PL206824B1 - Pochodne 2H-pirydazyn-3-onu, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz sposób otrzymywania tych pochodnych i ich zastosowanie - Google Patents
Pochodne 2H-pirydazyn-3-onu, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz sposób otrzymywania tych pochodnych i ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL206824B1 PL206824B1 PL367447A PL36744702A PL206824B1 PL 206824 B1 PL206824 B1 PL 206824B1 PL 367447 A PL367447 A PL 367447A PL 36744702 A PL36744702 A PL 36744702A PL 206824 B1 PL206824 B1 PL 206824B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- pyridazine
- derivative
- pharmaceutically acceptable
- acid addition
- Prior art date
Links
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- -1 6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- BQNLTXZVZWVEDX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(NCCN2CCC(CC2)C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)=C1Cl BQNLTXZVZWVEDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MBNMBSVGELQSPL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(NCCCN2CCC(CC2)C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)=C1Cl MBNMBSVGELQSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 7
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 7
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 6
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 5
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000037024 effective refractory period Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 4
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 3
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000004886 head movement Effects 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 229960003162 iloperidone Drugs 0.000 description 2
- XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N iloperidone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000500 noncardiotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYWJPPNFCQDMDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCC1C1=NOC2=CC(F)=CC=C12 FYWJPPNFCQDMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCLISZEWJIVEW-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridazin-3-one Chemical compound ClN1N=CC=CC1=O FPCLISZEWJIVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACKBTCUMGAHRIE-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C(Cl)C1=O ACKBTCUMGAHRIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYYVAGJEDLKLGX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethylamino)-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClCCNC=1C=NNC(=O)C=1 VYYVAGJEDLKLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDFLTJMTZBQDO-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropylamino)-5-chloro-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C(NCCCBr)C1=O QCDFLTJMTZBQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOHRDJOYACSBMT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(CC1)CCN1CCNC=1C=NNC(=O)C=1 OOHRDJOYACSBMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCYRSLFXXONOX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(2-chloroethylamino)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC(NCCCl)=C(Cl)C1=O BQCYRSLFXXONOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDELOFKARZJZSN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(2-chloropropylamino)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CC(Cl)CNC=1C=NN(C)C(=O)C=1Cl WDELOFKARZJZSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSQJGZFYOBPNHT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(CC1)CCN1CCCNC1=C(Cl)C=NNC1=O YSQJGZFYOBPNHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVSMBDXNNHMUOE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethylamino)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC(NCCCl)=CC1=O XVSMBDXNNHMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPJDGPDZLPYDNJ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromopropylamino)-4-chloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC=1C=NNC(=O)C=1NCCCBr YPJDGPDZLPYDNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYKQIJIITJXAKG-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloropropylamino)-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC(NCCCCl)=CC1=O DYKQIJIITJXAKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- YRRDRHWKKNJTSW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(NCCN2CCC(CC2)C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)=C1 YRRDRHWKKNJTSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUTAQRPLNNBCAU-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(NCCCN2CCC(CC2)C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)=C1 TUTAQRPLNNBCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKYQEEUQAVTCFU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethylamino]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C(CC1)CCN1CCNC=1C=NNC(=O)C=1Cl QKYQEEUQAVTCFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKABJHVKLSFEBV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(Cl)=C1NCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 PKABJHVKLSFEBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSOHUQYCIUFZOE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propylamino]-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1N(C)N=CC(Cl)=C1NCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 KSOHUQYCIUFZOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100029503 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM32 Human genes 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- 101000634982 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM32 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010061533 Myotonia Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241001085205 Prenanthella exigua Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNIPBGMVTAUWNH-UHFFFAOYSA-N [F].[I] Chemical group [F].[I] RNIPBGMVTAUWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000442 dopamine 2 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N quetiapine fumarate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940035004 seroquel Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- YJWSBMQTQRNKPO-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecyl sulfite Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])=O YJWSBMQTQRNKPO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 206824 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 367447 (22) Data zgłoszenia: 24.07.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
24.07.2002, PCT/HU02/000072 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
06.02.2003,WO03/010166 (51) Int.Cl.
C07D 413/14 (2006.01) A61K 31/501 (2006.01) A61P 25/18 (2006.01) A61P 25/22 (2006.01) A61P 25/24 (2006.01)
Pochodne 2H-pirydazyn-3-onu, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz sposób otrzymywania tych pochodnych i ich zastosowanie
| (30) Pierwszeństwo: | (73) Uprawniony z patentu: EGIS GYÓGYSZERGYAR RT., Budapeszt, HU (72) Twórca(y) wynalazku: JÓZSEF BARKÓCZY, Budapeszt, HU PETER KÓTAY NAGY, νά^ HU |
| 26.07.2001, HU, P0103063 | GYULA SIMIG, Budapeszt, HU |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | GYORGY LEVAY, Budakeszi, HU ISTVAN GACSALYI, Budapeszt, HU ANDRAS EGYED, Budapeszt, HU |
| 21.02.2005 BUP 04/05 | JUDIT RACZNE BAJNÓGEL, Budapeszt, HU |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | KATALIN PALLAGI, Budapeszt, HU EVA SCHMIDT, Budapeszt, HU GABOR SZENASI, Budapeszt, HU |
| 30.09.2010 WUP 09/10 | ANIKO MIKLÓSNE KOVACS, Budapeszt, HU |
| JANOS WELLMANN, Budapeszt, HU (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Klassek Maciej A. Kancelaria Patentowa INVENTCONSULT |
PL 206 824 B1
Opis wynalazku
Dziedzina techniki
Wynalazek odnosi się do pochodnych 2H-pirydazyno-3-onu, zawierających je jako składnik aktywny kompozycji farmaceutycznych i sposobu otrzymywania tych pochodnych oraz ich zastosowania. Związki te posiadają działanie neuroleptyczne i mogą być stosowane przede wszystkim do leczenia schizofrenii.
Stan techniki
Choroby psychiczne obejmujące wzory zachowań klinicznych (schizofrenia, niepokoje, depresja) są wielkim wyzwaniem nauk medycznych. Około 1% populacji cierpi na schizofrenię. Jednakże stosowane do tej pory terapie farmakologiczne zupełnie nie są przydatne do leczenia tych chorób. Klinicznie schizofrenia jest znamienna dwoma syndromami, które są fundamentalnie różne ze względu na etiologię i odpowiedź na terapie środkami farmakologicznymi. Są nimi tak zwane pozytywne lub produktywne symptomy (halucynacje, złudzenia) i negatywne lub deficytowe symptomy (pustka emocjonalna, otępienie) [Crow, T.J., Brit. Med. J., 280. 66 (1980)]. Wierzy się, że tworzenie się symptomów produktywnych jest zgodne z nadczynnością systemu mezolimbiczno-dopaminergicznego [Kahn, R.S. i Davis, K.L, The Fourth Regeneration of Progress, editor: Bloom, F.E. i Kupfer, D.J., Raves Press, New York 1215 (1995)], i że symptomy te mogą być dobrze kontrolowane przez tak zwany assic neuroleptyczny (haloperydol, chloropromazyna). Jednakże w przypadku symptomów negatywnych znamienna jest nadczynność systemu mezolimbiczno-dopaminergicznego [Knable, M.B. i Winberger, D.M., Psychopharmacology, 1 123 (1997)], i w związku z tym środki farmakologiczne wymienione powyżej są nieskuteczne, a co więcej mogą one wywoływać symptomy negatywne. Tak zwane konwencjonalne środki neuroleptyczne (haloperydol, chloropromazyna), którymi są przede wszystkim antagonistyczny receptor dopaminy D2 dominujący w terapii do czasów współczesnych. W związku z tym, jak wspomniano powyżej, posiada on liczne niekorzystne działania uboczne i jest nieskuteczny wobec jednego z syndromów schizofrenii (symptomów negatywnych) [Ellenbroe B.A., Pharmacol. Ther., 57, 1 (1993)].
Po odkryciu receptorów 5-HT2A [Leysen et al., Biochem. Pharmacol., 27, 307 (1978)], została podniesiona rola tych receptorów w terapii przeciw schizofrenii. Klozapina była pierwszym środkiem farmakologicznym, który wiązał się z receptorami HT2A silniej niż z receptorami D2 i nie wywierał niepożądanych działań ubocznych, które są znamienne dla konwencjonalnych środków farmakologicznych, a co więcej, klozapina kontroluje również dobrze symptomy negatywne [Melzer, H.Y., Schizofr. Bull., T7,2 (1991)]. Klozapina poprzedziła kilka nowych - kolejnej generacji środków neuroleptycznych, takich jak olanzapina, seroquel itd., jednakże klozapina może być rozumiana jako standardowy atypiczny środek neuroleptyczny.
Nowe atypiczne środki wspomniane powyżej są skuteczne również w przypadku symptomów pozytywnych (halucynacji, złudzeń) i symptomów negatywnych (wyjałowieniu życia emocjonalnego, otępieniu) znamiennych dla schizofrenii.
Pochodne 3-(1-podstawione-4-piperydynylo)-1,2-benzizoksazolu posiadają działanie neuroleptyczne opisane w artykule J. Med. Chem., 28(6), 761-769 (1985). Pochodne 3(2H)-pirydazynonu posiadające działanie przeciw arytmii znane są z US-P No. 5,395,934.
Celem wynalazku jest otrzymanie nowych związków posiadających działanie neuroleptyczne, które oddziałują korzystnie na obydwa symptomy schizofrenii, są bardziej skuteczne niż klozapina i nie posiadają ubocznego działania ekstrapiramidalnego, ani endokrynicznego.
Istota wynalazku
Wynalazek odnosi się do nowych pochodnych 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (I), w którym
R oznacza atom wodoru lub grupę C1-4 alkilową,
X i Y oznaczają niezależnie atom wodoru, atom chlorowca lub grupę o wzorze (II) pod warunkiem, że jedno z X i Y oznacza zawsze grupę o wzorze (II), a drugie oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, gdzie we wzorze (II) n ma wartość 1 lub 2, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Wynalazek dotyczy również sposobu otrzymywania pochodnych 2H-pirydazyno-3-onu.
PL 206 824 B1
Opis korzystnych przykładów wykonania wynalazku
Odkryto, że pochodne 2H-pirydazyno-3-onu podstawione przez grupę (6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)piperydyno-1-ilalkilaminową posiadają bardzo skuteczne działanie neuroleptyczne i mogą być stosowane do leczenia obu syndromów schizofrenii.
W opisie i zastrzeżeniach, grupa C1-4 alkil jest grupą metylową, grupą etylową, grupą izopropylową, grupą n-propylową, grupą n-butylową, grupą sec.-butylową, grupą izobutylową lub grupą tert.butylową, korzystnie grupą metylową.
Atom chlorowca jest atomem fluoru chloru, bromu lub jodu, korzystnie atomem chloru.
Przez farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami rozumie się pochodne 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (I), nietoksyczne sole addycyjne z kwasami związków utworzonych z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, itd. lub z kwasami organicznymi takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, itd. Korzystna podgrupa związków według wynalazku obejmuje pochodne 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami, gdzie
X oznacza grupę o wzorze (II),
Y oznacza atom wodoru lub atom chlorowca,
R i n są jak zdefiniowano z związku z wzorem (I).
Spośród powyższych grup, szczególnie korzystne są pochodne 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami są takie, w których
Y oznacza atom wodoru lub atom chloru.
R oznacza atom wodoru lub grupę metylową ,
X oznacza grup ę o wzorze (II), w którym n jest jak zdefiniowano z zwi ą zku z wzorem (I).
Inna korzystna podgrupa związków według wynalazku obejmuje pochodne 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami jego, gdzie
Y oznacza grupę o wzorze (II),
X oznacza atom wodoru lub atom chlorowca,
R i n są jak zdefiniowano z zwią zku z wzorem (I).
W powyższej podgrupie, szczególnie korzystne są pochodne 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, takie, w których
X oznacza atom chloru, R oznacza grupę metylową,
Y oznacza grupę o wzorze (II), w którym n jest jak zdefiniowano z związku z wzorem (I).
Poza szczególnie korzystnymi związkami zdefiniowanymi powyżej, korzystne są następujące:
4-chloro-5-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)piperydyno-1-ilo]etyloamino}-2-metylo-2H-pirydazyno-3-on.
4-chloro-5-{3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)piperydyno-1-ilo]propyloamino}-2-metylo-2H-pirydazyno-3-on, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Związki według wynalazku otrzymuje się sposobem według wynalazku, w którym:
a) do otrzymania pochodnej 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (I), w którym Y oznacza grupę o wzorze (II), X, R i n są jak zdefiniowano w związku o wzorze (I), pochodną alkilaminopirydazyno-3-onu o wzorze (III), w którym Z oznacza atom chlorowca, R i n są jak określono powyżej poddaje się reakcji z 6-fluoro-3-piperydyno-4-ilo-1,2-benzizoksazolem o wzorze (IV) w oboję tnym rozpuszczalniku organicznym lub
b) do otrzymania pochodnej 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (I), w którym X oznacza grupę o wzorze (II), Y, R i n są jak zdefiniowano w związku o wzorze (I), pochodną alkilaminopirydazyno-3-onu o wzorze (V), w którym Z oznacza atom chlorowca, R, Y i n są jak okreś lono powyż ej poddaje się reakcji z 6-fluoro-3-piperydyno-4-ilo-1,2-benzizoksazolem o wzorze (IV) w obojętnym rozpuszczalniku organicznym; lub
c) w celu otrzymania pochodnej 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (I), w którym X oznacza atom chlorowca, Y oznacza grupę o wzorze (II) i/lub Y oznacza atom chlorowca, X oznacza grupę o wzorze (II), R i n są jak zdefiniowano w związku o wzorze (I) poddano reakcji pochodną dwuhalo-pirydazyno-3-onu o wzorze (VI). w którym X1 i Y1 oznaczają atom chlorowca, R jest jak określono powyżej, a następnie poddaje się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym reakcji z pochodną benzizoksazolu o wzorze (VII), w którym n jest jak okreś lono powyż ej;
PL 206 824 B1 oraz, jeśli to pożądane, otrzymaną pochodną 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (I) przekształca się w jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami jej lub uwalnia z jej soli addycyjnej z kwasami.
Sposoby a), b) i c) według wynalazku przeprowadza się według sposobów znanych z literatury [na przykład March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism i Structure, 4th edition, John Wiley & Sons, New York, 1992]. W przypadku procesu c) według wynalazku, zazwyczaj tworzy się mieszanina związków o wzorze (I), tj. związek o wzorze (I), w którym X oznacza grupę o wzorze (II) i Y oznacza atom chlorowca i związek o wzorze (I), w którym X oznacza atom chlorowca i Y oznacza grupę o wzorze (II), R i n są jak zdefiniowano z związku o wzorze (I) w zależności od związków wyjściowych. Składniki mieszaniny oddziela się zwykłymi sposobami preparacji w przemyśle chemicznym, na przykład krystalizacji frakcyjnej.
Pochodna 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (I) może zostać poddana reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym w sposób znany per se do otrzymania jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami lub może być uwolniona z jej soli addycyjnej z kwasem dzięki zastosowaniu odpowiedniej zasady nieorganicznej lub organicznej.
Pochodne alkilaminopirydazyno-3-onu pochodne z wzorów (III) i (V) do zastosowania jako substancje wyjściowe można otrzymać dzięki procesowi opisanemu w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr PCT/HU98/00054.
6-fluoro-3-piperydyno-4-ilo-1,2-benzizoksazol o wzorze (IV) opisano w artykule J. Med, Chem., 28(6), 761-769 (1985).
Pochodne dwuhalopirydazyno-3-onu o wzorze VI są również znane [J. Chem. Soc, 1948, 2192, 2194].
Pochodną benzizoksazolu o wzorze (VII) można otrzymać z 6-fluoro-3-piperydyno-4-ilo-1,2-benzizoksazolu o wzorze (IV) przez alkilowanie aminowe w sposób znany z literatury [Arch. Pharm., 329(1),3-10 (1996); J. Med. Chem., 28(12), 1934-1943 (1985)].
Zastosowanie wynalazku
Działanie farmakologiczne pochodnych 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (I) zbadano w następujących testach.
1. Metody modelowania symptomów pozytywnych
1.1 Powstrzymywanie uwarunkowanego unikania odpowiedzi (CAR)
Działanie antypsychotyczne (neuroleptyczne) zmierzono przez określenie powstrzymywania się przed uczeniem odruchu warunkowego. Na początku procesu uczenia do eksperymentów wykorzystano samce szczura Wistara o wadze ciała 120 do 150. Urządzenie do prowadzenia eksperymentu było tak zwaną skrzynką czółenkową posiadającą dwa pomieszczenia o wymiarach 24 cm x 24,5 cm x 23 cm oddzielone od siebie ścianką. Dwa pomieszczenia połączono bramką o wymiarach 6 cm x 9 cm. Podczas testu zadaniem zwierząt było przechodzenie z jednego pomieszczenia do drugiego przez bramkę w celu wywołania odpowiedniej stymulacji ostrzegawczej, w ten sposób unikania bodźca kary (bodziec bezwarunkowy). Ostrzegawczy bodziec (bodziec warunkowy) pojawiał się w pomieszczeniu, gdy zwierzę było zesztywniałe. Warunkowy bodziec (CS) był jasnym białym błyskiem (1 Hz) trwającym przez 15 sekund. Nieuwarunkowany bodziec (US) był losowym szokiem elektrycznym skierowanym w spód stopy z natężeniem 0,6 mA, który pojawiał się w ostatnich 5 sekundach uwarunkowanego bodźca. Przechodzenie z jednego pomieszczenia skrzynki czółenkowej do innego w czasie uwarunkowanego bodźca było rozpatrywane jako odpowiedź unikająca, podczas gdy przechodzenie w czasie bezwarunkowego bodźca było rozpatrywane jako odpowiedź w postaci ucieczki. Obydwie odpowiedzi zatrzymywały trwający bodziec i kończono próbę. Przerwa pomiędzy próbami (ITI) trwała 15 sekund. W ciągu dnia wykonano 80 prób.
Osiąganie wiedzy zmierzono w procentach jako stosunek liczby pomyślnych odpowiedzi unikających do całkowitej liczby prób. Działanie neuroleptyczne określono na zwierzętach wykazujących przynajmniej 75% ustabilizowania odruchów warunkowych. Związki testowe podawano szczurom raz tygodniowo, 1 godzinę przed serią eksperymentów. Gdy oceniano działanie związków neuroleptycznych w każdej grupie, do porównania służyły działania zwierząt z eksperymentów prowadzonych dzień wcześniej. Z otrzymanych danych określono 50% dawkę powstrzymywanie (ID50). Wartości te podano w tabeli I. Jako substancje porównawcze wykorzystano chloropromazynę [2-chloro-10-(3-dwumetyloaminopropylo)fenotiazyna] i kIozapinę [8-chloro-11-(4-metylo-1-piperazynylo)-5H-dwubenzo[b,e][1,4]diazepina].
PL 206 824 B1
T a b e l a I
Powstrzymywanie uwarunkowanego unikania odpowiedzi
| Związek (nr przykładu) | Odruch warunkowy ID50 w mg/kg |
| 1 | 0,7 |
| 2 | 5,8 |
| 4 | 0,3-0,5 |
| 5 | <3,0 |
| chlorpromazyna | 13,2 |
| ozapina | 21,3 |
Wyniki przedstawione w tabeli I wskazują, że każdy z testowanych związków według wynalazku skutecznie hamuje uwarunkowane unikanie odpowiedzi. Ich skuteczność przewyższa porównawcze związki przynajmniej o jedną wielkość.
1.2 Powstrzymywanie stereotypu apomorfiny i wspinania się myszy
W eksperymentach wykorzystano samce myszy NMRI o wadze ciała od 20 do 24 g. Zwierzęta potraktowano odpowiednio nośnikiem i substancją testową (20 ml objętości/kg wagi ciała), następnie 30 minut później, umieszczono je w hodowlanych klatkach z siatki drucianej o wymiarach 12 cm x 12 cm x 12 cm, które można było przykryć płytkami z pleksiglasu. Po 30 minutach, myszom podano podskórnie 1 ml/kg chlorowodorku apomorfiny w obję toś ci 10 ml/kg. Pomiar stereotypowych zachowań rozpoczę to najpierw po podaniu apomorfiny i kontynuowano przez 25 minut. Pomiar przeprowadzono oznaczając skalę w pięciu stopniach:
punktów: zwykł e zachowanie odpowiadają ce grupie kontrolnej zwierzą t.
punkt: ciągłe zachowanie eksploracyjne, wąchanie lub ruchy boczne głowy od czasu do czasu.
punkty: intensywne ciągłe ruchy głowy lub wąchanie, rzadkie działania eksploracyjne.
punkty: lizanie lub gryzienie od czasu do czasu, ewentualnie z intensywnym wąchaniem lub ruchami głowy, stała aktywność lokomocyjna przez krótki okres czasu.
punkty: cią g ł e intensywne lizanie i/lub gryzienie w tym samym miejscu bez czynnoś ci lokomocyjnych lub eksploracyjnych.
Postawa, w której myszy wspinały się na ściany pionowe przynajmniej trzema nogami rozumiana jest jako wspinanie się. Ocenę przeprowadzano przynajmniej przez 10 minut obserwacji w oparciu o oznaczanie tak/nie (+/-).
Ocena zachowań stereotypowych: w przypadku każdego ze zwierząt, odpowiednio brano pod uwagę i zapisywano najwyższą ilość punktów przyznanych w czasie obserwacji. Z maksymalnej wartości punktów obliczono średnią dla każdej z grup, która odnosiła się do średniej z grupy kontrolnej w celu obliczenia dział ania w procentach.
Z dalszych wartości, które opierały się na dawkach w porównaniu z powiązanym z nimi działaniem, obliczono wartość ID50 (dawka prowokująca 50% powstrzymywanie) dla regresji linearnej.
Ocena wspinania się: gdy oceniono działanie powstrzymujące, wzięto pod uwagę większość zwierząt wykazujących zachowania związane z wspinaniem się. W każdej grupie obliczono frekwencję, następnie w procentach określono wyniki otrzymane w grupie kontrolnej jako 100%.
Z działań w procentach, obliczono wartości ED50 (dawka wywołująca powstrzymywanie u 50% zwierząt) w oparciu o związek dawki z zachowaniami według Litchfield i Wilcoxon [J. Pharmacol, Exp. Ther., 96, 99 (1949)].
Otrzymane wyniki podsumowano w tabeli II. W tym wypadku ponownie wykorzystano chlorpromazynę i ozapinę jako substancje porównawcze.
PL 206 824 B1
T a b e l a II
Powstrzymywanie zachowań stereotypowych wywołanych apomorfiną i wspinania się
| Związek (nr przykładu) | Powstrzymywanie od zachowań stereotypowych ID50 w mg/kg po. | Powstrzymywanie się od wspinania, ED50 w mg/kg po. |
| 1 | 0,4 | 0,3 |
| 2 | 2,0 | 0,6 |
| 3 | 1,2 | 0,8 |
| 4 | 0,2 | 0,06 |
| 5 | 2,0 | 0,6 |
| chlorpromazyna | 6,8 | 6,1 |
| ozapina | 35,4 | 11,8 |
Z danych w tabeli II wynika, że związki według wynalazku antagonizują zachowania odpowiedzi wywołanych przez stosowanie apomorfiny w dawce, która była niższa z jednej strony lub wyższa z drugiej, w porównaniu z substancjami porównawczymi. Podobnie jak atypiczna ozapina, badane nowe związki hamują wspinanie się odpowiednio mocniej niż zachowania stereotypowe.
2. Testy modelowania symptomów negatywnych
2.1 Powstrzymywanie hiperaktywności wywołanej fencyklidyną (PCP)
Eksperymenty przeprowadzono z zastosowaniem cyfrowego rejestratora ruchu z 10 kanałami, w których badano po jedno zwierzę w każdym z kanałów. W każdym badanym miejscu (skrzynka o wymiarach 44 cm x 8 cm x 10 cm). Poruszanie się każdego ze zwierząt było wskazywane przez aparat rejestrujący przerywania trzech równoległych wiązek emitowanych przez urządzenia działające w podczerwieni. 60 minut po doustnym podaniu środka (20 ml/kg) odpowiednio związku testowego i nośnika, zwierzętom podano dootrzewnowo 3 mg/kg fencyklidyny [1-(1-fenylocykloheksylo)piperydyny] w dawce 10 ml/kg. Po 15 minut, zwierzęta potraktowane środkiem umieszczono w urządzeniu i po 45 minutach odczytano liczbę przerwań promienia podczerwonego w każdym z kanałów. W każdej z grup testowych było 10 myszy. W czasie badania obliczono w każdej z grup testowych średnią, następnie określono działanie w procentach biorąc pod uwagę wartość średnią z grupy kontrolnej jako 100%. Z liczby zachowań w procentach obliczono wartości ID50 w oparciu o związek dawki i związanych z nią zachowań dla regresji linearnej. Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli III. Jako substancje porównawcze wykorzystano haloperydol [4-(4-chlorofenylo-4-hydroksy-1-piperydynylo)-1-(4-fluorofenylo)-1-butanon] i ozapinę.
T a b e l a III
Powstrzymywanie hiperaktywności wywołanej fencyklidyną
| Związek (nr przykładu) | ID50 w mg/kg sc. |
| 1 | 0,4 |
| 4 | 0,07 |
| 5 | 0,46 |
| 6 | 0,9 |
| 7 | 0,4 |
| 8 | 0,2 |
| 9 | 1,4 |
| haloperydol | 1,2 |
| ozapina | 2,9 |
Z tabeli III wynika, że badane związki według wynalazku hamują wzrost czynności motorycznych wywołanych fencyklidyną dużo skuteczniej niż substancje porównawcze.
PL 206 824 B1
3. Działanie kataleptogenetyczne
Działanie kataleptogenetyczne zbadano według metody Morpurgo [Morpurgo, C, Arch. Int. Pharmacodyn., 137. 84 (1962)]. Do badań wykorzystano samce szczura Wistara ważące od 220 do 240 g. Przednie stopy szczurów umieszczono na gumowym stopniu i obserwowano, w jaki sposób zwierzęta tolerują niezwyczajną pozycję. Normalne (niekataleptyczne) zwierzę usuwało stopy ze stopnia w czasie 10 sekund. Jeżeli zwierzę trzymało stopę na stopniu w czasie pomiaru, ten stan zesztywnienia towarzyszył miotonii wyznaczał wartość katalepsji. Dla każdego z testowanych związków określono minimalną skuteczną dawkę (MED). Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli IV. Jako substancje porównawcze wykorzystano haloperydol i rysperidon [3-{2-[-4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-piperydynyl]etylo}-6,7,8,9-tetrahydro-2-metylo-4H-pirydo[1,2-a]pirymydyn-4-on]. W tabeli IV podano również stosunek dawki, która hamuje katalepsję i wartość ID50 znamienną dla powstrzymywania uwarunkowanego unikania odpowiedzi (CAR).
T a b e l a IV
Działanie kataleptogenetyczne
| Związek (nr przykładu) | MED w mg/kg po. | Stosunek Cat/CAR (MED/ID50) |
| 4 | 3 | około 6 |
| 5 | 10 | >3 |
| 6 | >30 | |
| 7 | -30 | |
| 8 | -10 | |
| 9 | >10 | |
| haloperydol | 1 | 1,6 |
| rysperidon | 1 | 2 |
Z danych w tabeli IV wynika, że związki według wynalazku wzbudzają katalepsję w znacznie wyższym stopniu (różnica jest przynajmniej trójkrotna) niż substancje porównawcze. Porównanie dawek terapeutycznych i dawek wzbudzających katalepsję wskazuje, że związki o wzorze (I) mają dużo bardziej korzystny profil działań ubocznych niż substancje porównawcze.
4. Brak działania kardiotoksycznego
Działanie kardiotoksyczne określono w wyizolowanym mięśniu brodawkowym prawej komory serca królika in vitro.
Metoda
Zastosowano zmodyfikowaną metodę Hacketta i zespołu z 1990 (Hacket, A.M., Me Donald S.J., P. Schweingruber, F. i Gartwaite, S. M.: Simple w vitro method to characterize antiarrhythmic agents J. Pharmacol. Metodas 23, 107-116, 1990). Czas efektywnego okresu refrakcji (ERP) zmierzono w wyizolowanym mięśniu brodawkowym królika in vitro. Skurcze spreparowanego mięśnia brodawkowego badano z pobrania od królika nowozelandzkiego ważącego 2,5-3,2 kg. Skurcze (izometryczne tempo przy 1 Hz) zapisywano przy pomocy 4-kanałowego aparatu Hugo Sachs. Działanie związków testowych lub związków porównawczych zmierzono przy stężeniu 1 μΜ.
Działanie określano jako kardiotoksyczne, gdy związek znacząco (p<0,01 lub p<0,001) przedłużał ERP.
Wyniki zebrano w tabeli V.
T a b e l a V
| Związek testowy | % zmiana ERP (1 μΜ) |
| Przykład 4 | 11,1±1,7 |
| Przykład 5 | 5,3±0,4 |
| Przykład 6 | 6,1±1,9 |
| Przykład 8 | 1,5±1,5 |
| Przykład 9 | 0,4±11,1 |
| Rysperidon | 34,8±4,8*** |
| Iloperidon | 31,9±7,8** |
**= p<0,01; *** p<0,001 wobec punktu odniesienia
PL 206 824 B1
Nieoczekiwanie związki według wynalazku przy stężeniu 1 μΜ nie wykazywały działania kardiotoksycznego pomimo tego, że zawierają one jako integralną część benzizoksazol. Strukturalnie podobny porównawczy rysperidon i iloperidon wykazują duży i znaczący potencjał kardiotoksyczny.
Można to podsumować w taki sposób, że związki według wynalazku są skuteczne w leczeniu schorzeń towarzyszących zaburzeniom umysłowym i emocjonalnym. Nowe związki posiadają znaczące działanie terapeutyczne zarówno wobec pozytywnych, jak i negatywnych syndromów schizofrenii. Oparte jest to o wyniki otrzymane w czasie testów mierzących uwarunkowane unikanie odpowiedzi, w czasie testów interakcji wywoływanych przez apomorfinę, jak również powstrzymywania działania fencyklidyny. A mianowicie, fencyklidyna może wzbudzać symptomy psychotyczne u człowieka, które są bardzo podobne do deficytowych symptomów schizofrenii. Tym samym model PCP model stosowany w testach jest szczególnie odpowiedni do oceny występowania negatywnych symptomów [Steinpreis, R.E., Behav. Brain Res., 74, 1-2, 45 (1995)]. Szczególnie godne uwagi jest to, że poddane badaniom nowe związki powstrzymują odpowiedź polegającą na wspinaniu się, a wywołaną przez apomorfinę w dużo mniejszych dawkach niż ma to miejsce w przypadku zachowań standardowych. Odkrycie to jest ważne, ponieważ według danych z literatury powstrzymywanie stereotypowych zachowań po apomorfinie związane jest z blokadą prążkowanych receptorów dopaminy, podczas gdy powstrzymywanie wspinania się związane jest z blokadą receptorów dopaminy w nueus accumbens [Costall et ai., Eur. J. Pharmacol., 50, 39 (1978)]. Co zatem idzie można oczekiwać, że związki według wynalazku nie będą wywoływać ekstrapiramidalnych efektów ubocznych przy podawaniu w dawkach terapeutycznych.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku nie mają działania kardiotoksycznego pomimo strukturalnego składnika benzizoksazolu.
W oparciu o powyższe testy, związki według wynalazku oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mogą być stosowane jako składniki aktywne kompozycji farmaceutycznych.
Wynalazek odnosi się ponadto do kompozycji farmaceutycznych obejmujących pochodną 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami oraz jednego lub więcej zwykłych nośników.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku obejmują najogólniej 0,1 do 95% wagowych, korzystnie 1 do 50% wagowych, korzystnie 5 do 30% wagowych składnika aktywnego.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są właściwe do podawania doustnego, pozajelitowego, doodbytniczego lub podskórnego lub działania miejscowego, i mogą być ciałem stałym lub płynem.
Kompozycje farmaceutyczne w postaci ciała stałego odpowiednie do podawania doustnego mogą być proszkami, kapsułkami, tabletkami, tabletkami powlekanymi, mikrokapsułkami itd., i mogą obejmować środki wiążące takie, jak żelatyna, sorbitol, poli-(winylopirolidon) itd.; środki wypełniające, takie jak laktoza, glukoza, skrobia, fosforan wapnia itd.; substancje pomocnicze do tabletkowania, takie jak stearynian magnezu, talk, glikol polietylenowy, dwutlenek krzemu itd.; środki zwilżające, takie jak laurylosiarczyn sodu itd. jako nośnik.
Płynne kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania doustnego mogą być roztworami, zawiesinami lub emulsjami i mogą obejmować np. środki zawieszające, takie jak żelatyna, karboksymetyloceluloza itd.; emulgatory, takie jak monooleinian sorbitanu itd.; rozpuszczalniki, takie jak woda, oleje, glicerol, glikol propylenowy, etanol itd.; środki konserwujące, takie jak p-hydroksybenzoesan metylu itd. jako nośnik.
Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania pozajelitowego obejmują najogólniej sterylne roztwory składnika aktywnego.
Postacie podawania wymienione powyżej, jak również inne formy dawkowania są znane per se, zobacz np. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
Kompozycje farmaceutyczne podawane są najogólniej w jednostkach dawkowania. Typowa dawka dla dorosłych pacjentów wynosi 0,1 do 1000 mg związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami, przy obliczeniu na 1 kg wagi ciała w ciągu jednego dnia. Dzienna dawka może być podawana w jednej lub więcej porcjach. Zalecana dawka zależy od wielu czynników i jest określana przez lekarza.
Kompozycje farmaceutyczne otrzymuje się przez zmieszanie związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami z jednym lub więcej nośnikami, i przekształceniu otrzymanej mieszaniny w kompozycje farmaceutyczne w sposób znany per se. Korzystne metody są znane z literatury, np. wspomnianego powyżej Remington's Farmaceutical Sciences.
PL 206 824 B1
Jedna z podgrup kompozycji farmaceutycznych według wynalazku obejmuje jako składnik aktywny pochodną 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (I), w którym
X oznacza grup ę o wzorze (II),
Y oznacza atom wodoru lub atom chlorowca,
R i n są jak zdefiniowano z zwią zku z wzorem (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami.
W ramach tej podgrupy korzystne kompozycje farmaceutyczne obejmują jako składnik aktywny pochodną 2H-pirydazyno-3-onu, w którym
R oznacza atom wodoru lub grupę metylową ,
Y oznacza atom wodoru lub chlor atom,
X i n są jak określono powyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami.
Inna podgrupa kompozycji farmaceutycznych według wynalazku obejmuje jako składnik aktywny pochodną 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (I), w którym
X oznacza atom wodoru lub atom chlorowca,
Y oznacza grup ę o wzorze (II),
R i n są jak zdefiniowano z zwią zku z wzorem (I), lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami.
W ramach tej podgrupy korzystne kompozycje farmaceutyczne obejmują pochodną 2H-pirydazyno-3-onu, w którym
R oznacza atom wodoru lub grupę metylową ,
X oznacza atom wodoru lub chlor atom,
X i n są jak określono powyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami jako składnik aktywny.
Szczególnie korzystne kompozycje farmaceutyczne obejmują jako składnik aktywny 4-chloro-5-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)piperydyno-1-ilo]etyloaminol}-2-metylo-2H-pirydazyno-3-on, 4-chloro-5-{3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)piperydyno-1-ilo]propylo-amino}-2-metylo-2H-pirydazyno-3-on lub ich farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami.
Wynalazek również odnosi się do stosowania związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami do otrzymywania kompozycji farmaceutycznych posiadających działanie neuroleptyczne.
Następnie wynalazek zostanie objaśniony w odniesieniu do następujących przykładów.
P r z y k ł a d 1
Otrzymywanie 4-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)piperydyno-1-ilo]etylo-amino}-5-chloro-2-metylo-2H-pirydazyno-3-onu
Mieszaninę 1,5 g (5,7 milimoli) 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)piperydyno-1-ilo]-etyloaminy, 50 cm3 dioksanu, 0,93 g (5,2 milimoli) 4,5-dwuchloro-2-metylo-2H-pirydazyno-3-onu i 1,38 g węglanu potasu utrzymuje się w stanie wrzenia mieszając przez 24 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną odsącza się, odparowuje i surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 3:1 heksanu i acetonu jako eluent. Frakcje zawierające produkt łączy się, odparowuje, pozostałość zawiesza się w eterze dwuetylowym, odsącza i osusza. W ten sposób otrzymuje się 0,74 g (35,4%) tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 108-109°C:
Analiza dla C19H21CIFN5O2 (405,86) obliczone: C 56,23%, H 5,22%, N 17,26%, Cl 8,74%;
otrzymane: C 55,80%, H 5,17%, N 16,99%, Cl 8,52%.
IR (KBr): 3290, 1630, 1607, 1554.
1H-NMR (CDCl3, i400): 7,76 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,24 (dd, J1=1,7 Hz, J2=8,5 Hz, 1H), 7,07 (~dt, Jd=1,8 Hz, Jt=8,8 Hz, 1H), 6,47 (b, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,08 (m, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,03 (m, 4H).
13C-NMR (CDCI3, i400): 164,07 (d, J=251,0 Hz), 163,81, 160,83, 156,37, 139,79, 139,07, 122,81, 117,15, 112,37 (d, J=25,6 Hz), 97,38 (d, J=26,7 Hz), 57,44, 53,06, 40,53, 39,93, 34,34,30,31.
P r z y k ł a d 2
Otrzymywanie 4-(3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)piperydyno-1-ilo]propylo-amino}-5-chloro-2-metylo-2H-pirydazyno-3-onu
PL 206 824 B1
Mieszaninę 1,12 g (4 milimoli) 4-(3-bromopropyloamino)-5-chloro-2-metylo-2H-pirydazyno-3-onu, 20 cm3 acetonitrylu, 1,05 g (4,8 milimoli) 6-fluoro-3-piperydyno-4-ilo-1,2-benzizoksazolu i 0,87 cm3 trójetyloaminy utrzymuje się w stanie wrzenia mieszając przez 2 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną odparowuje się, i do surowego produktu dodaje się 30 cm3 wody. Warstwę wodną ekstrahuje się trzy razy stosując 30 cm3 octanu etylu za każdym razem. Połączone fazy organiczne przemywa się dwukrotnie stosując 30 cm3 wody za każdym razem i osusza ponad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu odparowuje się fazę organiczną i otrzymany surowy produkt rekrystalizuje się z 2-propanolu.
W ten sposób otrzymuje się 1,1 g (65,8%) tytułowego produktu. Temperatura topnienia: 117-119°C.
Analiza dla C20H23CIFN5O2 (419,89) obliczone: C 57,21%, H 5,52%, N 16,68%, Cl 8,44%;
otrzymane: C 56,94%, H 5,50%, N 16,57%, Cl 8,43%.
IR (KBr): 3200, 1611, 1493.
1H-NMR (CDCI3, i400): 8,16 (bdd, J1=5,3 Hz, J2=8,3 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,04 (~td, Jd=2,1 Hz, Jt=8,9 Hz, 1H), 3,92 (~q, J=6,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,14 (m, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,85 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, i400): 164,11 (d, J=250,6 Hz), 164,02 (d, J=13,4 Hz), 161,23, 156,48, 139,92, 139,45, 123,70 (d, J=10,7 Hz), 117,15, 112,15 (d, J=24,8 Hz), 105,82, 97,21 (d, J=26,7 Hz), 57,28, 53,73, 44,06, 39,88, 34,73, 30,01, 26,49.
P r z y k ł a d 3
Otrzymywanie 4-{3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)piperydyno-1-ilo]propylo-amino}-5-chloro-2H-pirydazyno-3-on 3
Mieszaninę 4,32 g (16 milimoli) 4-(3-bromopropyloamino)-5-chloro-2H-pirydazyno-3-onu, 80 cm3 acetonu, 4,11 g (168 milimoli) 6-fluoro-3-piperydyno-4-ilo-1,2-benzizoksazolu, 4,48 g (32 milimoli) węglanu potasu i 0,27 g (1,6 milimoli) jodku potasu utrzymuje się w stanie wrzenia mieszając przez 24 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się i surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 1:1:0,2 heksanu, octanu etylu i metanolu jako eluent. Frakcje zawierające produkt łączy się, odparowuje, pozostałość zawiesza się w eterze dwuetylowym, odsącza, i osusza.
W ten sposób otrzymuje się 1,94 g (30,0%) tytuł owego związku.
Temperatura topnienia: 198-200°C.
Analiza dla C19H21CIFN5O2:
obliczone: C 56,23%, H 5,22%, N 17,26%, Cl 8,74%;
otrzymane: C 55,80%, H 5,17%, N 16,99%, Cl 8,52%.
IR (KBr): 3348, 1615, 1494.
1H-NMR (CDCI3, i400): 12,82 (s, 1H), 8,22 (bdd, J1=5,6 Hz, J2=8,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,32 (m, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,4-3,0 (m, 5H), 2,4-2,0 (m, 6H), 1,84 (m, 2H).
13C-NMR (CDCI3, i400): 166,05 (d, J=250,3 Hz), 163,15 (d, J=14,5 Hz), 161,22, 156,94, 140,03, 139,53, 124,05 (d, J=11,1Hz), 117,19, 112,55 (d, J=25,3 Hz), 105,43, 97,20 (d, J=27,5 Hz), 56,06, 52,95, 42,74, 33,51, 29,53, 26,73.
P r z y k ł a d 4
Otrzymywanie 4-chloro-5-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)piperydyno-1-ilo]etylo-amino}-2-metylo-2H-pirydazyno-3-onu
Mieszaninę 1,9 g (8,6 milimoli) 4-chloro-5-(2-chloroetyloamino)-2-metylo-2H-pirydazyno-3-onu, 40 cm3 acetonitrylu, 2,07 g (9,4 milimoli) 6-fluoro-3-piperydyno-4-ilo-1,2-benzizoksazolu, 2,36 g (32 milimoli) węglanu potasu i 0,17 g (1,6 milimoli) jodku potasu utrzymuje się w stanie wrzenia mieszając przez 24 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną odsącza się przez warstwę węgla zawierającą siarczan magnezu, i odparowuje się warstwę organiczną. Surowy produkt rozpuszcza się w octanie etylu, przemywa wodą, i warstwę organiczną osusza się ponad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odsączeniu fazę organiczną odparowuje się i otrzymany surowy produkt rekrystalizuje się z octanu etylu.
W ten sposób otrzymuje się 2,8 g (80,5%) tytuł owego produktu.
Temperatura topnienia: 145-147°C.
Analiza dla C19H21CIFN5O2 (405,86) obliczone: C 56,23%, H 5,22%, N 17,26%, Cl 8,74%;
otrzymane: C 55,73%, H 5,26%, N 16,98%, Cl 8,98%.
IR (KBr): 3278, 1635,1616.
PL 206 824 B1 1H-NMR (CDCI3, i400): 7,66 (dd, J1=5,1 Hz, J2=8,7 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,25 (dd, J1=2,1 Hz, J2=8,5 Hz, 1H), 7,07 (~td, Jd=2,1 Hz, Jt=8,8 Hz, 1H), 5,62 (bt, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,40 (~q, J=5,6 Hz, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,75 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,10 (m, 4H).
13C-NMR (CDCI3, i400): 164,03 (d, J=250,6 Hz), 163,81 (d, J=13,4 Hz), 160,71,157,75, 144,04, 125,62, 122,35 (d, J=11,1 Hz), 117,13, 112,39 (d, J=25,6 Hz), 107,40, 97,40 (d, J=27,1 Hz), 56,02, 52,92, 40,11, 39,23, 34,20, 30,48.
P r z y k ł a d 5
Otrzymywanie 4-chloro-5-(3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)piperydyno-1-ilo]propylamino}-2-metylo-2H-pirydazyno-3-onu
Mieszaninę 2,4 g (10 milimoli) 4-chloro-5-(2-chloropropyloamino)-2-metylo-2H-pirydazyno-3-onu, 40 cm3 acetonitrylu, 2,46 g (11 milimoli) 6-fluoro-3-piperydyno-4-ilo-1,2-benzizoksazolu, 2,8 g węglanu potasu i 0,18 g jodku potasu utrzymuje się w stanie wrzenia mieszając przez 24 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej i odsącza. Przesącz zawiesza się w 100 cm3 wody mieszając i odsącza ponownie. Surowy produkt odsącza i rekrystalizuje się z acetonitrylu.
W ten sposób otrzymuje się 2,4 g (57,3%) tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 200-202°C.
Analiza dla C20H23CIFN5O2 (419,89) obliczone: C 57,21%, H 5,52%, N 16,68%, Cl 8,44%;
otrzymane: C 56,78%, H 5,48%, N 16,38%, Cl 8,44%.
IR (KBr): 3348, 1606.
1H-NMR (DMSO-d6, i400): 8,00 (dd, J1-5,3 Hz, J2-8,7 Hz, 7,91 (s, 1H), 7,68 (dd, J1=2,1 Hz, J2=:9,1 Hz, 1H), 7,28 (~dtm, Jd=2,1 Hz, Jt=9,0 Hz, 1H), 6,94 (bt, J~5,7 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,42 (~q, J=6,1 Hz, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,43 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,07 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 1,74 (~qn, J=6,4 Hz, 2H).
13C-NMR (DMSO-d6, i400): 163,81 (d, J=248,0 Hz), 163,15 (d, J=14,1 Hz), 161,56, 156,92, 144,84, 126,58, 123,89 (d, J=11,1 Hz), 117,44, 112,65 (d, J=25,2 Hz), 104,34, 97,27 (d, J=27,5 Hz), 56,07, 53,18, 41,66, 39,59, 33,52, 30,20, 26,08.
P r z y k ł a d 6
Otrzymywanie 5-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)piperydyno-1-ilo]etylo-amino}-2-metylo-2H-pirydazyno-3-onu 3
Mieszaninę 3,67 g (16,4 milimoli) 5-(2-chloroetyloamino)-2-metylo-2H-pirydazyno-3-onu, 90 cm3 acetonitrylu, 4,05 g (18,4 milimoli) 6-fluoro-3-piperydyno-4-ilo-1,2-benzizoksazolu, 6,84 g węglanu potasu i 0,37 g jodku potasu utrzymuje się w stanie wrzenia mieszając przez 24 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej i odsącza. Do przesączu dodaje się 100 cm3 wody, i fazę organiczną ekstrahuje się pięć razy stosując 50 cm3 dwuchlorometanu za każdym razem. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą, osusza ponad bezwodnym siarczanem magnezu, odsącza i odparowuje przy obniżonym ciśnieniu. Otrzymaną pozostałość zawiesza się w eterze dwuetylowym i odsącza. Surowy produkt otrzymany rekrystalizuje się z acetonitrylu.
W ten sposób otrzymuje się 3,4 g (55,9%) tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 200-202°C.
Analiza dla C19H22FN5O2 (371,42) obliczone: C 61,44%, H 5,97%, N 18,86%; otrzymane: C 62,00, H 5,98%, N 18,84%.
IR(KBr):3261, 1620, 1571, 1114.
1H-NMR (CDCI3, i400): 8,01 (dd, J1=5,4 Hz, J2=8,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J1=2,1 Hz, J2=9,1 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,28 (dd, J1=2,1 Hz, J2=8,5 Hz, 1H), 6,80 (bt, J=5,9 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,84 (m, 2H).
13C-NMR (DMSO-d6, i400): 163,80 (d, J=247,6 Hz), 163,16 (d, J=14,1 Hz), 161,52, 161,03, 149,17, 131,01, 123,95 (d, J=11,4 Hz), 117,44, 112,65 (d, J=25,2 Hz), 97,50 (d, J=27,5 Hz), 94,40, 56,11, 53,16, 39,49, 38,29, 33,54, 30,22.
P r z y k ł a d 7
Otrzymywanie 5-{3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)piperydyno-1-ilo]propylo-amino}-2-metylo-2H-pirydazyno-3-onu
Mieszaninę 4,12 g (17,3 milimoli) chlorowodorku 5-(3-chloropropyloamino)-2-metylo-2H-pirydazyno-3-onu, 100 cm3 acetonitrylu, 4,29 g (19,5 milimoli) 6-fluoro-3-piperydyno-4-ilo-1,2-benzizoksazolu, 7,24 g węglanu potasu i 0,39 g jodku potasu utrzymuje się w stanie wrzenia mieszając przez
PL 206 824 B1 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej i odsącza. Do przesączu dodaje się 150 cm3 wody i warstwę wodną ekstrahuje się 5 razy stosując 90 cm3 dwuchlorometanu za każdym razem. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą nasyconą chlorkiem sodu, osusza ponad siarczanem magnezu i przesącza przez węgiel aktywny. Warstwę organiczną odparowuje się przy obniżonym ciśnieniu, otrzymaną pozostałość zawiesza się w eterze dwuetylowym, następnie odsącza. Surowy produkt rekrystalizuje się z acetonitrylu.
W ten sposób otrzymuje się 4,14 g (62,2%) tytułowego związku. Temperatura topnienia: 163-165°C
Analiza dla C20H24FN5O2 (385,44) obliczone: C 62,32%, H 6,28%, N 18,17%; otrzymane: C 62,18%, H 6,27%, N 18,09%.
IR (KBr): 3264, 1624, 1591, 1119.
1H-NMR (CDCI3, i400): 7,71 (dd, J1=5,0 Hz, J2=8,7 Hz, 1H) 7,32 (s, 1H), 7,26 (dd, J1=2,1 Hz, J2=8,4 Hz, 1H), 7,10 (dt, Jd=2,1 Hz, Jt=8,8 Hz, 1H), 6,48 (b, 1H), 5,65 (d, J=2,7 Hz, 3,66 (s, 3H), 3,22 (m, 5H), 2,72 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,42 4H), 1,93(m, 2H).
13C-NMR (DMSO-d6, i400): 164,26 (d, J=251,8 Hz), 164,00 J=13,7 Hz), 162,23, 160,42, 148,81, 130,69, 122,29 (d, J=11,1 Hz), 117,22, 112,61 (d, J=25,2 Hz), 97,52 (d, J=26,7 Hz), 96,38, 57,21, 53,22, 42,31, 38,94, 33,70, 30,16, 23,92.
P r z y k ł a d 8
Otrzymywanie 5-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-il)piperydyno-1-ilo]etylo-amino}-4-chloro-2H-pirydazyno-3-onu 3
Mieszaninę 5,6 g (22,2 milimoli) 5-(3-bromoetyloamino) chloro-2H-pirydazyno-3-onu, 16 cm3 absolutnego dwumetyloformamidu, 5,62 g (25,5 milimola) 6-fluoro-3-piperydyno-4-ilo-1,2-benzizoksazolu, 8,85 cm3 trójetyloaminy oraz 0,44 g jodku potasu miesza się w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej i dodaje się kroplami roztwór 5,46 g węglanu sodu w 50 cm3 wody. Mieszaninę miesza się przez pół godziny, otrzymaną zawiesinę odsącza się i materiał oddzielony przez odsączenie przemywa się 3 razy stosując 20 cm3 wody za każdym razem. Otrzymany surowy produkt rozpuszcza się w mieszaninie 9:1 acetonitrylu i wody utrzymując stan wrzenia, odsącza gdy jest gorąca, i roztwór macierzysty odparowuje się do trzeciej części pierwotnej pojemności.
Następnie roztwór macierzysty schładza się wodą i miesza przez 2 godziny. Otrzymane kryształy odsącza się.
W ten sposób otrzymuje się 6,75 g (77,6%) tytułowego związku. Temperatura topnienia: 229-231°C.
Analiza dla C18H19CIFN5O2 (391,84) obliczone: C 55,18%, H 4,89%, Cl 9,05%, N 17,87%;
otrzymane: C 54,79%, H 4,94%, Cl 8,75%, N 17,56%.
IR (KBr): 3305, 3141, 1641, 1607.
1H-NMR (DMSO-d6, i400): 12,58 (bs, 1H), 7,96 (dd, J1=5,3 Hz, J2=8,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,68 (dd, J1=2,1 Hz, J2=9,1 Hz, 1H), 7,30 (~td, Jd=2,1 Hz, Jt= 9,1 Hz, 1H), 6,42 (bt, J=5,9 Hz, 1H), 3,47 (~q, J=6,1 Hz, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,57 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).
13C-NMR (DMSO-d6, i400): 163,79 (d, J=248,0 Hz), 163,18 (d, J=14,1 Hz), 161,46, 157,98, 145,28, 128,09, 127,96, 123,90 (d, J=11,0 Hz), 123,80 (d, J=8,7 Hz), 117,37 (d, J=0,8 Hz), 112,72 (d, J=24,0 Hz), 112,66 (d, J=24,8 Hz), 104,40, 97,61 (d, J=27,1 Hz), 97,45 (d, J=27,5 Hz), 57,23, 57,40, 53,12, 39,70, 33,54, 33,44, 30,40.
P r z y k ł a d 9
Otrzymywanie 5-(2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)piperydyno-1-ilo]etylo-amino)-2H-pirydazyno-3-onu
Mieszaninę 2,72 g (12,9 milimoli) chlorowodorku 5-(2-chloroetyloamino)-2H-pirydazyno-3-onu, 11 cm3 absolutnego dwumetyloformamidu, 5,0 g (22,7 milimoli) 6-fluoro-3-piperydyno-4-ilo-1,2-benzizoksazolu, 6,3 cm3 trójetyloaminy i 0,21 g jodku potasu miesza się w temperaturze chłodnicy zwrotnej przez 8 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej i odsącza. Do roztworu macierzystego dodaje się kroplami roztwór 2,6 g wodorowęglanu sodu w 40 cm3 wody. Otrzymany osad odsącza się, zawiesza w 100 ml dwuchlorometanu, miesza przez 30 minut, następnie odsącza ponownie. Otrzymany surowy produkt rekrystalizuje się w mieszaninie 4:1 wody i acetonitrylu. Powstałe kryształy odsącza się.
W ten sposób otrzymuje się 2,98 g (64,6%) tytułowego związku. Temperatura topnienia: 97-99°C.
PL 206 824 B1
Analiza dla C18H20FN5O2 (357,39) obliczone: C 60,49%, H 5,64%, N 19,60%; otrzymane: C 59,97%, H 5,74%, N 19,28%.
IR (KBr): 3261, 1616, 1272, 1176.
1H-NMR (DMSO-d6, i400): 11,92 (bs, 1H), 8,00 (dd, J1=5,0 Hz, J2=8,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J1=2,2
Hz, J2=9,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,28 (td, Jd=2,2 Hz, Jt=9,0 Hz, 1H), 6,84 (bt, J=5,2 Hz, 1H),
5,42 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,56 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,87(m, 2H).
13C-NMR (DMSO-d6, i400): 163,80 (d, J=248,0 Hz), 163,16 (d, J=14,1 Hz), 162,34, 161,5,
149,43, 131,67, 123,93 (d, J=11,4 Hz), 117,42, 112,64 (d, J=25,2 Hz), 97,49 (d, J=27,1 Hz), 94,36, 56,10, 57,40, 53,16, 39,37, 33,56, 30,22.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (|), w którymR oznacza atom wodoru lub grupę C1-4 alkilową,X i Y oznaczają niezależnie atom wodoru, atom chlorowca lub grupę o wzorze (II) pod warunkiem, że jedno z X i Y oznacza zawsze grupę o wzorze (II), a drugie oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, w którym to wzorze (II) n ma wartość 1 lub 2, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami.
- 2. Pochodna 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze ogólnym (I), według zastrz. 1, w którymR oznacza wodór lub grupę C1-4 alkilową;X oznacza wodór lub halogen;Y oznacza grupę o wzorze ogólnym (II) i n wynosi 1 lub 2, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami.
- 3. Pochodna według zastrz. 2, w którymR oznacza metyl;X oznacza chlor;Y oznacza grupę o wzorze ogólnym (II) i n wynosi 1 lub 2, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
- 4. Pochodna według zastrz. 3: 4-chloro-5-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-piperydyno-1-ilo]-etylo-amino]-2-metylo-2H-pirydazyno-3-on oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami.PL 206 824 B1
- 5. Pochodna według zastrz. 3: 4-chloro-5-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-piperydyno-1-ilo]-propyloamino]-2-metylo-2H-pirydazyno-3-on i jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami.
- 6. Pochodna 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze ogólnym (I) według zastrz. 1, w którymR jest atomem wodoru lub grupą C1-4 alkilową;X oznacza grupę o wzorze ogólnym (II);Y oznacza wodór lub chlor i n wynosi 1 lub 2 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
- 7. Pochodna. 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze ogólnym (I) według zastrz. 6, w którymR oznacza wodór lub metyl;X oznacza grupę o wzorze ogólnym (II)Y oznacza chlor i n wynosi 1 lub 2 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
- 8. Sposób otrzymywania pochodnej 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (I), w którym R, X i Y są jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami, znamienny tym, żea) do otrzymywania pochodnej 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (I) w którym Y oznacza grupę o wzorze (II)X, R i n są jak zdefiniowano w związku o wzorze (I); pochodną alkilaminopirydazyno-3-onu o wzorze (III) w którym Z oznacza atom chlorowca, R, X i n są jak określono powyżej, poddaje się reakcji z 6-fluoro-3-piperydyno-4-ilo-1,2-benzizoksazolem o wzorze (jV)PL 206 824 B1 w oboję tnym rozpuszczalniku organicznym, lubb) do otrzymywania pochodnej 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (I) w którym X oznacza grupę o wzorze (II)Y, R i n są jak zdefiniowano w-związku o wzorze (I), pochodną alkilaminopirydazyno-3-onu o wzorze (V), w którym Z oznacza atom chlorowca, R, Y i n są jak określono powyżej, poddaje się reakcji z 6-fluoro-3-piperydyno-4-ilo-1,2-benzizoksazolem o wzorze (jV) w obojętnym rozpuszczalniku organicznym;lubc) do otrzymywania pochodnej 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (j), w którym X oznacza atom chlorowca, Y oznacza grupę o wzorze (jj)PL 206 824 B1 i/lub Y oznacza atom chlorowca, X oznacza grupę o wzorze (II}, R i n są jak zdefiniowano w związku o wzorze (I), pochodną dwuhalopirydazyno-3-onu o wzorze (VI)W którym X' i Y' oznaczają atom chlorowca, R jest jak określono powyżej, poddaje się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym reakcji z pochodną benzizoksazolu o wzorze (VII), w którym n jest jak określono powyżej;oraz, jeśli to pożądane, otrzymaną pochodną 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (I) przekształca się w jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami lub uwalnia z jej soli addycyjnej z kwasami.
- 9. Kompozycja farmaceutycznia, obejmująca oprócz zwykłego nośnika(ów) pochodną 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (I), w którym n, R, X i Y są jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami.
- 10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, obejmująca pochodną 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (I), w którym n, R, X i Y są jak zdefiniowano w zastrz. 2, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami jako składnika aktywnego.
- 11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 10, obejmująca pochodną 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (I), w którym n, R, X i Y są jak zdefiniowano w zastrz. 3, lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami jako składnik aktywny.
- 12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, obejmująca 4-chloro-5-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-piperydyno-1-ilo]-etyloamino]-2-metylo-2H-pirydazyno-3-on lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami jako składnik aktywny.
- 13. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, obejmująca 4-chloro-5-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ilo)-piperydyno-1-ilo]-propylo-amino]-2-metylo-2H-pirydazyno-3-on lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami jako składnik aktywny.
- 14. Zastosowanie pochodnej 2H-pirydazyno-3-onu o wzorze (I), w którym n, R, X i Y są jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami do wytwarzania leku o działaniu neuroleptycznym do leczenia schizofrenii.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0103063A HU225955B1 (en) | 2001-07-26 | 2001-07-26 | Novel 2h-pyridazin-3-one derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL367447A1 PL367447A1 (pl) | 2005-02-21 |
| PL206824B1 true PL206824B1 (pl) | 2010-09-30 |
Family
ID=89979562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL367447A PL206824B1 (pl) | 2001-07-26 | 2002-07-24 | Pochodne 2H-pirydazyn-3-onu, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz sposób otrzymywania tych pochodnych i ich zastosowanie |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7098210B2 (pl) |
| EP (1) | EP1417206B1 (pl) |
| JP (1) | JP4249012B2 (pl) |
| KR (1) | KR100909514B1 (pl) |
| CN (1) | CN1247571C (pl) |
| AR (2) | AR036248A1 (pl) |
| AT (1) | ATE466859T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002321669B8 (pl) |
| BR (1) | BR0211440A (pl) |
| CA (1) | CA2453917C (pl) |
| CY (1) | CY1110240T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ2004123A3 (pl) |
| DE (1) | DE60236294D1 (pl) |
| DK (1) | DK1417206T3 (pl) |
| EA (1) | EA006246B1 (pl) |
| ES (1) | ES2345541T3 (pl) |
| HU (1) | HU225955B1 (pl) |
| MA (1) | MA27867A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA04000814A (pl) |
| NO (1) | NO326155B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ531154A (pl) |
| PL (1) | PL206824B1 (pl) |
| PT (1) | PT1417206E (pl) |
| SI (1) | SI1417206T1 (pl) |
| SK (1) | SK552004A3 (pl) |
| WO (1) | WO2003010166A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200400482B (pl) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227255B1 (en) * | 2002-04-26 | 2010-12-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Novel piperidine-alkyl-amino-pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for the preparation of the active ingredient |
| US7852298B2 (en) | 2005-06-08 | 2010-12-14 | Ignis Innovation Inc. | Method and system for driving a light emitting device display |
| US9489891B2 (en) | 2006-01-09 | 2016-11-08 | Ignis Innovation Inc. | Method and system for driving an active matrix display circuit |
| US9269322B2 (en) | 2006-01-09 | 2016-02-23 | Ignis Innovation Inc. | Method and system for driving an active matrix display circuit |
| JP5164857B2 (ja) | 2006-01-09 | 2013-03-21 | イグニス・イノベイション・インコーポレーテッド | アクティブマトリクスディスプレイ回路の駆動方法および表示システム |
| HUP0600555A3 (en) * | 2006-07-03 | 2008-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Use of 4-chloro-5-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benz[d]izoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethylamino}2-methyl-3(2h)-piridazinon for the production of pharmaceutical compositions for influencing cognitive functions and causing neuroprotective effect |
| US8614652B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-12-24 | Ignis Innovation Inc. | System and driving method for light emitting device display |
| CA2637343A1 (en) | 2008-07-29 | 2010-01-29 | Ignis Innovation Inc. | Improving the display source driver |
| US9370075B2 (en) | 2008-12-09 | 2016-06-14 | Ignis Innovation Inc. | System and method for fast compensation programming of pixels in a display |
| US8633873B2 (en) | 2009-11-12 | 2014-01-21 | Ignis Innovation Inc. | Stable fast programming scheme for displays |
| CA2687631A1 (en) | 2009-12-06 | 2011-06-06 | Ignis Innovation Inc | Low power driving scheme for display applications |
| CA2696778A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-17 | Ignis Innovation Inc. | Lifetime, uniformity, parameter extraction methods |
| US20140368491A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-12-18 | Ignis Innovation Inc. | Pixel circuits for amoled displays |
| US9351368B2 (en) | 2013-03-08 | 2016-05-24 | Ignis Innovation Inc. | Pixel circuits for AMOLED displays |
| US9886899B2 (en) | 2011-05-17 | 2018-02-06 | Ignis Innovation Inc. | Pixel Circuits for AMOLED displays |
| EP3404646B1 (en) | 2011-05-28 | 2019-12-25 | Ignis Innovation Inc. | Method for fast compensation programming of pixels in a display |
| US9747834B2 (en) | 2012-05-11 | 2017-08-29 | Ignis Innovation Inc. | Pixel circuits including feedback capacitors and reset capacitors, and display systems therefore |
| US9786223B2 (en) | 2012-12-11 | 2017-10-10 | Ignis Innovation Inc. | Pixel circuits for AMOLED displays |
| US9336717B2 (en) | 2012-12-11 | 2016-05-10 | Ignis Innovation Inc. | Pixel circuits for AMOLED displays |
| WO2014124755A1 (de) | 2013-02-18 | 2014-08-21 | Jürgen Von Der Ohe | Verfahren und vorrichtung zum kaltstrahlreinigen |
| CA2894717A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-19 | Ignis Innovation Inc. | Optoelectronic device characterization in array with shared sense line |
| US9721505B2 (en) | 2013-03-08 | 2017-08-01 | Ignis Innovation Inc. | Pixel circuits for AMOLED displays |
| CA2873476A1 (en) | 2014-12-08 | 2016-06-08 | Ignis Innovation Inc. | Smart-pixel display architecture |
| CA2886862A1 (en) | 2015-04-01 | 2016-10-01 | Ignis Innovation Inc. | Adjusting display brightness for avoiding overheating and/or accelerated aging |
| US10657895B2 (en) | 2015-07-24 | 2020-05-19 | Ignis Innovation Inc. | Pixels and reference circuits and timing techniques |
| US10373554B2 (en) | 2015-07-24 | 2019-08-06 | Ignis Innovation Inc. | Pixels and reference circuits and timing techniques |
| CA2898282A1 (en) | 2015-07-24 | 2017-01-24 | Ignis Innovation Inc. | Hybrid calibration of current sources for current biased voltage progra mmed (cbvp) displays |
| CA2908285A1 (en) | 2015-10-14 | 2017-04-14 | Ignis Innovation Inc. | Driver with multiple color pixel structure |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE62890B1 (en) * | 1988-12-06 | 1995-03-08 | Hafslund Nycomed Pharma | New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure |
| IL117646A (en) | 1995-04-12 | 2000-06-01 | Ferrer Int | 7-¬3-¬4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazole-3-YL)piperidin-1-YL¾propoxy¾3-alkyl-chromen-4-ones their preparation their uses and pharmaceutical compositions comprising them |
-
2001
- 2001-07-26 HU HU0103063A patent/HU225955B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-24 DK DK02755381.7T patent/DK1417206T3/da active
- 2002-07-24 AU AU2002321669A patent/AU2002321669B8/en not_active Ceased
- 2002-07-24 EA EA200400223A patent/EA006246B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-24 AT AT02755381T patent/ATE466859T1/de active
- 2002-07-24 EP EP02755381A patent/EP1417206B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-24 SI SI200230914T patent/SI1417206T1/sl unknown
- 2002-07-24 DE DE60236294T patent/DE60236294D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-24 CA CA002453917A patent/CA2453917C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-24 US US10/484,619 patent/US7098210B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-24 CZ CZ2004123A patent/CZ2004123A3/cs unknown
- 2002-07-24 WO PCT/HU2002/000072 patent/WO2003010166A1/en not_active Ceased
- 2002-07-24 JP JP2003515525A patent/JP4249012B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-24 KR KR1020047001151A patent/KR100909514B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-24 PL PL367447A patent/PL206824B1/pl unknown
- 2002-07-24 SK SK55-2004A patent/SK552004A3/sk unknown
- 2002-07-24 PT PT02755381T patent/PT1417206E/pt unknown
- 2002-07-24 BR BR0211440-2A patent/BR0211440A/pt active Search and Examination
- 2002-07-24 NZ NZ531154A patent/NZ531154A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-24 MX MXPA04000814A patent/MXPA04000814A/es active IP Right Grant
- 2002-07-24 CN CNB028163737A patent/CN1247571C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-24 ES ES02755381T patent/ES2345541T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-26 AR ARP020102834A patent/AR036248A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-19 MA MA27487A patent/MA27867A1/fr unknown
- 2004-01-20 NO NO20040268A patent/NO326155B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-01-22 ZA ZA2004/00482A patent/ZA200400482B/en unknown
-
2010
- 2010-07-22 CY CY20101100690T patent/CY1110240T1/el unknown
-
2012
- 2012-11-08 AR ARP120104216A patent/AR088808A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL206824B1 (pl) | Pochodne 2H-pirydazyn-3-onu, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz sposób otrzymywania tych pochodnych i ich zastosowanie | |
| AU2002321669A1 (en) | Novel 2H-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient | |
| AU779081B2 (en) | Naphthyridine derivatives | |
| TW200836729A (en) | Dihydropyridine derivatives as useful as protein kinase inhibitors | |
| EP1505063A1 (en) | Benzimidazole derivatives | |
| CA2885476A1 (en) | Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof | |
| JP2001515899A (ja) | テトラヒドロガンマ−カルボリン類 | |
| JP7110338B2 (ja) | ムスカリンｍ１受容体陽性アロステリックモジュレーターである多環式アミド類 | |
| JP5819397B2 (ja) | Ｔｒｐｖ４拮抗薬 | |
| CA2808246A1 (en) | Arylosulfonamides for the treatment of cns diseases | |
| JP2006522775A (ja) | 置換された４−フェニル−４−’１ｈ−イミダゾール−２−イル！−ピペリジン誘導体および抗抑鬱および不安緩解活性を有する選択性非ペプチドデルタオピオイドアゴニストとしてのそれらの使用 | |
| JPH01193264A (ja) | 精神分裂病の治療に有効な１−（（５−（（４−置換−１−ピペラジニル）メチル）−ピロール−２−イル又はフラン−２−イル）メチル−２−ピペリジノン類 | |
| EP0765323B1 (en) | 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1-piperidinyl-propoxy-chromen-4-one derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety | |
| JP2010529171A (ja) | 新規化合物 | |
| JP2021104931A (ja) | 含窒素複素環を有するジベンゾアゼピン誘導体 | |
| US20070265300A1 (en) | Pyridine Derivatives of Alkyl Oxindoles as 5-Ht7 Receptor Active Agents | |
| HK1067626B (en) | Novel 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient | |
| US5681836A (en) | Methanesulfonate salts of antipsychotic benzofuran derivatives | |
| CZ20041085A3 (cs) | Nové piperidinyl-alkylamino-pyridazinonové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice je obsahující | |
| WO2010083645A1 (en) | PYRIMIDO[5,4-e][1,2,4]TRIAZINES AND USES THEREOF |