až 200 nM.
Príklad B
Stanovenie fibrinogénu
PP 0413-2003
32101/H
142
Na stanovenie účinku na koncentráciu plazmového fibrinogénu sa samčie potkany Wistar ošetria počas 4 až 9 dní skúšanou látkou pomocou pažerákovej sondy alebo primiešaním ku strave. Potom sa v terminálnej narkóze získa citrátová krv srdcovou punkciou. Hladina fibrinogénu v plazme sa zisťuje pomocou Claussovej metódy [Clauss A., Acta Haematol. 17, 237-46 (1957)] meraním trombínovej doby s humánnym fibrinogénom ako štandardom. V niektorých prípadoch sa uskutočňuje paralelne stanovenie pomocou turbidometrickej metódy [Becker U., Bartl K., Wahlefeld A. W., Thrombosis Res. 35, 475-84 (1984)], pri ktorej sa používa batroxobín namiesto trombínu.
Príklad C
Opis testu pre nájdenie farmakologicky účinných látok, ktoré zvyšujú apoproteín A1 (ApoA1) a HDL-cholesterín (HDL-C) v séru transgénnych myší, ktoré sú transfikované humánnym ApoA1-génom (hApoAI)
Substancie, ktoré majú byť skúšané na svoj HDL-C zvyšujúci účinok in vivo, sa orálne aplikujú samčím transgénnym HApoAI-myšiam. Počas celého pokusu majú zvieratá k dispozícii vodu a krmivo podľa ľubovôle. Substancie sa aplikujú raz denne počas 7 dní. Na tento účel sa testované substancie rozpustia v roztoku solutolu HS 15 + etylalkohole + roztoku chloridu sodného (0,9 %) v pomere 1 + 1+8 alebo v roztoku solutolu HS 15 + roztoku chloridu sodného (0,9 %) v pomere 2 + 8. Aplikácia rozpustených substancií sa uskutočňuje v objeme 10 ml/kg telesnej hmotnosti pomocou pažerákovej sondy. Ako kontrolná skupina slúžia zvieratá, ktoré boli rovnako ošetrené, avšak len rozpúšťadlom (10 ml/kg telesnej hmotnosti) bez testovanej substancie.
Pred prvou aplikáciou substancie sa každej myši na stanovenie ApoA1, sérového cholesterolu, HDL-C a sérových triglyceridov (TG) odoberie krv punkciou retroorbitálna venenplexus (predhodnota). Potom sa zvieratám prvý krát aplikuje testovaná substancia pažerákovou sondou. 24 hodín po poslednej aplikácii (8. deň po začiatku spracovania) sa každému zvieraťu znova odoberie
PP 0413-2003
32101/H
143 krv punkciou retroorbitálny venenplexus na stanovenie rovnakých parametrov. Vzorky krvi sa odstredia a po získaní séra sa stanoví cholesterol a TG fotometrický pomocou prístroja EPOS Analyzer 5060 (Eppendorf-Gerätebau, Nethelr & Hinz GmbH, Hamburg). Stanovenie sa uskutočňuje s komerčne dostupným enzýmovým testom (Boehringer Mannheim, Mannheim).
Na stanovenie HDL-C sa ne-HDL-C frakcia vyzráža 20 % PEG 8000 v 0,2 M glycínovom pufre pH 10. Zo supernatantu sa cholesterol UV-fotometricky stanoví na doštičke s 96 miskami pomocou komerčne obvyklých reagencií (Ecoline 25, Merck, Darmstadt) (BIO-TEK Instruments Inc. USA).
Humánne myšie ApoA1 sa stanovia metódou Sandwich ELISA za použitia polyklonálneho antihumánneho ApoA1 a monoklonálne antihumánne ApoA1 protilátky (Biodesing International, USA). Kvantifikácia sa uskutočňuje UV-fotometricky (BIO-TEK Instruments, USA) s peroxidázou spojenej antimyšacej-IGG protilátky (KPL, USA) a s peroxidázovým substrátom (KPL.USA).
Pôsobenie testovaných substancií na koncentráciu HDL-C sa zistí odčítaním nameranej hodnoty 1. odberu krvi (predhodnota) od nameranej hodnoty 2. odberu krvi (po spracovanie). Zistí sa diferencia všetkých hodnôt HDL-C jednej skupiny a porovná sa so strednou hodnotou diferencií kontrolnej skupiny.
Štatistické vyhodnotenie sa uskutočňuje pomocou Študentovho testu po predchádzajúcom preskúmaní variancií na homogenitu.
Substancie, ktoré HDL-C spracovaných zvierat, v porovnaní so zvieratami kontrolnej skupiny, štatisticky signifikantne (p<0,05) zvyšujú o aspoň 20 %, sa považujú za farmakologicky účinné.
PP 0413-2003
32101/H * r
144

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ľľ Mi Mi
    1. Deriváty kyseliny propiónovej všeobecného vzorca I v ktorom
    A znamená väzbu alebo skupinu -CH2- alebo -CH2CH2-,
    X znamená kyslík, síru alebo skupinu CH2,
    R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryloxyskupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu, nitroskupinu alebo kyanoskupinu, alebo
    R1 a R2 sú viazané na dva susedné uhlíkové atómy a spoločne s nimi tvoria anelovaný cyklohexánový alebo benzénový kruh, pričom posledný je prípadne substituovaný alkylsulfonylmetylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami a
    R3 má vyššie uvedený význam,
    R4 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
    R5 a R6 znamenajú vodíkový atóm alebo spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú viazané, karbonylovú skupinu,
    PP 0413-2003
    32101/H
    145
    R7 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú alebo benzylovú skupinu, pričom uvedené aromáty samotné môžu byť raz až trikrát rovnako alebo rôzne substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou alebo atómom halogénu,
    R8 znamená vodíkový atóm, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo fenoxyskupinou, ktoré samy sú prípadne raz až dvakrát substituované trifluórmetylovou skupinou, alebo môže byť substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlennou až šesťčlennou heteroarylovou skupinou s až tromi heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, pričom všetky uvedené arylové a heteroarylové kruhy samotné môžu byť raz až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou alebo aminoskupinou,
    R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo atóm halogénu,
    R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú viazané, tvoria cykloalkylový kruh so 4 až 7 uhlíkovými atómami a
    R13 znamená vodíkový atóm alebo hydrolyzovateľnú skupinu, ktorá sa môže odbúrať na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty a solváty.
    PP 0413-2003
    32101/H • e • r r 146
  2. 2. Deriváty kyseliny propiónovej všeobecného vzorca I, v ktorom
    A znamená väzbu alebo skupinu -CH2- alebo -CH2CH2-,
    X znamená kyslík, síru alebo skupinu CH2,
    R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, nitroskupinu alebo kyanoskupinu,
    R4 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami,
    R5 a R6 znamenajú vodíkový atóm alebo spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú viazané, karbonylovú skupinu,
    R7 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú alebo benzylovú skupinu, pričom uvedené aromáty samotné môžu byť raz až trikrát rovnako alebo rôzne substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou alebo atómom halogénu,
    R8 znamená vodíkový atóm, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá sama môže byť substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlennou až šesťčlennou heteroarylovoú skupinou s až tromi heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, pričom všetky uvedené kruhové systémy samotné môžu byť raz až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, hydroxyskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou alebo aminoskupinou,
    R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1
    PP 0413-2003
    32101/H r * f r c ”
    147 až 6 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo atóm halogénu,
    R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú viazané, tvoria cykloalkylový kruh so 4 až 7 uhlíkovými atómami a
    R13 znamená vodíkový atóm alebo hydrolyzovateľnú skupinu, ktorá sa môže odbúrať na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty a solváty.
  3. 3. Deriváty kyseliny propiónovej podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, v ktorom
    A znamená väzbu alebo skupinu -CH2- alebo -CH2CH2-,
    X znamená kyslík, síru alebo skupinu CH2,
    R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atóm chlóru alebo fluóru, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, nitroskupinu alebo kyanoskupinu,
    R4 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
    R5 a R6 znamenajú vodíkový atóm alebo spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú viazané, karbonylovú skupinu,
    R7 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu,
    R8 znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo päťčlennú heteroarylmetylovú skupinu s až dvoma heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a/alebo síru, pričom uvedené kruhové systémy samotné môžu byť raz až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom chlóru, fluóru alebo brómu, hydroxyskupinou,
    PP 0413-2003
    32101/H
    148 alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovou skupinou alebo aminoskupinou,
    R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, trifluórmetylovú skupinu, alebo atóm fluóru alebo chlóru,
    R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú alebo etylovú skupinu alebo spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú viazané, tvoria cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh a
    R13 znamená vodíkový atóm alebo hydrolyzovateľnú skupinu, ktorá sa môže odbúrať na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty a solváty.
  4. 4. Deriváty kyseliny propiónovej podľa nároku 1, 2 alebo 3 všeobecného vzorca I, v ktorom
    A znamená väzbu alebo skupinu -CH2- alebo -CH2CH2-,
    X znamená kyslík, síru alebo skupinu CH2,
    R1 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu,
    R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo atóm chlóru alebo fluóru,
    R4 znamená vodíkový atóm,
    R5 a R6 znamenajú spoločne s uhlíkovým atómom, na ktorý sú viazané, karbonylovú skupinu,
    R7 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu alebo obzvlášť vodíkový atóm,
    R8 znamená fenylovú skupinu, furanylmetylovú skupinu alebo
    PP 0413-2003
    32101/H r « · · r r r
    149 r- e e tienylmetylovú skupinu, pričom uvedené kruhové systémy samotné môžu byť raz až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované metylovou alebo etylovou skupinou,
    R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a obzvlášť vodíkový atóm,
    R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu alebo obzvlášť metylovú skupinu a
    R13 znamená hydrolyzovateľnú skupinu, ktorá sa môže odbúrať na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu, alebo obzvlášť vodíkový atóm, ako aj ich farmaceutický prijateľné soli, hydráty a solváty.
    v ktorom
    A znamená väzbu alebo skupinu -CH2- alebo -CH2CH2-,
    X znamená kyslík alebo síru
    R1 znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu,
    R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú metylovú skupinu, izopropylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo atóm chlóru alebo fluóru a
    R8 znamená fenylovú skupinu, furanylmetylovú skupinu, tienylmetylovú skupinu alebo oxazolylmetylovú skupinu, pričom uvedené kruhové
    PP 0413-2003
    32101/H • · r ŕ
    150 systémy samotné môžu byť raz až dvakrát substituované metylovou skupinou, alebo znamena 2-metoxyetylovú skupinu.
  5. 6. Deriváty kyseliny propiónovej všeobecného vzorca I, definované v nárokoch 1 až 5, na predchádzanie ochoreniam a ošetrenie ochorení.
  6. 7. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát kyseliny propiónovej všeobecného vzorca I, definovaný v nároku 1, a inertné, netoxické, farmaceutický vhodné nosiče, pomocné látky, rozpúšťadlá, vehikulá, emulgátory a/alebo dispergačné činidlá.
  7. 8. Použitie derivátov kyseliny propiónovej všeobecného vzorca I a liečiv, definovaných v nárokoch 1 až 7, na predchádzanie ochoreniam a ošetrenie ochorení.
  8. 9. Použitie derivátov kyseliny propiónovej všeobecného vzorca I, definovaných v nárokoch 1 až 6, na výrobu liečiv.
  9. 10. Použitie derivátov kyseliny propiónovej všeobecného vzorca I, definovaných v nárokoch 1 až 6, na výrobu liečiv na ošetrenie artériosklerózy.
  10. 11. Spôsob predchádzania ochoreniam a ošetrenie ochorení, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, definované v nároku 1, nechajú pôsobiť na živočíchy.
  11. 12. Spôsob výroby liečiv, vyznačujúci sa tým, že sa aspoň jedna zlúčenina všeobecného vzorca I, definovaná v nároku 1, prevedie s pomocnými
    PP 0413-2003
    32101/H
    151 látkami a/alebo nosičmi na aplikačnú formu.
  12. 13. Spôsob výroby derivátov kyseliny propiónovej všeobecného vzorca I, definovaných v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa [A] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II v ktorom majú A, X, R7, R8, R9, R10, R11 a R12 vyššie uvedený význam a
    T znamená benzylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo polymérny nosič, vhodný na syntézu v pevnej fáze, najskôr za aktivácie karboxylovej skupiny vo všeobecnom vzorci II so zlúčeninami všeobecného vzorca III (ΙΠ), v ktorom majú R1, R2 a R3 vyššie uvedený význam,
    PP 0413-2003
    32101/H
    152 na zlúčeniny všeobecného vzorca la v ktorom majú A, X, T, R1, R2, R3, R7, R8, R9, R10, R11 a R12 vyššie uvedený význam, alebo sa [B] nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca IV (W), v ktorom majú A, X, T, R8, R9, R10, R11 a R12 vyššie uvedený význam, za prítomnosti bázy zo zlúčeninami všeobecného vzorca V (V),
    PP 0413-2003
    32101/H
    153 • <
    v ktorom majú R1, R2, R3 a R7 vyššie uvedený význam a
    Q znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu, rovnako na zlúčeniny všeobecného vzorca la, potom sa zlúčeniny všeobecného vzorca la prípadne pomocou známych metód amid-alkyláciou, prípadne amid-redukciou, prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca lb v ktorom majú A, X, T, R1, R2, R3, R7, R8, R9, R10, R11 a R12 vyššie uvedený význam, potom sa prevedú kyselinami alebo bázami na kyseliny všeobecného vzorca lc zodpovedajúce karboxylové (lc), v ktorom majú A, X, R1, R2, R3 význam,
    R7, R8, R9, R
    R11 a R12 vyššie uvedený
    PP 0413-2003
    32101/H
    154 e· · · · · · * . - f r * · · e r r · · · · ♦ f r · » *» P ra tieto sa prípadne pomocou známych metód esterifikácie ďalej modifikujú reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca VI
    R13-Z (VI), pričom R13 má vyššie uvedený význam a
    Z znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu alebo znamená hydroxylovú skupinu.
  13. 14. Použitie podľa nároku 9 na výrobu liečiv na ošetrenie artériosklerózy, na zvýšenie chorobne zníženej hladiny HDL a na zníženie zvýšenej hladiny triglyceridov a IDL pri artérioskleróze a/alebo hypercholesterolémii.
  14. 15. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I, definovaných v nároku 1, ako agonistov peroxizóm-proliferátor-aktivovaných receptorov.
  15. 16. Zlúčeniny všeobecného vzorca II
    GD.
    v ktorom majú A, X, R7, R8, R9, R10, R11 a R12 vyššie uvedený význam a
    T znamená benzylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo polymérny nosič, vhodný na syntézu v pevnej fáze?
SK413-2003A 2000-10-05 2001-09-24 Propionic acid derivatives, the process for their preparation, pharmaceutical composition comprising them, use thereof and intermediates for producing them SK4132003A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10049208 2000-10-05
DE10124905A DE10124905A1 (de) 2000-10-05 2001-05-22 Propionsäurederivate
PCT/EP2001/011005 WO2002028821A2 (de) 2000-10-05 2001-09-24 Propionsäurederivate mit ppar-alpha aktivierenden eigenschaften.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK4132003A3 true SK4132003A3 (en) 2004-02-03

Family

ID=26007267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK413-2003A SK4132003A3 (en) 2000-10-05 2001-09-24 Propionic acid derivatives, the process for their preparation, pharmaceutical composition comprising them, use thereof and intermediates for producing them

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP1328508A2 (sk)
JP (1) JP2004510757A (sk)
CN (1) CN1479716A (sk)
AU (1) AU2001293838A1 (sk)
BG (1) BG107684A (sk)
BR (1) BR0114437A (sk)
CA (1) CA2424540A1 (sk)
CZ (1) CZ2003964A3 (sk)
EE (1) EE200300140A (sk)
HN (1) HN2001000223A (sk)
HR (1) HRP20030346A2 (sk)
HU (1) HUP0302306A3 (sk)
IL (1) IL155125A0 (sk)
MA (1) MA25917A1 (sk)
MX (1) MXPA03002901A (sk)
NO (1) NO20031517L (sk)
NZ (1) NZ525119A (sk)
PL (1) PL361162A1 (sk)
RU (1) RU2003112968A (sk)
SK (1) SK4132003A3 (sk)
UY (1) UY26951A1 (sk)
WO (1) WO2002028821A2 (sk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10151390A1 (de) * 2001-10-18 2003-05-08 Bayer Ag Essigsäurederivate
GB0214254D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR20050055773A (ko) * 2002-10-21 2005-06-13 얀센 파마슈티카 엔.브이. 치환된 테트라린 및 인단
AU2003279996B2 (en) * 2002-10-21 2009-07-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted tetralins and indanes and their use
CA2503405A1 (en) * 2002-10-21 2004-05-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Treating syndrome x with substituted tetralins and indanes
AU2003296402A1 (en) * 2003-01-06 2004-08-10 Eli Lilly And Company Thiophene derivative ppar modulators
KR20110140139A (ko) 2003-08-29 2011-12-30 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Ｓ１ｐ 수용체 결합능을 갖는 화합물 및 그 의약 용도
AR048931A1 (es) 2004-04-21 2006-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de derivados de tetralina sustituida e indano sustituido y preparacion de intermediarios de sintesis
CN100344618C (zh) * 2004-05-24 2007-10-24 北京摩力克科技有限公司 作为hPPARα和hPPARγ激动剂的N－芳丙烯酰基取代的酪氨酸衍生物
KR100699928B1 (ko) * 2004-10-05 2007-03-26 재단법인서울대학교산학협력재단 퍼록시솜 증식자 활성화 수용체 알파 리간드를 제조하기위한 중간체의 제조방법
BRPI0519012A2 (pt) 2004-12-13 2008-12-23 Ono Pharmaceutical Co derivado do Ácido aminocarboxÍlico e seu uso medicinal
CN101054372B (zh) * 2006-04-11 2010-10-13 中国科学院上海药物研究所 嘧啶取代苯丙酸衍生化合物、其制法和在治疗多囊肾疾病中的用途
TW201022221A (en) 2008-12-01 2010-06-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Carboxylic acid derivatives containing thiazole ring and pharmaceutical use thereof
JP5436941B2 (ja) * 2009-06-03 2014-03-05 あすか製薬株式会社 ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤
UY34200A (es) 2011-07-21 2013-02-28 Bayer Ip Gmbh 3-(fluorovinil)pirazoles y su uso
EP3230304B1 (en) * 2014-12-11 2020-01-01 Centrient Pharmaceuticals Netherlands B.V. Method for acylating a cyclic peptide

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2320387A1 (de) * 1973-04-21 1974-10-31 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben
GB9822473D0 (en) * 1998-10-16 1998-12-09 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001293838A1 (en) 2002-04-15
HN2001000223A (es) 2001-10-25
RU2003112968A (ru) 2004-09-20
MXPA03002901A (es) 2003-10-15
CZ2003964A3 (cs) 2003-08-13
EP1328508A2 (de) 2003-07-23
CN1479716A (zh) 2004-03-03
BR0114437A (pt) 2003-07-01
HUP0302306A3 (en) 2005-02-28
IL155125A0 (en) 2003-10-31
EE200300140A (et) 2003-08-15
HRP20030346A2 (en) 2005-04-30
NO20031517D0 (no) 2003-04-03
BG107684A (bg) 2003-10-31
PL361162A1 (en) 2004-09-20
NZ525119A (en) 2005-04-29
JP2004510757A (ja) 2004-04-08
WO2002028821A2 (de) 2002-04-11
NO20031517L (no) 2003-05-28
UY26951A1 (es) 2002-06-20
HUP0302306A2 (hu) 2003-10-28
MA25917A1 (fr) 2003-10-01
WO2002028821A3 (de) 2002-08-15
CA2424540A1 (en) 2003-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6548538B2 (en) Propionic acid derivatives
SK4132003A3 (en) Propionic acid derivatives, the process for their preparation, pharmaceutical composition comprising them, use thereof and intermediates for producing them
EP1553075B1 (en) Lpa receptor antagonists
US7553867B2 (en) Furan or thiophene derivative and medicinal use thereof
JP4345230B2 (ja) カルボン酸誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤
US20070149595A1 (en) Compounds having lysophosphatidic acid receptor antagonism and uses thereof
AU2005304962A1 (en) Glycogen phosphorylase inhibitor compounds and pharmaceutical compositions thereof
SK14922003A3 (sk) Modulátory receptorov aktivovaných proliferátormi peroxizómov (PPAR)
US20120029034A1 (en) Novel calcium salts of Compound as Anti-Inflammatory, Immunomodulatory and Anti-Proliferatory Agents
US20070219261A1 (en) Anthranilamide and 2-amino-heteroarene-carboxamide compounds
JPWO2002046176A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤
US6828446B2 (en) Aromatic thioether liver X-receptor modulators
US20060287304A1 (en) Dihydronaphthalene derivative compounds and agent comprising the derivative as active ingredient
ES2279310T3 (es) Derivados de oximas heterociclicas, su procedimiento de preparacion y su utilizacion en el tratamiento de la diabetes tipo ii.
KR20030059175A (ko) Ｐｐａｒ-알파 활성화 성질을 갖는 프로피온산 유도체
ES2352071T3 (es) Derivados de tirosina sustituidos con n-fenilacroloilo como agonostas de hppar alfa y de hppar gama.
JP2005035966A (ja) フランまたはチオフェン誘導体およびその医薬用途
HK1063460A (en) Propionic acid derivatives with pparalpha activating properties
WO2008069611A1 (en) N-phenylamide derivative, process for the preparation thereof, and composition for preventing or treating ischemic diseases comprising same
JP4062204B2 (ja) ジヒドロナフタレン誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
KR20110077018A (ko) 갑상선 수용체 리간드
JPH01156974A (ja) ベンゾジオキソール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application