ES2345541T3 - Nuevos derivados de 2h-piridazina-3-ona, composiciones farmaceuticas que contienen los mismos y procedimiento para la preparacion del principio activo. - Google Patents
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Abstract
Derivado de 2H-piridazina-3-ona de fórmula **(Ver fórmula)** en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, X e Y representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo de fórmula **(Ver fórmula)** con la condición de que uno de X e Y tenga siempre el significado de un grupo de la fórmula II, y a continuación, el otro represente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, en el que en la fórmula II n posea un valor de 1 ó 2, y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
Description
Nuevos derivados de
2H-piridazina-3-ona,
composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y procedimiento
para la preparación del principio activo.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de
2H-piridazina-3-ona, a
composiciones farmacéuticas que contienen los mismos como
principios activos, y a un procedimiento para la preparación del
principio activo. Los nuevos compuestos poseen un efecto
neuroléptico y pueden utilizarse, principalmente, para el
tratamiento de la esquizofrenia.
Las enfermedades psiquiátricas que incluyen
patrones clínicos afectivos (esquizofrenia, ansiedad, depresión),
constituyen un gran reto para la ciencia médica. Aproximadamente el
1% de la población padece esquizofrenia. Sin embargo, la reciente
terapia medicamentosa no es completamente apropiada para el
tratamiento de la enfermedad. Clínicamente, la esquizofrenia se
caracteriza por dos síndromes que son fundamentalmente distintos
etiológicamente y como respuesta a la terapia de la enfermedad. Son
los denominados síntomas productivos o positivos (halucinaciones,
ideas delirantes), y síntomas negativos o deficitarios (la vida
emocional deviene vacía, mudez) [Crow, T.J., Brit. Med. J., 280,
66, (1980)]. Se cree que la formación de los síntomas productivos
se debe a la hiperfunción del sistema dopaminérgico mesolímbico
[Khan, R.S. y Davis, K.L. The Fourth Reneration of Progress,
editor:Bloom, F.E. y Kupfer, D.J., Raves Press, New York, pág 1215
(1995)] y que estos síntomas pueden controlarse bien por los
denominados neurolépticos clásicos (haloperidol, clorpromacina). Sin
embargo, en el caso de los síntomas negativos, la hipofunción del
sistema dopaminérgico mesolímbico es característica [Kanable, M.B. y
Winberger D.M., Psychopharmacology, 11, 123,(1997)], y entonces,
los medicamentos anteriormente mencionados no son efectivos, es
más, pueden provocar un deterioro de los síntomas negativos. Los
denominados neurolépticos convencionales (haloperidol,
clorpromacina), que son primariamente antagonistas de los receptores
D_{2} de la dopamina, dominan la terapia hasta la fecha.
Consecuentemente, tal como se ha mencionado anteriormente, existen
numerosos efectos secundarios desfavorables, siendo ineficaces en
uno de los síndromes de la esquizofrenia (síntomas negativos)
[Ellenbroek, B.A. Pharmacol.Ther..,57,1 (1993)].
Después del descubrimiento de los receptores
5-HT_{2A} [Leysen et al., Biochem.
Pharmacol., 27,307 (1978)], el papel de estos receptores mejoró la
calificación en el efecto terapéutico contra la esquizofrenia. La
clozapina fue el primer medicamento que se unió a los receptores
5-HT_{2A} más intensamente que los receptores
D_{2}, sin presentar los efectos secundarios desfavorables que
caracterizan a los medicamentos convencionales, controlando además
la clozapina, también bien, los síntomas negativos [Melzer, H.Y.,
Schizophr. Bull., 17, 263 (1991)]. La clozapina fue seguida por
varios neurolépticos nuevos de la siguiente generación tales como la
olanzapina, el seroquel, etc, pudiéndose considerar, sin embargo,
la clozapina, como el neuroléptico estándar atípico. También, los
nuevos medicamentos atípicos mencionados anteriormente son
igualmente efectivos en el caso de los síntomas positivos
(alucinación, ideas delirantes) y negativos (vacío de la vida
emocional, mudez) que caracterizan a la esquizofrenia.
Los derivados de
3-(1-sustituido-4-piperidinil)-1,2-benzisoxazólicos
que poseen actividad neuroléptica se describen en el artículo J.
Med.Chem., 28 (6) 761-769 (1985). Los derivados de
3(2H)-piridazinónicos con actividad
antiarrítmica se conocen a partir de la patente US-P
nº 5.395.934.
El objetivo de la invención es preparar nuevos
compuestos que, teniendo efecto neuroléptico que influencie
favorablemente ambos síndromes esquizofrénicos, sean más efectivos
que la clozapina y no posean efectos secundarios ni
extrapiramidales ni endocrinos.
Más particularmente, la invención se refiere a
nuevos derivados de
2H-piridazina-3-ona de
fórmula
en la
que
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-4},
X e Y representan, independientemente, un átomo
de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo de fórmula
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con la condición de que uno de
entre X e Y tenga siempre el significado de un grupo de la fórmula
II, y a continuación, el otro represente un átomo de hidrógeno o un
átomo de halógeno, en el que en la fórmula
II
n posea un valor de 1 ó 2,
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente
aceptables.
Se encontró que los derivados de
2H-piridazina-3-ona
sustituidos por un grupo
(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-piperidín-1-yalquilamino
poseen un efecto neuroléptico muy favorable y pueden utilizarse
para el tratamiento de ambos síntomas de la esquizofrenia.
En la descripción de las reivindicaciones, un
grupo alquilo C_{1-4} es un grupo metilo, un grupo
etilo, un grupo isopropilo, un grupo n-propilo, un
grupo n-butilo, un grupo sec-butilo,
un grupo isobutilo o un grupo tert-butilo,
preferentemente un grupo metilo.
Un átomo de halógeno es un átomo de fluoro,
cloro, bromo o yodo, preferentemente un átomo de cloro.
Bajo las sales ácidas de adición apropiadas
farmacéuticamente de los derivados de
2H-piridazina-3-ona de la
fórmula I, se significan las sales ácidas no tóxicas de adición de
los compuestos formados con ácidos inorgánicos tales como el
clorhídrico, bromhídrico, y ácido sulfúrico, fosfórico, etc, o de
ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido
succínico, ácido cítrico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, etc.
Un subgrupo preferido de los compuestos de la
invención está formado por derivados de
2H-piridazina-3-ona de la
fórmula I y de sus sales ácidas de adición farmacéuticamente
apropiadas, en el que:
X representa un grupo de la fórmula II,
Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de
halógeno,
R y n son tal como se definen en conexión con la
fórmula I.
Dentro del subgrupo anterior, los derivados de
2H-piridazina-3-ona
especialmente preferidos de la fórmula I y sus sales ácidas de
adición farmacéuticamente apropiadas son aquéllas que, en las que Y
representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro, R representa
un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, X representa un grupo de
la fórmula II, en el que n se define en conexión con la fórmula
I.
Otro subgrupo preferido de los compuestos de la
invención está formado por derivados de
2H-piridazina-3-ona de la
fórmula I y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente adecuadas,
en las que
Y representa un grupo de la fórmula II,
X representa un átomo de hidrógeno o un átomo de
halógeno,
R y n son tal como se definen en conexión con la
fórmula I.
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Dentro del subgrupo anterior, los derivados de
2H-piridazina-3-ona de la
fórmula I, especialmente preferidos, y sus sales ácidas de adición
farmacéuticamente apropiadas, son aquéllas en las que X representa
un átomo de cloro, R significa un grupo metilo, Y representa un
grupo de la fórmula II, en el que n se define en conexión con la
fórmula I.
Además de los compuestos especialmente
preferidos definidos anteriormente, los siguientes son
apropiados:
- 4-cloro-5-(2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidina-1-il]etilamino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona,
- 4-cloro-5-(3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidina-1-il]propil-amino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona,
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente
apropiadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se preparan de la
siguiente manera:
- a)
- para la preparación de un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, en la que Y representa un grupo de la fórmula II, y X, R y n se definen en conexión con la fórmula I, un derivado de alquilaminopiridazina-3-ona de la fórmula
- \quad
- en la que Z representa un grupo saliente, y R, Y y n representan lo mismo que anteriormente, reacciona con el 6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2 -benzisoxazol de fórmula
- \quad
- o
- b)
- para la preparación de un derivado de 2-H-piridazina-3-ona de la fórmula I, en el que X representa un grupo de la fórmula II, Y, R y n, son tal como se definen en conexión con la fórmula I, un derivado de alquilaminopiridazina-3-ona de fórmula
- \quad
- en la que Z representa un grupo saliente, R,Y y n son como se han representado anteriormente, reacciona con 6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2 benzisoxazol de la fórmula IV; o
\global\parskip1.000000\baselineskip
- c)
- para la preparación de un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, en la que X representa un átomo de halógeno, Y representa un grupo de la fórmula II, y/o Y representa un átomo de halógeno, X representa un grupo de la fórmula II, y R y n son tal como se definen en conexión con la fórmula I, un derivado de dihalo-piridazina-3-ona de fórmula
- \quad
- en la que X' e Y' significan un átomo de halógeno, R es tal como se representa anteriormente, reacciona con un derivado benzisoxazólico de la fórmula VII
- \quad
- en la que n es tal como representa anteriormente;
y, si se desea, un derivado de
2H-piridazina-3-ona obtenido
de la fórmula I se convierte en su sal ácida de adición
farmacéuticamente adecuada, o se libera a partir de su sal ácida de
adición.
Los procedimientos a), b) y c) de la invención
se llevan a cabo según procedimientos conocidos a partir de la
literatura [por ejemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry,
Reactions, Mechanism and Structure, 4ª edición, John Wiley &
Sons, New York, 1992]. En el caso del procedimiento c) de la
invención, habitualmente, una mezcla de los compuestos de la
fórmula I, forma, es decir, un compuesto de la fórmula I, en el que
X representa un grupo de la fórmula II e Y representa un átomo de
halógeno y un compuesto de la fórmula I, en el que X representa un
átomo de halógeno e Y representa un grupo de la fórmula II,
definiéndose R y n en conexión con la fórmula I, dependiendo de los
compuestos del inicio. Los componentes de la mezcla se separan
mediante los procedimientos convencionales de la química orgánica
preparativa, por ejemplo, la cristalización fraccionada.
Un derivado de
2H-piridazina-3-ona
de la fórmula I puede reaccionar con un ácido orgánico o inorgánico
de una forma conocida per se para obtener su sal ácida de
adición farmacéuticamente apropiada, o puede liberarse a partir de
su sal ácida de adición utilizando una base orgánica o inorgánica
apropiada.
Los derivados de
alquilaminopiridazina-3-ona de las
fórmulas III y V que se utilizan como sustancias iniciales, pueden
prepararse mediante el procedimiento que se describe en la petición
de patente internacional nº PCT/HU98/00054.
El
6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2-benzisoxazol
de la fórmula IV, se describió en el artículo J. Med. Chem.,
28(6),761-769 (1985).
Los derivados
dihalopiridazina-3-ona de la fórmula
VI, son también conocidos [J.Chem.Soc.1948,2192,2194].
El benzisoxazol, derivado de la fórmula VII
puede prepararse a partir de la
6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2-benzisoxazol
de la fórmula IV mediante amino-alquilación, de una
forma conocida a partir de la literatura [Arch.Pharm.,
329(1) 3-10 (1996); J. Med.Chem., 28 (12),
1934-1943 (1985)].
La actividad farmacológica de los derivados de
2H-piridazina-3-ona de la
fórmula I, se estudió en los siguientes ensayos.
El efecto antipsicótico (neuroléptico) se midió
determinando la inhibición del reflejo condicionado aprendido de
evitación. Al principio del procedimiento, se utilizaron para los
experimentos ratas Wistar de 120 a 150 g de peso corporal. El
dispositivo experimental fue el denominado "recinto lanzadera"
formado por dos recintos de un tamaño de 24 cm x 24,5 cm x 23 cm
separados uno de otro mediante un tabique. Los dos recintos estaban
conectados por un orificio de 6 cm x 9 cm. Durante el ensayo, la
tarea de los animales consistió en pasar de un recinto a otro a
través del orificio, en caso de un estímulo de aviso, evitando, así,
el estímulo de castigo (no condicionado). El estímulo
(condicionado) de aviso apareció en el recinto en el que el animal
permanecía. El estímulo condicional (CS) era una luz blanca
destelleante (1 Hz) que duraba 15 segundos. el estímulo no
condicionado (US) fue un choque eléctrico al azar en las plantas de
las extremidades, con una intensidad de 0,6 mA que aparecía en los
últimos 5 segundos del estímulo condicionado. El paso de un recinto
del recinto-lanzadera al otro durante el estímulo
condicionado se consideró una respuesta de evitación, mientras que
el paso durante el estímulo no condicionado se consideró una
respuesta de escape. Ambas respuestas detuvieron el estímulo
actual, y el ensayo finalizó. el intervalo entre las pruebas (ITI)
fue de 15 segundos. En un día, se llevaron a cabo 80 ensayos. La
ejecución del aprendizaje se midió como la relación del número de
respuestas exitosas de evitación con respecto al número total del
porcentaje de ensayos. El efecto de los neurolépticos se determinó
en los animales mostrando una ejecución de por lo menos el 75%
después de la estabilización del reflejo condicionado. Los
compuestos de prueba se administraron a las ratas una vez a la
semana, 1 hora antes de la serie de experimentos. Cuando se evaluó
el efecto de los neurolépticos en cada grupo, lo que los animales
habían llevado a cabo en el día antes, se utilizó como control. A
partir de los datos obtenidos, se determinó la dosis del 50% de
inhibición (ID_{50}). Estos valores se proporcionan en la Tabla
1. Como substancias de referencia se utilizaron la clorpromazina
[2-cloro-10-(3-dimetilaminopropil)fenotiazina]
y la clozapina
[8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina].
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Los resultados que se proporcionan en la Tabla 1
indican que cada compuesto ensayado de la invención, inhibió de
modo efectivo la respuesta condicionada de evitación. Su eficacia
sobrepasó la de las moléculas de referencia por lo menos en un
orden de magnitud.
Se utilizaron en los experimentos ratones NMRl
macho de 20 a 24 g de peso corporal. Los animales se sometieron a
tratamiento con la substancia transportadora y la de ensayo (20 ml
de volumen/kg de peso corporal), respectivamente, y entonces, 30
minutos después, para habitación, se dispusieron en jaulas de
alambre de 12 cm x 12 cm x 12 cm de tamaño que podían estar
cubiertas por placas de plexiglás. Después de 30 minutos, se
administró 1 ml/kg de clorhidrato de apomorfina a los animales en
un volumen de 10 ml/kg, subcutáneamente. La medición del
comportamiento estereotipado empezó enseguida después del
tratamiento con apomorfina y continuó durante 25 minutos. La
medición se llevó a cabo mediante una escala que mostraba los
siguientes 5 grados:
- 0 puntos:
- comportamiento normal que corresponde al de los animales control.
- 1 punto:
- actividad exploratoria permanente, oliendo o moviendo la cabeza hacia un lado de vez en cuando.
- 2 puntos:
- movimiento cefálico continuo intenso u oliendo, actividad exploratoria periódica.
- 3 puntos:
- lamer, morder, corroer de vez en cuando, alternando con oloración intensa o movimientos cefálicos, actividad locomotora que dura un tiempo muy corto.
- 4 puntos:
- acción intensa continua de lamer y/o de corroer en el mismo lugar, sin ninguna actividad exploratoria o locomotora.
La postura cuando el ratón trepó sobre el
tabique vertical con por lo menos tres patas, se consideró como
"trepa". La evaluación se llevó a cabo en los últimos 10
minutos de la observación, sobre la base sí/no (+/-).
Evaluación de la estereotipia: en el caso de
cada animal, el valor más alto de puntos obtenido durante la
observación se tomó en consideración y se registró, respectivamente.
A partir del máximo valor de puntos, se calculó el promedio para
cada grupo, que se relacionó con el promedio del grupo control para
calcular el porcentaje del efecto. A partir de estos últimos
valores, basados en la relación dosis/efecto, se calculó el valor
de ID_{50} (dosis que provoca el 50% de la inhibición) mediante
regresión lineal.
Evaluación de la trepa: cuando se evaluó el
efecto inhibitorio, se tomó en consideración el número de animales
que exhibían trepa. Se calculó la frecuencia en cada grupo,
determinándose entonces el efecto porcentual, considerando el
resultado obtenido para el grupo de control como el 100%. A partir
de los efectos en el porcentaje, se calcularon los valores de
ED_{50} (dosis que provocó el 50% de inhibición de los animales)
basándose en la relación dosis/efecto según Litchfield y
Wilcoxon(J. Pharmacol. Exp. Ther., 96,99(1949)].
Los resultados obtenidos se sumarizan en la
Tabla 2. En este caso, se utilizaron otra vez la clorpromazina y la
clozapina como substancia de referencia.
A partir de los datos de la Tabla 2, puede
apreciarse que los compuestos de la invención antagonizaron las
respuestas del comportamiento inducido por la apomorfina en una
dosis que fue inferior en una o dos magnitudes a la de las
substancias de referencia. Igualmente que la clozapina atípica, los
nuevos compuestos que se examinaron, inhibieron la respuesta de
trepa más eficientemente que la estereotipia.
Los experimentos se llevaron a cabo con un
"motímetro digital" de 10 canales, utilizando un animal por
canal. En cada lugar de medición (un emplazamiento de un tamaño de
44 cm x 8 cm x 10 cm), el movimiento del animal se indicó mediante
la interrupción de tres rayos paralelos de luz infrarroja que se
registró mediante el dispositivo. Tras 60 minutos desde el
tratamiento peroral (20 ml/kg) con el compuesto que iba a ensayarse
y el transportador, respectivamente, 3 mg/kg de
fenciclidina[1-(1-fenilciclohexil)
piperidina] se administraron a los animales una dosis de 10 ml/kg
intraperitonealmente. Después de 15 minutos, los animales tratados
se dispusieron en el dispositivo, y, después de 45 minutos, el
número de interrupciones del rayo de luz infrarroja se leyó en cada
canal. Se utilizaron 10 ratones en cada grupo de ensayo. Durante la
evaluación, se calculó el promedio en cada grupo de control,
determinándose entonces el porcentaje del efecto, considerando el
promedio del grupo de control como 100%. A partir del porcentaje de
los efectos, se calcularon los valores de ID_{50} basándose en la
dosis con respecto a la relación del efecto mediante regresión
lineal. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla III. El
haloperidol
[4-(4-clorofenil-4-hidroxi-1-piperidinil)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona]
y la clozapina se utilizaron como substancias de referencia.
A partir de la Tabla III puede apreciarse que
los compuestos examinados de la invención inhibieron el aumento en
la actividad motora, inducido por la fenciclidina mucho más
eficientemente que las substancias de referencia.
El efecto cataleptógeno se estudió según el
procedimiento de Morpurgo [Morpurgo, C., Arch. Int. Pharmacodyn.,
137, 84 (1962)]. Ratas Wistar macho de 220 a 240 g de peso
corporal se utilizaron para los exámenes. Las patas delanteras de
las ratas se situaron en un tapón de goma, una por una, y se observó
cómo el animal toleraba la inusual postura. El animal normal (no
cataléptico) quita las patas del tapón durante el tiempo de medida
de 10 segundos. Si el animal mantiene las patas en el tapón durante
el tiempo de medida, este estado de rigidez acompañado de miotonía
se evalúa como catalepsia. Para cada compuesto ensayado, se
determinó la dosis mínima efectiva (MED). Los resultados obtenidos
se muestran en la tabla IV. El haloperidol y la
risperidona[3-(-2-[-4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-piperidinil]etil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-4-ona]
se utilizaron como la substancia de referencia. La tasa de la dosis
que induce catalepsia y el valor de ID_{50} que caracteriza la
inhibición de la respuesta condicionada de evitación (CAR) se dan
también en la Tabla IV.
Aparece a partir de los datos de la Tabla IV que
los compuestos de la invención inducen catalepsia en un intervalo
de dosis significativamente alta (la diferencia es por lo menos de 3
veces) que las substancias de referencia. La comparación del
intervalo de dosis terapéutica y de las dosis que inducen catalepsia
indica que los compuestos de la fórmula I tienen un perfil de
efectos secundarios más favorable que las substancias de
referencia.
Se determinó el efecto cardiotóxico en músculos
papilares ventriculares derechos aislados del conejo, in
vitro.
Se utilizó el procedimiento modificado de Hacket
et al., 1990 (Hacket. A.M., Mc Donald, S.J. P., Schweingruber
F. y Gartwaite, S.M.: Simple in vitro method to
characterize antiarrhythmic agents J.Pharmacol. Methods 23,
107-116 (1990).
El período refractario efectivo (ERP) se midió
en los músculos papilares ventriculares derechos aislados del
conejo, in vitro. Se evaluaron las contracciones de las
preparaciones papilares de los ratones obtenidas a partir de los
conejos New Zealand con un peso de 2,5-3,2. Las
contracciones (reguladas isométricamente a 1 Hz), se registraron en
un dispositivo Hugo Sachs de 4 canales. Los efectos de los
compuestos del ensayo o de las referencias se midieron a
concentraciones de 1 \mumM.
El efecto se consideró cardiotóxico si el
compuesto prolongaba significativamente (p< 0,01) o
(p<0,001) el ERP.
Los resultados se resumen en la Tabla 5.
Sorprendentemente, los compuestos de la
invención en concentraciones de 1 \muM, no presentaron efecto
cardiotóxico a pesar del hecho de que contienen una parte
estructural benzisoxazólica. La referencia estructuralmente similar
de risperidona e iloperidona mostraron un potencial cardiotóxico
significativo y considerable.
En resumen, puede establecerse que los
compuestos de la invención son efectivos en el tratamiento de
enfermedades acompañadas por las alteraciones de la vida mental y
emocional. Los nuevos compuestos tienen un efecto terapéutico
significativo sobre los dos síndromas esquizofrénicos, los positivos
y los negativos. Esto se basa por los resultados obtenidos en el
ensayo que mide la respuesta condicionada de evitación, en los
ensayos de interacción inducidos por la apomorfina, así como la
inhibición del efecto de la fenciclidina. Es decir, la fenciclidina
puede inducir síntomas psicóticos en el hombre, que son muy
similares a los síntomas deficitarios de la esquizofrenia. Por
tanto, el modelo PCP que se utiliza en los ensayos, es especialmente
apropiado para estimar el efecto sobre los síntomas negativos.
[Steinpreis, R.E., Behav, Brain Res,74, 1-2, 45
(1995)]. Es especialmente notable que los nuevos compuestos
examinados inhiban la respuesta "trepa" inducida por la
apomorfina en un intervalo de dosis mucho más bajo que el
comportamiento estereotípico. Este hallazgo es importante, ya que,
según los datos de la literatura, la inhibición del estereotipo
apomorfínico se relaciona con el bloqueo de los receptores
dopamínicos estriatales, mientras que la inhibición de la trepa es
debida al bloqueo de los receptores dopamínicos del nucleus
accumbens [Costall et al., Eur. J. Pharmacol., 50, 39,
(1978)]. Consecuentemente, puede esperarse que los compuestos de la
invención no inducirán efectos secundarios extrapiramidales a las
dosis terapéuticas.
Se ha encontrado de una forma sorprendente que
los compuestos de la invención no poseen efectos cardiotóxicos a
pesar del elemento benzisoxazólico estructural.
Basándose en los ensayos anteriores, los
compuestos de la invención y sus sales ácidas de adición
farmacéuticamente apropiadas pueden utilizarse como principios
activos en composiciones farmacéuticas.
Además, la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un derivado de
2H-piridazina-3-ona de la
fórmula I o una sal ácida suya de adición farmacéuticamente
apropiada y uno o más transportadores convencionales.
La composición farmacéutica de la invención
contiene, en general, del 0,1 al 95% en peso, preferentemente del 1
al 50% en peso, apropiadamente del 5 al 30% en peso, del principio
activo.
La composición farmacéutica de la invención es
apropiada para administración peroral, parenteral, rectal o
transdérmica, o para tratamiento local, y puede ser sólida o
líquida.
Las composiciones farmacéuticas sólidas
adecuadas para la administración peroral pueden ser polvos,
cápsulas, comprimidos, comprimidos recubiertos, microcápsulas,
etc, y pueden incluir agentes de unión tales como gelatina,
sorbitol, poli (vinil-pirrolidona), etc; agentes de
relleno, tales como lactosa, glucosa, almidón, fosfato cálcico,
etc; substancias auxiliares para la elaboración de comprimidos,
tales como estearato magnésico, talco, polietilenglicol, sílice,
etc; agentes humectantes tales como laurilsulfato sódico, etc, como
transportador.
Las composiciones farmacéuticas líquidas
adecuadas para la administración peroral, pueden ser soluciones,
suspensiones o emulsiones y pueden incluir, por ejemplo, agentes de
suspensión, tales como gelatina, carboximetilcelulosa, etc,
emulsificantes tales como monooleato de sorbitane, etc; disolventes,
tales como agua, aceites, glicerol, propilenglicol, etanol, etc;
conservantes tal como metil p-hidroxibenzoato, etc,
como transportador.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para
la administración parenteral están formadas por soluciones
estériles del principio activo, en general.
Las formas de dosificación que se listan
anteriormente, así como otras formas de dosificación, se conocen
per se, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª
edición, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
La composición farmacéutica contiene unidades de
dosificación, en general. Una dosis típica para pacientes adultos
cuenta desde 0,1 hasta 1000 mg del compuesto de fórmula I, o de una
sal suya ácida de adición farmacéuticamente apropiada, calculada
para 1 kg de peso corporal, diariamente. La dosis diaria puede
administrarse en una o más porciones. La dosis actual depende de
muchos factores, y se determina por el médico.
La composición farmacéutica se prepara mezclando
un compuesto de la fórmula I o de una sal suya ácida de adición,
farmacéuticamente aceptable, con uno o varios transportadores,y
convirtiendo la mezcla obtenida en una composición farmacéutica de
una forma conocida per se. A partir de la literatura se
conocen procedimientos útiles, por ejemplo, en Remington's
Pharmaceutical Sciences, anteriormente citada.
Un subgrupo de la composición farmacéutica de la
invención, está formado por un derivado de
2H-piridazina-3-ona de la
fórmula I, en el que
X representa un grupo de la fórmula II,
Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de
halógeno,
R y n son como se definen en conexión con la
fórmula I.
o su sal suya ácida de adición,
farmacéuticamente apropiada, como principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Dentro de este subgrupo, la composición
farmacéutica preferida contiene un derivado de
2H-piridazina-3-ona, en el
que
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo
metilo,
Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de
cloro,
X y n se definen como anteriormente,
o su sal ácida de adición, farmacéuticamente
adecuada, como el principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro subgrupo de las composiciones farmacéuticas
de la invención contiene un derivado de
2H-piridazina-3-ona de la
fórmula l en la que
X representa un átomo de hidrógeno o un átomo de
halógeno,
Y representa un grupo de la fórmula II,
R y n son tal como se definen en conexión con la
fórmula I.
o su sal ácida de adición farmacéuticamente
apropiada como principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Dentro de este subgrupo, la composición
farmacéutica preferida contiene un derivado de
2H-piridazina-3-ona en el
que
R significa un grupo metilo o un átomo de
hidrógeno,
X representa un átomo de cloro o un átomo de
hidrógeno,
X y n representan como anteriormente,
o su sal ácida de adición farmacéuticamente
adecuada, como principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición farmacéutica especialmente
preferida contiene
4-cloro-5-(2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidina-1-il]etilamino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona,
4-cloro-5-(3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidina-1-il]propil-amino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona,
o sus sales ácidas de adición farmacéuticamente
adecuadas como principio activo.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere también a la utilización
de un compuesto de la fórmula I o de una sal ácida suya de adición,
farmacéuticamente activa, para la preparación de una composición
farmacéutica que posee efecto neuroléptico.
Además, la invención se refiere a un proceso de
tratamiento en el cual una cantidad no tóxica de un derivado de
2H-piridazina-3-ona de la
fórmula I o de una sal suya ácida de adición farmacéuticamente
apropiada, se administra a un paciente que padece una patología
acompañada por alteraciones de la vida mental y emocional,
especialmente, esquizofrenia.
La invención se comprende mejor mediante los
Ejemplos siguientes:
Se hirvió bajo agitación durante 24 horas una
mezcla de 1,5 g (5,7 mmoles) de
2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il]-etilamina,
50 cm^{3} de dioxano, 0,93 g (5,2 mmoles) de
4,5-dicloro-2-metil-2H-piridazina-3-ona
y 1,3 g de carbonato potásico. A continuación, la mezcla reactiva
se filtró, evaporó, y el producto en bruto se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice, utilizando una mezcla de hexano y
acetona como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se
combinaron, evaporaron, se suspendió el residuo en éter dietílico,
se filtró, y se secó.
De este modo, se obtuvieron 0,74 g del compuesto
titular (35,4%) Temperatura de fusión:
108-109ºC.
Análisis para C_{19}H_{21}ClFN_{5} O_{2}
(405,86)
| calculado: | C 61,15%, H 5,13%, N 13,18%, S 7,77%. | |
| obtenido: | C 60,99%, H 5,26%, N 13,28%, S 7,80%. |
IR (KBr): 3290, 1630, 1607, 1554.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, i400):
7,76 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,24 (dd, J_{1}=1,7 Hz, J_{2}=8,5
Hz, 1H), 7,07 (\simdt, J_{d}=1,8 Hz, J_{t}=8,8 Hz, 1H), 6,47
(b, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,08 (m, 3H), 2,72 (m, 2H),
2,31 (m, 2H), 2,03 (m, 4H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, i400):
164,07 (d, J=251,0 Hz), 163,81, 160,83, 156,37, 139,79, 139,07,
122,81, 117,15, 112,37 (d, J=25,6 Hz), 97,38 (d, J=26,7 Hz), 57,44,
53,06, 40,53, 39,93, 34,34, 30,31.
Se hirvió bajo agitación durante 2 horas una
mezcla de 1,12 g (4 mmoles) de
4-(3-bromopropilamino)-5-cloro-2-metil-2H-piridazina-3-ona,
20 cm^{3} de acetonitrilo, 1,05g (4,8 mmoles) de
6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2-benzisoxazol
y 0,87 cm^{3} de ytietilamina. Entonces, la mezcla reactiva se
evaporó, y al producto en bruto se añadieron 30 cm^{3} de agua.
Se extrajo tres veces la capa acuosa, utilizando cada vez 30
cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron dos veces utilizando cada vez 30 cm^{3} de agua, secándose
sobre sulfato magnésico anhidro. Después de la filtración, la fase
orgánica se evaporó y el producto en bruto que se obtuvo se
recristalizó a partir de 2-propanol.
De este modo, se obtuvieron 1,1 g del producto
titular (el 65,8%). Temperatura de fusión:
117-119ºC.
Análisis para C_{20}H_{23}ClFN_{5} O_{2}
(419,89)
| calculado: | C 57,21%, H 5,62%, N 16,68%, Cl 8,44%. | |
| obtenido: | C 56,94%, H 5,50%, N 16,57%, Cl 8,43%. |
IR (KBr): 3200, 1611, 1493.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, i400):
8,16 (bdd, J_{1}=5,3 Hz, J_{2}=8,3 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,23
(m, 2H), 7,04 (\simtd, J_{d}=2,1 Hz, J_{t}=8,9 Hz, 1H), 3,92
(\simq, J=6,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,14 (m, 3H), 2,58 (m, 2H),
2,34 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,85 (m, 2H),
^{13}-C-RMN (CDCl_{3}, i400):
164,11 (d, J=250,6 Hz), 164,02 (d, J=13,4 Hz), 161,23, 156,48,
139,92, 139,45, 123,70 (d, J=10,7 Hz), 117,15, 112,15 (d, J=24,8
Hz), 105,82, 97,21 (d, J=26,7 Hz), 57,28, 53,73, 44,06, 39,88,
34,73, 30,01, 26,49.
Se hirvió bajo agitación durante 24 horas una
mezcla de 4,32 g (16 mmoles) de
4-(3-bromopropilamino)-5-cloro-2H-piridazina-3-ona,
80 cm^{3} de acetona, 4,11 g (168 mmoles) de
6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2-benzisoxazol
y 4,48 g(32 mmoles) de carbonato potásico y 0,27 g (1,6
mmoles) de yoduro de potasio. A continuación, la mezcla reactiva se
evaporó, y al producto en bruto se sometió a cromatografía sobre
gel de sílice, utilizando una mezcla 1:1:0,2 de hexano, acetato de
etilo y metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el
producto se combinaron, evaporaron, se suspendió el residuo en éter
dietílico, se filtró, y se secó.
De este modo, se obtuvieron 1,94 g (30,0%) del
compuesto titular. Temperatura de fusión:
198-200ºC.
Análisis para C_{19}H_{21}ClFN_{5}
O_{2}
| calculado: | C 56,23%, H 5,22%, N 17,26%, Cl 8,74%. | |
| obtenido: | C 55,80%, H 5,17%, N 16,99%, Cl 8,52%. |
IR (KBr): 3348, 1615, 1494.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, i400):
12,82 (s, 1H), 8,22 (bdd, J_{1}=5,6 Hz, J_{2}=8,2 Hz, 1H), 7,73
(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,32 (m, 3H), 3,81(m, 2H),
3,4-3,0 (m, 5H), 2,4-2,0 (m, 6H),
1,84 (m, 2H),
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, i400):
166,05 (d, J=250,3 Hz), 163,15 (d, J=14,5 Hz), 161,22, 156,94,
140,03, 139,53, 124,05 (d, J=11,1 Hz), 117,19, 112,55 (d, J=25,3
Hz), 105,43, 97,20 (d, J=27,5 Hz), 56,06, 52,95, 42,74, 33,51,
29,53, 26,73.
Se hirvió bajo agitación durante 24 horas una
mezcla de 1,9 g (8,6 mmoles) de
4-cloro-5-(2-cloroetilamino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona,
40 cm^{3} de acetonitrilo, 2,07 g (9,4 mmoles) de
6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2-benzisoxazol,
2,36 g (32 mmoles) de carbonato potásico y 0,17 g(1,6
mmoles) de yoduro de potasio. A continuación, la mezcla reactiva se
filtró a través de un lecho de carbono que contenía sulfato de
magnesio, evaporándose la capa orgánica. El producto en bruto se
disolvió en acetato de etilo se lavó con agua, secándose la capa
orgánica sobre sulfato magnésico anhidro. Después de la filtración,
se evaporó la fase orgánica y el producto obtenido en bruto se
recristalizó a partir del acetato de etilo.
De este modo, se obtuvieron 2,8 g (80,5%) del
producto titular. Temperatura de fusión:
145-147ºC.
Análisis para C_{19}H_{21}ClFN_{5} O_{2}
(405,96)
| calculado: | C 56,23%, H 5,22%, N 17,26%, Cl 8,74%. | |
| obtenido: | C 55,73%, H 5,26%, N 16,98%, Cl 8,98%. |
IR (KBr): 3278, 1635, 1616.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, i400):
7,66 (dd, J_{1}=5,1 Hz, J_{2}=8,7 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,25
(dd, J_{1}=2,1 Hz, J_{2}=8,5 Hz, 1H), 7,07 (\simtd,
J_{d}=2,1 Hz, J_{t}=8,8 Hz, 1H), 5,62 (bt, 1H), 3,76 (s, 3H),
3,40 (\simq, J=5,6 Hz, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,75 (t,
J=6,0 Hz, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,10 (m, 4H),
^{13}C-MNR (CDCl_{3}, i400):
164,03 (d, J=250,6 Hz), 163,81 (d, J=13,4 Hz), 160,71, 157,75,
144,04, 125,62, 122,35 (d, J=11,1 Hz), 117,13, 112,39 (d, J=25,6
Hz), 107,40, 97,40 (d, J=27,1 Hz), 56,02, 52,92, 40,11, 39,23,
34,20, 30,48.
Se hirvió bajo agitación durante 24 horas una
mezcla de 2,4 g (10 mmoles) de
4-cloro-5-(2-cloropropilamino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona,
40cm^{3} de acetonitrilo, 2,46 g (11 mmoles) de
6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2-benzisoxazol,
2,8 g (32 mmoles) de carbonato potásico y 0,18 g(1,6 mmoles)
de yoduro de potasio. A continuación, la mezcla reactiva se enfrió
hasta temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se suspendió en
100 cm^{3} de agua bajo agitación y se filtró otra vez. El
producto en bruto filtrado, se volvió a cristalizar a partir del
acetonitrilo.
De este modo, se obtuvieron 2,4 g (57,3%) del
compuesto titular. Temperatura de fusión:
200-202ºC.
Análisis para C_{20}H_{23}ClFN_{5} O_{2}
(419,89)
| calculado: | C 57,21%, H 5,52%, N 16,68%, Cl 8,44%. | |
| obtenido: | C 56,78%, H 5,48%, N 16,38%, Cl 8,44%. |
IR (KBr): 3348, 1606.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, i400): 8,00 (dd, J_{1}=5,3 Hz,
J_{2}=8,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,68 (dd, J_{1}=2,1 Hz,
J_{2}=9,1 Hz, 1H), 7,28 (\simdtm J_{d}=2,1 Hz, J_{t}=9,0 Hz,
1H), 6,94 (bt, J=5,7 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,42 (\simq, J=6,1
Hz, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,43 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,07
(m, 4H), 1,89 (m, 2H), 1,74 (\simqn, J=6,4 Hz, 2H).
^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6}, i400): 163,81 (d, J=248,0 Hz), 163,15
(d, J=14,1 Hz), 161,56, 156,92, 144,84, 126,58, 123,89 (d, J=11,1
Hz), 117,44, 112,65 (d, J=25,2 Hz), 104,34, 97,27 (d, J=27,5 Hz),
56,07, 53,18, 41,66, 39,59, 33,52, 30,20, 26,08.
Se hirvió bajo agitación durante 24 horas una
mezcla de 3,67 g (16,4 mmoles) de
5-(2-cloroetilamino)-
2-metil-2H-piridazina-3-ona,
90 cm^{3} de acetonitrilo, 4,05 g (18,4 mmoles) de
6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2-benzisoxazol,
6,84 g de carbonato potásico y 0,37 g de yoduro de potasio. A
continuación, la mezcla reactiva se enfrió hasta temperatura
ambiente, y se filtró. Al filtrado se añadieron 100 cm^{3} de
agua, y la fase acuosa se extrajo cinco vecesutilizando 50 cm^{3}
de diclorometano cada vez. Las fases orgánicas combinadas se lavaron
con agua, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron,
y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo obtenido se
suspendió en éter dietilo y se filtró. El producto en bruto
obtenido se recristalizó a partir de acetonitrilo.
De este modo, se obtuvieron 3,4 g (55,9%) del
compuesto titular. Temperatura de fusión:
200-202ºC.
Análisis para C_{19}H_{22}FN_{5}O_{2}
(371,42)
| calculado: | C 61,44%, H 5,97%, N 18,86%. | |
| obtenido: | C 62,00%, H 5,98%, N 18,84%. |
IR (KBr): 3261, 1620, 1571, 1114.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, i400):
8,01 (dd, J_{1}=5,4 Hz, J_{2}=8,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J_{1}=2,1
Hz, J_{2}=9,1 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,28 (dd, J_{1}=2,1 Hz,
J_{2}=8,5 Hz, 1H), 6,80 (bt, J=5,9 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,47
(s, 3H), 3,16 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,52 (m, 2H),
2,19 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,84 (m, 2H),
^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6}, i400): 163,80 (d, J=247,6 Hz), 163,16
(d, J=14,1 Hz), 161,52, 161,03, 149,17, 131,01, 123,95 (d, J=11,4
Hz), 117,44, 112,65 (d, J=25,2 Hz), 97,50 (d, J=27,5 Hz), 94,40,
56,11, 53,16, 39,49, 38,29, 33,54, 30,22.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hirvió bajo agitación durante 24 horas una
mezcla de 4,12 g (17,3 mmoles) de clorhidrato de
5-(3-cloropropilamino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona,
100 cm^{3} de acetonitrilo, 4,29 g (19,5 mmoles) de
6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2-benzisoxazol,
7,24 g de carbonato potásico y 0,39 g de yoduro de potasio. A
continuación, la mezcla reactiva se enfrió hasta temperatura
ambiente, y se filtró. Al filtrado se añadieron 150 cm^{3} de
agua, y la fase acuosa se extrajo cinco veces utilizando 90
cm^{3} de diclorometano cada vez. Las fases orgánicas combinadas
se lavaron con agua saturada de cloruro sódico, se secaron sobre
sulfato magnésico anhidro, y se filtraron a través de carbón
activo. La capa orgánica se evaporó bajo presión reducida,
suspendiendo el residuo obtenido en éter dietilo y filtrándolo. El
producto en bruto obtenido se recristalizó a partir de
acetonitrilo.
De este modo, se obtuvieron 4,14 g (62,2%) del
compuesto titular. Temperatura de
fusión:163-165ºC
Análisis para C_{20}H_{24}FN_{5}O_{2}
(385,44)
| calculado: | C 62,32%, H 6,28%, N 18,17%. | |
| obtenido: | C 62,18%, H 6,27%, N 18,09%, |
IR (KBr): 3264, 1624, 1591, 1119.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, i400):
7,71 (dd, J_{1}=5,0 Hz, J_{2}=8,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26
(dd, J_{1}=2,1 Hz, J_{2}=8,4 Hz, 1H), 7,10 (dt, J_{d}=2,1 Hz,
J_{t}=8,8 Hz, 1H), 6,48 (b, 1H), 5,65 (d, J=2,7 Hz, 1H), 3,66 (s,
3H), 3,22 (m, 5H), 2,72 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,42 (m, 4H), 1,93
(m, 2H),
^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6}, i400): 164,26 (d, J=251,8 Hz), 164,00
(d, J=13,7 Hz), 162,23, 160,42, 148,81, 130,69, 122,29 (d, J=11,1
Hz), 117,22, 112,61 (d, J=25,2 Hz), 97,52 (d, J=26,7 Hz), 96,38,
57,21, 53,22, 42,31, 38,94, 33,70, 30,16, 23,92.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hirvió bajo agitación, a una temperatura de
60ºC durante 2 horas una mezcla de 5,6 g (22,2 mmoles) de
5-(3-bromoetilamino)-4-cloro-2H-piridazina-3-ona,
16 cm^{3} de dimetilformamida absoluta, 5,62 g (25,5 mmoles) de
6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2-benzisoxazol,
8,85 cm3 de trietilamina y 0,44 g de yoduro de potasio. Entonces,
la mezcla reactiva se enfrió hasta temperatura ambiente, y se
añadió, gota a gota, una solución de 5,46 g de carbonato sódico en
50 cm^{3} de agua. La mezcla se agitó durante media hora, la
suspensión que se obtuvo se filtró, y el material que se separó
mediante filtración se lavó 3 veces utilizando cada vez 20
cm^{3} de agua. El producto en bruto obtenido se disolvió en una
mezcla 9:1 de acetonitrilo y agua bajo hervor, filtrándose mientras
estaba caliente, evaporándose el licor original a la tercera parte
del volumen original. Entonces, el licor original se enfrió con agua
helada y se agitó durante 2 horas. Los cristales obtenidos se
filtraron.
De este modo, se obtuvieron 6,75 g (77,6%) del
compuesto titular. Temperatura de fusión:
229-231ºC
Análisis para C_{18}H_{19}ClFN_{5}O_{2}
(391,84)
| calculado: | C 55,18%, H 4,89%, Cl 9,05%, N 17,87%. | |
| obtenido: | C 54,79%, H 4,94%, Cl 8,75%, N 17,56%, |
IR (KBr): 3305, 3141, 1641, 1607.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, i400): 12,58 (bs, 1H), 7,96 (dd,
J_{1}=5,3 Hz, J_{2}=8,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,68 (dd,
J_{1}=2,1 Hz, J_{2}=9,1 Hz, 1H), 7,30 (\simtd, J_{d}=2,1 Hz,
J_{t}= 9,1 Hz, 1H), 6,42 (bt, J=5,9 Hz, 1H), 3,47 (\simq, J=6,1
Hz, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,57 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,23
(m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).
^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6}, i400): 163,79 (d, J=248,0 Hz), 163,18
(d, J=14,1 Hz), 161,46, 157,98, 145,28, 128,09, 127,96, 123,90 (d,
J=11,0 Hz), 123,80 (d, J=8,7 Hz), 117,37 (d, J=0,8 Hz), 112,72 (d,
J=24,0 Hz), 112,66 (d, J=24,8 Hz), 104,40, 97,61 (d, J=27,1 Hz),
97,45 (d, J=27,5 Hz), 57,23, 57,40, 53,12, 39,70, 33,54, 33,44,
30,40.
Se agitó a temperatura de reflujo durante 8
horas una mezcla de 2,72 g (12,9 mmoles) de clorhidrato de
5-(2-cloroetilamino)-2H-piridazina-3-ona,
11 cm^{3} de dimetilformamida absoluta, 5,0 g (22,7 mmoles) de
6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2-benzisoxazol,
6,3 cm^{3} de trietilamina y 0,21 g de yoduro de potasio.
Entonces, la mezcla reactiva se enfrió hasta temperatura ambiente,
y se filtró. Al licor original se añadió, gota a gota, una solución
de 2,6 g de carbonato de hidrógeno sódico en 40 cm^{3}. Se filtró
el precipitado obtenido, se suspendió en 100 ml de diclorometano, se
agitó durante 30 minutos, filtrándose todavía otra vez. El producto
en bruto obtenido se recristalizó a partir de una mezcla 4:1 de
agua y acetonitrilo. Los cristales formados se filtraron.
De este modo, se obtuvieron 2,98 g (64,6%) del
compuesto titular Temperatura de fusión:
97-99ºC.
Análisis para C_{18}H_{20}FN_{5}O_{2}
(357,39)
| calculado: | C 60,49%, H 5,64%, N 19,60%. | |
| obtenido: | C 59,97%, H 5,74%, N 19,28%, |
IR (KBr): 3261, 1616, 1272, 1176.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, i400): 11,92 (bs, 1H), 8,00 (dd,
J_{1}=5,0 Hz, J_{2}=8,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J_{1}=2,2 Hz,
J_{2}=9,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,28 (td, J_{d}=2,2
Hz, J_{t}=9,0 Hz, 1H), 6,84 (bt, J=5,2 Hz, 1H), 5,42 (d, J=2,4
Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,56 (t, J=6,5
Hz, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,87 (m, 2H),
^{13}-C-RMN
(DMSO-d_{6}, i400): 163,80 (d, J=248,0 Hz), 163,16
(d, J=14,1 Hz), 162,34, 161,5, 149,43, 131,67, 123,93 (d, J=11,4
Hz), 117,42, 112,64 (d, J=25,2 Hz), 97,49 (d, J=27,1 Hz), 94,36,
56,10, 57,40, 53,16, 39,37, 33,56, 30,22.
Claims (17)
1. Derivado de
2H-piridazina-3-ona de
fórmula
en la
que
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-4},
X e Y representan, independientemente, un átomo
de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo de fórmula
con la condición de que uno de X e
Y tenga siempre el significado de un grupo de la fórmula II, y a
continuación, el otro represente un átomo de hidrógeno o un átomo
de halógeno, en el que en la fórmula
II
n posea un valor de 1 ó 2,
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Derivado de
2H-piridazina-3-ona de
fórmula general l según la reivindicación 1, en el que
R representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4;}
X representa hidrógeno o halógeno;
Y representa un grupo de la fórmula general II
y
n es 1 ó 2,
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos según la reivindicación 2, en los
que
R representa metilo;
X representa cloro;
Y representa un grupo de fórmula general II
y
n es 1 ó 2,
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto siguiente según la reivindicación
3:
4-cloro-5-(2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidina-1-il]etilamino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona,
y
sus sales ácidas de adición farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto siguiente según la reivindicación
3:
4-cloro-5-(3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidina-1-il]propil-amino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona,
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Derivados de
2H-piridazina-3-ona de
fórmula general l según la reivindicación 1, en los que
R representa hidrógeno o alquilo
C_{1-4;}
X representa un grupo de fórmula general II,
Y representa hidrógeno o cloro y
n es 1 ó 2,
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Derivados de
2H-piridazina-3-ona de
fórmula general l según la reivindicación 6, en los que
R representa metilo o hidrógeno;
X representa un grupo de la fórmula general
II
Y representa cloro y
n es 1 ó 2,
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Procedimiento para la preparación de un
derivado de
2H-piridazina-3-ona de la
fórmula I, en el que R, X e Y son tal como se definen en la
reivindicación 1, o sus sales ácidas de adición farmacéuticamente
adecuadas, caracterizado porque
- a)
- para la preparación de un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, en la que Y representa un grupo de la fórmula II, y X, R y n se definen en conexión con la fórmula I, un derivado de alquilaminopiridazina-3-ona de la fórmula
- \quad
- en la que Z representa un grupo saliente, y R, X y n son como anteriormente, reacciona con el 6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2 -benzisoxazol de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o
- b)
- para la preparación de un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, en el que X representa un grupo de la fórmula II, Y, R y n, son tal como se definen en conexión con la fórmula I, un derivado de alquilaminopiridazina-3-ona de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que Z representa un grupo saliente, R,Y y n son tal como se han definido anteriormente, reacciona con 6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2 benzisoxazol de la fórmula IV; o
- c)
- para la preparación de un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, en la que X representa un átomo de halógeno, Y representa un grupo de la fórmula II, y/o Y representa un átomo de halógeno, X representa un grupo de la fórmula II, y R y n son tal como se definen en conexión con la fórmula I, un derivado de dihalo-piridazina-3-ona de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- en la que X' e Y' significan un átomo de halógeno, R es tal como se representa anteriormente, reacciona con un derivado benzisoxazólico de la fórmula
- \quad
- en la que n es tal como se representa anteriormente;
y, si se desea, un derivado de
2H-piridazina-3-ona
obtenido de la fórmula I, se convierte en su sal ácida de adición
farmacéuticamente adecuada, o se libera a partir de su sal ácida de
adición.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Composición farmacéutica que comprende un
derivado de
2H-piridazina-3-ona de la
fórmula I, en la que n, R, X e Y son tal como se definen en la
reivindicación 1, o una sal ácida suya de adición, farmacéuticamente
adecuada, que se añade al transportador(es)
convencional(es).
10. Composición farmacéutica según la
reivindicación 9, que comprende un derivado de
2H-piridazina-3-ona de
fórmula I, en la que n, R, X e Y son tal como se definen en la
reivindicación 2, o su sal ácida de adición, farmacéuticamente
adecuada, como principio activo.
11. Composición farmacéutica según la
reivindicación 10, que comprende un derivado de
2H-piridazina-3-ona de la
fórmula I, en la que n, R, X e Y son tal como se definen en la
reivindicación 3, o su sal ácida de adición, farmacéuticamente
adecuada, como principio activo.
12. Composición farmacéutica según la
reivindicación 9, que comprende
4-cloro-5-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-piperidina-1-il]-etilamino]-2-metil-2H-piridazina-3-ona,
o su sal ácida de adición, farmacéuticamente adecuada, como
principio activo.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 9, que comprende
4-cloro-5-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-piperidina-1-il]-propilamino]-2-metil-2H-piridazina-ona,
o su sal ácida de adición, farmacéuticamente adecuada, como
principio activo.
14. Utilización de un derivado de
2H-piridazina-3-ona de la
fórmula I, en la que n, R, X e Y son tal como se definen en la
reivindicación 1, o de su sal ácida de adición, farmacéuticamente
adecuada, para la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de alteraciones de la vida mental y emocional.
15. Utilización de un derivado de
2H-piridazina-3-ona de
fórmula I, en la que n, R, X e Y son tal como se definen en la
reivindicación 1, o de su sal ácida de adición, farmacéuticamente
adecuada, para la preparación de una composición farmacéutica que
posee un efecto neuroléptico.
16. Utilización de un derivado de
2H-piridazina-3-ona de la
fórmula I, en la que n, R, X e Y son tal como se definen en la
reivindicación 1, o de su sal ácida de adición, farmacéuticamente
adecuada, para la preparación de una composición farmacéutica que
contiene el derivado mencionado, como principio activo farmacéutico
como principio activo.
17. Utilización según la reivindicación 16, en
la que el principio activo farmacéutico es un neuroléptico.
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