SK552004A3

SK552004A3 - Novel 2H-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing same and a process for the preparation of the active ingredient

Info

Publication number: SK552004A3
Application number: SK55-2004A
Authority: SK
Inventors: Jozsef Barkoczy; Nagy Peter Kotay; Gyula Simig; Gyorgy Levay; Istvan Gacsalyi; Andras Egyed; Bajnogel Judit Raczne; Katalin Pallagi; Eva Schmidt; Gabor Szenasi; Kovacs Aniko Miklosne; Janos Wellmann
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 2001-07-26
Filing date: 2002-07-24
Publication date: 2004-08-03
Also published as: DE60236294D1; EA006246B1; MXPA04000814A; KR100909514B1; BR0211440A; HK1067626A1; PL206824B1; AU2002321669B8; HUP0103063A2; HUP0103063A3; WO2003010166A1; CN1545513A; US20040171619A1; JP2004538293A; ZA200400482B; AR036248A1; PT1417206E; PL367447A1; CA2453917C; AU2002321669B2

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka derivátov 2//-pyridazín-3-ónu, farmaceutických kompozícií obsahujúcich ich ako aktívne zložky a spôsobu prípravy aktívnej zložky. Nové zlúčeniny majú neuroleptický účinok a môžu sa používať primárne na liečenie schizofrénie.

Doterajší stav techniky

Rôzne duševné ochorenia vrátane afektívnych klinických obrazov (schizofrénia, úzkosť, depresia) predstavujú veľkú výzvu pre lekársku vedu. Asi 1 % populácie trpí schizofréniou. Avšak doterajšia terapia nie je celkom vhodná na liečenie tohto ochorenia. Klinicky je schizofrénia charakterizovaná dvoma syndrómami, ktoré sú principiálne rozdielne z hľadiska etiológie a odpovede na liekovú terapiu. Nazývajú sa pozitívne alebo produktívne symptómy (halucinácie, bludy) a negatívne alebo deficitné symptómy (prázdny emocionálny život, natvrdlosť) [Crow, T. J., Brit. Med. J., 280, 66 (1980)]. Predpokladá sa, že tvorba produktívnych symptómov je spôsobená hyperfunkciou mezolimbického dopamínergického systému [Kahn, R. S. and Davis, K. L., The Fourth Reneration of Progress, editor: Bloom, F. E. and Kupfer, D. J., Raves Press, New York, 1215 (1995)] a tieto symptómy môžu byť dobre regulované tzv. klasickými neuroleptikami (haloperidol, chlórpromazín). Avšak v prípade negatívnych symptómov je charakteristická hypofunkcia mezolimbického dopamínergického systému [Knable, M. B. and Winberger, D. M., Psychopharmacology, 1 1, 123 (1997)] a hore uvedené liečivá sú neúčinné, a navyše môžu spôsobiť deterioráciu negatívnych symptómov. V súčasnosti dominujú tzv. konvečné neuroleptiká (haloperidol, chlórpromazín), ktoré sú primárne antagonistami D2 receptora dopamínu. V dôsledku toho, ako je uvedené vyššie, majú mnoho nežiaducich vedľajších účinkov a sú neúčinné v jednom zo syndrómov schizofrénie (negatívne symptómy) [Ellenbroek, B. A., Pharmacol. Ther., 57, 1 (1993)].

Po objavení 5-HT_2A receptorov [Leysen et al., Biochem. Pharmacol., 27, 307 (1978)] bola úloha týchto receptorov v terapeutickom účinku proti schizofrénii aktualizovaná. Klozapín bolo prvé liečivo, ktoré sa viazalo na 5-HT_2Areceptory silnejšou väzbou než na D₂ receptory a nemalo nežiaduce vedľajšie účinky charakteristické pre konvenčné liečivá, a navyše klozapín tiež dobre reguloval negatívne symptómy [Melzer, H. Y., Schizophr. Bull., 17, 263 (1991)]. Po klozapíne nasledovalo niekoľko ďalších, novších generácií neuroleptík, napr. olanzapín, seroquel, atď., avšak klozapín predstavuje štandardné atypické neuroleptikum. Tiež novšie atypické liečivá uvedené vyššie sú v prípade pozitívnych symptómov (halucinácie, bludy) a negatívnych symptómov (prázdny emocionálny život, natvrdlosť) charakterizujúcich schizofréniu rovnako účinné.

V článku J. Med. Chem., 28 (6), 761 - 769 (1985) sú opísané 3-(lsubstituované-4-piperidinyl)-1,2-benzizoxazolové deriváty, ktoré majú neuroleptickú aktivitu. Z prihlášky vynálezu US č. 5,395,934 sú známe deriváty 3(2H)-pyridazinónu.

Cieľom predloženého vynálezu je pripraviť zlúčeniny, ktoré majú neuroleptický účinok, ktorý výhodne ovplyvňuje oba syndrómy schizofrénie, sú účinnejšie než klozapín, a ktoré nemajú ani extrapyramidálne ani endokrinné vedľajšie účinky.

Podstata vynálezu

Konkrétne sa predložený vynález týka nových derivátov 2//-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca

(D kde substituent R znamená atóm vodíka alebo Ci^alkylovú skupinu,

X a Y reprezentuje, nezávisle, atóm vodíka, atóm halogénu alebo skupinu vzorca

(H) s výhradou spočívajúcou v tom, že jedno X a Y znamená vždy skupinu všeobecného vzorca II a druhé znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, kde vo všeobecnom vzorci II má n význam 1 alebo 2, a ich farmaceutický vhodných adičných solí s kyselinou.

Opis výhodných uskutočnení

Zistilo sa, že deriváty 2//-pyridazín-3-ónu substituované (6-fluór-1,2-benzioxazol-3-yl)piperidín-l -alkylaminoskupinou majú veľmi výhodný neuroleptický účinok a môžu sa používať na liečenie oboch syndrómov schizofrénie.

V opisnej časti a patentových nárokoch je Ci.jalkylovou skupinou metylová skupina, etylová skupina, izopropylová skupina, n-propylová skupina, nbutylová skupina, sec-butylová skupina, izobutylová skupina alebo Zerc-butylová skupina, výhodne metylová skupina.

Atóm halogénu je atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, výhodne atóm chlóru.

Farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinou derivátov 2//-pyridazin-3ónu všeobecného vzorca I zahŕňajú netoxické adičné soli s kyselinou zlúčenín pripravených s anorganickými kyselinami, napr. chlorovodíkovou kyselinou, bromovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou, fosforečnou kyselinou, atď., s organickými kyselinami, napr. kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou maleínovou, kyselinou fumárovou, kyselinou mliečnou, kyselinou tartarovou, kyselinou sukcínovou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzénsulfónovou, /7-toluénsulfónovou kyselinou, metánsulfónovou kyselinou, atď.

Výhodná podskupina zlúčenín podľa predloženého vynálezu pozostáva z derivátov 2H-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodných adičných solí s kyselinou, kde X reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II, Y znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, R a n sú definované v súvislosti so všeobecným vzorcom I.

V rámci hore uvedenej podskupiny patria medzi obzvlášť výhodné deriváty 277-pyridazinónu všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinou tie zlúčeniny, kde Y znamená atóm vodíka alebo atóm chlóru, R znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, X reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II, kde n je definované v súvislosti so všeobecným vzorcom I.

Ďalšia výhodná podskupina zlúčenín podľa predloženého vynálezu pozostáva z derivátov 2//-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodných adičných solí, kde Y znamená skupinu všeobecného vzorca II, X reprezentuje atóm vodíka alebo atóm halogénu, R a n sú definované v súvislosti so všeobecným vzorcom I.

V rámci hore uvedenej podskupiny patria medzi obzvlášť výhodné deriváty 2//-pyridazinónu všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinou tie zlúčeniny, kde X znamená atóm chlóru, R znamená metylovú skupinu, Y reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II, kde n je definované v súvislosti so všeobecným vzorcom I.

Z obzvlášť výhodných zlúčenín uvedených vyššie, patria nasledujúce zlúčeniny medzi tie výhodné:

4-chlór-5-{2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yI)piperidín-l-yl]etylamino}-2-metyl-2ŕf-pyridazín-3-ón,

4-chlór-5-{3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)piperidín-l-yl]propyl-amino}-2-metyl-2//-pyridazín-3-ón.

a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa pripravia nasledujúcim spôsobom:

a) na prípravu derivátu 2/7-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I, kde Y reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II, X, R a n sú definované v súvislosti so všeobecným vzorcom I, sa derivát alkylaminopyridazín-3-ónu všeobecného vzorca

(III) kde Z znamená odstupujúcu skupinu, R, X a n majú význam definovaný vyššie, nechá reagovať so 6-fluór-3-piperidín-4-yl-1,2-benzizoxazolom vzorca

(IV) alebo

b) na prípravu derivátu 2H-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I, kde X reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II, Y, R a n majú hore definovaný význam v súvislosti so všeobecným vzorcom I, sa derivát alkylaminopyridazín3-ónu všeobecného vzorca

H ^N \/(CH₂)_n

Ύ (V) kde Z znamená odstupujúcu skupinu, R, Y a n majú hore definovaný význam, nechá reagovať so 6-fluór-3-piperidín-4-yl-1,2-benzizoxazolom vzorca IV; alebo

c) na prípravu derivátu 2H-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I, kde X znamená atóm halogénu, Y reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II a/alebo Y znamená atóm halogénu, X reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II, R a n majú význam uvedený v súvislosti so všeobecným vzorcom I, sa derivát dihalogénpyridazín-3-ónu všeobecného vzorca

(VI) kde X' a Y' znamená atóm halogénu, R má hore uvedený význam, nechá reagovať s derivátom benzizoxazolu všeobecného vzorca

(VII) kde n má hore uvedený význam;

a, ak je to potrebné, tak sa získaný derivát 2//-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I konvertuje na svoju farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo uvoľní zo svojej adičnej soli s kyselinou.

Spôsoby z bodov a), b) a c) podľa predloženého vynálezu sa uskutočňujú podľa spôsobu, ktorý je známy z literatúry [napr. March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure, 4^th edition, John Wiley & Sons, New York, 1992]. V prípade spôsobu z bodu c) podľa predloženého vynálezu obvykle zmes zlúčenín všeobecného vzorca I vytvára tzv. zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde X reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II a Y znamená atóm halogénu, a zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde X znamená atóm halogénu a Y reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II, R a n majú význam definovaný v súvislosti so všeobecným vzorcom I v závislosti od východiskových zlúčenín. Zložky zmesi sa separujú štandardnými technikami preparatívnej organickej chémie, napr. frakčnou kryštalizáciou.

Derivát 2//-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I sa nechá reagovať s anorganickou alebo organickou kyselinou štandardným spôsobom, čím sa získa jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou, alebo sa uvoľní zo svojej adičnej soli s kyselinou pomocou vhodnej anorganickej alebo organickej zásady.

Deriváty alkylaminopyridazín-3-ónu všeobecných vzorcov III a V používané ako východiskové látky je možné pripraviť spôsobom opísaným v medzinárodnej prihláške vynálezu č. PCT/HU98/00054.

V článku J. Med. Chem., 28(6), 761 - 769 (1985) je opísaný 6-fluór-3-piperidín-4-yl-1,2-benzizoxazol všeobecného vzorca IV.

V článku J. Chem. Soc., 1948, 2192, 2194 sú opísané deriváty dihalogénpyridazín-3-ónu všeobecného vzorca VI.

Benzizoxazolový derivát všeobecného vzorca Vil je možné pripraviť zo 6-fluór-3-piperidín-4-yl-1.2-benzizoxazolu všeobecného vzorca IV aminoalkyláciou podľa literatúry [Árch. Pharm., 329(1), 3 - 10 ( 1996); J. Med. Chem., 28(12), 1934 - 1943 (1985)].

Farmakologická aktivita derivátov 2H-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I bola študovaná na nasledujúcich testoch.

1. Spôsoby modelovania pozitívnych symptómov

1.1 Inhibícia podmieneného uhýbacieho reflexu (CAR)

Antipsychotický (neuroleptický) účinok bol stanovený sledovaním inhibície naučeného, podmieneného uhýbacieho reflexu. Na začiatku boli na experimenty vybrané krysy kmeňa Wistar vážiace od 120 do 150 g. Prístroj určený na experimenty bol tzv. shuttle-box pozostávajúci z dvoch komôr s rozmermi 24 x 24,5 x 23 cm oddelených od seba stenou. Obe komory boli medzi sebou prepojené otvorom s veľkosťou 6x9 em. Počas testu mali zvieratá v prípade príslušného varovného podnetu prejsť z jednej komory do druhej cez otvor, a tým sa vyhnúť trestnému (nepodmienenému podnetu). Varovný (podmienený) podnet bol generovaný v komore, kde sa nachádzali zvieratá. Podmie9 neným podnetom (CS) bolo kmitajúce (1 Hz) biele svetlo počas 15 sekúnd. Nepodmieneným podnetom (US) bol náhodný elektrický šok vychádzajúci z podlahy s intenzitou 0,6 mA, ktorý bol generovaný počas posledných 5 sekúnd podmieneného podnetu. Prechod z jednej komory do druhej počas podmieneného podnetu bol považovaný za uhýbací reflex (avoiding response), zatiaľ čo prechod z jednej komory do druhej počas nepodmieneného podnetu bol považovaný za únikový reflex (escaping response). Obe odozvy zastavovali aktuálny podnet a pokus bol ukončený. Čas medzi pokusmi (ITI) bol 15 sekúnd. Denne sa uskutočnilo 80 pokusov. Proces učenia sa meral ako pomer počtu úspešných uhýbacíeh reflexov ku celkovému množstvu pokusov v percentách. Účinok neuroleptík sa stanovil na zvieratách vykazujúcich aspoň zo 75% proces učenia po stabilizácii podmieneného reflexu. Testované zlúčeniny sa podávali krysám jedenkrát za týždeň, 1 hodinu pred sériami experimentu. Keď sa uskutočňovalo stanovenie účinku neuroleptík v každej skupine, pre kontrolnú skupinu sa použil proces učenia z predchádzajúceho dňa. Zo získaných údajov sa stanovilo 50% inhibičnej dávky (ID50). Tieto hodnoty sú uvedené v tabuľke I. Ako referenčná látka sa požil chlórpromazín [2-chlór-10-(3-dimetylaminopropyl)fenotiazín] a klozapín [8-chlór-ll-(4-metyl-l-piperazinyl)-5//-dibenzo[Ď,e][l,4]diazepín].

Tabuľka 1

Inhibícia podmieneného uhýbacieho reflexu

Zlúčenina (príklad č.)	podmienený reflex, ID₅₀ v mg/kg
1	0,7
2	5,8
4	0,3 - 0,5
5	< 3,0
chlórpromazín	13,2
klozapín	21,3

Výsledky uvedené v tabuľke 1 ukazujú, že každá z testovaných zlúčenín podľa predloženého vynálezu účinne inhibovala podmienený uhýbací reflex, ich účinnosť bola aspoň o rád vyššia než u referenčných zlúčenín.

1.2 Inhibícia apomorfínovej stereotypie a sledovanie pohybu myší

V experimentoch sa použili samčie NMRI myši vážiace 20 až 24 g. Zvieratá sa liečili nosičom, resp. testovanou látkou (20 ml/kg telesnej hmotnosti), potom po 30 minútach sa kvôli návyku umiestnili do drôtených klietok s rozmermi 12 x 12 x 12 cm, ktoré mohli byť potiahnuté doštičkami z plexiskla. Po 30 minútach sa myšiam subkutánne podalo 1 ml/kg apomorfínhydrochloridu s objemom 10 ml/kg. Meranie stereotypného chovania sa začalo ihneď po liečení apomorfínom a pokračovalo počas 25 minút. Pri tomto meraní sa použila stupnica s piatimi stupňami:

stupeň: normálne chovanie zodpovedajúce chovaniu kontrolných zvierat stupeň: permanentná exploračná aktivita, čuchanie alebo občasný pohyb s hlavou stupeň: intenzívne súvislé hýbanie hlavou alebo ňuchanie, periodická exploračná aktivita stupeň: občasné lízanie, kúsanie alebo hlodanie, alternujúce s intenzívnym ňuchaním alebo hýbaním s hlavou, lokomotorická aktivita vo veľmi krátkom čase stupeň: súvislé intenzívne lízanie a/alebo hlodanie na jednom mieste bez akejkoľvek lokomotorickej alebo exploračnej aktivity.

Poloha, pri ktorej myš stúpa po vertikálnej stene so zapojenými aspoň troma končatinami, bola považovaná za lezenie. Vyhodnotenie sa uskutočnilo v posledných 10 minútach pozorovania systémom áno/nie (+/-).

Vyhodnotenie stereotypie: v prípade konkrétneho zvieraťa sa vybrala najvyššia hodnota dosiahnutá počas pozorovania a zaznamenala sa. Na vypočítanie účinku v percentách bola z maximálnej hodnoty vypočítaná stredná hodnota pre každú skupinu, ktorá sa porovnala so strednou hodnotou kontrolnej skupiny. Z posledných hodnôt na základe vzťahu dávky a účinku bola lineárnou regresiou vypočítaná hodnota ID50 (dávka vyvolávajúca 50% inhibíciu).

Vyhodnotenie testu (lezenie): na hodnotenie inhibičného účinku sa vybrali zvieratá, ktoré sa prejavovali lezením. V každej skupine bola vypočítaná frekvencia a následne sa stanovil účinok v percentách podľa výsledkov dosiahnutých pre kontrolnú skupinu (100%). Z účinkov vyjadrených v percentách boli na základe vzťahu dávky a účinku podľa Litchfielda a Wilcoxona [J. Pharmacol., Exp. Ther., 96, 99 (1949)] vypočítané hodnoty ED50 (dávka vyvolávajúca u 50% zvierat inhibíciu).

Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 2. V tomto prípade sa opäť použili chlórpromazín a klozapín ako referenčné látky.

Tabuľka 2

Inhibícia apomorfínom indukovanej stereotypie a lezenia

Zlúčenina (príklad č.)	Inhibícia stereotypie, ID50 v mg/kg po.	Inhibícia lezenia, ED₅₀ v mg/kg po.
1	0,4	0,3
2	2,0	0,6
3	1,2	0,8
4	0,2	0,06
5	2,0	0,6
chlórpromazín	6,8	6,1
klozapín	35,4	11,8

Z údajov uvedených v tabuľke 2 je vidieť, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu antagonizujú chovanie (odozvy) indukované apomorfínom v dávkach, ktoré sú nižšie o jeden alebo viac rádov než u referenčných látok. Podobne ako atypický klozapín inhibovali skúmané nové zlúčeniny lezenie (odozvy) oveľa účinnejšie než stereotypiu.

2. Testy modelujúce negatívne symptómy

2.1 Inhibícia hypermotility indukovanej ťencyklidínom (PCP)

Experimenty sa uskutočňovali s 10 kanálovým digitálnym motimetrom, pričom jedno zviera sa použilo na jeden kanál. Na každom z meracích miest (box s rozmermi 44 x 8 x 10 cm) bolo indikované prerušenie troch paralelných infračervených lúčov, ktoré boli spojené s prístrojom. Po 60 minútach od perorálneho podania (20 ml/kg) testovanej zlúčeniny, resp. nosiča, bol zvieratám intraperitoneálne v dávke 10 ml/kg podaný fencyklidín [l-(l-fenylcyklohexyljpiperidín]. Po 15 minútach boli ošetrované zvieratá umiestnené do prístroja, a po 45 minútach boli v každom z kanálov merané prerušenia infračerveného lúča. Počas testov bol v každej z testovaných skupín vypočítaný priemer, potom bol stanovený účinok v percentách v porovnaní s kontrolnou skupinou ako 100%. Z účinkov v percentách boli na základe vzťahu dávky proti účinku vypočítané hodnoty ID50 pomocou lineárnej regresie. Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 3. Ako referenčná látka sa použil haloperidol [4-(4-chlórfenyl-4-hydroxy-1 -piperidinyl)-1 -(4-fluórfenyl)-1 -butanón] a klozapín.

Tabuľka 3

Inhibícia hypermotility indukovanej fencyklidínom

Zlúčenina (príklad č.)	ID50 v mg/kg sc
1	0,4
4	0,07
5	0,46
6	0,9
7	0,4
8	0,2
9	1,4
haloperidol	1,2
klozapín	2,9

Z tabuľky 3 vyplýva, že skúmané zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibovali prírastok motorickej aktivity indukovanej fencyklidínom oveľa účinnejšie než referenčné látky.

3. Kataleptický účinok

Podľa Morpurgo [Morpurgo, C., Árch. Int. Pharmacodyn., 137, 84 (1962)] bol študovaný kataleptický účinok. Pri testoch sa používali samčie krysy kmeňa Wistar vážiace 220 až 240 g. Predné tlapky krýs, jedna krysa po druhej, boli umiestnené na gumovú zarážku, pričom sa skúmalo ako zvieratá tolerujú tento neobvyklý postoj. Počas merania odtiahli normálne (nekataleptické) zvieratá tlapky zo zarážky do 10 sekúnd. Ak zvieratá nechali počas merania svoje tlapky na zarážke, bol tento fixný stav sprevádzaný myotóniou považovaný za katalepsiu. Pri každej z testovaných zlúčenín bola stanovená minimálna účinná dávka (MED). Získané výsledky sú uvedené v tabuľke IV. Ako referenčná látka sa použil haloperidol a risperidón [3-{2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-piperidinyl]etyl}-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4//-pyrido[l,2-n]pyrimidín-4-ón]. V tabuľke 4 je tiež uvedený pomer dávky, ktorá indukovala katalepsiu, a hodnoty ID50 charakterizujúce inhibíciu podmieneného úhybného reflexu (conditioned avoiding reflex).

Tabuľka 4

Kataleptický účinok

Zlúčenina (príklad č.)	MED v mg/kg perorálne	Pomer Cat/CAR (MED/ID₅₀)
4	3	asi 6
5	10	> 3
6	> 30
7	~ 30
8	~ 10
9	> 10
haloperidol	1	1,6

risperidón

Z údajov uvedených v tabuľke 4 je vidieť, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu indukujú katalcpsiu vo výrazne vyššom rozmedzí dávky (rozdiel je najmenej trojnásobný) než referenčné látky. Porovnanie terapeutického rozmedzia dávky a dávok indukujúcich katalepsiu ukazuje, že zlúčeniny všeobecného vzorca I majú oveľa priaznivejší profil vedľajších účinkov než referenčné látky.

4. Vymiznutie kardiotoxického účinku

Kardiotoxický účinok sa stanovil in vitro na izolovanom pravom ventrikulárnom papilárnom svale králika.

Metóda

Použila sa modifikovaná metóda podľa Hacketta a spol., 1990 (Hacket, A. M., Mc Donald S. J., P.. Schweingruber, F. and Gartwaite, S. M.: Simple in vitro method to characterize antiarrhytmic agents, J. Pharmacol. Methods 23, 107 - 1 16, 1990). Skutočná refraktórna fáza (ERP) sa merala in vitro na izolovanom pravom ventrikulárnom papilárnom svale králika. Na preparátoch papilárneho svalstva získaných z králikov z Nového Zélandu vážiacich 2,5 - 3,2 kg sa stanovili kontrakcie, ktoré sa (izometricky vyvolávané pri 1 Hz) zaznamenávali 4-kanálovým prístrojom Hugo Sachs. Účinky testovaných zlúčenín alebo referenčných látok sa merali v 1 μΜ koncentrácii.

Ak zlúčenina výrazne (p < 0,01 alebo p < 0,001) predlžovala ERP, bol účinok považovaný za kardiotoxický.

Výsledky sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5

Testovaná zlúčenina	% zmena ERP (1 μΜ)
Zlúčenina podľa pr. 4	11,1 ± 1,7
Zlúčenina podľa pr. 5	5,3 ± 0,4
Zlúčenina podľa pr. 6	6,1 ± 1,9
Zlúčenina podľa pr. 8	1,5 ± 1,5
Zlúčenina podľa pr. 9	0,4 ± 1,1
risperidón	34,8 ± 4,8***
iloperidón	31,9 ± 7,8**

** = p < 0,01; *** = p < 0,001 vynesené oproti základnej línii

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu prekvapivo nevykazovali v koncentráciách 1 μΜ kardiotoxický účinok i napriek skutočnosti, že obsahovali benzizoxazolovú štruktúrnu časť. Štruktúrne podobný, referenčný risperidón a iloperidón vykazovali veľký a signifikantný kardiotoxický potenciál.

Na záver je možné konštatovať, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné pri liečení ochorení sprevádzaných poruchami psychického a emocionálneho života. Zlúčeniny majú signifikantný terapeutický účinok na pozitívne i negatívne syndrómy schizofrénie, čo je podložené výsledkami získanými pri testoch zameraných na pozorovanie podmieneného úhybného reflexu, pri testoch interakcií indukovaných apomorfínom, ako aj pri testoch zameraných na meranie inhibície účinku fencyklidínu. Fencyklidín je totiž schopný indukovať psychotické symptómy u ľudí, ktoré sú veľmi podobné deficitným symptómom schizofrénie. Preto model PCP využívaný v testoch je obzvlášť vhodný na stanovenie účinku na negatívne symptómy [Steinpreis, R. E., Behov. Brain Res., Ί4, 1 - 2, 45 (1995)]. Zaujímavé je obzvlášť to, že skúmané nové zlúčeniny inhibujú lezenie (odpoveď) indukované apomorfínom pri oveľa nižšom rozmedzí dávky než stereotypné chovanie. Toto zistenie je veľmi dôležité, keďže podľa literatúry súvisí inhibícia apomorfínovej stereotypie s blokádou striálnych receptorov dopamínu, zatiaľ čo inhibícia lezenia súvisí s blokádou receptorov dopamínu nucleus accumbens [Costall et al., Eur. J. Pharmacol.,

50, 39 (1978)]. Následne je teda možné očakávať, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu nebudú indukovať extrapyramidálne vedľajšie účinky pri terapeutickom rozmedzí dávok.

Prekvapivo sa zistilo, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu nevykazujú kardiotoxický účinok, aj keď nesú benzizoxazolový štruktúrny prvok.

Na základe hore uvedených testov môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou používané ako aktívne zložky vo farmaceutických prípravkoch.

Ďalej sa predložený vynález týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej derivát 277-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou a jeden alebo viac štandardných nosičov.

Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu všeobecne obsahuje 0,1 až 95 hmotn. %, výhodne 1 až 50 hmotn. %, výhodne 5 až 30 hmotn. % aktívnej zložky.

Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu je vhodná na perorálne, parenterálne, rektálne alebo transdermálne podanie alebo na lokálne liečenie a môže byť pevná alebo tekutá.

Pevné farmaceutické kompozície vhodné na perorálne podanie môžu byť prášky, kapsule, tablety, tablety potiahnuté filmom, mikrokapsule, atď. a môžu obsahovať spojivá, napr. želatínu, sorbitol. poly(vinylpyrolidón) atď.; plnivá, napr. laktózu, glukózu, škrob, fosforečnan vápenatý, atď.; pomocné látky na tabletovanie, napr. magnéziumstearát, mastenec, poly(etylénglykol), oxid kremičitý, atď.; detergenty, napr. laurylsulfát sodný, atď. ako nosič.

Tekuté farmaceutické kompozície vhodné na perorálne podanie môžu byť roztoky, suspenzie alebo emulzie a môžu obsahovať napr. suspendačné prostriedky, napr. želatínu, karboxymetylcelulózu, atď.; emulgátory, napr. monooleát sorbitanu; rozpúšťadlá, napr. vodu, oleje, glycerol, propylénglykol, etanol. atď.; konzervačné látky. napr. metyl-77-hydroxybenzoát, atď. ako nosič.

Farmaceutické kompozície vhodné na parenterálne podanie všeobecne pozostávajú zo sterilných roztokov aktívnej zložky.

Hore uvedené formy dávky, ako aj iné formy dávok sú všeobecne známe, viď napr. Remington's Pharmaceutical Sciences, 1 8^th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).

Farmaceutická kompozícia všeobecne obsahuje jednotkovú dávku. Typická dávka pre dospelých pacientov je 0,1 až 1000 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej adičnej soli s kyselinou denne vztiahnuté na 1 kg telesnej hmotnosti. Dennú dávkuje možné podávať naraz alebo po častiach. Skutočná dávka bude závisieť od mnohých faktorov a bude stanovená lekárom.

Farmaceutická kompozícia sa pripraví zmiešaním zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou s jedným alebo viacerými nosičmi a prevedením získanej zmesi na farmaceutickú kompozíciu štandardným spôsobom. Použiteľné metódy sú známe z literatúry, napr. hore uvedený Remington's Pharmaceutical Sciences.

Jedna podskupina farmaceutických kompozícií podľa predloženého vynálezu obsahuje derivát 2//-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I, kde X reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II, Y znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, R a n majú význam uvedený v súvislosti so všeobecným vzorcom I, alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou ako aktívnu zložku.

V rámci tejto podskupiny obsahuje výhodná farmaceutická kompozícia derivát 277-pyridazín-3-ónu, kde R znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, Y znamená atóm vodíka alebo atóm chlóru, X a n majú hore uvedený význam, alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou ako aktívnu zložku.

Ďalšia podskupina farmaceutických kompozícií podľa predloženého vynálezu obsahuje derivát 2//-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I, kde X znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, Y reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II, R a n majú význam uvedený v súvislosti so všeobecným vzorcom I, alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou ako aktívnu zložku.

V rámci tejto podskupiny obsahuje výhodná farmaceutická kompozícia derivát 2//-pyridazín-3-ónu, kde R znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, X znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, X a n majú hore uvedený význam, alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou ako aktívnu zložku.

Obzvlášť výhodná farmaceutická kompozícia obsahuje 4-chlór-5-{2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)-piperidín-l-yl]-etylamino}-2-metyl-2/7-pyridazín-3-ón, 4-chlór-5- {3-[4-(6-fluór-l, 2-benzi zoxazol-3-yljpiperidín-l-yl]-P^roPyl^amino}-2-metyl-2/-/-pyridazín-3-ón alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou ako aktívnu zložku.

Predložený vynález sa tiež týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na prípravu farmaceutického prípravku, ktorý má neuroleptický účinok.

Ďalej sa predložený vynález týka spôsobu liečenia, pri ktorom je podané netoxické množstvo derivátu 2//-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou pacientovi, ktorý trpí ochorením sprevádzaným poruchami psychického alebo emocionálneho života, obzvlášť potom schizofréniou.

Ďalej bude predložený vynález opísaný detailnejšie na nasledujúcich príkladoch uskutočnenia.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava 4-{2-[4-(6-fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)piperidín -1 -yljetyl-amino}-5-chlór-2-metyl-2/7-pyridazín-3-ónu

Zmes 1,5 g (5,7 mmol) 2-[4-(6-fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)piperidín-lyl]-etylamínu, 50 cm³ dioxánu, 0,93 g (5,2 mmol) 4,5-dichlór-2-metyl-2H-pyridazín-3-ónu a 1,38 g uhličitanu draselného sa varí za miešania počas 24 hodín, potom sa reakčná zmes filtruje, odparí a surový produkt sa podrobí chromatografii na stĺpci silikagélu zmesou 3:1 hexánu a acetónu ako eluentu. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja, odparia a zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a suší, čím sa získa 0,74 g (35,4 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 108-109°C.

Analýza pre C19H21CIFN5O2 (405,86)

Vypočítané: C 61,15 %, H 5,13 %, N 13,58 %, S 7,77 %;

Namerané: C 60,99 %, H 5,26 %, N 13,28 %, S 7,80 %.

IR (KBr): 3290, 1630, 1607, 1554.

’H-NMR (CDCI3, Í400): 7,76 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,24 (dd, J! =1,7 Hz, J₂ = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (~dt, J_d = 1,8 Hz, J, = 8,8 Hz, 1H), 6,47 (b, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,08 (m, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,03 (m, 4H).

^I3C-NMR (CDCI3, i400): 164,07 (d, J = 251,0 Hz), 163,81, 160,83, 156,37, 139,79, 139,07, 122,81, 1 17,15, 1 12,37 (d, J = 25,6 Hz), 97,38 (d, J = 26,7 Hz), 57,44, 53,06, 40,53, 39,93, 34,34, 30,31.

Príklad 2

Príprava 4-{3-[4-(6-fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)piperidín-1 -yljpropyl-amino}-5-chlór-2-metyl-2/7-pyridazín-3-ónu

Zmes 1,12 g (4 mmol) 4-(3-brómpropylamino)-5-chlór-2-metyl-2ŕ/-pyridazín-3-ónu, 20 cm³ acetonitrilu, 1,05 g (4,8 mmol) 6-fluór-3-piperidín-4-yl-l,2-benzizoxazolu a 0,87 cm³ trietylamínu sa varí za miešania počas 2 hodín, potom sa reakčná zmes odparí a k surovému produktu sa pridá 30 cm³vody. Vodná vrstva sa extrahuje 3 x 30 cm³ etylacetátu, spojené organické fázy sa premyjú 2 x 30 cm³ vody a sušia nad bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii sa organická fáza odparí a získaný surový produkt sa rekryštalizuje z 2-propanolu, čím sa získa 1,1 g (65,8 %) požadovaného produktu. Teplota topenia: 117-119°C.

Analýza pre C₂oH₂3ClFN₃0₂ (419,89)

Vypočítané: C 57,21 %, H 5,52 %, N 16,68 %, Cl 8,44 %;

Namerané: C 56,94 %, H 5.50 %. N 16,57 %, Cl 8,43 %.

IR (KBr): 3200, 161 1, 1493, 'H-NMR (CDCb, i400): 8,16 (bdd, J, = 5,3 Hz, J₂ = 8,3 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,04 (~td, J_d = 2,1 Hz, J, = 8,9 Hz, 1H), 3,92 (~q, J = 6,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,14 (m, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,85 (m, 2H).

¹³C-NMR (CDCb. i400): 164,11 (d, J = 250,6 Hz), 164,02 (d, J = 13,4 Hz), 161,23, 156,48, 139,92, 139,45, 123,70 (d, J = 10,7 Hz), 117,15, 112,15 (d, J = 24,8 Hz), 105,82, 97,21 (d, J - 26,7 Hz), 57,28, 53,73, 44,06, 39,88, 34,73, 30,01, 26,49.

Príklad 3

Príprava 4-{3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)piperidín-l-yl]propyl-amino}5-chlór-2//-pyridazín-3-ónu

Zmes 4,32 g (16 mmol) 4-(3-brómpropylamino)-5-chlór-277-pyridazín-3ónu, 80 cm³ acetónu. 4,11 g (168 mmol) 6-fluór-3-piperidín-4-yl-l ,2-benzizoxazolu, 4,48 g (32 mmol) uhličitanu draselného a 0,27 g (1,6 mmol) jodidu draselného sa varí za miešania počas 24 hodín, potom sa reakčná zmes odparuje a surový produkt sa podrobí chromatografii na stĺpci silikagélu zmesi (1:1:0,2) hexánu, etylacetátu a metanolu ako eluentu. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja, odparujú a zvyšok sa suspenduje v diétyléteri, filtruje a suší, čím sa získa 1,94 g (30,0 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 198-200°C.

Analýza pre C19H21CIFN5O2:

Vypočítané: C 56,23 %, H 5,22 %, N 17,26 %, Cl 8,74 %;

Namerané: C 55,80 %, H 5,17 %, N 16,99 %, Cl 8,52 %.

IR (KBr): 3348, 1615, 1494.

H-NMR (CDCI3, Ϊ400): 12,82 (s, 1H), 8,22 (bdd, J, = 5,6 Hz, J₂ = 8,2 Hz, 1H),

7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (m, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,4-3,0 (m, 5H), 2,4-2,0 (m, 6H), 1,84 (m, 2H).

^I3C-NMR (CDCh, i400): 166,05 (d, J = 250,3 Hz), 163,15 (d, J = 14,5 Hz),

161,22, 156,94, 140,03, 139,53. 124,05 (d, J = 11,1 Hz), 117,19, 112,55 (d, J = 25,3 Hz), 105,43, 97,20 (d, J = 27,5 Hz), 56,06, 52,95, 42,74, 33,51, 29,53, 26,73.

Príklad 4

Príprava 4-chlór-5-{2-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)piperidín-l-yl]etylamino} -2-metyl-2//-pyridazín-3-ónu

Zmes 1,9 g (8,6 mmol) 4-chlór-5-(2-chlóretylamino)-2-metyl-2/í-pyridazín-3-ónu, 40 cm³ acetonitrilu, 2,07 g (9,4 mmol) 6-fluór-3-piperidín-4-yl-l ,2benzizoxazolu, 2,36 g (32 mmol) uhličitanu draselného a 0,17 g (1,6 mmol) jodidu draselného sa varí za miešania počas 24 hodín, potom sa reakčná zmes filtruje cez vrstvu uhlia so síranom horečnatým. Organická vrstva sa odparí. Surový produkt sa rozpustí v etylacetáte, premyje vodou a organická vrstva sa suší nad bezvodým síranom sodným. Po filtrácii sa organická fáza odparí a získaný surový produkt sa rekryštalizuje z etylacetátu, čím sa získa 2,8 g (80,5 %) požadovaného produktu. Teplota topenia: 145 - 147°C.

Analyticky vypočítané pre C19H21CIFN5O2 (405,86)

Vypočítané: C 56,23 %, H 5,22 %, N 17,26 %, Cl 8,74 %;

Namerané: C 55,73 %, H 5,26 %, N 16,98 %, Cl 8, 98 %.

IR (KBr): 3278,1635, 1616.

’H-NMR (CDCb, i400): 7,66 (dd, J, = 5,1 Hz. J₂ = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H). 7,25 (dd, J, = 2,1 Hz, J₂ - 8,5 Hz, 1H), 7,07 (-td, J_d - 2,1 Hz, J, = 8,8 Hz, 1H), 5,62 (bt, 1H). 3.76 (s, 3IÍ). 3,40 (-q, J - 5.6 Hz, 2H). 3.13 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,10 (m, 4H).

^IJC-NMR (CDCla, Í400): 164,03 (d, J = 250.6 Hz), 163,81 (d, J = 13,4 Hz), 160,71, 157,75, 144,04, 125,62, 122,35 (d. J = 11,1 Hz), 117,13, 1 12,39 (d, J = 25,6 Hz), 107,40, 97,40 (d, J = 27,1 Hz), 56,02, 52,92, 40,1 1, 39,23, 34,20, 30.48.

Príklad 5

Príprava 4-chlór-5-{3-[4-(6-fluór-l,2-benzizoxazol-3-yl)piperidín-l-yl]propylamino} -2-metyl-2H-pyridazín-3-ónu

Zmes 2,4 g (10 mmol) 4-ehlór-5-(2-chlórpropylamino)-2-metyl-2//-pyridazín-3-ónu, 40 cm³ acetonitrilu, 2,46 g (11 mmol) 6-fluór-3-piperidín-4-yl1,2-benzizoxazolu, 2,8 g uhličitanu draselného a 0,18 g jodidu draselného sa varí za miešania počas 24 hodín, potom sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu a filtruje. Sfiltrovaná látka sa suspenduje v 100 cm³ vody za miešania a znovu filtruje. Sfiltrovaný surový produkt sa rekryštalizuje z acetonitrilu, čím sa získa 2,4 g (57,3 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 200-202^uC.

Analyticky vypočítané pre C₂oH₂3ClFN.s0₂ (419.89)

Vypočítané: C 57,21 %, H 5,52 %, N 16,68 %, Cl 8,44 %;

Namerané: C 56,78 %, PI 5,48 %, N 16,38 %, Cl 8. 44 %.

ÍR (KBr): 3348, 1606.

1H-NMR (DMSO-d6, Í400): 8,00 (dd, J, = 5,3 Hz, J₂ = 8,7 Hz, 1H), 7.91 (s,

1H). 7,68 (dd, J, = 2,1 Hz, J₂ = 9,1 Hz, 1H), 7.28 (~dtm, J_d = 2,1 Hz, J, = 9,0

Hz. 1H), 6,94 (bt, J = 5,7 Hz. 1H), 3.58 (s. 3H). 3,42 (~q. J - 6,1 Hz. 2H), 3,16 (m, IH), 3,00 (m, 2H), 2,43 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,07 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 1,74 (~qn, J = 6,4 Hz, 2H).

^I3C-NMR (DMSO-d₆, i400): 163,81 (d, J = 248,0 Hz), 163,15 (d, J = 14,1 Hz), 161,56, 156,92, 144,84, 126,58, 123,89 (d, J = 11,1 Hz), 1 17, 44, 112,65 (d, J =

25,2 Hz), 104,34, 97,27 (d, J=27,5 Hz), 56,07, 53,18, 41,66, 39,59, 33,52, 30,20, 26,08.

Príklad 6

Príprava 5-{2-[4-(6-fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)piperidín-l-yl]etyl-amino}-2metyl-27/-pyridazín-3-ónu

Zmes 3,67 g (16,4 mmol) 5-(2-chlóretylamino)-2-metyl-27/-pyridazín-3ónu, 90 cm³ acetonitrilu, 4,05 g (18,4 mmol) 6-fluór-3-piperidín-4-yl-l ,2benzizoxazolu, 6,84 g uhličitanu draselného a 0,37 g jodidu draselného sa varí za miešania počas 24 hodín, potom sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu a filtruje. K sfiltrovanej látke sa pridá 100 cm³ vody a vodná fáza sa extrahuje zakaždým 5 x 50 cm³ dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, sušia nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú a odparia za zníženého tlaku. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a filtruje. Získaný surový produkt sa rekryštalizuje z acetonitrilu, čím sa získa 3,4 g (55,9 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 200-202°C.

Analyticky vypočítané pre C19H22FN5O2 (371,42)

Vypočítané: C 61,44 %, H 5,97 %, N 18,86 %;

Namerané: C 62,00, H 5, 98 %, N 18, 84 %.

IR (KBr): 3261,1620, 1571,1 114.

’H-NMR (CDCI3, 1400): 8,01 (dd, J, = 5,4 Hz, J₂ = 8,6 Hz, IH), 7,68 (dd, Jj =

2,1 Hz, J₂ - 9,1 Hz, IH), 7,53 (s, 1 H), 7,28 (dd, J, = 2,1 Hz, J₂ = 8,5 Hz, IH),

6,80 (bt, J = 5,9 Hz, IH), 5,51 (s, IH), 3,47 (s, 3H), 3,16 (m, IH), 3,15 (m,

2H), 3,01 (m, 2H), 2,52 (m, 2H). 2,19 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,84 (m, 2H).

^I3C-NMR (DMSO-d₆. Í400): 163,80 (d, J = 247,6 Hz), 163.16 (d. J = 14.1 Hz). 161,52, 161,03, 149,17, 131,01, 123,95 (d, J - 11,4 Hz), 1 17,44, 1 12,65 (d, J =

25,2 Hz), 97,50 (d, J = 27,5 Hz), 94,40, 56,1 1, 53,16, 39,49, 38,29, 33.54,

30,22.

Príklad 7

Príprava 5-{3-[4-(6-fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)piperidín-l -yljpropyl-amino}2-metyl-2//-pyridazín-3 -ónu

Zmes 4,12 g (17,3 mmol) hydrochloridu 5-(3-chlórpropylamino)-2-metyl2//-pyridazín-3-ónu, 100 cm³ acetonitrilu, 4,29 g (19,5 mmol) 6-fluór-3-piperidín-4-yl-1,2-benzizoxazolu, 7,24 g uhličitanu draselného a 0,39 g jodidu draselného sa varí za miešania počas 24 hodín, potom sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu a filtruje. K sfiltrovanej látke sa pridá 150 cm^J vody a vodná vrstva sa extrahuje zakaždým 5 x 90 cm³ dichlórmetánu. Spojené organické fáze sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší síranom sodným a filtrujú cez aktívne uhlie. Organická vrstva sa odparí za zníženého tlaku, zvyšok sa suspenduje v dietyléteri, potom filtruje. Surový produkt sa rekryštalizuje z acetonitrilu, čím sa získa 4,14 g (62,2 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 163-165°C.

Analyticky vypočítané pre C20H24FN5O2 (385,44)

Vypočítané: C 62,32 %, H 6,28 %. N 18,17 %;

Namerané: C 62,18 %. H 6,27 %, N 18,09 %.

ÍR (KBr): 3264. 1 624. 1591, 1 1 1 9.

'H-NMR (CDC1³, 1400): 7.71 (dd. J! = 5,0 Hz, J₂ - 8,7 Hz, 1H). 7,32 (s, 1H), 7,26 (dd, J, - 2,1 Hz, J₂ = 8.4 Hz. 1H), 7,10 (dt, J_d = 2,1 Hz, J, = 8,8 Hz, 1H), 6,48 (b, 1H), 5,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3,22 (m, 5H), 2,72 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,42 (m, 4H), 1,93 (m, 2H).

¹³C-NMR (DMS0-d6, Í400): 164,26 (d, J = 251,8 Hz), 164,00 (d, J = 13,7 Hz), 162,23, 160,42, 148,81, 130,69, 122,29 (d, J = 11,1 Hz), 117,22, 112,61 (d, J =

25,2 Hz), 97,52 (d, J = 26,7 Hz), 96,38, 57,21, 53,22, 42,3 1, 38,94, 33,70, 30,16, 23,92.

Príklad 8

Príprava 5-{2-[4-(6-fluór-1,2-benzizoxazol-3-yl)piperidín-l-yl]etyl-amino}-4chlór-277-pyridazín-3-ónu

Zmes 5,6 g (22,2 mmol) 5-(3-brómetylamino)-4-chlór-2//-pyridazín-3ónu, 16 cm³ absolútneho dimetylformamidu, 5,62 g (25,5 mmol) 6-fluór-3piperidín-4-yl-l,2-benzizoxazolu, 8,85 cm³ trietylamínu a 0,44 g jodidu draselného sa mieša pri teplote 60°C počas 2 hodín, potom sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu a po kvapkách sa pridá roztok 5,46 g uhličitanu sodného v 50 cm³ vody. Zmes sa mieša počas 1,5 hodiny, vzniknutá suspenzia sa filtruje a látka separovaná filtráciou sa premyje zakaždým 3 x 20 cm³ vody. Vzniknutý surový produkt sa za varu rozpustí v zmesi acetonitrilu a vody (9:1), za horúca filtruje a kryštalizačný lúh sa odparí na jednu tretinu pôvodného objemu. Potom sa kryštalizačný lúh ochladí ľadovou vodou a mieša počas 2 hodín, vzniknuté kryštály sa filtrujú, čím sa získa 6,75 g (77,6 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 229-231°C.

Analyticky vypočítané pre C18H19CIFN5O2 (391,84)

Vypočítané: C 55,18 %, H 4,89 %, Cl 9,05 %, N 17,87 %;

Namerané: C 54,79 %, H 4,94 %, Cl 8,75 %, N 17,56 %.

IR (KBr): 3305, 3141, 1641, 1607.

‘H-NMR (DMSO-dô, i400): 12,58 (bs, 1H), 7,96 (dd, Jj = 5,3 Hz, J₂ = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,68 (dd, J, = 2,1 Hz, J₂ = 9,1 Hz, 1H). 7,30 (~td, J_d = 2,1 Hz, J, = 9,1 Hz, 1H), 6,42 (bt, J = 5,9 Hz, 1H), 3,47 (~q, J = 6,1 Hz, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,57 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).

^I3C-NMR (DMSO-dé, i400): 163,79 (d, J = 248,0 Hz), 163,18 (d, J - 14,1 Hz), 161.46, 15 7,98, 145,28, 128.09, 127,96, 123,90 (d, J = 1 1,0 Hz), 123,80 (d, J = 8,7 Hz), 117,37 (d, J = 0,8 Hz), 112,72 (d, J = 24,0 Hz), 112,66 (d, J = 24,8 Hz), 104,40, 97,61 (d, J = 27,1 Hz), 97,45 (d, J = 27,5 Hz), 57,23, 57,40, 53,12, 39,70, 33,54, 33,44, 30,40.

Príklad 9

Príprava 5- {2-[4-(6-fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)piperidín -1 -yljetyl-amino)2/ŕ-pyridazín-3-ónu

Zmes 2,72 g (12,9 mmol) hydrochloridu 5-(2-chlóretylamino)-2//-pyridazín-3-ónu, 11 cm³ absolútneho dimetylformamidu, 5,0 g (22,7 mmol) 6-fluór3-piperidín-4-yl-1,2-benzizoxazolu, 6,3 cm³ trietylamínu a 0,21 g jodidu draselného sa mieša pri refluxe počas 8 hodín, potom sa reakčná zmes ochladí na izbovú teplotu a filtruje. Do kryštalizačného lúhu sa po kvapkách pridá roztok 2,6 g hydrogénuhličitanu sodného v 40 cm³ vody, vzniknutý precipitát sa filtruje, suspenduje v 100 ml dichlórmetánu, mieša počas 30 minút, potom znovu filtruje. Získaný surový produkt sa rekryštalizuje zo zmesi vody a acetonitrilu (4:1), vzniknuté kryštály sa filtrujú, čím sa získa 2,98 g (64,6 %) požadovanej zlúčeniny. Teplota topenia: 97-99°C.

Analyticky vypočítané pre C18H20FN5O2 (357,39)

Vypočítané: C 60,49 %, H 5,64 %, N 19,60 %;

Namerané: C 59,97 %, H 5.74 %. N 19,28 %.

IR (KBr): 3261. 1616, 1272. 1 176.

Ή-NMR (DMSO-d₆, Í400): 1 1.92 (bs, 1H), 8,00 (dd, J, = 5,0 Hz. J₂ = 8,8 Hz.

1H), 7,68 (dd, H = 2,2 Hz. J₂ = 9.2 Hz, 1H). 7,52 (d, J = 2,6 Hz. 1 H), 7,28 (td,

J_d = 2,2 Hz, J, = 9,0 Hz, 1 H). 6,84 (bt. J = 5,2 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 2,4 Hz

1Η), 3,15 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,87 (m, 2H).

ⁱ³C-NMR (DMSO-d₆, i400): 163,80 (d, J = 248.0 Hz). 163,16 (d, J = 14,1 Hz), 162,34, 161,5, 149,43, 131,67, 123,93 (d, J = 11,4 Hz), 117,42, 1 12,64 (d, J =

25,2 Hz), 97,49 (d, J = 27,1 Hz), 94,36, 56,10, 57,40, 53,16, 39,37, 33,56,

30,22.

Claims

Derivát 2/¥-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca (I) kde substituent R znamená atóm vodíka alebo Ci-4alkylovú skupinu,

X a Y reprezentuje, nezávisle, atóm vodíka, atóm halogénu alebo skupinu vzorca (H) s výhradou spočívajúcou v Lom, že jedno X a Y znamená vždy skupinu všeobecného vzorca II a druhé znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, kde vo všeobecnom vzorci II má n hodnotu 1 alebo 2.

a jeho farmaceutický výhodné adičné soli s kyselinou.
2. Derivát 2//-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde

R znamená atóm vodíka alebo C i .4 alkyl;

X znamená atóm vodíka alebo halogén;

Y znamená skupinu všeobecného vzorca II a n je 1 alebo 2, a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
3. Zlúčeniny podľa nároku 2, kde

R znamená metyl;

X znamená chlór;

Y znamená skupinu všeobecného vzorca II a n je 1 alebo 2, a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
4. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 4-chlór-5-[2-[4-(6-fluór-l,2-benz izoxazol-3-yl)-piperidín-l -yl]-ety lamino]-2-metyl-2//-py r idazín-3-ón ; jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
5. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je 4-chlór-5-[3-[4-(6-fluór-1,2-benz izoxazol-3-yl)-piperidín-l -yl]-propy lamino]-2-metyl-2//-pyridazín-3-ón a jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
6. Deriváty 2//-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde

R je atóm vodíka alebo C1.4 alkyl;

X znamená skupinu všeobecného vzorca II;

Y znamená atóm vodíka alebo chlóru a n je 1 alebo 2 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
7.

Ί.

Deriváty 2H-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I podľa nároku 6, kde

R znamená atóm vodíka alebo metyl;

X znamená skupinu všeobecného vzorca II

Y znamená chlór a n je 1 alebo 2 a jeho farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.

Spôsob prípravy derivátu 2//-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I, kde R, X a Y sú definované v nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou, vyznačujúci sa tým, že

a) na prípravu 2/7-pyridazín-3-ónového derivátu všeobecného vzorca I. kde Y reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II. X, R a n sú definované v súvislosti so všeobecným vzorcom I, sa derivát alkylaminopyridazín-3-ónu všeobecného vzorca

O

R (Hl) kde Z znamená odstupujúcu skupinu, R, X a n majú význam definovaný vyššie, nechá reagovať so 6-fluór-3-piperidín-4-yl-1,2benzizoxazolom vzorca

Hl

F (IV) alebo

b) na prípravu derivátu 2//-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I, kde X reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II, Y, R a n majú hore definovaný význam v súvislosti so všeobecným vzorcom I, sa derivát alkylaminopyridazín-3-ónu všeobecného vzorca (V) kde Z znamená odstupujúcu skupinu, R, Y a n majú hore definovaný význam, nechá reagovať s 6-fluór-3-piperidín-4-yl-1,2benzizoxazolom všeobecného vzorca IV; alebo

c) na prípravu derivátu 2H-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I, kde X znamená atóm halogénu, Y reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II a/alebo Y znamená atóm halogénu, X reprezentuje skupinu všeobecného vzorca II, R a n majú význam uvedený v súvislostí so všeobecným vzorcom I, sa derivát dihalogén-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca

X'

Y' kde X' a Y' znamenajú atóm halogénu, R má hore uvedený význam, nechá reagovať s derivátom benzizoxazolu všeobecného vzorca (VII) kde n má hore uvedený význam;

a, ak je to potrebné, tak sa získaný derivát 2//-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I konvertuje na svoju farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo uvoľní zo svojej adičnej soli s kyselinou.
9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že okrem konvenčného nosiča(ov) zahŕňa derivát 2//-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I, kde n, R, X a Y sú definované v nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou.
10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým. že zahŕňa derivát 2//-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I, kde n. R, X a

Y sú definované v nároku 2, alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ ako aktívnu zložku.
11. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa derivát 2//-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I, kde n, R, X a

Y sú definované v nároku 3, alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ ako aktívnu zložku.
12. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa 4-chlór-5-[2-[4-(6-fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)-piperidín-l -yl] etylamino]-2-metyl-2//-pyridazín-3-ón alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou ako aktívnu zložku.
13. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa 4-chlór-5-[3-[4-(6-fluór-l ,2-benzizoxazol-3-yl)piperidín-1 -y 1] propylamino]-2-metyl-2//-pyridazín-ón alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou ako aktívnu zložku.
14. Spôsob liečenia, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie netoxického množstva derivátu 2//’-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I, kde n, R, X a Y sú definované v nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou pacientovi, ktorý trpí ochorením súvisiacim s poruchami duševného a emocionálneho života.
15. Použitie derivátu 277-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I, kde n R, X a

Y sú definované v nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na prípravu farmaceutického prípravku, ktorý má neuroleptický účinok.
16. Použitie derivátu 2H-pyridazín-3-ónu všeobecného vzorca I, kde n, R, X a Y sú definované v nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou ako farmaceutický aktívnej zložky.
17. Použitie podľa nároku 16 ako neuroleptickej farmaceutickej aktívnej zložky.