SK602000A3 - Application of insulin sensitiser and sub-maximal amount of an insulin secretagogue for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus and a pharmaceutical composition - Google Patents
Application of insulin sensitiser and sub-maximal amount of an insulin secretagogue for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus and a pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- SK602000A3 SK602000A3 SK60-2000A SK602000A SK602000A3 SK 602000 A3 SK602000 A3 SK 602000A3 SK 602000 A SK602000 A SK 602000A SK 602000 A3 SK602000 A3 SK 602000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- insulin
- diabetes mellitus
- pharmaceutical composition
- sub
- Prior art date
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 32
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 12
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title abstract description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title abstract description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title abstract description 6
- 231100000489 sensitizer Toxicity 0.000 title abstract description 3
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 claims description 45
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 claims description 37
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- -1 glicvidone Chemical compound 0.000 claims description 9
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 8
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 claims description 6
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 claims description 6
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical group COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 claims description 6
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 claims description 4
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- PDPBIXXIHOWWHA-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1CC1=CC=CC=C1 PDPBIXXIHOWWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 claims description 3
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003362 carbutamide Drugs 0.000 claims description 3
- VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N carbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 claims description 3
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229960001764 glibornuride Drugs 0.000 claims description 3
- RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N glibornuride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)N[C@H]1[C@H](C2(C)C)CC[C@@]2(C)[C@H]1O RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N 0.000 claims description 3
- 229950008402 glisentide Drugs 0.000 claims description 3
- NSJYMFYVNWVGON-UHFFFAOYSA-N glisentide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCC2)C=C1 NSJYMFYVNWVGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 claims description 3
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 claims description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ATAWGBZBMOZTTG-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidin-2-one Chemical group C1C(CC2=CC=C(C=C2)OCCN(C2=NC=CC=C2)C)SC(=O)N1 ATAWGBZBMOZTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 2
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960003236 glisoxepide Drugs 0.000 description 1
- ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N glisoxepide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NN2CCCCCC2)=N1 ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Použitie inzulínového senzibilizátora a pod-maximálneho množstva inzulínového sekrečného promótora na liečenie diabetes mellitus a stavov spojených s diabetes mellitus a farmaceutický prostriedok
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia inzulínového senzibilizátora a pod-maximálneho množstva inzulínového sekrečného promótora na liečby diabetes mellitus, najmä od inzulínu nezávislej diabetes (NIDDM, diabetes II. typu), a stavov spojených s diabetes mellitus.
Doterajší stav techniky
Inzulínové sekrečné promótory sú zlúčeniny, ktoré podporujú zvýšenú sekréciu inzulínu pankreatickými beta bunkami.
Známymi príkladmi inzulínových sekrečných promótorov sú sulfonylmočoviny. Sulfonylmočoviny pôsobia ako hypoglykémické látky a používajú sa na liečbu NIDDM (II. typu diabetes). Príklady sulfonylmočovín zahŕňajú glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid a tolbutamid.
Prihláška európskeho patentu, číslo zverejnenia 0 306 228 sa týka určitých tiazolidíndiónových derivátov, u ktorých sa uvádza, že majú hypoglykémické a hypolipidémické účinky. Jeden špecifický tiazolidíndión, zverejnený v EP 0 306 228 je 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-2I4-dión (v ďalšom texte označený ako zlúčenina (I)). WO94/05 659 zverejňuje niektoré soli zlúčeniny (I), vrátane maleátu. <
Zlúčenina (I) je príkladom skupiny anti-hyperglykémických látok, známych ako inzulínové senzibilizátory. Zlúčenina (I) je potom tiazolidíndiónový inzulínový senzibilizátor.
Prihlášky európskych patentov, čísla zverejnení 0 008 203, 0 139 421, 0 032 128, 0 428 312, 0 489 663, 0 155 845, 0 257 781, 0 208 420, 0 177 353, 0 319 189, 0 332 331, 0 330 332, 0 528 734, 0 508 740; prihlášky európskych patentov, čísla zverejnení 92/18 501, 93/02 079, 93/22 445 a patenty USA čísla
104 888 a 5 478 852 tiež zverejňujú niektoré tiazolidíndiónové inzulínové senzibilizátory.
Ďalšia skupina zlúčenín, všeobecne hodnotená ako látky s inzulínovým senzibilačným účinkom sú látky charakterizované zlúčeninami, ktoré sú zverejnené v medzinárodných prihláškach patentov s číslami zverejnení WO93/21 166 a WO94/01 420. Tieto zlúčeniny sú v tomto texte označené ako acyklické inzulínové senzibilizátory. Ďalšie príklady acyklických inzulínových senzibilizátorov sú zverejnené v patente USA 5 232 945 a v medzinárodných prihláškach patentov, čísla zverejnení WO92/03 425 a WO91/19 702.
Príklady ďalších inzulínových senzibilizátorov sú zverejnené v prihláške európskeho patentu, číslo zverejnenia 0 533 933, prihláške japonského patentu pod číslom zverejnenia 05 271 204 a v patente USA 5 264 451.
V súčasnosti sa celkom neočakávane ukázalo, že zlúčenina (I) v kombinácii s pod-maximálnym množstvom inzulínového sekrečného promótora mimoriadne výhodne účinkuje pri ovládaní glykémie, s minimálnymi vedľajšími nepriaznivými účinkami. Taká kombinácia je preto mimoriadne užitočná na liečbu diabetes mellitus a stavov súvisiacich s diabetes mellitus. Znižovanie dávky inzulínového sekrečného promótora v prítomnosti plnej dávky inzulínovej senzibilitnej látky má tiež výhodu a to v tom, že možno znížiť pravdepodobnosť, frekvenciu a/alebo úpornosť hypoglykémickych príhod.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie inzulínového senzibilizátora a podmaximálneho množstva inzulínového sekrečného promótora na výrobu liečiva na liečenie diabetes mellitus, najmä II. typu diabetes a stavov spojených s diabetes mellitus u cicavcov, napríklad u človeka.
Z ďalšieho hľadiska vynález zahŕňa inzulínový senzibilizátor, napríklad zlúčeninu (I), spolu s pod-maximálnym množstvom inzulínového sekrečného promótora na použitie na liečbu diabetes mellitus, najmä II. typu diabetes a stavov spojených s diabetes mellitus.
-3Z ďalšieho hľadiska sa vynález týka použitia inzulínového senzibilizátora, napríklad zlúčeniny (I), a pod-maximálneho množstva inzulínového sekrečného promótora na výrobu farmaceutického prostriedku na liečbu diabetes mellitus, najmä II. typu diabetes a stavov spojených s diabetes mellitus.
Vynález ďalej zahŕňa spôsob zníženia pravdepodobnosti, frekvencie a/alebo úpornosti hypoglykémických príhod; uvedený spôsob zahŕňa podávanie účinného, netoxického a farmaceutický prípustného množstva inzulínového senzibilizátora a pod-maximálneho množstva inzulínového sekrečného promótora.
Podľa uvedeného vynález zahŕňa inzulínový senzibilizátor, napríklad zlúčeninu (I), spolu s inzulínovým sekrečným promótorom na použitie na zníženie pravdepodobnosti, frekvencie a/alebo úpornosti hypoglykémických príhod pri liečbe diabetes mellitus, najmä II. typu diabetes a stavov spojených s diabetes mellitus, pričom dávka uvedeného inzulínoého sekrečného promótora je pod-maximálna dávka.
Z iného hľadiska vynález zahŕňa použitie inzulínového senzibilizátora, napríklad zlúčeniny (I) a inzulínového sekrečného promótora na výrobu farmaceutického prostriedku na zníženie pravdepodobnosti, frekvencie a/alebo úpornosti hypoglykémických príhod na liečbu diabetes mellitus, najmä II. typu diabetes a stavov spojených s diabetes mellitus, pričom množstvo inzulínového sekrečného promótora je pod-maximálne.
Uvedený spôsob zahŕňa buď súčasné podávanie inzulínového senzibilizátora, napríklad zlúčeniny (I) a pod-maximálneho množstva inzulínového sekrečného promótora alebo ich postupné podávanie za sebou.
Spoločné podávanie zahŕňa podávanie farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje inzulínový senzibilizátor spolu s pod-maximálnym množstvom inzulínového sekrečného promótora alebo podávanie, v podstate súčasné, samostatných prostriedkov každej z uvedených účinných látok.
Vhodný inzulínový senzibilizátor je tiazolidíndiónový inzulínový senzibilizátor. Vhodným tiazolidíndiónovým inzulínovým senzibilizátorom je zlúčenina (I).
Ďalšie výhodné tiazolidíndiónové inzulínové senzibilizátory zahŕňajú: (+)-5-[[4-[(3i4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2/-/-1-benzopyrán-2-yl)metoxy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidíndión - troglitazón,
-45-[4-[(1 -metylcyklohexyl)metoxy]benzyl]tiazolidin-2,4-dión - ciglitazón, 5-[4-[2-(5-etylpyridín-2-yl)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión - pioglitazón, alebo
5-[(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyrán)-5-ylmetyl]tiazolidín-2,4-dión - englitazón.
Výhodné inzulínové sekrečné promótory sú sulfonylmočoviny.
Výhodné sulfonylmočoviny zahŕňajú zlúčeniny, označované ako glibenklamid, glipizid, glimepirid, tolazamid a tolbutamid.
Ďalšie sulfonylmočoviny zahŕňajú acetohexamid, karbutamid, chlórpropamid, glibornurid, glikvidón, glisentid, glisoxepid, glyklopyamid a glycylamid.
Ďalšie výhodné inzulínové sekrečné promótory zahŕňajú repaglinid.
V jednom uskutočnení použitie zahŕňa podávanie 2 až 12 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.
Použitie bližšie zahŕňa podávanie 2 až 4, 4 až 8, alebo 8 až 12 mg zlúčeniny (I) za deň.
Použitie bližšie zahŕňa podávanie 2 až 4 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.
Použitie bližšie zahŕňa podávanie 4 až 8 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.
Použitie bližšie zahŕňa podávanie 8 až 12 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.
Je výhodné, ak použitie zahŕňa podávanie 2 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.
Je výhodné, ak použitie zahŕňa podávanie 4 mg zlúčeniny (I), najmä pri podávaní denne.
Je výhodné, ak použitie zahŕňa podávanie 8 mg zlúčeniny' (I), najmä pri podávaní denne.
Je pochopiteľné, že inzulínový senzibilizátor, napríklad zlúčenina (I) a inzulínový sekrečný promótor sa podávajú v farmaceutický prípustnej forme, vrátane farmaceutický prípustných derivátov, ako sú napríklad farmaceutický prípustné soli, estery a ich solváty, relevantných farmaceutických účinných látok. V niektorých prípadoch sa v tomto texte používa názov relevantného inzulínového sekrečného promótora, ktorý môže súvisieť s príslušnou farmaceutickou formou príslušnej
-5účinnej látky; je zrejmé, že v rozsahu tohto vynálezu sú zahrnuté všetky farmaceutický prípustné formy uvedených účinných látok ako takých, vrátane farmaceutický prípustných foriem solí a farmaceutický prípustných foriem solvátov.
Vhodné, farmaceutický prípustné formy solí inzulínového senzibilizátora, napríklad zlúčeniny (I), zahŕňajú formy, opísané v hore uvedených patentoch a prihláškach vynálezov, ako je napríklad EP 0 306 228 a WO9405 659 pre zlúčeninu (I). Výhodná, farmaceutický prípustná soľ je maleát.
Výhodné farmaceutické prípustné solvátované formy inzulínového senzibilizátora, napríklad zlúčeniny (I), zahŕňajú solvátové formy opísané v hore uvedených patentoch a prihláškach vynálezov, ako je napríklad EP 0 306 228 a WO94/05 659 pre zlúčeninu (I), najmä hydráty.
Vhodné, farmaceutický prípustné formy inzulínového sekrečného promótora závisia od použitého promótora, pričom zahŕňajú všetky známe, farmaceutický prípustné formy vybraných foriem jednotlivých inzulínových sekrečných promótorov. Uvedené deriváty, alebo odkazy na ne možno nájsť v základných referenčných príručkách ako sú napríklad britská a americká Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (napríklad pozri 31. vydanie, strana 341 a tam citované strany).
Inzulínové senzibilizátory, ako je napríklad zlúčenina (I), a/alebo jej farmaceutický prípustné formy sa môžu pripraviť známymi spôsobmi, napríklad spôsobmi zverejnenými v hore uvedených patentoch a patentových prihláškach, napríklad v EP 0 306 228 a WO94/05 659. Zverejnenia uvedených patentov a patentových prihlášok, napríklad EP 0 306 228 a WO94/05 659 sa tu zahŕňajú týmto odkazom.
Zlúčenina (I) môže jestvovať v jednej alebo viacerých tautomérnych formách; všetky také formy sú zahrnuté do výrazu zlúčenina (I), či sa jedná o jednotlivé tautomérne formy, alebo o ich zmesi. Zlúčenina (I) má chirálny uhlíkový atóm a preto môže jestvovať až v dvoch stereoizomérnych formách; výraz zlúčenina (I) zahŕňa všetky izomérne formy, či sa jedná o jednotlivé izoméry alebo o zmesi izomérov, vrátane racemátov.
-6Inzulínový sekrečný promótor sa pripraví známymi spôsobmi, napríklad spôsobmi, ktoré možno nájsť alebo odkazy na ne, v základných referenčných príručkách, ako sú napríklad British a US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (napríklad pozri 31. vydanie, strana 341 a tam citované strany).
V tomto texte používaný výraz pod-maximálne množstvo inzulínového sekrečného promótora znamená množstvo, ktoré je menšie ako príslušná dávka nekombinovaného príslušného inzulínového sekrečného promótora, ktorá sa uvádza, alebo sa na ňu odkazuje v základných príručkách, napríklad v British National Formulary (BNF), British a US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (napríklad pozri 31. vydanie, strana 341 a tam citované strany). (Pod-maximálne množstvo je menšie ako 100 % a typicky je v rozmedzí od 5 do 95 %, napríklad 75 %, 80 %, 90 %, alebo 95 % príslušnej maximálnej dávky.)
V BNF sa napríklad uvádza maximálna dávka pre glibenklamid 15 mg denne; potom pod-maximálne množstvo glibenklamidu, podávané spolu s inzulínovým senzibilizátorom bude typicky 1,5 až 12,5 mg denne. Iný príklad je pre gliklazid: maximálna denná dávka gliklazidu podľa BNF je 320 mg denne; potom podmaximálne množstvo gliklazidu, podávané v kombinácii s inzulínovým senzibilizátorom bude 20 až 300 mg denne. V ďalšom príklade je podľa BNF pre glipizid maximálna dávka typicky 40 mg denne; potom pod-maximálne množstvo glipizidu, podávaného spolu s inzulínovým senzibilizátorom je typicky 5 až 30 mg denne. Pre tolazamid, ako štvrtý príklad, je v BNF uvádzaná maximálna denná dávka 1 g; potom pod-maximálne množstvo tolazamidu, podávaného v kombinácii spolu so inzulínovým senzibilizátorom je typicky 50 až 950 mg denne. Pre tolbutamid, v piatom príklade, sa v BNF uvádza maximálna denná dávka 2 g; potom pod-maximálne množstvo tolbutamidu, podávaného v kombinácii spolu s inzulínovým senzibilizátorom je typicky 10 mg až 1,75 g denne.
-Ί Výraz stav spojený s diabetes mellitus tu znamená také stavy, ktoré sú v spojení s pre-diabetickým stavom, stavy spojené s vlastnou diabetes mellitus a stavy komplikácií spojených s diabetes mellitus.
Výraz stavy spojené s vlastnou diabetes mellitus zahŕňajú hyperglykémiu, inzulínovú rezistenciu, vrátane získanej inzulínovej rezistencie a obezitu. Ďalšie stavy spojené s vlastnou diabetes mellitus zahŕňajú hypertenziu a srdcovocievne choroby, najmä aterosklerózu a stavy spojené s inzulínovou rezistenciou. Stavy spojené s inzulínovou rezistenciou zahŕňajú polycystový ovariálny syndróm a steroidmi vyvolanú inzulínovú rezistenciu a tehotenský diabetes.
Komplikácie spojené s diabetes mellitus zahŕňajú obličkové ochorenia, najmä choroby obličiek spojené s diabetes II. typu, neuropatiu a retinopatiu.
Obličkové ochorenia spojené s II. typom diabetes zahŕňajú nefropatiu, glomerulonefritídu, glomerulárnu sklerózu, nefrotický syndróm, hypertenznú nefrosklerózu a posledný stupeň choroby obličiek.
Výraz farmaceutický prípustný sa tu používa tak, že zahŕňa humánne aj veterinárne použitie; napríklad výraz farmaceutický prípustný zahŕňa aj veterinárne prijateľnú zlúčeninu.
Aby sa predišlo nesprávnemu pochopeniu vyjadrovania skalárnych veličín, vrátane mg množstiev zlúčeniny (I) v farmaceutický prípustnej forme, skalárne množstvo sa vzťahuje k zlúčenine (I) per se; napríklad 2 mg zlúčeniny (I) vo forme maleátu (adičnej soli) je také množstvo maleátovej soli zlúčeniny (I), ktoré obsahuje 2 mg zlúčeniny (I).
Diabetes mellitus výhodne znamená II. typ diabetes.
Inzulínový senzibilizátor sa výhodne podáva ako prvý.
V liečbe podľa tohto vynálezu sa inzulínový senzibilizátor podáva na úrovni jeho príslušnej normálnej dávky, napríklad zlúčenina (I) sa podáva v dávke, vybranej z rozmedzia 2 až 12 mg denne, napríklad 1, 2,4, alebo 8 mg denne.
Ovládanie glykémie možno charakterizovať bežnými spôsobmi, napríklad stanovovaním typicky používaného glykémického indexu, napríklad hladiny plazmového cukru pri diéte alebo glykozylovaného hemoglobínu (Hb A 1c). Uvedené ukazovatele sa stanovujú bežnými postupmi, napríklad postupmi, ktoré
-8opisuje Tuescher A., Monitoring the Diabetic Patient with Glycosylated Hemoglobín
Measurements, Clinical Products 1998.
V spôsobe podľa tohto vynálezu sa účinné látky výhodne podávajú vo forme farmaceutických prostriedkov. Ako už bolo uvedené, farmaceutické prostriedky môžu zahŕňať obidve liečiva alebo iba jedno z uvedených liečiv.
Jedno uskutočnenie tohto vynálezu môže podľa uvedeného zahŕňať farmaceutický prostriedok, pozostávajúci z inzulínového senzibilizátora, ako je zlúčenina (I) v množstve najmä 2 až 12 mg, pod-maximálneho množstva inzulínového sekrečného promótora a farmaceutický prípustného nosiča pre uvedené účinné látky.
Uvedené farmaceutické prostriedky sa môžu pripraviť zmiešaním inzulínového senzibilizátora, ako je zlúčenina (I), v množstve najmä 2 až 12 mg, pod-maximálneho množstva inzulínového sekrečného promótora a farmaceutický prípustného nosiča pre uvedené účinné látky.
Farmaceutický prostriedok sa zvyčajne upraví tak, aby bol vhodná na orálne podávanie. Môže sa ale upraviť na iné spôsoby podávania, napríklad na parenterálne podávanie, sublinguálne alebo transdermálne podávanie.
Farmaceutické prostriedky môžu byť v liekovej forme tabliet, kapsúl, práškov, granulátov, pastiliek, čapíkov, rekonštitučných práškov, alebo vo forme tekutých preparátov, ako sú orálne alebo sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie.
Aby sa dosiahla spoľahlivosť pri podávaní liečiva bude výhodné, ak farmaceutický prostriedok podľa tohto vynálezu bude vo forme jednotkovej dávky.
Liekovou formou jednotkových dávok na orálne podávanie môžu byť tablety alebo kapsuly a farmaceutický prostriedok môže obsahovať bežne používané pomocné látky a prísady ako sú spojivá, napríklad sirup, arabská guma, želatína, sorbitol, tragakant alebo polyvinylpyrolidón; plnivá, napríklad laktóza, cukor, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín; tabletovacie mazivá, napríklad stearan horečnatý; rozvoľňovadlá, napríklad škrob, polyvinylpyrolidón, sodná soľ glykolátu škrobu alebo mikrokryštalická celulóza; alebo farmaceutický prípustné zmáčadlá, napríklad laurylsulfát sodný.
Uvedené farmaceutické prostriedky sú výhodne vo forme jednotkovej dávky v množstve, ktoré zodpovedá príslušnej dennej dávke.
-9Vhodné dávkovania inzulínových senzibilátorov zahŕňajú dávkovania, zverejnené v hore uvedených patentoch a patentových prihláškach.
Vhodné jednotkové dávky zlúčeniny (I) zahŕňajú 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 alebo 12 mg zlúčeniny (I).
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno podávať 1 krát až 6 krát denne, najvýhodnejšie ale jedenkrát až dvakrát denne.
Jednotlivé dávky zlúčeniny (I) sú 2 mg.deň’1, 4 mg.deň'1, vrátane 2 mg dvakrát denne, a 8 mg.deň’1, vrátane 4 mg dvakrát denne.
Tuhé orálne farmaceutické prostriedky možno pripraviť bežne používanými spôsobmi miešania, plnenia alebo tabletovania. Pri použití veľkého podielu plnív možno na rozmiešanie účinnej látky v prostriedku operáciu miešania opakovať. Tieto operácie sú v odbore bežne známe. Tablety možno obaľovať spôsobmi, ktoré sú v farmaceutickom odbore dobre známe, najmä povlakmi, ktoré sa rozpúšťajú v črevnom trakte.
Orálne tekuté liečivé prípravky môžu mať formu napríklad emulzii, sirupov alebo elixírov, alebo môžu mať formu suchých prípravkov na rekonštitúciu (pred použitím) vo vode, alebo inom vhodnom nosiči,. Tieto tekuté prípravky môžu obsahovať bežné prísady ako sú dispergátory, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearanu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emuigátory, napríklad lecitín, monooleát sorbitanu, alebo arabská guma; nevodné nosiče (ktoré môžu zahŕňať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery ako napríklad estery glycerolu, propylénglykol, alebo etanol; konzervačné látky, napríklad metyl alebo propyl p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová; ak sa vyžaduje, môžu obsahovať bežne používané chuťové látky a/alebo farbivá či pigmenty.
Tekuté jednotkové dávkové formy na parenterálne podávanie sa pripravia z uvedených účinných zlúčenín a sterilného nosiča; v závislosti od zvolenej koncentrácie môžu byť účinné látky rozpustené alebo suspendované v nosiči. Pri príprave roztokov sa účinná zlúčenina rozpustí vo vode na injekcie, pred plnením do vhodnej ampulky alebo liekovky a pred uzavretím sa sterilizuje filtráciou. V nosiči sa výhodne môžu rozpustiť adjuvantá, napríklad miestne anestetikum, konzervačné a
-10tlmivé látky. Na zvýšenie stálosti sa farmaceutické prostriedky môžu po plnení vymrazovať a voda sa odstráni vo vákuu. Parenterálne suspenzie sa pripravia v podstate rovnakým spôsobom, ale s tým, že zlúčenina (I) sa miesto rozpúšťania v nosiči suspenduje a sterilizácia sa nemôže vykonať filtráciou. Zlúčeninu možno sterilizovať vystavením účinku etylénoxidu pred dispergovaním v sterilnom nosiči. Do nosiča sa výhodne zahrnie povrchovo aktívna látka, aby sa uľahčilo rovnorodé rozptýlenie zlúčeniny v suspenzii.
Farmaceutické prostriedky môžu obsahovať od 0,01 % do 99 % hmotnostných výhodne od 10 do 60 % hmotnostných účinnej zložky v závislosti od spôsobu podávania.
Ak sa vyžaduje, farmaceutické prostriedky môžu byť balené aj s pripojenými písanými alebo tlačenými pokynmi na používanie.
Farmaceutické prostriedky sa formulujú podľa všeobecných zásad, ako sú zverejnené v základných príručkách ako sú British a US Pharmacopoieas, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londýn, The Pharmaceutical Press) (napríklad pozri 31st Edition, strana 341 a strany tam uvedené), alebo v Cosmeticology (Harry, Leonard Hill Books).
Vynález v ďalšom uskutočnení zahŕňa aj farmaceutický prostriedok, obsahujúci inzulínový senzibilizátor ako je zlúčenina (I), najmä 2 až 12 mg tejto zlúčeniny, pod-maximálne množstvo inzulínového sekrečného promótora a farmaceutický prípustný nosič uvedených účinných látok, na použitie ako účinný terapeutický prípravok.
Vynález v ďalšom uskutočnení zahŕňa použitie inzulínového senzibilizátora, ako je zlúčenina (I), najmä 2 až 12 mg tejto zlúčeniny, pod-maximálneho množstva inzulínového sekrečného promótora a farmaceutický prípustného nosiča uvedených účinných látok, na výrobu liečiva na liečbu diabetes mellitus a stavov spojených s diabetes mellitus.
Vynález v ďalšom uskutočnení zahŕňa farmaceutický prostriedok, obsahujúci inzulínový senzibilizátor ako je zlúčenina (I), najmä 2 až 12 mg tejto zlúčeniny, podmaximálne množstvo inzulínového sekrečného promótora a farmaceutický prípustný
-11 nosič uvedených účinných látok, na použitie v liečbe diabetes mellitus a stavov spojených s diabetes mellitus.
Rozsah 2 až 4 mg zahŕňa rozsah 2,1 až 4, 2,2 až 4, 2,3 až 4, 2,4 až 4, 2,5 až 4, 2,6 až 4, 2,7 až 4, 2,8 až 4, 2,9 až 4, alebo 3 až 4 mg.
Rozsah 4 až 8 mg zahŕňa rozsah 4,1 až 8, 4,2 až 8, 4,3 až 8, 4,4 až 8, 4,5 až 8, 4,6 až 8, 4,7 až 8, 4,8 až 8, 4,9 až 8, 5 až 8, 6 až 8, alebo 7 až 8 mg.
Rozsah 8 až 12 mg zahŕňa rozsah 8,1 až 12, 8,2 až 12, 8,3 až 12, 8,4 až 12,
8,5 až 12, 8,6 až 12, 8,7 až 12, 8,8 až 12, 8,9 až 12, 9 až 12, 10 až 12, alebo 11 až 12 mg.
V uvedených rozsahoch dávok prostriedkov podľa tohto vynálezu neboli zaznamenané nijaké nepriaznivé toxikologické účinky.
Ďalej uvedený príklad bližšie objasňuje vynález, ale v žiadnom smere neobmedzuje rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Farmaceutické prostriedky pre zlúčeninu (I)
Príprava koncentrátu: tabletovaný koncentrát sa pripravil z ďalej uvedených materiálov.
| Zložka farmaceutického prostriedku | Množstvo (%) |
| Mletá zlúčenina (I) ako soľ s kyselinou maleínovou | 13,25 (čistého maleátu) |
| Sodná soľ glykolátu škrobu | 5,00 |
| hydroxypropyl metylcelulóza 2910 | 5,00 |
| Mikrokryštalická celulóza | 20,0 |
| Monohydrát laktózy, bežná akosť | do 100 |
| Čistená voda | * |
*voda počas spracovania unikne
Potom sa koncentrát formuloval do tabliet s použitím látok:
| sila tabliet (farmakologicky) | 1,0 mg | 2,0 mg | 4,0 mg | 8,0 mg |
| účinná zložka: zlúčenina (I), koncentrát maleátového granulátu | množstvo (mg na tabletu) | |||
| 10,00 | 20,00 | 40,00 | 80,00 | |
| ďalšie zložky: | ||||
| sodná soľ glykolátu škrobu | 6,96 | 6,46 | 5,46 | 10,92 |
| mikrokryštalická celulóza | 27,85 | 25,85 | 21,85 | 43,70 |
| monohydrát laktózy | 104,44 | 96,94 | 81,94 | 163,88 |
| stearan horečnatý | 0,75 | 0,75 | 0,75 | 1,50 |
| hmotnosť jadra tablety spolu | 150,0 | 150,0 | 150,0 | 300,0 |
| vodný obaľovací materiál | 4,5 | 4,5 | 4,5 | 9,0 |
| hmotnosť obalenej tablety spolu | 154,5 | 154,5 | 154,5 | 309,0 |
Farmaceutické prostriedky ďalších účinných látok sa pripravili tak, ako sa opisuje v uvedených publikáciách.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie inzulínového senzibilizátora a pod-maximálneho množstva inzulínového sekrečného promótora na výrobu liečiva na liečenie diabetes mellitus a stavov spojených s diabetes mellitus u cicavcov.
- 2. Použitie podľa nároku 1, kde inzulínový sekrečný promótor je sulfonylmočovina.
- 3. Použitie podľa nároku 1, kde inzulínový sekrečný promótor je glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid a tolbutamid, acetohexamid, karbutamid, chlórpropamid, glibornurid, glikvidón, glisentid, glizolamid, glizoxepid, glyklopyamid a glycylamid alebo repaglinid.
- 4. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde inzulínový senzibilizátor je 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]tiazolidín-214-dión - zlúčenina (I).
- 5. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, ktoré zahŕňa podávanie 2 až 12 mg zlúčeniny (I).
- 6. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, ktoré zahŕňa podávanie 2 až 4, 4 až 8, alebo 8 až 12 mg zlúčeniny (I).
- 7. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ktoré zahŕňa podávanie 2 až 4 mg zlúčeniny (I).
- 8. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ktoré zahŕňa podávanie 4 až 8 mg zlúčeniny (I).
- 9. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ktoré zahŕňa podávanie 8 až 12 mg zlúčeniny (I).
- 10. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ktoré zahŕňa podávanie 2 mg zlúčeniny (I) alebo jej tautomernej formy a/alebo jej farmaceutický prípustného derivátu.
- 11. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ktoré zahŕňa podávanie 4 1 mg zlúčeniny (I).
- 12. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ktoré zahŕňa podávanie 8 mg zlúčeniny (I).
- 13. Použitie podľa nároku 1, kde inzulínový senzibilizátor je vybraný zo skupiny: (+)-5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyrán-2-yl)metoxy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidíndión - troglitazón, 5-[4-[(1-metylcyklohexyl)metoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión - ciglitazón, 5-[4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]benzyl]tiazolidin-2,4-dión-pioglitazón, alebo 5-[(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyrán)-5-ylmetyl]tiazolidín-2,4-dión -englitazón, alebo ich farmaceutický prípustné formy.
- 14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje inzulínový senzibilizátor, pod-maximálne množstvo inzulínového sekrečného promótora a farmaceutický prípustný nosič pre uvedené účinné látky.
- 15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m, že inzulínový sekrečný promótor je sulfonylmočovina.
- 16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14 alebo 15, vyznačujúci sa t ý m, že inzulínový sekrečný promótor je glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid a tolbutamid, acetohexamid, karbutamid, chlórpropamid, glibornurid, glikvidón, glisentid, glizolamid, glizoxepid, glyklopyamid a glycylamid alebo repaglinid.
- 17. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 až 16, vyznačujúci sa tým, že inzulínový senzibilizátor je zlúčenina (I).
- 18. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 až 17, v yznačujúci sa t ý m, že obsahuje 2 až 12 mg zlúčeniny (I).
- 19. Farmaceutický prostriedok obsahujúci inzulínový senzibilizátor, podmaximálne množstvo inzulínového sekrečného promótora a farmaceutický prípustný nosič pre uvedené účinné látky na použitie ako účinná terapeutická látka.
- 20. Farmaceutický prostriedok obsahujúci inzulínový senzibilizátor, podmaximálne množstvo inzulínového sekrečného promótora a farmaceutický prípustný nosič pre uvedené účinné látky na použitie na liečbu diabetes mellitus a stavov spojených s diabetes mellitus.
- 21. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14, 19 alebo 20, vyznačujúci sa tým, že inzulínový senzibilizátor je vybraný zo skupiny: (+)-5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-2/7-1-benzopyrán-2-yl)metoxy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidíndión - troglitazón,5-[4-[(1 -metylcyklohexyl)metoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión - ciglitazón, 5-[4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoxy]benzyl]tiazolidín-2,4-dión - pioglitazón, alebo5-[(2-benzyl-2,3-dihydrobenzopyrán)-5-ylmetyl]tiazolidín-2,4-dión - englitazón, alebo ich tautomérna forma a/alebo ich farmaceutický prípustné deriváty.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9715306A GB9715306D0 (en) | 1997-07-18 | 1997-07-18 | Novel method of treatment |
| PCT/GB1998/002109 WO1999003476A1 (en) | 1997-07-18 | 1998-07-16 | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK602000A3 true SK602000A3 (en) | 2000-07-11 |
| SK287823B6 SK287823B6 (sk) | 2011-11-04 |
Family
ID=10816177
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK89-2005A SK288053B6 (sk) | 1997-07-18 | 1998-07-16 | Combination comprising 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2- pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione and sub maximal amount of sulphonylurea |
| SK60-2000A SK287823B6 (sk) | 1997-07-18 | 1998-07-16 | Pharmaceutical composition comprising 2 to 8 mg of 5-[4-[2-(N-2- methyl-N-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]tiazolidin-2,4-dione and sub-maximal amount of glimepiride and use thereof |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK89-2005A SK288053B6 (sk) | 1997-07-18 | 1998-07-16 | Combination comprising 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2- pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione and sub maximal amount of sulphonylurea |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0998291B2 (sk) |
| JP (2) | JP2001510158A (sk) |
| KR (1) | KR100680667B1 (sk) |
| CN (1) | CN1264302A (sk) |
| AP (1) | AP1318A (sk) |
| AR (2) | AR016768A1 (sk) |
| AT (1) | ATE366577T1 (sk) |
| AU (1) | AU743269B2 (sk) |
| BG (1) | BG64892B1 (sk) |
| BR (1) | BR9810904A (sk) |
| CA (1) | CA2297115C (sk) |
| CO (1) | CO4940422A1 (sk) |
| CY (1) | CY1107745T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ302668B6 (sk) |
| DE (1) | DE69838066T3 (sk) |
| DK (1) | DK0998291T4 (sk) |
| DZ (1) | DZ2564A1 (sk) |
| EA (1) | EA003303B1 (sk) |
| ES (1) | ES2290989T5 (sk) |
| GB (1) | GB9715306D0 (sk) |
| HU (1) | HU229119B1 (sk) |
| ID (1) | ID24198A (sk) |
| IL (1) | IL134045A0 (sk) |
| IN (1) | IN189035B (sk) |
| MA (1) | MA26522A1 (sk) |
| MY (1) | MY138246A (sk) |
| NO (1) | NO326356B1 (sk) |
| NZ (3) | NZ515555A (sk) |
| OA (1) | OA11632A (sk) |
| PE (1) | PE99799A1 (sk) |
| PL (2) | PL199125B1 (sk) |
| PT (1) | PT998291E (sk) |
| SI (1) | SI0998291T2 (sk) |
| SK (2) | SK288053B6 (sk) |
| TR (1) | TR200000135T2 (sk) |
| TW (1) | TW586926B (sk) |
| UA (1) | UA70302C2 (sk) |
| UY (1) | UY25103A1 (sk) |
| WO (1) | WO1999003476A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA986365B (sk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7045519B2 (en) | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
| EP1832291A3 (en) * | 1999-07-13 | 2009-11-04 | Medicure Inc. | use of pyridoxal phosphate for the treatment of diabetes and related complications |
| EP1897547A1 (en) * | 1999-07-13 | 2008-03-12 | Medicure Inc. | Use of pyridoxal phosphate derivatives for the treatment of diabetes and related complications |
| US6586438B2 (en) | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
| US20010036479A1 (en) | 2000-01-14 | 2001-11-01 | Gillian Cave | Glyburide composition |
| CA2434169C (en) | 2001-01-12 | 2011-03-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Spaced drug delivery system |
| CA2540225C (en) * | 2003-10-31 | 2012-03-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation of pioglitazone, glimepiride and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester |
| JP2008019169A (ja) * | 2004-10-25 | 2008-01-31 | Osaka Univ | 新規ｐｐａｒ調節剤およびそのスクリーニング方法 |
| AR058605A1 (es) | 2005-12-22 | 2008-02-13 | Takeda Pharmaceutical | Preparacion solida |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| JPS5697277A (en) * | 1980-01-07 | 1981-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazolidine derivative |
| JPS6051189A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
| US4582839A (en) * | 1984-03-21 | 1986-04-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2,4-thiazolidinediones |
| CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| JPH06779B2 (ja) * | 1985-06-10 | 1994-01-05 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
| US4812570A (en) * | 1986-07-24 | 1989-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing thiazolidinedione derivatives |
| EP0842925A1 (en) * | 1987-09-04 | 1998-05-20 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| US4791125A (en) * | 1987-12-02 | 1988-12-13 | Pfizer Inc. | Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents |
| WO1989008650A1 (en) * | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
| MX15171A (es) * | 1988-03-08 | 1993-05-01 | Pfizer | Derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos |
| WO1991007107A1 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-30 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
| JPH04210683A (ja) * | 1990-12-06 | 1992-07-31 | Terumo Corp | チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬 |
| US5183823A (en) * | 1991-04-11 | 1993-02-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents |
| DE69211450T2 (de) * | 1991-08-16 | 1996-12-05 | Sandoz Ag | Inhalator zur Verabreichung von pulverförmigen Substanzen |
| EP0601001B1 (en) * | 1991-08-26 | 1997-04-16 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Liquid food product containing 3-guanidinopropionic acid |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| TWI238064B (en) * | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
| US5859037A (en) * | 1997-02-19 | 1999-01-12 | Warner-Lambert Company | Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes |
-
1997
- 1997-07-18 GB GB9715306A patent/GB9715306D0/en active Pending
-
1998
- 1998-07-15 DZ DZ980174A patent/DZ2564A1/xx active
- 1998-07-16 AP APAP/P/2000/001734A patent/AP1318A/en active
- 1998-07-16 OA OA1200000014A patent/OA11632A/en unknown
- 1998-07-16 JP JP2000502775A patent/JP2001510158A/ja not_active Withdrawn
- 1998-07-16 PT PT98935126T patent/PT998291E/pt unknown
- 1998-07-16 DE DE69838066T patent/DE69838066T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 PE PE1998000631A patent/PE99799A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-16 HU HU0003634A patent/HU229119B1/hu unknown
- 1998-07-16 AT AT98935126T patent/ATE366577T1/de active
- 1998-07-16 SK SK89-2005A patent/SK288053B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 CA CA2297115A patent/CA2297115C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 MA MA25173A patent/MA26522A1/fr unknown
- 1998-07-16 CZ CZ20000173A patent/CZ302668B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 BR BR9810904-9A patent/BR9810904A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-16 TR TR2000/00135T patent/TR200000135T2/xx unknown
- 1998-07-16 PL PL375989A patent/PL199125B1/pl unknown
- 1998-07-16 EP EP98935126A patent/EP0998291B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 WO PCT/GB1998/002109 patent/WO1999003476A1/en not_active Ceased
- 1998-07-16 DK DK98935126.7T patent/DK0998291T4/da active
- 1998-07-16 IL IL13404598A patent/IL134045A0/xx unknown
- 1998-07-16 UA UA2000010215A patent/UA70302C2/uk unknown
- 1998-07-16 ID IDW20000074A patent/ID24198A/id unknown
- 1998-07-16 PL PL98338127A patent/PL338127A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-07-16 SI SI9830892T patent/SI0998291T2/sl unknown
- 1998-07-16 NZ NZ515555A patent/NZ515555A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 AU AU84487/98A patent/AU743269B2/en not_active Expired
- 1998-07-16 CN CN98807221A patent/CN1264302A/zh active Pending
- 1998-07-16 SK SK60-2000A patent/SK287823B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 KR KR1020007000513A patent/KR100680667B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 EA EA200000141A patent/EA003303B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 ES ES98935126T patent/ES2290989T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 NZ NZ501256A patent/NZ501256A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 NZ NZ520652A patent/NZ520652A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-17 ZA ZA9806365A patent/ZA986365B/xx unknown
- 1998-07-17 TW TW087111768A patent/TW586926B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-17 MY MYPI98003290A patent/MY138246A/en unknown
- 1998-07-17 UY UY25103A patent/UY25103A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-07-17 AR ARP980103516A patent/AR016768A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-17 CO CO98040748A patent/CO4940422A1/es unknown
- 1998-07-20 IN IN2089DE1998 patent/IN189035B/en unknown
-
1999
- 1999-06-18 AR ARP990102953A patent/AR019331A2/es unknown
-
2000
- 2000-01-17 NO NO20000229A patent/NO326356B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 BG BG104139A patent/BG64892B1/bg unknown
-
2005
- 2005-04-21 JP JP2005123586A patent/JP2005247865A/ja active Pending
-
2007
- 2007-09-27 CY CY20071101241T patent/CY1107745T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK179299A3 (en) | Use of insulin sensitiser and a biguanide antihyperglycaemic agent | |
| SK592000A3 (en) | USE OF INSULIN SENSITISER, INSULIN SECRETAGOGUE PROMOTOR ANDì (54) BIGUANIDE ANTIHYPERGLYCAEMIC AGENT FOR THE TREATMENT OF | |
| US20080058388A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea | |
| SK179399A3 (en) | Use of insulin sensitiser and an insulin | |
| SK602000A3 (en) | Application of insulin sensitiser and sub-maximal amount of an insulin secretagogue for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus and a pharmaceutical composition | |
| SK612000A3 (en) | Application of insulin sensitiser, insulin secretagogue and alpha glucosidase inhibitor antihyperglycaemic agent for the treatment of diabetes mellitus and conditions associated with diabetes mellitus and a pharmaceutical composition | |
| SK179199A3 (en) | The use of an insulin sensitiser and an insulin secretagogue promoter | |
| SK179499A3 (en) | The use of insulin sensitiser and alpha-glucosidase inhibitive antihyperglycaemic agent | |
| US20020028768A1 (en) | Treatment of diabetes with rosiglitazone and insulin | |
| US20020045649A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea | |
| US20030092750A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and alpha glucocidase inhibitor | |
| MXPA00000631A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea | |
| HK1029272B (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea | |
| MXPA00000655A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and alpha glucocidase inhibitor | |
| MXPA00000633A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide | |
| CZ2000174A3 (cs) | Farmaceutický prostředek proti diabetů mellitus a stavům s ním spojeným | |
| HK1091393A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20180716 |