SK6262000A3 - Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in pde4 inhibitors - Google Patents

Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in pde4 inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK6262000A3
SK6262000A3 SK626-2000A SK6262000A SK6262000A3 SK 6262000 A3 SK6262000 A3 SK 6262000A3 SK 6262000 A SK6262000 A SK 6262000A SK 6262000 A3 SK6262000 A3 SK 6262000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
independently selected
consisting essentially
carbon atoms
Prior art date
Application number
SK626-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony Marfat
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of SK6262000A3 publication Critical patent/SK6262000A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Terapeuticky účinné látky na báze nahradenia katecholu indazolovým bioizostérom v inhĺbitoroch PDE4
Oblasť techniky
Vynález sa týka látok, farmaceutických kompozícií a spôsobov liečenia, pri ktorých sa využíva jednej alebo viacej takých látok ako účinných zložiek či účinných činidiel, pritom uvedená látka obsahuje zvyšok indazolu, ako podstatný znak svojej celkovej chemickej štruktúry a indazol predstavuje bioizostérickú náhradu katecholu alebo jeho funkčného derivátu.
Látky obsahujúce katechol, ako aj látky na báze indazolu vykazujú biologickú aktivitu selektívnych inhibítorov fosfodiesterázy (PDE) typu IV a produkciu faktoru nekrózy nádorov (TNF), a ako také sú užitočné pri liečení astmy, chronickej obštrukčnej choroby plúc (COPD), psoriázy, alergickej rinitídy, dermatitídy, Crohnovej choroby, artritídy a iných zápalových chorôb, AIDS, septického šoku a iných chorôb zahrnujúcich produkciu TNF. Vynález sa tiež týka spôsobu použitia takých zlúčenín pri liečení vyššie uvedených chorôb u cicavcov, najmä ludí, a farmaceutických kompozícií na báze vyššie uvedených zlúčenín.
Podstata vynálezu
Od tej doby, čo sa zistilo, že cyklický adenozínfosfát (AMP) je intracelulárnym druhým mediátorom (E. W. Sutherland and T. W. Rall, Pharmacol Rev., 12, 265, 1960), sa stala inhibícia fosfodiesteráz cieľom pre moduláciu, a v dôsledku toho pre terapeutickú intervenciu u radu chorobných procesov. V neskoršom čase boli zistené určité triedy PDE (J.A. Beavo et al., TiPS, 11, 150, 1990) a ich selektívna inhibícia viedla k zlepšenej chemoterapii (C. D. Nicholson a M. S. Hahid, TiPS, 12, 19, 1991). Najmä sa zistilo, že inhibícia PDE typu IV môže viesť k inhibicii uvoľňovania mediátoru zápalu (M. W. Verghese et al., J. Mol. Celí Cardiol., 12 (suppl. II) S 61, 1989) a relaxácii hladkého svalu dýchacích ciest (T. J. Torphy, Directions for New Anti-Asthma Drugs, ed. S. R. O’Donnell a C. G. A. Persson, 1988, 37, Birkhauser-Verlag). Zlúčeniny, ktoré inhibujú PDE typu IV, ale ktoré majú špatnú účinnosť proti iným typom PDE, budú teda inhibovať uvoľňovanie mediátorov zápalov a vyvolávať relaxáciu hladkého svalstva dýchacích ciest bez toho, že by mali kardiovaskulárne účinky alebo účinky proti krvným doštičkám.
O TNF je známe, že sa podielia na veľa infekčných a autoimunýtnych chorobách (W. Friers, FEBS Letters, 285, 199, 1991). Ďalej sa ukázalo, že TNF je hlavným mediátorom zápalovej odpovedi pozorovanej pri sepse a septickom šoke (C. E. Spooner et al., Clinical Immunology and Zmmunopathology, 62 511, 1992). Rola týchto mediátorov v patogenéze Crohnovej choroby je rozobratá v publikácii Van Hogezand, R. A. a Verspaget, H. W., Drugs, 56(3), 299 až 305 (1998).
Tento vynález je založený na zisteniu, že indazolové jadro je zvyškom, ktorý môže byť bioizostérickou náhradou zvyšku katecholu, ktorý predstavuje časť štruktúry endogénnych receptory fosfodiesterázy-4, telesné metabolické funkcie, bioizostérickú náhradu za podstatnú časť radu liečiv, z funkčného hľadiska podstatnú ligandov, ktoré pôsobia na a tým uskutočňujú základné Indazolové jadro predstavuje zvyšok katecholu, ktorý tvorí ktoré už boli alebo v budúcnosti e ·
budú vyvinuté pro terapeutické účely, ako je podrobne popísané ďalej v tomto texte. Túto bioizostérickú náhradu možno lepšie pochopiť na základe ďalej znázornených štruktúrnych vzorcov zvyšku katecholu a zvyšku indazolu, ktorý ho nahradzuje.
Štruktúru zvyšku katecholu možno vyjadriť vzorcom 1.1 a štruktúru zvyšku indazolu vzorcom 1.2
I
R, (1.1)
Pojmy bioizostér, bioizostérická náhrada, bioiz ostérické nahradenie či bioizostérizmus a im blízko príbuzné pojmy, ktorých sa používa v tomto texte, majú význam, aký sa im obecne v tomto obore pripisuje. Bioizostéry sú atómy, ióny alebo molekuly, v ktorých sa periférne vrstvy elektrónov môžu považovať za identické. Pojmu bioizostér sa obvykle používa pre časť molekuly, na rozdiel od celej molekuly, ako takej. Bioizostérické nahradenie zahrnuje použitie jedného bioizostéru náhradou za iný bioizostér, za predpokladu, že biologická aktivita prvého bioisostéru zostane zachovaná alebo sa len mierne zmení. Bioizostéry sú teda v tomto prípade atómy alebo skupiny atómov podobnej velkosti, tvaru a elektrónovej hustoty. Za základ bioizostérizmu je považovaný logický predpoklad, že zamýšľané bioizostérické nahradenie povedie k zachovaniu podobných biologických vlastností. Taký logický predpoklad môže byť založený na samej štruktúrnej podobnosti, a platí zvlášť v tých prípadoch, kedy je známy rad podrobností o charakteristických doménach receptora atď., ku ktorým sa bioizostéry viažu alebo ktoré majú nejaký účinok na tieto bioizostéry.
Fosfodiesteráza-4 je cAMP-špecifickou fosfodiesterázou, ktorá hraj e významnú úlohu pri regulácii zápalov a aktivácii buniek imunitného systému. U inhibítorov PDE-4 bola zaznamenaná významná rozdielnosť rôznych štruktúrnych typov, a v srdecovom svale a hladkom svalstve dýchacích ciest a artérií boli charakterizované PDE izozýmy. Pozornosť sa tiež zamerala na vysoko afinitne allostérické väzobné miesto, ktoré sa často vyskytuje v mozgovom izozýmu PDE4, ktorého odlišná modulácia vzhľadom k cAMP katalytickému miestu, umožnila vyvinúť liečiva s vyššou terapeutickou užitočnosťou. Reprezentatívnym príkladom inhibítorov PDE4 tohto typu je rolipram, zlúčenina, ktorá ako kľúčová súčiasť svojej celkovej chemickej štruktúry, obsahuje katechol, a možno ju znázorniť nasledujúcim vzorcom
V tomto popise je teda popísaný značný počet látok obsahujúcich indazol, ktoré sú inhibítory PDE4 a ktoré sú výsledkom bioizostérického náhradenia katecholu v zlúčeninách, ktoré katechol pôvodne obsahovali a tiež vykazovali aktivitu inhibítoru PDE4. V tomto texte je však tiež popísaný celý rad zlúčenín obsahujúcich katechol, ktoré sú inhibítormi PDE4, a sú teda vhodné pre bioizostérické nahradenie indazolom podlá tohto vynálezu. Vzniklé indazolové zlúčeniny sú nárokované ak ako nové látky, tak ako produkty bioizostérického nahradenia indazolom podľa tohto vynálezu.
P P
Podstata vynálezu
Do rozsahu inhibitorov PDE4 podľa vynálezu teda spadajú zlúčeniny, ktorých terapeutická užitočnosť spočíva v ich aktivite, ako inhibitorov fosfodiesterázy-4, obsahujúca indazol ako podstatnú súčasť svojej celkovej chemickej štruktúry, pritom indazol predstavuje bioizosterickú náhradu za katechol alebo jeho funkčný derivát v známej zlúčenine, ktorej terapeutická užitočnosť je taktiež založená na aktivite inhibítora fosfodiesterázy-4, a ostávajúce súčasti celkovej chemickej štruktúry sú rovnaké.
Predmetom vynálezu sú najmä vyššie popísané zlúčeniny, ktoré sú terapeuticky užitočné pri liečení alebo prevencii astmy.
Predmetom vynálezu je ďalej zlepšený spôsob liečenia astmy za použitia známej zlúčeniny, ktorá ako podstatnú súčasť svojej celkovej chemickej štruktúry obsahuje zvyšok katecholu alebo jeho funkčný derivát, ktorého podstata spočíva v tom, že sa použije zlúčeniny, ktorá ako podstatnú súčasť svojej celkovej chemickej štruktúry obsahuje zvyšok indazolu, pritom ostávajúce súčasti jej chemickej štruktúry zostávajú rovnaké a indazolový zvyšok predstavuje bioizostérickú náhradu za zvyšok katecholu.
Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny (a), ktoré sú v terapeuticky účinnom množstve úžitočné ako terapeutické činidlá pre liečenie alebo prevenciu; a (b), ktoré sú užitočné ako aktívne prísady vo farmaceutickej kompozícii pre liečenie choroby alebo stavu alebo chorôb alebo stavov zvolených zo súboru v podstate zostávajúceho z (1) zápalových chorôb a stavov zahrnujúcich zápaly kĺbov, reumatoídnu artritídu, reumatoídnu spondylitídu, osteoartritídu, zápalové choroby p r r 6 čriev, ulceratívnu kolitídu, chronickú glomerulonefritídu, dermatitídu a Crohnovu chorobu; (2) respiračných chorôb a stavov zahrnujúcich syndróm akútneho respiračného distresu, bronchitídy, chronickú obštrukčnú chorobu pľúc (COPD), vrátane astmy, chronickú bronchitídu a pulmonárny emfyzém a silikózu;
(3) infekčných chorôb a stavov zahrnujúcich sepsu, septický šok, endotoxický šok, gram negatívnu sepsu, syndróm toxického šoku, horúčku a myalgiu vyvolanú bakteriálnymi, vírusovými alebo fungálnymi infekciami a chrípku; (4) imunitných chorôb a stavov zahrnujúcich autoimunitný diabetes, systemický lupus erytrematózus, reakciu graft-versus-hosť, odmietnutie alloštepu, roztrúsenú sklerózu, psoriázis a alergickú rinitidu; a (5) iných chorôb a stavov zahrnujúcich resorpciu kosti; reperfúzne poranenie; sekundárnu kachexiu následkom infekčnej alebo zhubnej choroby; sekundárnu kachexiu následkom syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti u človeka (AIDS), infekcie vírusom imunitnej nedostatočnosti u človeka (HIV) alebo komplexom spojeným s AIDS (ARC); tvorby keloidov; tvorby jazvového tkaniva; diabetes mellitus typu 1: a leukémie; pritom taká zlúčenina zahrnuje inhibítor isozýmu fosfodiesterázy 4 (PDE4) a indazol tvorí podstatnú súčasť jej celkovej chemickej štruktúry a predstavuje bioizostérickú náhradu za zvyšok katecholu alebo jeho funkčného derivátu v známej zlúčenine s rovnakým typom jednej alebo väčšieho počtu terapeutických aktivít, pritom ostávajúce súčasti jej celkovej chemickej štruktúry zostávajú rovnaké.
Z vyššie uvedených chorôb a stavov, ktoré je možno liečiť za použitia indazolových bioizosterov podľa vynálezu sú zvlášť dôležité zápalové choroby a stavy a respiračné choroby a stavy. Zo zápalových chorôb a stavov, ktoré sú zvlášť dôležité s ohľadom vynálezu, artritídy, na úspešné liečenie je možno uviesť osteoartritídy a použitia zlúčenín podľa zápaly kĺbov, reumatoidnej zápalovú chorobu čriev. Z za • ·
respiračných chorôb a stavov, ktoré sú zvlášť dôležité s ohľadom na úspešné liečenie za použitia zlúčenín podlá vynálezu, je možno uviesť astma, syndróm akútneho respiračného distresu a bronchititídy.
Predmetom vynálezu sú nové látky a terapeutické činidlá a účinné prísady užitočné pri liečení alebo prevencii jednej alebo väčšieho počtu z vyššie uvedených chorôb a stavov, ktoré zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca IA alebo IB
(IB) kde
R predstavuje člen nezávisle v podstate z vodíka; alkylskupiny s 1 uhlíka; skupiny -(CH2)n -cykloalkyl se uhlíka v cykloalkylovej časti, kde n číslo zvolené z 0, 1 a 2; alkoxy- alkylskupiny s každej z až 6 atómami zvolený zo súboru zostávajúceho až 9 atómami až 10 atómami predstavuje celé atómami uhlíka alifatických až 6 častí;
alkenylskupiny heterocyklyl s heterocyklickej z 0, 1 až 9 atómami časti, zvolené a 2; a uhlíka;
-(CH2)n uhlíka
-aryl atómami uhlíka v každý alkylénskupinu alkenylénskupinu nezávisle arylovej číslo kde b alebo 1, až 6 atómami celé číslo s 6 až 10 a c
Z1 s
O, S, S02 alebo NR119 až atómami uhlíka, kde predstavuje predstavuje uhlíka alebo a Z2 predstavuje heterocyklyl a ďalej predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z akridinyl-, benzimidazolyl-, benzodioxolánu, 1,3-benzodioxol-5-yl-, benzo[b]furyl-, benzo-[b]tienyl-, benzoxazolyl-, benztiazolyl-, karbazolyl-, cinnolinyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, 1,3dioxánu, 1,3-dioxolánu, 1,3-ditiánu, 1,3-di- tiolánu, furyl-, imidazolidinyl-, imidazolinyl-, imidazolyl-,
ΙΗ-indazolyl-, indolinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, izoindolyl-, izochinolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, morfolinyl-,
1,8-naftyridinyl-, oxadiazolyl-,
1,3oxatiolánu, oxazolidinyl-, oxazolyl-, oxiranyl-, paratiazinyl-, fenazinyl-, fenotiazinyl-, fenoxazinyl-, ftalazinyl-, piperazinyl-, piperidyl-, pteridinyl-, pyranyl-, pyrazinyl-, pyrazolidinyl-, pyrazolo[1,5-c]triazinyl-, pyrazolyl-, pyrazolinyl-, pyridazinyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrimidyl-, pyrrolyl-, pyrrolidinyl-, purinyl-, chinazolinyl-, chinolyl-, 4Hchinolizinyl-, chinoxalinyl-, tetrazolidinyl-, tetrazolyl, tiadiazolyl-, tiazolidinyl-, tiazolyl-, tienyl-, tiomorfolinyl-, triazinyl-, a triazolylskupiny; a aryl predstavuje karbocyklický zvyšok, ktorý je členom nezávisle zvoleným zo súboru v podstate zostávajúceho z benzyl-; cis- a trans-dekahydronaftyl-; 2,3-lHdihydroindenyl- (indanyl-): indenyl-; l-naftyl-; 2-naftyl; fenyl-; a 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupiny; pritom alkylové, alkenylové, alkoxyalkylové, heterocyklylové a arylové zvyšky uvedené v definícii , R sú substituované 0 až 3 substituentmi, z ktorých každý zahrnuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z brómu, chlóru alebo fluóru: hydroxyskupiny; alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka;
cykloalkoxyskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; mono-, di- a trifluórmetylskupiny; nitroskupiny; a skupiny -C(=O)OR119,
-C(=O)NR119R120, -NR119R120 a -S(=O)z NR119R120;
R1 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru podstate zostávajúceho z vodika alkylskupiny až 9 atómami uhlika; alkenylskupiny se 2 až 3 uhlika fenylskupiny; cykloalkylskupiny s 3 atómami až Ί atómami uhlika a cykloalkylalkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlika v alkylovej a 3 až 7 atómami uhlika v cykloalkylovej časti; pritom alkylové, alkenylové a fenylové skupiny uvedené v definícii R1 sú substituované 0 až 3 substituentmi, z ktorých každý zahrnuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z metylskupiny, etylskupiny, mono-, di- a trifluórmetylskupiny, brómu, chlóru a fluóru; a
R2a R2b sú nezávisle zvolené zo súboru v podstate a zostávajúceho z vodika a ďalej uvedených substituentov, pritom však jeden, ale nie obaja zo symbolov R2a R2b je nezávisle definovaný ako vodík; a uvedené substituenty zahrnujú zvyšky skupín súhrnne uvedených v odsekoch (I) až (V), ktoré obsahujú substituenty uvedených parciálnych vzorcov, ktoré sú podrobne definované v nasledujúcom texte:
(I) zvyšok parciálneho vzorca (IC), (ID), (IE) alebo (IF)
'V” -'Ýr'” V
Ql
r’‘^R”5 Vs^X-0S0íCF3 Ŕ12
(IC) (ID) (IB) (IF)
(II)
zvolený
súboru
podstate zostávajúceho
C (=0) NR222 (CHR222) mC (=0) NR222O(CH2)q-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti;
-C (=NR242) NH (CH2) p-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti;
-C (=0) NR218 (CHR222) m C (=0) NR222 (CH2) POR222 ;
-C (=0) NR222 (CHR222) mS-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,
-C[=NOC(=O)R235]R236,
-CR227R228CHR238 NR219 SO2(CH2)pA;
-CR227R228CHR238 NR219P(=O) (OR222) C (=0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
-CR227R228CHR238 NR219 P(=0) (alkoxy) 2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových častí;
-Z3-R217; a
- (CR227R228) m NR219 (C (0)) qRZZ0 , kde p predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; m predstavuje celé číslo zvolené z 1, 2, 3, 4, 5 a 6; a q predstavuje celé číslo zvolené z 1 a 2;
(III) člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z
2-oxo-4-pyrrolylskupiny; pyrazolylskupiny;
2-oxo-3, 4-dihydro-5-pyrimidinylskupiny;
r ‘
2-oxo-3,4-dihydro-4-pyrimidinylskupiny;
2-oxotetrahydro-4-pyrimidinylskupiny;
2-oxotetrahydro-5-pyrimidinylskupiny;
2-oxo-4-pyrimidinylskupiny; a 2-oxo-5-pyrimidinylskupiny; pritom každá z uvedených skupín R2 a R2b je substituovaná 0, 1, 2, 3 alebo 4 skupinami R236 ;
alebo zvyšok parciálneho vzorca IIIA až HIT, vrátane:
zvyšok parciálneho vzorca IV (IV)
(IV) (V) zvyšok parciálneho vzorce (VA) až (VM), vrátane
a ich farmaceutický vhodné soli.
Nasleduje podrobný popis vynálezu.
Predmetom vynálezu je nová trieda terapeuticky aktívnych látok a jej jednotlivé členy, zahrnujúce zlúčeniny obsahujúce indazol, ktoré vykazujú aktivitu inhibítora PDE4 a sú výsledkom bioizosterického nahradenia katecholu indazolom. Predmetom vynálezu sú najmä nové látky podía vynálezu, ktoré zahrnujú zlúčeninu obecného vzorca IA alebo IB
(IB) kde
R predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru zostávajúceho v podstate z vodíka; alkylskupiny s 1 až 9 atómami uhlíka; skupiny -(CH2)n -cykloalkyl se 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; alkoxy- alkylskupiny s 1 až 6
atómami uhlíka v každej z alifatických častí;
alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; -(CH2)n
heterocyklyl s 3 až 9 atómami uhlíka v
heterocyklickej časti, kde n predstavuje celé číslo
zvolené z 0, 1 a 2; a - (Z1 )b (Z2 )c -aryl s 6 až 10
atómami uhlíka v arylovej časti, kde b a c predstavuje
každý nezávisle číslo 0 alebo 1, Z1 predstavuje
alkyléns kupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo
alkenylénskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, a Z2 predstavuje
0, S, SO2 alebo NR119 , a ďalej kde heterocyklyl
predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z akridinyl-, benzimidazolyl-, benzodioxolánu, 1,3-benzodioxol-5-yl-, benzo[b]furyl-, benzo-[b]tienyl-, benzoxazolyl-, benztiazolyl-, karbazolyl-, cinnolinyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, 1,3dioxánu, 1,3-dioxolánu, 1,3-ditiánu, 1,3-di- tiolánu, furyl-, imidazolidinyl-, imidazolinyl-, imidazolyl-,
ΙΗ-indazolyl-, indolinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, izoindolyl-, izochinolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, morfolinyl-,
1,8-naftyridinyl-, oxadiazolyl-,
1,3oxatiolánu, oxazolidinyl-, oxazolyl-, oxiranyl-, paratiazinyl-, fenazinyl-, fenotiazinyl-, fenoxazinyl-, ftalazinyl-, piperazinyl-, piperidyl-, pteridinyl-, pyranyl-, pyrazinyl-, pyrazolidinyl-, pyrazolinyl-, pyrazolo[1,5-c]triazinyl-, pyrazolyl-, pyridazinyl-, pyridyl-, pyrimidinyl-, pyrimidyl-, pyrrolyl-, pyrrolidinyl-, purinyl-, chinazolinyl-, chinolyl-, 4Hchinolizinyl-, chinoxalinyl-, tetrazolidinyl-, tetrazolyl, tiadiazolyl-, tiazolidinyl-, tiazolyl-, tienyl-, tiomorfolinyl-, triazinyl-, a triazolylskupiny; a aryl predstavuje karbocyklický zvyšok, ktorý je členom nezávisle zvoleným zo súboru v podstate zostávajúceho z benzyl-; cis- a trans-dekahydronaftyl-; 2,3-lHdihydroindenyl- (indanyl-): indenyl-; 1-naftyl-; 2-naftyl; fenyl-; a 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupiny; pritom alkylové, alkenylové, alkoxyalkylové, heterocyklylové a arylové zvyšky uvedené v definícii , R sú substituované 0 až 3 substituentmi, z ktorých každý zahrnuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z brómu, chlóru alebo fluóru: hydroxyskupiny; alkylskupiny s až 5 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka;
cykloalkoxyskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; mono-, di- a trifluórmetylskupiny; nitroskupiny; a skupiny -C(=O)OR11S, » 0 r
* p e
p i
atómami
-C (=O)NR119R120, -NRu9R120 a -S (=0)2 NR119R120;
R1 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru podstate zostávajúceho z vodíka alkylskupiny až 9 atómami uhlíka; alkenylskupiny se 2 až 3 uhlíka fenylskupiny; cykloalkylskupiny s 3 atómami uhlíka a cykloalkylalkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; pritom alkylové, alkenylové a fenylové skupiny uvedené v definícii R1 sú substituované 0 až 3 substituentmi, z ktorých každý zahrnuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z metylskupiny, etylskupiny, mono-, di- a trifluórmetylskupiny, brómu, chlóru a fluóru; a
R2 a R2b sú nezávisle zvolené zo súboru v podstate a zostávajúceho z vodíka a ďalej uvedených substituentov, pritom však jeden, ale nie obaja zo symbolov R2a R2b je nezávisle definovaný ako vodík; a uvedené substituenty zahrnujú zvyšky skupín súhrnne uvedených v odsekoch (I) až (V) , ktoré obsahujú substituenty uvedených parciálnych vzorcov, ktoré sú podrobne definované v nasledujúcom texte:
(I) zvyšok parciálneho vzorca (IC), (ID), (IE) alebo (IF)
OSOjCFa
kde prerušované čiary v parciálnych vzorcoch IC a ID nezávisle a poprípade predstavujú jednoduchú alebo dvojitú väzbu, pritom v parciálnom vzorci IC nemôžu obidve súčasne predstavovať dvojité väzby;
m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 a 4, a pokiaľ predstavuje číslo 2, môže sa vzťahovať k jedinému atómu na kruhu;
R113 predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; brómu, chlóru alebo fluóru kyanoskupiny; alkynylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka substituované 0 alebo 1 substituentom, ktorý je členom zvoleným zo súboru v podstate zostávajúceho z fenylskupiny, pyridýlskupiny a pyrimidinylskupiny;
alkylskupiny s až 4 atómami uhlíka substituované až 6 atómami brómu, chlóru alebo fluóru;
skupiny
-CH2NHC(=O)C(=O)NH2 cyklopropylskupiny substituovanej 0 alebo substituentom, ktorým je člen zostávajúceho z R121 ; C(=0)0R119; C(=0)N R119 ch=cr121r121 zvolený zo súboru v podstate R127; CH2OR119; NR119R120; CH2NR119 R120; R120; C=C R121;
, pritom R113 v vzorci IC predstavuje
C(Z)H vodík, keď prerušovaná čiara vedúca k kruhovému atómu pripojením R113 predstavuje dvojitú väzbu;
uhlíka s
R114 predstavuje člen zvolený zo súboru zostávajúceho
C (=0) OR124, C (Y) NR127R124;
C (=0) NR119NR119 C(=0)R119;
R119; C (NR119)NR127R124;
R127 R124; C (NCN) S-alkyl s
R116;
127 P124; c(
NR127R124;
vodíka;
CN;C(NR127)NRiZ'R·
C(=O)NR119
C (N R124) N R119 R120 ;
C (NCN) N až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; C R119R120O R124;
CR119R120SR124; CR119R120S (O)n R125,
R115 kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
CR119R120NR124R127; CR119R120NR127S (=0) 2R12S, CR119R120NR127C (Y) R124;
CR119R120NR127C (=0) OR125; CR119R120NR127C (Y) NR127R124;
CR119R120NR127C (NCN) NR127R124, CR119R120NR127C (CR119NO2) S-alkyl s až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
CR119R120C (=0) OR125; CR119R120 C (Y)NR127R124;
CR119R120C (NR127) NR127R124; CR119R12oCN; CR119R120C (NOR120) R124; CR119R120c(NOR124)R120; CR119R120 NR127 C (NR127) S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
CrIISr120 nr127 c (NR127)nr127r124.
crii9r 120 nr127 c (=o) c (=O)NR127R124;
Cr119r120nr127C(=O)C(=O)OR124; tetrazolyl-; tiazolyl-; imidazolyl-; imidazolidinyl-; pyrazolyl-; tiazolidinyl-; oxazolyl-: oxazolidinyl-; triazolyl-; izoxazolyl-;
oxadiazolyl-; tiadiazolylskupiny; skupiny
CR119R120 (tetrazolyl) ; CR119R120 (tiazolyl);
CRii9Ri2° (imidazolyl) ; CR119R120 (imidazolidinyl); CR119R120 (pyrazolyl); CR119R120 (tiazolidinyl); CR119R120 (oxazolyl); CR119R120 (oxazolidinyl); CR119R120 (triazolyl); CR119R120 (izoxazolyl); CR119R120 (oxadiazolyl) ; CR119R120 (tiadiazolyl) ; CR119R120 (morfolinyl); CR119R120 (piperidyl) ; CR119R120 (piperazinyl); a CR119R120 (pyrrolyl);
pritom heterocyklické skupiny uvedené v definícii R114 sú substituované 0 až 3 substituentmi R124;
predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z R119 ; OR119; -CH20 R119; kyanoskupiny; C(=0) R119; C(=0)0R119, C (=O)NR119R120; a NR119R120, pritom R115 chýba, keď prerušovaná čiara v vzorci IC predstavuje dvojitú väzbu;
alebo
R114 a R115 sú zobraté dohromady za vzniku skupiny =0 alebo = R118; alebo
R115 predstavuje vodík a R114 predstavuje skupinu 0 R124 ; S
R124; S (0) n R125; kde n predstavuje celé čislo zvolené z 0, 1 a 2;S (=0) 2NRi27Ri24; NR127R124; NR124C (=0) R119; NR127C (Y) R124;
NR127 C(=O)OR125; NR127C (Y) NR127R124; NR127S (=0) 2NR127R124;
NR127C (NCN) NR127R124; NR127S (=0) 2R125; NR127C (CR119NO2) NR127R124; NR127C (NCN) S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
NR127C(CR119NO2) S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; NR127C(NR127 )NR127 R124; NR127C (=0) C (=0) NR127 R124 ; a
NR127C (=0) C (=0) OR124;
R116 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z metylskupiny a etylskupiny substituované 0 až 5 atómami brómu, chlóru alebo fluóru; pritom vzhľadom k jedinému atómu uhlíka, ku ktorému k R116 pripojený, m môže predstavovať číslo 2;
R117 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z OR124; SR124;SO2NR127R124 ; NR127R124; NR124C(=O) R119; NR127C(Y) R124; NR127C(=O) R125; S(0)nRi2 , kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
0S(=0)2 R122 ;OR122; OC(=O)NR123 R122; OC (=0) R123; 0C(=0)0
R123;0(c R122 R123)m OR122 , kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
CR119R120NR127R124; C (Y) R124;, C(=O)OR124; C (Y) NR127R124; CN;
C (NR127) N R127 R124;
C (NOR119 )R124; C(=O)NR119NR119 C(=0) R119; C (=0) NR119NR127R124;
C (NO R124) R119; C (NR119) NR127R124; C (NR124) NR119 R120;
C (NCN) NR127R124; C (NCN) S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; tetrazolyl-; tiazolyl-; imidazplyl-; imidazolidinyl-; pyrazolyl-; tiazolidinyl-; oxazo-lyý-;
C r ·
C r
uvedený v definícii R% vyššie, a skupiny R122 sú substituované 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zostávajúceho z metylskupiny; etylskupiny; mono-, di- a tri- fluórmetylskupiny; a brómu, chlóru alebo fluóru;
R123 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka a R122 ;
R124 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka a R125; alebo, keď sa R124a R127 vyskytujú spoločne, ako N R127 R124 , potom môžu byť zobraté dohromady spolu s dusíkom, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 5- až 7-článkového kruhu, ktorý poprípade obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z 0, N a S;
R125 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a skupiny - (CR119R120) n R126, kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2, a R126 a uvedená alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka sú substituované 0 až 3 substituentmi, z ktorých každý je člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z brómu, chlóru alebo fluóru; nitroskupiny; kyanoskupiny; N R120 R127; C(=O) R119; 0 R119;
C (=0) NR120R127; OC (=0) NR120R127; NR127C (=0) NR127R120; NR127
C(=O)R120; N R127C (=0) O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; C (N R127)NR127 R120; C(NCN)NR127 R120; C(NCN)S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; N R127C (NCN) S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíku v alkylovej časti; NR127C(NCN)N R127 R120; N R127 S(=0)2 19 oxazolidinyl-; triazolyl-; izoxazolyl-; oxadiazolyl a tiadiazolylskupiny; pritom uvedené heterocyklické skupiny sú substituované 0 až 3 substituentmi, pritom substituentom je R124;
R118 predstavuje člen zvolený zo súboru zostávajúceho zo skupín -NR125;
v podstate
-NC R119 R120-alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti; -NOR124;
NOR129; -NOC R119 R120-alkenyl sa 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti; -NNR119 R124; -NNR119 R129; NCN; NNR119C (Y)NR119R124 ;C(CN)2; -C R124CN; C R124 C(=O)OR119;
-C R124 C(=)NR119 R124; -C(CN)NO2 ;
až 4 atómami uhlíka v alkylovej alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka
-C(CN)C(=0)O-alkyl s 1 časti; -C(CN)OC(=0)0v alkylovej časti;
C(CN)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; C(CN)C(=0)N R119 R124; 2- (1,3-ditiánu) , 2-(1,3ditiolánu), dimetyltioketálu, dietyltioketálu, 2-(1,3dioxolánu), 2-(1,3- dioxánu), 2-(1,3-oxatiolánu);
dimetylketálu a dietylketálu;
R119a R120 predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 atómami fluóru;
R121 predstavuje fluór alebo R120;
R122 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 3 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; cykloalkylalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkýlovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka; a heterocyklylskupiny s 3 až 9 atómami uhlíka, pritom uvedená arylskupina a heterocyklylskupina majú význam alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
S (0) n -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; N
R127C (=0) C (=0) NR127R120;NR127C (=0) C (=0) R127;
tiazolylskupiny; imidazolylskupiny; oxazolylskupiny; pyrazolylskupiny;triazolylskupiny; tetrazolylskupiny; a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka substituované 0 až 3 atómami fluóru;
R126 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; pyridylskupiny; pyrimidinylskupiny; pyrazolylskupiny;imidazolylskupiny; triazolylskupiny; pyrrolylskupiny;piperazinylskupiny; piperidylskupiny; morfolinylskupiny: furylskupiny; tienylskupiny; tiazolylskupiny; chinolylskupiny; naftylskupiny; a fenylskupiny;
R127 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v
podstate zostávajúceho z 0 R119 a R120;
R128 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v
podstate zostávajúceho z vodíka; C (Y) R124; C (=0)0 R124; C (Y) -NR127R124; CN; C (N R127) NR127R124;
C (NO R119) R124; C(=0)N R119C(=O) R119; C (=0) NR119NR127
R124 ; C (NOR124 )R119; C (NR119) NR127R124; C (NR124)NR119R120;
C (NCN) NR127R124; C (NCN) S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
CR119R120OR124; CR119R120SR124; CR119R120 S (0) n R125/ kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
CR119R120NR124R127; CR119R120NR127S (=0) 2R125; CR119R120NR127C (Y)
R124; CR119R12ONR1Z7C (=0) OR125; CR119R120NR127C (Y)NR127R124;
CR119R12ONR1Z7C (NCN) NR127R124; CR119R120NR127C (CR9NO2) S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
tetrazolylskupiny; imidazolylskupiny; pyrazolylskupiny;
tiazolylskupiny; imidazolidinylskupiny; tiazolidinylskupiny;
oxazolylskupiny;
oxazolidinylskupiny;
triazolylR129 skupiny; izoxazolylskupiny; oxadiazolylskupiny;
a tiadiazolylskupiny; pritom uvedené heterocyklické skupiny sú substituvané 0 až 3 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z R124 ;
predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z -C(=0) R(II) 12;
-C(=O)N R119 R124; -S(=0)2 R125 a -S(=0)2 N R119 R124;
Y predstavuje kyslík alebo síru; a
Z predstavuje kyslík; N R127; NCN; C(-CN)2 ; CR119CN;
CR119NO2; CR119C (=0) OR119; CR119C (=0) NR119R120;
C (CN)C(=0)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; a C (-CN)-C (=0) NR119 R120;
(II) alebo substituenty definujúce R2 a a R2b zahrnujú člen zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z R229 ;
-C (=0) NR222 (CH R222) m C(=0)N R222O(CH2)g -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti;
-C (=NR242)NH (CH2) p -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti;
-C (=0) NR218 (CH R222)m C(=O)N R222 (CH2) qOR222;
-C (=0) NR222 (CH R222) m S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
-C [=N0C (=0) R235] R236;
• »
-CR227R228CHR238NR219 S02 (CH2)pA;
-CR227R228CHR238NR219 P(=0) (OR222)C(=O)- alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
-CR227R238CHR238NR219 P(=0) (alkoxy) 2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových častí;
-Z3 -R217 ;a
-(CR227R228 )m NR219 (C(0))q R220 , kde p predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; m predstavuje celé číslo zvolené z 1, 2, 3, 4, 5 a 6; a q predstavuje celé číslo zvolené z 1 a 2;
alebo substituenty definujúce R2 a a R2b zahrnujú:
zvyšok parciálneho vzorca (III), vrátane:
(IIA) až
(UF) (IIG)
(113) (IIE)
(I1H)
(Hl) pritom pre parciálne vzorce IIA až III platí, že štruktúry parciálnych vzorcov IIF a IIG sú k jadru IA alebo IB pripojené na uhlíkoch 5, 6 alebo 7 uvedených parciálnych vzorcov IIF a IIG; prerušovaná čiara v parciálnych vzorcoch
IIC a IID označuje jednoduchú väzbu alebo dvojitú väzbu s tou výnimkou, že R316 vo vzorcoch IIC a IID chýba, keď táto prerušovaná čiara označuje dvojitú väzbu; n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; p predstavuje celé číslo zvolené z
0, 1, 2, 3, 4, 5 a 6; a m predstavuje celé číslo zvolené z 0 a
1;
R213
R214 a
R216
R217 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho zo skupín -C (=0) N (CH3) (OCH3) a - (CH2)n OH, kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 a 4;
R215 sú nezávisle zvolené zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; etylskupiny; -CO2H a -C(=0)NH0H;
predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; hydroxyskupiny; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; -0C(=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; a -0C(=0)-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti;
predstavuje člen nezávisle podstate zostávajúceho atómami uhlíka heterocyklylskupiny, definujúce R217 sú substituentmi nezávisle podstate zostávajúceho z zvolený zo súboru v arylskupiny s 6 až 10 5- až 10-článkové pritom tieto skupiny substituované 0 až 3 zvolenými zo súboru v brómu, chlóru alebo fluóru;
trifluórmetylskupiny/kyanoskupiny;
nitroskupiny; skupiny -C02 R222 ; alkoxyskupiny s 1 až atómami uhlíka; skupiny -0C(=0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; -N R222 C (=0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; -C(=0)NH2 ; -C(=0)NH0H; -C(=0)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; -S(O)nR222, kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; benzoylskupiny; -N R222 R223; -0 r r
R222; alkanoylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; -Y1 aryl sa 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti: C(=O)O-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; -NH-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka; -C(=O)NHaryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti: C(=O)N R222 O(CH2 )n -aryl se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kde n predstavuje celé číslo zvolené z 1, 2 a 3;
a -SO2NH-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka;
R218 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; a -(CH2 )n-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej části, kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 a 4;
R219 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; -O R222; -(CH2 )m A; a -CH2 O(CH2 )m A, kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
R220 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; -O R222; -C R222 R223 OR222;
-CR222R223NR222R223;-CR222 (OR223) CR222 R223 OR222;
2,2-dimetyl-l, 3-dioxolán-4-ylskupiny; -NR222 C(=O)NR222 R223; -S(CR222R223 ) n CH3 , kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3, 4 a 5; -NR222 (CH2)q (pyridyl), kde q predstavuje celé číslo zvolené z 0 a 1; -P(=O) (alkoxy) 2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových častí; -NR222 R223;
-NR222OR223; -NR222NR223R221; -NR222CH2R224;
-OCH2C (=0) NR222R224; -OCH2C(=O)NR225R226 ;-OCHR222OC (=0) 26
R221
R222 a
R224
R225
R226
R227 alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; -OCH R222C (=0)-alkoxy s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; -O(CH2)m R221 a -NR222 (CH2)m R221/ kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka a A;
R223 predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z metylskupiny a fenylskupiny;
predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; metylskupiny; etylskupiny a skupiny -CH2CH2OH;
predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; metylskupiny; etylskupiny; skupiny - CH2C(=O)NH2 a - CH2CH2OH;
predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; hydroxyskupiny; kyanoskupiny; halogénu; alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 3 atómy uhlíku; -NR222 R223; -C(=O)OR222; -C (=0) R222; -CH=CR222R223; -C=C R222; CH2N R222 R223 ; -CH2O R222 ; -C(=O)N R222 R223; -C (Y5 )H;
a -CH2NRi2C (=0) C (=0) NR222R223; pritom, keď R227 predstavuje hydroxyskupinu, potom R228 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R228 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; fluóru; kyanoskupiny; a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; pritom uvedená metylskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi, z ktorých každý zahrnuje atóm fluóru; alebo
R227 a R228 sú zobraté dohromady za vzniku oxoskupiny (=0) ;
R229 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z fenylskupiny; naftylskupiny; pyrrolylskupiny; furylskupiny;, tienylskupiny;
oxazolylskupiny; pyridylskupiny; pyrimidinylskupiny; pyridazinylskupiny; chinolylskupiny;
izochinolylskupiny; 5,6,7,8-tetrahydrochinolylskupiny; a 5, 6,7,8-tetrahydroizochinolylskupiny, pritom uvedené skupiny R229, s výnimkou fenylskupiny, sú substituované 0 až 3 substituentmi R233 a fenylskupina vo význame R229 j e substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z R233a R234 ;
R230 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z -C(=O)R231; -C (=0) C (=0) R231; -C(=O)C(Y2 )C(=O)R231 a zvyšku parciálneho vzorca IIJ
O o kde
R231 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; -0 R232; -NH R232 ; NHOH; -NHNH2 ; - (CH2)n Y3 (fenyl) a -( CH2)nY3 28 (pyridyl), kde n predstavuje celé číslo zvolené z
0, 1, 2, 3 a 4;
R232 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; alkylskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka; - (CH2) nY3 (fenyl) a -(CH2)nY3 (pyridyl), kde n predstavuje celé číslo zvolené zO, 1, 2, 3a4;
R233 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z brómu, chlóru alebo fluóru; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 7 atómami uhlíku; alkyléndioxyskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; trifluórmetylskupiny; -NR222 R223; nitroskupiny; -C (NR222) NR222 R223 ;
C(=O)NR222R223C(=O)R222 ; -C (NOR222) R223 ; -C (NCN) NR222R223; -C (NCN) SR222; - (CH2) m(CN) , kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2 a 3; hydroxyskupiny;
C(=O)R222; -C(=O)NR222OR223 ; -C(=O)NR222N R222R223; OC (=0) NR222R223; -NR222C (=0) R222; -C (=0) C (=0) NR222 R223; C02 R222 ; -SO2R222 ; -SO2NR222 R223 ; -C(=O)NR222 R223; -N R222SO2 R223 a -N R222 C(=0)N R222 R223;
R234 predstavuje vždy nezávisle člen zvolený zo súboru v podstate sestávajúceho z imidazolylskupiny; pyrazolylskupiny; triazolylskupiny; tetrazolylskupiny; oxazolylskupiny; izoxazolylskupiny;
oxadiazolylskupiny; tiadiazolylskupiny; tiazolylskupiny; oxazolidinylskupiny; tiazolidinylskupiny a imidazolidinylskupiny, pritom každý z vyššie uvedených substituentov R234 je substituovaný 0 až 3 substituentmi R233;
R235 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v r 29 podstate zostávajúceho z -NR222R223; -NH-aryl s 6 až atómami uhlíka v arylovej časti; alkoxyskupiny s až 6 atómami uhlíka; a aryloxyskupiny se 6 až 10 atómami uhlíka;
R236 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; alkylskupiny s 1 až atómami uhlíka a skupiny -(CH2)m Y4 (fenyl), kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 a 4 a fenylová časť skupiny -(CH2)m Y4 (fenyl) uvedené v definícii R236 je substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v zostávajúceho z brómu, chlóru alebo fluóru;
podstate -O R222 ;
alkanoyloxyskupiny s az atómami aryloxyskupiny s 6 až uhlíka;
atómami uhlíku; -NR222R223 ;NH-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka; a -NHC(=0)alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R237 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z brómu, chlóru alebo fluóru; -(CH2)PNR222 C(=O)CH3 , kde p predstavuje celé číslo zvolené z 1, 2, 3, 4 a 5; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; nitroskupiny; kyanoskupiny; -NR222R223; -CO2R222 ; -OR222; -C (Y1 )N R222 R223;
-NR222C (NCN) S-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; -NR222C (NCN) NR222R223;
-NR222C (=0) NR222R223; -NR222C (=0) C (=0) NR222R223; -C(=N R222)NR222R223; -S(O)mCH3 , kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; -C (=NR222) S-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; -NR222SO2 -alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; -OC(=O)R222;
OC(=O)NR222 R223; -NR222SO2CF3 ; -NR222C (=0) C (=0) O R222; -N R222C(=O)R222; -NR222C (=0) OR222; imidazolylskupiny;
tiazolylskupiny; oxazolylskupiny; pyrazolylskupiny;
triazolylskupiny; a tetrazolylskupiny;
R238 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; fluóru; kyanoskupiny; a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, pritom táto alkylskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zostávajúceho z brómu, chlóru alebo fluóru; -C (=0) NR222RZ23; a -C (=0)0 R222;
R239 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z fenylskupiny substituovanej 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými z
NR222R223, nitroskupiny, halogénu, -OR222, -NHR240, NR240R241 a -C (=0)0 R222;
R240 a R241 predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka a alkenylskupiny s 2 až 8 atómami uhlíka;
R242 predstavuje pyridín-4-ylskupinu substituovanú 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zostávajúceho z brómu, chlóru alebo fluóru; a alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka;
A predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; pyridyl-; morfolinyl-; piperidyl-; imidazolyl-; tienyl-; pyrimidinyl-; tiazolyl-; triazolyl-; chinolyl-; fenyl- a naftylskupinu;
pritom skupiny uvedené v definícii A sú substituované 0 až 3 substituentmi R237; alebo A predstavuje skupinu ~(CH2)q S-alkyl s 1 až 4 atómami r 9 f ' r · f f .
t r r
........
uhlíka v alkylovej časti, kde q predstavuje celé číslo zvolené z 1 a 2;
W predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z 0; NOH; NNH2 ; N0C(=0)CH3 ; a NNHC(=0)CH3 ;
Y1 predstavuje 0 alebo S ;
Y2 predstavuje 0, NOH alebo H2 ;
Y3 predstavuje väzbu alebo skupinu -CH=CH-;
Y4 predstavuje väzbu, 0, S alebo -NH;
Y5 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z 0; NR222; NOR222; NCN; C(CN)2 ; CR222NO2 ; CR222C (=O)OR222 ; CR222C (=0) NR222R223; C(CN)NO2; C(CN)C(=O)OR222 a C(CN)C(=O)NR222R223;
a
Z3 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z -NR222-; -(CH2 )m ; CH2C(=O)NH-; -NHCH2C (=0)-; - CH^tY1)^ -; -CH=CH-;
-CR>; -ΟΗίΥ^)-; -C (Y1)-; - CHaCfY1); -CÍY^CHz -; -C (Y1) C (Y1)-; - CH2N R222; - CHz-Y1 -;
C (Y1) NR218 (CH R222) n -N R^’CtY1) (CH R222)n-; -NHCH2 -Y1 - CH2-; -SOCHz- - CH2SO-; -SO2CH2-; CH2SO2-; -OCÍY1)-; -N=N-; -NHSO2-; -SO2NH-;
ΟίΥ^ΠΥ^ΝΗ-; -NHC(=0)0-; -OC(=O)NH- a -NHC(=0)NH-; pritom v týchto zvyškoch Z3 n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 a 4;
a m predstavuje celé číslo zvolené z 1, 2 a 3;
(III) alebo substituenty definujúce R2a a R2b zahrnujú:
člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z 2-oxo-4-pyrrolylskupiny; pyrazolylskupiny; 2-oxo-3,4-dihydro5-pyrimidinylskupiny; 2-oxo-3,4-dihydro-4-pyrimidinylskupiny; 2-oxotetrahydro-4-pyrimidinylskupiny;
2-oxotetrahydro-5-pyrimidinylskupiny; 2-oxo-4pyrimidinylskupiny: a 2-oxo-5-pyrimidinylskupiny; pritom každá z uvedených skupín R2a a R2b je substituovaná 0, 1, 2, 3 alebo 4 skupinami R236;
alebo substituentmi definujúce R2a a R2b zahrnujú zvyšok parciálneho vzorca ΙΙΙΆ až HIT, vrátane:
(IM)
(IttB) (BtC) (illD) («ΙΕ)
HN (HIG) (IHI)
CIIK)
pritom pre tieto parciálne vzorce IIIA až HIT platí, že q v parciálnom vzorci IIIB predstavuje celé číslo zvolené z 0 a 1; n v parciálnom vzorci IIIC predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; a prerušovaná čiara, ktorá sa vyskytuje vo vzorcoch IIIB, IIID, IIIG, IIIH, IIII, IIIJ a IIIO predstavuje dvojitú alebo jednoduchú väzbu;
X1 predstavuje kyslík alebo síru;
X2 v parciálnom vzorci IIIK, a keď prerušovaná čiara v parciálnom vzorci IIIJ predstavuje dvojitú väzbu, predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z CR335 ; C R336; C R346 a COC(=O)N R339 R342; alebo, keď prerušovaná čiara vo vzorci IIIJ predstavuje jednoduchú väzbu, X2 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z CR335R339; CR33R339aCR346R339 ;
X3 predstavuje člen nezávisle podstate zostávajúceho z C(=Z3 zvolený zo súboru v ); C (S) a CR336R340;
x4 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v
podstate zostávajúceho z -(CH2)ni kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
X5 predstavuje väzbu alebo skupinu -CH2- ;
X6 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z -CH2- a -C(=0)-;
R333 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; hydroxyskupiny; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; -CHR337 (O)q(CH2)m A, kde q predstavuje celé číslo zvolené z 0 a 1, am predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
R334 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; hydroxyskupiny;
alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; -OC(=O)CH3 ; alkenylskupiny s 2 až 3 atómami uhlíka a fenylalkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej častí;
R335 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; hydroxyskupiny;
(CH2)m A, kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkanoylskupiny s 2 až 3 atómami uhlíka, pritom uvedená alkylskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zostávajúceho z brómu, chlóru alebo fluóru;
nitroskupiny; -N R340 R341; -CO2 R340; -O R340;
-OC(=O)R340; -C(=O) R340; kyanoskupiny;
-C(=Y)NR340 R341; -NR340C(=Y)NR340 R341; -NR340C(=Y) R340; -N
R340C(=O)O R340; -C (NR340) NR340 R341;
-C(NCN)NR340 p341 ,
R336
R337
R338
R339
R340 a
C (NCN) SR340; -NR340SO2R340; -S (0)n R340; kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; -NR340SO2CF3,· -N r34°C (=0) c (=0) nr340r341 . -NR34OC (=0) C (=0) OR340;
imidazolylskupiny a 1- (NHR340) -2-imidazolylskupiny;
predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; brómu, chlóru alebo fluóru; kyanoskupiny; R343; cyklopropylskupiny substituované 0 alebo 1 substituentom nezávisle zvoleným zo súboru v podstate zostávajúceho z R339; -0 R340; -CH2O R340; -NR340R342 ; -CH2NR340 R342;
-C(=O)OR340; -C (=0) NR340 R342; -CH=CR339R339
-C=CR339; a -C(=Z3)H;
predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; -C(=O)R338; imidazolyl-; pyrazolyl-; triazolyl-; tetrazolyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-: oxadiazolyl-; tiadiazolyl-; tiazolyl-; oxazolidinyl-; tiadiazolidinyl; a imidazolidinylskupiny;
predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z -OR340; -NR340R342; a -R343;
predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; brómu, chlóru alebo fluóru; a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 atómami fluóru;
R341 predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka a alkylskupiny s 1
až 4 atómami uhlíka;
R342 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený z -OR340 a -R340 ;
R343 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R344 predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z brómu, chlóru alebo fluóru; nitroskupiny; kyanoskupiny; -NR340R346; -NR346R342; -C(=Z3) R338; -S(0)m R343 , kde m predstavuje celé čislo zvolené z 0, 1 a 2; -0 R342; -OC (=0) NR340R342; -C (N R342) NR340 R342; - C (NR340) S R343; -0C(=0)CH3 ; -C(NCN)NR340 R342; C (S)NR340 R342; -NR342 C(=O) R347; -C(=0) R347; oxazolyl-; imidazolyl-; tiazolyl-; pyrazolyl-; triazolyl- a tetrazolylskupiny;
R345 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituované 0 až 3 atómami fluóru;
R346 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; - R343; - C (0) R343; -C (=0) C (=0) R338; C (=0) NR340R342; -S(0)m R343; kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; C (NCN) S R343; -C(NCN) R343; -C (N R342) R343; C (NR342) S R343; a C (NCN) NR340R342;
R347 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z - R343; —C (=0) R343; oxazolidinyl-; oxazolyl-; tiazolyl-; pyrazolyl-;
r ŕ triazolyl-: tetrazolyl-; imidazolyl-; imidazolinidinyl-; tiazolidinyl-; izoxazolyl-; oxadiazolyl-; tiadiazolyl-; morfolinyl-; piperidyl-; piperazinyl-; a pyrrolylskupiny; pritom každá z vyššie uvedených heterocyklických skupín R347 je substituovaná 0 až 2 alkylskupinami s 1 až 2 atómami uhlíka;
R348 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka; benzylskupiny; a fenetylskupiny;
R349 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka; alkanoylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka; a benzoylskupiny;
R350 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; karboxyskupiny; aminokarbonylskupiny; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka substituované 0 alebo 1 karboxyskupinou,
- (CH2) mC (=0)-alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej části; alebo -(CH2)m-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
R351 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; -C(=Y) R352; -C(=Y)NH35;
C (=0)0 R352; a -(CH2)n X7 (pyridyl), kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3, 4 a 5; a X7 predstavuje väzbu alebo skupinu -CH=CH-, pritom r r e uvedený pyridylový zvyšok je substituovaný 0 alebo 1 brómom, chlórom alebo fluórom;
r352 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z alkylcykloalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; -(CH2)m-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; a-(CH2)n X7 (pyridyl), kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3, 4 a 5; a X7 predstavuje väzbu alebo skupinu -ΟΗ=ΟΗ-, pritom uvedený pyridylový zvyšok je substituovaný 0 alebo 1 brómom, chlórom alebo fluórom;
R353 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; - R345; alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka substituované 0 alebo 1 hydroxysubstituentom; alebo alkyloxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alifatických častí;
R354 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; - R345; karboxyskupiny; alkyloxyalkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alifatických častí; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; a alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka substituované 0 alebo 1 skupinou -N R340 R341 ; alebo
R353 a R354 sú zobraté dohromady za vzniku -CH2OCH2OCH2 -;
R355 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; hydroxyskupiny;
alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka poprípade substituované 0 alebo 1 substituentom zahrnujúcim člen
R356
R357
R358
R359 nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z hydroxyskupiny; -C(=O)R340; -NR340R341
- (CH2) mNHC (=0) R340; - (CH2) mNHC (=0) R343;
-(CH2)m C02 R340; - (CH2) mC (=0) NR340 R341;
- (CH2) mC (=0) N (OH) R340; - (CH2) m S02 NR340 R341;
-(CH2)m PO3H2 ; -(CH2)m S02 NHC(=O)R343; a
- (CH2)m S02 NHC (=0) (fenyl), kde m predstavuje celé čislo zvolené z 0, 1, 2, 3 a 4;
predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; fenylskupiny; -NR340R341; -NR340alkanoyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti;
predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z - R340; -CH2CO2 R343; a -CH2C(=O)NR340 R341 ;
predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z -C(=O)R340; -C (=0)-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; -C(=0)-heteroaryl s 3 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti; -C02 R340 ; -C (=0) NR340R341; kyanoskupiny;
nitroskupiny; -CH20H; -NR340SO2 R340 ; -NHSO2 -aryl s až 10 atómami uhlíka; -NHC02 -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; -NR340C (=0) R340; a -NHC02 -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti;
predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z - R345, kyanoskupiny;
karboxyskupiny, formylskupiny, -C(=0) R340 a alkanoylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
e t r e f
m v
r« e <
R360 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z kyanoskupiny; -NR340R341;
-SO2 -alkyl s 1 až 4 atómami uhlika; -SO2 -aryl s 6 až 10 atómami uhlika; -C(=O)R340; -C (=0)-aryl s 6 až 10 atómami uhlika v arylovej časti; -C(=0)-heteroaryl s 3 až 9 atómami uhlika v heteroarylovej časti; C (=0) NR340R341; a -C02 R340 ;
R361 a R362predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; kyanoskupiny; nitroskupiny; -CO2R340 ; -C (=0) NR340R341; -CH2OH; -C (=0) R340; -NHCO2R340 a -NHSO2R340 ;
A predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z pyridyl-; morfolinyl-; piperidyl-; imidazolyl-; tienyl-; pyrimidinyl-; tiazolyl-; fenyl- a naftylskupiny; pritom každá z uvedených skupín A je substituovaná 0 až 2 substituentmi R344 alebo jedným substituentom R345;
Z3 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z 0; NR340; NOR340; N(CN); C(CN)2 ; C R340NO2 ; C R340 C (=0)0 R343;
C R340C (=0) NR340R341; C(CN)N02 ; C (CN) C (=0) OR343; a
C (CN) C (=0) NR340R341; a
Y predstavuje kyslík alebo síru;
(IV) alebo substituenty definujúce R2 a a RZb zahrnujú;
zvyšok parciálneho vzorca IV prerušovaná čiara označuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu;
X3 (IV) kde
X1 predstavuje skupinu -CR472R473 čiara označuje jednoduchú prerušovaná čiara označuje väzbu;
, keď prerušovaná
R473-, keď alebo -C dvojitú väzbu;
X2 skupinu -C R475 keď prerušovaná jednoduchú väzbu; alebo -CR477R478-, čiara označuje dvojitú väzbu;
predstavuje
R481) R482-,
R477 R478 alebo čiara
-C(=N0 označuje keď prerušovaná
R472 zo súboru
R473
R474 predstavuje člen nezávisle zvolený v podstate zostávajúceho z vodíka; hydroxyskupiny; brómu, chlóru alebo fluóru; a -O R479;
člen vždy nezávisle zvolený zo zostávajúceho z kyanoskupiny;
R475 predstavuje v podstate metylskupiny; benzyloxyskupiny; - R475; -CO2
-CO2(CH2)n -aryl s 6 časti; -C (Y) NR475R476;
až 10 atómami uhlíka -C (Y) NR475 (CH2)n -aryl arylovej časti; -( CH2)n 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; a až desaťčlánkový celé číslo
R473j e
R474; a súboru kyanoarylovej až atómami uhlíka v
- (päťpredstavuje každá skupina substituentmi heteroaryl); zvolené z 0, 1, substituovaná kde a 3;
substituována 0 alebo 1 každá skupina substituentom R480 v az
R473 je predstavuje vždy člen v podstate zostávajúceho zo súboru alebo nezávisle zvolený z brómu, chlóru fluóru; kyanoskupiny; nitroskupiny; alkylskupiny s až 6 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; -OR475; cykloalkoxyskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; -NR475R476; -NR475 OR476; -S (0)m R475/ kde m predstavuje celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; -CO2 R475 ; -C(=0) R475; -SO2NR475R476; -C (=0) NR475R476;
-CR475R476SO2NR475R476; -CR475R476C(=O)NR475R476; -NHSO2 R475; -NHSO2NR475R476; -NHC (=0) NR475R476; -NHC(=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; a -NHC(=0)O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R475 a R476 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;
R477 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z - R473; 2-oxopyridyl-;
3- oxopyridyl-; 4-oxopyridyl-; 2-oxopyrrolyl-;
4- oxotiazolyl-; 4-oxopiperidyl-; 2-oxochinolyl-;
4- oxochinolyl-; 1-oxoizochinolyl-; 4-oxooxazolyl-;
5- oxopyrazolyl-; 5-oxoizoxazolyl-; a 4-oxoizoxazolylskupiny; pritom každá z uvedených skupín R477 je substituovaná 0 až 3 substituentmi R474;
R478 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z - R475; kyanoskupiny;
-(CH2)P -aryl se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; a -(CH2)P (päť- až desaťčlánkový heteroaryl); kde p predstavuje celé číslo zvolené z 1, 2 a 3; pritom každá z uvedených skupín R478 je substituovaná 0 až 3 substituentmi R474 ;
R479 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z formylskupiny; karbamoyl43 skupiny; tiokarbamylskupiny; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkenylskupiny se 2 až 6 atómami uhlíka; alkoxyalkylskupiny s l až 4. atómami uhlíka v každej z alifatických častí; a alkanoylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; pritom alkylové zvyšky v každej z uvedených skupín R479 sú substituované 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate
zostávajúceho z hydroxyskupiny a uhlíka; brómu, chlóru alkoxyskupiny s 1 alebo fluóru; až 4 atómami
R480 predstavuje člen nezávisle zvolený podstate zostávajúceho z cyklobutyl- zo súboru v ; cyklopentyl-;
cyklohexyl; 2-cyklobutén-l-yl-;, 2-cyklopentén-l-yl-: 3-cyklopentén-l-yl-; 2,4-cyklopentadién-l-yl-; 3,5-cyklohexadién-l-yl-; pyrrolyl-; pyrrolidinyl;
dioxolanyl-; imidazolyl-; oxazolyl-; imidazolidinyl-; pyrazolyl-; pyrazolidinyl-; pyranyl-; piperidyl-; 1,4-dioxanyl-; morfolinyl-; 1,4-ditianyl-; tiomorfolinyl-; piperazinyl-; 1,3,5-tritianyl-; oxazinyl-; izoxazinyl-; oxatiazinyl-; a oxadiazinylskupiny; pritom každá zo skupin R480 je substituovaná 0 až 2 alkylskupinami s 1 až 2 atómami uhlíka;
R481 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkenylskupiny se 2 až 6 atómami uhlíka; alkynylskupiny se 2 až 6 atómami uhlíka: -C(Y)NR475R476, -C (Y)NH-aryl se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; -C(Y)-alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; -C(Y)aryloxy s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; a -C (Y)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v f r alkylovej časti;
R482 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z fenylskupiny a pyridylskupiny, pritom každá z uvedených skupín R482 je substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zostávajúceho z brómu, chlóru alebo fluóru; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; hydroxyskupiny; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; -NR475R476; a ~S(0)m R475 , kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; a
Y predstavuje O alebo S;
(V) alebo substituentmi definujúce R2a a R2b zahrnujú zvyšok parciálneho vzorca VA až VM, vrátane
a ich farmaceutický vhodné soli.
Prednosť sa dáva zlúčeninám vzorca IA alebo IB, kde R2 a a
R2 b majú význam uvedený v časti IV, kde R1 predstavuje etylskupinu a R predstavuje cyklopentylskupinu, cyklohexylskupinu alebo arylskupinu se 6 až 10 atómami uhlíka.
Inými prednostnými sloučeninami vzorca IA alebo IB, kde R473 predstavuje skupinu -(CH2)n -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo -(CH2)n (päť až desaťčlánkový heteroaryl), kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2 a 3; pritom R473 výhodnejšie predstavuje fenylskupinu alebo pyridín-4-ylskupinu.
Zvláštne prevedenie zlúčenín obecného vzorca IA alebo IB, kde R2a a R2b majú význam uvedený v časti I, zahrnujú zlúčeniny, kde R predstavuje cyklopentylskupinu alebo cyklohexylskupinu, R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, prednostne etylskupinu, jeden z R2a a R2b predstavuje vodík a druhý predstavuje substituent vzorca IC, kde prerušovaná čiara predstavuje jednoduchú väzbu, m predstavuje číslo 0, R113 a R114 sú vo vzájomnej polohe cis, R113 predstavuje kyanoskupinu, R115 predstavuje vodík, a R114 predstavuje karboxyskupinu, -CH2OH, alebo -CH2C(=O)NH2 .
Iné konkrétne prevedenie zlúčenín vzorca IA a IB zahrnujú zlúčeniny, kde R predstavuje fenylskupinu substituovanú fluórom, R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, prednostne etylskupinu, jeden z R2a a R2b predstavuje vodík a druhý predstavuje substituent vzorca IC, kde prerušovaná čiara predstavuje jednoduchú väzbu, R113 predstavuje kyanoskupinu, a R115 a R114 predstavujú atómy vodíka.
Pokial nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom halogén fluór, chlór, bróm alebo jód. Prednostným halogénom je fluór, chlór a bróm.
Pokial nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom alkyl, ako sa ho používa v tomto texte, nasýtený jednoväzbový uhľovodíkový zvyšok s reťazcom priamym alebo rozvetveným,
ktorý obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, prednostne 1 až 4 atómami
uhlíka.
Pokiaľ nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom
alkoxy”, ako sa ho používa v tomto texte, skupina vzorca 0-
alkyl, kde alkyl ” má vyššie uvedený význam.
Pokiaľ nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom
alkenyl”, nenasýtený alkyl, ktorý obsahuje jednu alebo viacej
dvojitých väzieb.
Pokiaľ nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom
cykloalkyl, ako sa ho používa v tomto texte, nasýtený jednoväzbový uhľovodíkový zvyšok s cyklickým reťazom s 3 až 7, prednostné 5 alebo 6, atómami uhlíka. Ako príklady cykloalkylskupín možno najmä uviesť cyklobutyl-, cyklopentyl- a cykloheptylskupinu.
Pokiaľ nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom aryl, ako sa ho používa v tomto texte, organický zvyšok odvodený od aromatického uhľovodíku odstránením jedného vodíkového atómu, obsahujúceho karbocyklický zvyšok, ktorý je členom nezávisle zvoleným zo súboru v podstate zostávajúceho z benzylskupiny; cis- a trans-dekahydronaftylskupiny; 2,3-lHdihydroindenylskupiny (indanylskupiny); indenylskupiny; 1naftylskupiny; 2-naftylskupiny; fenylskupiny;
a 1,2,3,4-tetrahydronaftylskupiny, a prednostne predstavuje fenylskupinu.
Pokiaľ nie je uvedené inak, rozumie sa pod pojmom heterocyklyl, heterocyklus apod., ako sa ich používa v tomto texte, aromatické a nearomatické heterocyklické skupiny r ŕ obsahujúce jeden alebo viacej heteroatómov zvolených zo súboru zostávajúceho z kyslíka, síry a dusíka. Do rozsahu heterocyklických skupín spadajú tiež kruhové systémy s anelovanou benzoskupinou a kruhové systémy substituované oxoskupinou. Ako konkrétne príklady možno uviesť akridinyl-; .
benzimidazolyl-; benzodioxolán; 1,3-benzodioxol-5-yl-;
benzo[b]furyl-; benzo[b]tienyl-; benzoxazolyl-; benzotiazolyl-
; karbazolyl-; cinnolinyl-; 2,3-dihydrobenzofuryl-; 1,3-
dioxán; 1,3-dioxolán; 1,3-ditián; 1,3-ditiolán; furyl-;
imidazolidinyl-: imidazolinyl-; imidazolyl-; lH-indazolyl;
indolinyl-; indolyl-; 3H-indolyl-; izoindolyl-; izochinolyl-; izotiazolyl-; izoxazolyl-; morfolinyl-; 1,8-naftyridinyl-;
oxadiazolyl-: 1,3-oxatiolan; oxazolidinyl-; oxazolyl-;
oxiranyl-; paratiazinyl-; fenazinyl-; fenotiazinyl-;
fenoxazinyl-; ftalazinyl-; piperazinyl-; piperidyl-;
pteridinyl-; pyranyl-; pyrazinyl-; pyrazolidinyl-;
pyrazolinyl-; pyrazolo[1,5-c]triazinyl-; pyrazolyl-;
pyridazinyl-; pyridyl-; pyrimidinyl-; pyrimidyl-; pyrrolyl-; pyrrolidinyl-; purinyl-; chinazolinyl-; chinolyl-; 4H-chinolizinyl-; chinoxalinyl-; tetrazolidinyl-; tetrazolyl-;
tiadiazolyl-; tiazolidinyl-; tiazolyl-: tienyl-;
tiomorfolinyl-; triazinyl-; a triazolylskupinu.
V prípade skupiny R114 vo zvyšku parciálneho vzorca IC v zlúčeninách vzorca IA alebo IB, môže byť heterocyklická skupina s 3 až 9 atómami uhlíka pripojená k alkylskupine s 1 až 6 atómami uhlíka prostredníctvom atómu dusíka alebo, prednostne, atómu uhlíka. Ako príklad heterocyklickej skupiny s 3 atómami uhlíka je možno uviesť tiazolylskupinu a ako príklad heterocyklickej skupiny s 9 atómami uhlíka je možno uviesť chinolylskupinu. Ako nearomatické heterocyklické skupiny možno uviesť pyrrolidinyl-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino- a piperazinylskupinu. Ako príklady aromatických heterocyklických skupín možno uviesť pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, pyrazinyl-, tetrazolyl-, furyl-, tienyl-, izoxazolyl a tiazolylskupinu. Heterocyklickou skupinou s anelovaným benzénovým kruhom je prednostne benzimidazolylskupina.
Do rozsahu heterocyklických skupín, ktoré sú konkrétne uvedené ako významy substituentov u zlúčenín obecného vzorca IA alebo IB v časti I alebo ich častí, spadajú všetky ich vhodné izoméry. Tak napríklad v definícii substituentu R114 sa pod pojmom tiazolyl rozumie 2-, 4- alebo 5-tiazolyl; pod pojmom imidazolyl” 2-, 4- alebo 5-imidazolyl; pod pojmom pyrazolyl 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl; pod pojmom oxazolyl 2, 4- alebo 5-oxazolyl a pod pojmom izoxazolyl 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl atď. Podobne sa v definícii substituentu R116 pod pojmom pyridyl rozumie 2-, 3- alebo 4-pyridyl.
Prítomnosť určitých štruktúr podobných aminálu alebo acetálu v zlúčeninách vzorca IA alebo IB môže mať za následok vznik nestabilných zlúčenín. Tieto štruktúry sa môžu vyskytovať v prípade, kedy k rovnakému atómu uhlíka sú pripojené dva heteroatómy. Tak napríklad, keď R predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú hydroxyskupinou, je možné, aby hydroxyskupina bola pripojená k rovnakému atómu uhlíka, ktorý je pripojený k dusíkovému atómu, ku ktorému je viazaný zvyšok R. Také nestabilné zlúčeniny samozrejme nespadajú do rozsahu tohto vynálezu.
Prednosť sa dáva zlúčeninám vzorca IA alebo IB definovaným v časti I, kde R2a alebo R2b predstavuje skupinu parciálneho vzorca ICa alebo ICb
(ICb) pritom v parciálnom vzorci ICa R113 a R114, najmä keď R114 predstavuje skupinu -OH, sú vo vzájommej polohe cis; a v parciálnom vzorci ICb sú R116 a, R116 b, R116 c a R116 d nezávisle zvolené zo súboru v podstate zostávajúceho z -H; -CH3 ; -CF3 ; -CHF2 ; a -CH2 F;
Iné prednostné zlúčeniny vzorca IA alebo IB definované v časti I zahrnujú zlúčeniny, kde R predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z cyklohexylskupiny, cyklopentylskupiny, cyklobutylskupiny, metyléncyklopropylskupiny, izopropylskupiny, fenylskupiny a 4fluórfenylskupiny.
Iné prednostné zlúčeniny vzorca IA alebo IB definované v časti I zahrnujú zlúčeniny, kde R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka substituovanou 0 až 3 atómami fluóru, výhodnejšie etylskupinu.
Iné prednostné zlúčeniny vzorca IA alebo IB definované v časti I zahrnujú zlúčeniny, kde jeden z R2a a R2b predstavuje vodík a druhý skupinu parciálneho vzorca IC, kde prerušovaná čiara pripojená ku kruhovému atómu uhlíka, ku ktorému je viazaný R113, predstavuje jednoduchú väzbu.
Iné prednostné zlúčeniny vzorca IA alebo IB definované v časti I zahrnujú zlúčeniny, kde jeden z R2a a R2b predstavuje vodík a druhý skupinu parciálneho vzorca IC, kde prerušovaná čiara pripojená ku kruhovému atómu uhlíka, ku ktorému je r r viazaný R113, predstavuje jednoduchú väzbu; a R113 predstavuje kyanoskupinu.
Iné prednostné zlúčeniny vzorca IA alebo IB definované v časti I zahrnujú zlúčeniny, kde jeden z R2a a R2b predstavuje vodík a druhý skupinu parciálneho vzorca IC, kde prerušovaná čiara pripojená ku kruhovému atómu uhlíka, ku ktorému je viazaný R113 , predstavuje jednoduchú väzbu; m predstavuje číslo 0; a R115 predstavuje vodík.
Iné prednostné zlúčeniny vzorca IA alebo IB definované v časti I zahrnujú zlúčeniny, kde jeden z R2a a R2b predstavuje vodík a druhý skupinu parciálneho vzorca IC, kde prerušovaná čiara pripojená ku kruhovému atómu uhlíka, ku ktorému je viazaný R113, predstavuje jednoduchú väzbu; m predstavuje číslo 0; R115 predstavuje vodík; a R114 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z -OH; -CH2OH; C(CH3)2OH; -C(=O)OH; -C(=0)0CH3 ; -C (=0) OCH2CH3 ; a -CH2
C(=O)NH2.
Iné prednostné zlúčeniny vzorca IA alebo IB definované v časti I zahrnujú zlúčeniny, kde R predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- a 4-fluórfenylskupiny; R1 predstavuje etylskupinu; jeden z R2a a R2b predstavuje vodík a druhý skupinu parciálneho a vzorca ICb , kde R113 predstavuje kyanoskupinu; R115 predstavuje vodík; R114 predstavuje skupinu -OH; pritom R113 a R114 sú vo vzájomnej polohe cis; a R116 a, R116 b, R116c a R116 d predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z -H a CH3 ;
Prednosť sa dáva zlúčeninám vzorca IA alebo IB, kde R1 predstavuje etylskupinu.
Iné prednostné zlúčeniny vzorca IA alebo IB zahrnujú zlúčeniny, kde R predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z cyklohexyl-, cyklopentyl-, metyléncyklopropyl-, izopropyl-, fenyl- a 4-fluórfenylskupiny.
Ako konkrétne zlúčeniny vzorca IA alebo IB definované v časti I, ktorým sa dáva prednosť je možno uviesť
1-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexánkarbonitril;
metylester trans-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;
metylester cis-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;
trans-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovú kyselinu;
cis-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl) cyklohexánkarboxylovú kyselinu;
1-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexánkarbonitril;
metylester cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;
metylester trans-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;
cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovú kyselinu;
trans-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovú kyselinu;
cis-1-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-hydroxymetylcyklohexánkarbonitril;
amid cis-4-kyano-4-(1-(cyklohexyl-3-etyl)-lH-indazol-6yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;
amid trans-4-kyano-4-(1-(cyklohexyl-3-etyl)-lH-indazol-6yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;
cis-1-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-(1-hydroxy-lmetyletyl)cyklohexánkarbonitril;
cis-1-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)-4-hydroxycyklohexánkarbonitril;
cis-1-[3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6-yl]-4-hydro xycyklohexánkarbonitril;
cis-1-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-hydroxycyklohexánkarbonitril;
cis-1-(l-cyklobutyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)-4-hydroxy cyklohexánkarbonitril;
cis-1-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-hydroxy-4metylcyklohexánkarbonitril;
trans-1-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-hydroxy-4metylcyklohexánkarbonitril;
cis-4-kyano-4-(l-cyklobutyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklo54 hexánkarboxylovú kyselinu;
trans-4-kyano-4-(l-cyklobutyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovú kyselinu;
6-bróm-3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazol;
etylester 4-[3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6-yl]-4hydroxycyklohexánkarboxylovej kyseliny;
etylester 4-kyano-4-[3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny;
etylester 4-[3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6-yl]cyklohex-
3- énkarboxylovej kyseliny;
etylester 4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;
cis-4-kyano-4-[3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6-yl]cyklohexánkarboxylovú kyselinu;
4- [3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6-yl]cyklohex-3-énkarboxylovú kyselinu; a
4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-hydroxycyklohexánkarboxylovú kyselinu.
Pokial nie je uvedené inak, pod pojmom farmaceutický vhodné soli” sa v tomto texte rozumia soli, ktoré tvoria kyslé alebo bázické skupiny prítomné v zlúčeninách vzorca IA alebo IB. Ako príklady farmaceutický vhodných solí je možno uviesť sodné, vápenaté alebo draselné soli skupín karboxylové kyseliny a hydrochloridové soli aminoskupín. Inými farmar r f ' r t r ** ceuticky vhodnými soľami, ktoré tvoria aminoskupiny, jsou hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, fosfáty, dihydrogenfosfáty, acetáty, sukcináty, hydrogencitráty, tartráty, laktáty, mandeláty, methansulfonáty a p-toluénsulfonáty.
Určité zlúčeniny popísané vyššie môžu obsahovať centrá asymetrie, a môžu sa teda vyskytovať v rôznych enantiomérnych formách. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky optické izoméry a stereoizoméry zlúčenín vzorca IA alebo IB a ich zmesi. S ohladom na zlúčeniny vzorca IA alebo IB do rozsahu vynálezu spadá použitie racemátu, jednotlivé enantiomérne formy, jednotlivé diastereomérne formy alebo ich zmesi. Zlúčeniny vzorca IA alebo IB sa tiež môžu vyskytovať vo forme tautomérov. Predmetom vynálezu je tiež použitie všetkých týchto tautomérov a ich zmesí.
Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia pre inhibíciu fosfodiesterázy (PDE) typu IV alebo produkcia faktoru nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, ktorá obsahuje terapeuticky účinné množstvo látky zahrnujúce vyššie popísanú zlúčeninu alebo jej farmaceutický vhodnú soľ, a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob inhibície fosfodiesterázy (PDE) typu IV a produkcie faktoru nekrózy nádorov (TNF), ktorého podstata spočíva v tom, že sa pacientovi podá účinné množstvo látky zahrnujúce vyššie popísanú zlúčeninu alebo jej farmaceutický vhodnú soľ.
Ďalej je predmetom vynálezu spôsob liečenia alebo prevencie chorôb alebo stavov u cicavcov, ktorí také liečenie potrebujú, pritom taká choroba alebo stav priaznivo odpovedá na inhibíciu PDE4 alebo produkcie TNF a je zvolená zo súboru v e * • v podstate zostávajúceho z astma, zápalov kĺbov, reumatoídnej artritídy, dnovej artritídy, reumatoídnej spondylitídy, osteoartritídy a iných artritických stavov; sepsy, septického šoku, endotoxického šoku, sepsy vyvolanej gram negatívnymi baktériami, syndrómu toxického šoku, syndrómu akútneho respiračného distresu, cerebrálnej malárie, chronickej zápalovej choroby plúc, silikózy, pulmonárnej sarkoidózy, resorpcie kosti, reperfúzneho poranenia, reakcie graft-versushosť, odmietanie alloštepu, horúčky a myalgie vyvolanej infekciou (napríklad bakteriálnou, vírusovou alebo fungálnou infekciou), ako je chrípka, sekundárna kachexia vyvolaná infekciou alebo maligným procesom, sekundárna kachexia vyvolaná syndrómom získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS),
AIDS, HIV, ARC (AIDS related complex”), tvorby keloidov, tvorby jazvového tkaniva, Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy, pyrézis, roztrúsenej sklerózy, diabetes mellitus typu 1, autoimunítnej diabetes, systemického lupus erytrematosus, bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby dýchacích ciest, psoriázis,
Bechetovej choroby, anafylaktoídnej purpúry, nefritídy, chronickej glomerulonefritídy, zápalovej choroby čriev, leukémie, alergickej rinitídy a dermatitídy, ktorého podstata spočíva v tom, že cicavcu sa podáva terapeuticky účinné množstvo účinnej látky zahrnujúcej zlúčeninu vzorca IA alebo IB, poprípade spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia pre prevenciu alebo léčenie vyššie menovaných chorôb a stavov, najmä astma, u cicavcov, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca IA alebo IB alebo jej farmaceutiky vhodnej soli, spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia alebo prevencie vyššie uvedených chorôb a stavov, ktorého podstata spočíva v tom, že se pacientovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca IA alebo IB alebo jej farmaceutický vhodnej soli. Vynález najmä zahrnuje zlúčeniny užitočné pri liečení alebo prevencii chorôb a stavov zvolených zo súboru v podstate zostávajúceho z (1) zápalových chorôb a stavov zahrnujúcich zápaly kĺbov, reumatoídnej artritídy, reumatoídnej spondylitídy osteoartritídy, zápalovú chorobu čriev, ulceratívnej kolitídy, chronickú glomerulonefritídu, dermatitídu a Crohnovu chorobu; (2) respiračných chorôb a stavov zahrnujúcich astma, syndróm akútneho respiračného distresu, chronický zápal plúc, bronchitída, chronickú obštrukčnú chorobu dýchacích ciest a silikózu; (3) infekčných chorôb a stavov zahrnujúcich sepsu, septický šok, endotoxický šok, gram negatívnu sepsu, syndróm toxického šoku, horúčku a myalgiu vyvolanú bakteriálnymi, vírusovými alebo fungálnymi infekciami a chrípku: (4) imunitných chorôb a stavov zahrnujúcich autoimunitné diabetes, systemický lupus erythrematosus, reakciu graft-versus-hosť, odmietnutie alloštepu, roztrúsenú sklerózu, psoriázis a alergickú rinitídu; a (5) iných chorôb a stavov zahrnujúcich resorpciu kosti; reperfúzne poranenie; sekundárnu kachexiu následkom infekčnej alebo zhubnej choroby; sekundárnu kachexiu následkom syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti u človeka (AIDS), infekce vírusom imunitnej nedostatočnosti u človeka (HIV) alebo komplexom spojeným s AIDS (ARC); tvorby keloidov; tvorby jazvového tkaniva diabetes mellitus typu 1; a leukémie; pritom taká zlúčenina zahrnuje inhibítor PDE4.
Z vyššie uvedených chorôb a stavov, ktoré možno liečiť, alebo ktorým možno predchádzať, za použitia zlúčenín podlá vynálezu, sú zvlášť dôležité zápalové choroby a stavy a respiračné choroby a stavy. Ako zápalové choroby a stavy, ktoré sú zvlášť významné s ohľadom na ich úspešné liečenie alebo prevenciu za použitia zlúčenín podľa vynálezu, je možno uviesť kĺbové zápaly, reumatoídne artritídy, osteoartritídy, Crohnovu chorobu a zápalová chorobu čriev.
Z respiračných chorôb a stavov, ktoré sú zvlášť významné s ohľadom na ich úspešné liečenie alebo prevenciu za použitia zlúčenín podľa vynálezu, je možno uviesť chronickú obštrukčnú chorobu pľúc (COPD), najmä astmy, bronchitídy a tiež , syndróm akutného respiračného distresu.
Pod pojmom liečenie alebo prevencia, ako sa ho používa v súvislosti s podávaním zlúčenín podlá tohto vynálezu pre terapeutické účely v prípade rôznych chorôb a stavov, ktoré sú uvedené v tomto texte, sa rozumie ako terapeutický cieľ, tak výsledky terapie, ktorých sa takým podávaním skutočne dosiahne.
Rozsah liečenia prevádzaného podávaním zlúčenín podľa tohto vynálezu siaha od zlepšenia cez významné zmiernenie priebehu choroby a až k účinnému liečeniu takej choroby, ako je zvrátenie samotného postupu choroby. Vyšší alebo najvyšší stupeň terapeutickej efektívnosti vedie k zamedzeniu poranenia, poškodenia, zhoršenia alebo úbytku telesných tkanív alebo orgánov a základných telesných funkcií následne po ranných štádiích degenerácie a úpadku takých telesných tkanív alebo orgánov a základných telesných funkcií pri nástupu choroby.
Pod pojmom ranné štádiá degenerácie a úpadku telesných tkanív alebo orgánov a základných telesných funkcií sa rozumejú veľmi časné počiatočné patologické zmeny telesných tkanív alebo orgánov a základných telesných funkcií, ktoré definujú chorobný proces a sú jeho výsledkom. Také patologické zmeny tkanív a orgánov zahrnujú zmeny zloženia a súdržnosti; formy a skladby; tuhosti, pevnosti, pružnosti, elasticity, konformačnej integrity a stability, hustoty, pevnosti v ťahu a e e ' · iných meradiel fyzikálných vlastností; četnosti a rozsahu ich prítomnosti v organizmu; životaschopnosti a schopnosti regenerácie ako na mikro-, tak na makroúrovni; a schopnosti úspešne odolávať rôznym druhom vonkajších stresov, vrátane mechanickej sily a invázie mikroorganizmov; na rozdiel od stavu takých tkanív a orgánov pred nástupom daného chorobného procesu, čo vedie k degradácii a oslabeniu prospešných a nezbytných vlastností, ktoré charakterizujú dané tkanivo a orgány.
Patologickými zmenami telesných funkcií sú zmeny, ktoré inherentne vyplývajú z vyššie popísaných zmien tkanív a orgánov, a teda taktiež vedú k degradácii a úpadku prospešnej a nezbytnej výkonnosti, ktorá charakterizuje normálny a správny priebeh takých telesných funkcií. Tieto patologické zmeny, ako u tkanív a orgánov, tak u telesných funkcií, najmä zahrnujú nesprávnu korekciu vyššie popísaných časných štádií degenerácie a úpadku.
V nasledujúcich schémach 1 až 4 je ilustrovaný spôsob prípravy zlúčenín podlá vynálezu.
Schéma
χχιιι
Zlúčeniny vo vyššie uvedených reprezentatívnych schémach sú číslované rímskými číslicami v postípnom poradí od II. Toto číslovanie sa nutne nevzťahuje k číslovaniu rímskými číslicami, kterého bolo použité inde pri definícii zlúčenín podlá vynálezu. Pokiaľ nie je uvedené inak, R a R1 majú v týchto schémach význam uvedený v predchádzajúcom texte.
Zlúčeniny obecného vzorca IA a IB, je možno pripravovať spôsobmi známymi odborníkom v tomto obore za použitia jedného alebo až viacej postupov znázornených v predchádzajúcich a nasledujúcich príkladoch prevedenia. Pri v stupni 1 nitruje karboxylová známych obchodných spôsobmi známymi podmienek nitrácie podľa schémy 1 sa III hydrogenuje za (H2 -Pd/C za tlaku) schémy 1 podlá obecného vzorca sa
II, je zdrojov alebo odborníkom v tomto ktorá je dostupná zo ju možno pripraviť obore, za štandardných (HNOs /H2SO4 / 0°C). V stupni 2 postupu výsledný nitrovaný derivát obecného vzorca použitia štandardných postupov hydrogenácie pri teplote okolia (20 až 25°C) po dobu niekoľkých (2 až 10) hodín, čím sa získa zlúčenina obecného vzorca IV. V stupni 3 schémach postupe kyselina postupu podľa schémy 1 sa aminobenzoová kyselina obecného vzorca IV nechá reagovať s bázou, ako uhličitanom sodným za vodných podmienok. Reakčná zmes sa mierne zohrieva, dokial sa nerozpustí väčšina východzej látky, potom ochladí na nižšiu teplotu (okolo 0°C) a nechá reagovať s dusičnanom sodným vo vode. Po asi 15 minútach sa reakčná zmes pomaly prevedie do vhodnej nádoby obsahujúcej drtený ľad a silnú kyselinu, ako kyselinu chlorovodíkovú. Reakčný zmes sa 10 až 20 minút mieša a potom pri teplote okolia pridá k roztoku prebytku terc.butyltiolu vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako etanole. Hodnota pH reakčnej zmesi sa prídavkom anorganickej bázy, prednostne nasýteného vodného uhličitanu sodného, upraví na 4 až 5. Reakčná zmes sa 1 až 3 hodiny mieša pri teplote okolia a pridá sa k nej roztok vodného chloridu sodného. Vzniklá zmes sa prefiltruje, čím sa oddelí sulfid obecného vzorca V.
V stupni 4 postupu podlá schémy 1 sa sulfid obecného vzorca V prevedie na odpovedajúcu indazolkarboxylovú kyselinu obecného vzorca VI tak, že sa sulfid obecného vzorca V pri teplote miestnosti nechá reagovať s silnou bázou, prednostne terc.butoxidom draselným, v dimetylsulfoxidu (DMSO). Reakčná zmes sa niekoľko hodín (1 až 4 hodiny) mieša a potom okysli silnou kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, a potom extrahuje obvyklými postupmi. V stupni 5 postupu podľa schémy 1 sa indazolkarboxylová kyselina obecného vzorca VI obvyklými postupmi známymi odborníkom v tomto obore prevedie na odpovedajúci ester obecného vzorca VII. V stupni 6 postupu podľa schémy 1 sa alkyluje ester obecného vzorca VII, tak, že sa podrobí obvyklým alkylačným podmienkam (silná báza/rôzne alkylačné činidlá a poprípade katalyzátor na báze medi, ako bromid meďnatý) v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne (THF), N-metylpyrrolidinóne alebo dimetylformamide (DMF) pri teplote okolia alebo vyššej (25 až 200°C) po dobu 6 až 24, prednostne asi 12 hodín za vzniku zlúčeniny obecného vzorca VIII. V stupni 7 postupu podľa schémy 1 sa zlúčenina obecného vzorca VIII obvyklými postupmi redukcie esterov na alkoholy známými odborníkom v tomto obore prevedie na odpovedajúci alkohol obecného vzorca IX. Redukcia sa prednostne prevádza za použitia redukčného činidla na báze hydridu kovu, ako lítiumalumíniumhydridu, v polárnom aprotickom rozpúšťadle pri nízkej teplote (asi 0°C). V stupni postupu podľa schémy 1 sa alkohol obecného vzorca IX obvyklými postupmi známými odborníkom v tomto obore oxiduje na odpovedajúci aldehyd obecného vzorca X. Tak je napríklad oxidáciu možno previesť za použitia katalytického množstva rutenistanu tetrapropylamónneho a nadbytku N-metylmorfolín-N oxidu, ako je to popisané v J. Chem. Soc., Chem. Commun.,1625 (1987), v bezvodnom rozpúšťadle, prednostne metylénchloride.
Ve schéme 2 je znázornený alternatívny spôsob výroby aldehydu obecného vzorca X. Ve stupni 1 postupu podlá schémy 2 sa zlúčenina obecného vzorca XI nitruje za obvyklých nitračných podmienok (kyselina dusičná a sírová) za vzniku zlúčeniny obecného vzorca XII. Nitroderivát obecného vzorca XII sa v stupni 2 postupu podlá schémy 2 redukuje obvyklými postupmi známymi odborníkom v tomto obore na odpovedajúci amín obecného vzorca XIII. V prednostnom prevedení sa zlúčenina obecného vzorca XII redukuje na amín obecného vzorca XIII za použitia bezvodného chloridu cínatého v bezvodnom aprotickom rozpúšťadle, ako etanolu. V stupni 3 postupu podlá schémy 2 sa amín obecného vzorca XIII prevedie na odpovedajúci indazol obecného vzorca XIV tak, že sa pripraví odpovedajúci diazóniumfluórforáty spôsobom popísaným v A. Roe, Organic Reactions, zv. 5, Wiley, New York, 1949, str. 198 až 206 a následnou cyklizáciou za prítomnosti katalyzátoru fázového prenosu, spôsobom opísaným v R. A. Bartsch a I. W. Yang, J. Het. Chem. 21, 1063 (1984). V stupni 4 postupu podlá schémy 2 sa alkyluje zlúčenina obecného vzorca XIV za použitia štandardných postupov známych odborníkom v tomto obore (tzn. silná báza, polárne aprotické rozpúšťadlo a alkylhalogenid) za vzniku N-alkylovanej zlúčeniny obecného vzorca XV. V stupni 5 postupu podlá schémy 2 sa v zlúčenine obecného vzorca XV vymení halogén za kov za použitia alkyllítia, ako nbutyllitia, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, pri nízkej teplote (pri -50 až -100, prednostne pri -78°C). Po následnom rozložení dimetylformamidom pri nízkej teplote a zohriatie na teplotu okolia sa získa aldehyd obecného vzorca X.
V schéma 3 je ilustrovaná príprava zlúčeniny obecného
r r vzorca XXII, ktorá je zlúčeninou vzorca IA alebo IB, kde R2a alebo R2b predstavuje kruhový zvyšok vzorca IC. V stupni 1 postupu podľa schémy 3 sa aldehydový zvyšok v zlúčenine obecného vzorca X prevedie na vhodnú odstupujúcu skupinu, ako halogén alebo metánsulfonyloxy, alebo inú odstupujúcu skupinu známu odborníkom v tomto obore. Výsledná zlúčenina sa potom nechá reagovať s kyanatanom sodným v polárnom rozpúšťadle, ako dimetylformamidu, za vzniku zlúčeniny obecného vzorca XVI. V stupni 2 postupu podľa schémy 3 sa zlúčenina obecného vzorca XVI nechá za bázických podmienok reagovať s metylakrylátom (alebo podobným derivátom, v závislosti na tom, aká skupina R2a alebo R2b sa má zaviesť) v aprotickom rozpúšťadle, ako dimetyléteru etylénglykolu (DME) pri vysokej teplote, prednostne pri teplote spätného toku, za vzniku zlúčeniny obecného vzorca XVII. V stupni 3 postupu podľa schémy 3 sa zlúčenina obecného vzorce XVII prevedie na zlúčeninu obecného vzorca XVIII za použitia silnej bázy, ako hydridu sodného, a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako dimetylformamidu alebo tetrahydrofuránu, pri zvýšenej teplote, prednostne pri teplote spätného toku.
V stupni 4 postupu podľa schémy 3 sa zlúčenina obecného vzorca XVIII obvyklým postupom dekarboxyluje, napríklad za použitia chloridu sodného v dimetylsulfoxidu pri teplote asi 140°C, za vzniku zlúčeniny obecného vzorca XIX. V stupni 5 postupu podľa schémy 3 sa derivatizuje zlúčenina obecného vzorca XIX na odpovedajúci ditián-2ylidincyklohexánkarbonitril obecného vzorca XX tak, že sa nechá reagovať s 2-lítio-l,3-ditiánom. V stupni 5a postupu podľa schémy 3 sa prevedie ďalšia derivatizácia zlúčeniny obecného vzorca XIX na odpovedajúci cyklohexánkarbonitril obecného vzorca XXV, ktorý je para-substituovaný na cyklohexánovej skupine hydroxylovým zvyškom a substituentom R4 , napríklad metylskupinou, reakciou s ketónom a nukleofilným činidlom, napríklad alkyllítnou zlúčeninou alebo Grignardovým činidlom. Táto derivatizácia sa prevádza o sebe známymi spôsobmi. V stupni 5b podlá schémy 3 sa prevedie ďalšia derivatizácia zlúčeniny obecného vzorca XIX na odpovedajúci cyklohexánkarbonitril obecného vzorca XXVI, ktorý je parasubstituovaný na cyklohexánové skupiny hydroxyskupinou, redukciou ketónu, napríklad lítiumalumíniumhydridom alebo tetrahydroboritanom sodným, vždy za použitia o sebe známych postupov. V stupni 6 postupu podlá schémy 3 sa zlúčenina obecného vzorca XX prevedie na odpovedajúci ester obecného vzorca XXI za použitia chloridu ortutnatého a kyseliny chloristej v polárnom protickom rozpúšťadle, ako metanole. V stupni 7 postupu podlá schémy 3 sa zlúčenina obecného vzorca XXI hydrolyticky prevedie na odpovedajúcu karboxylovú kyselinu obecného vzorca XXII. Pritom sa využíva obvyklých hydrolytických postupov, ako je použitie vodného hydroxidu sodného v polárnom rozpúšťadle, alebo ktoréhokolvek z vela existujúcich spôsobov hydrolýzy známych odborníkom v tomto obore. Také postupy sú napríklad popísané v T. Green a P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie (John Wiley and Sons, New York, 1991). Syntetické stupne znázornené v schéme 3 sú podobné syntetickým postupom popísaným v PCT publikácii WO 93/19751 a WO 93/17949 pre prípravu odpovedajúcich zlúčenín obsahujúcich katechol.
Iné zlúčeniny obecného vzorca IA a IB, kde R2a a R2b sú zvolené zo zvyškov vzorca IC, ID, IE a IF, je možno pripravovať z jedného alebo viacej medziproduktov znázornených v schémach 1 až 3. Pre výrobu rôznych zlúčenín s bioizosterickou náhradou indazolom podľa vynálezu, najmä vzorca IA alebo IB, je konkrétne možno použiť aldehyd obecného vzorca X alebo ketozlúčeninu obecného vzorca XIX. Do jedného alebo viacej medziprodukov uvedených vyššie je možno zaviesť ktorýkoľvek zo zvyškov R2a alebo RZb vzorca IC, ID, IE a IF, a r · to za použitia postupov syntézy popísaných pre odpovedajúce neindazolové analógy v zverejnených PCT prihláškach WO 93/19748, WO 93/19749, WO 93/09751, WO 93/19720, WO 93/19750, WO 95/03794, WO 95/09623, WO 95/09624, WO 95/09627, WO 95/09836 a WO 95/09837. Tak napríklad je v stupni 1 postupu podlá schémy 4 karboxylovú kyselinu obecného vzorca XXII možno previesť na alkohol obecného vzorca XXIII redukciou pôsobením rôznych hydridov kovov v polárnom rozpúšťadle, ako je to popísané v príklade 9 ďalej, za využitia spôsobov syntézy odpovedajúcich neindazolových analógov popísaných v zverejnených PCT prihláškach WO 93/19747, WO 93/19749 a WO 95/09836. V stupni 2 postupu podľa schémy 4 je ďalej možno karboxylovú kyselinu obecného vzorca XXII previesť na odpovedajúci karboxamid obecného vzorca XXIV konverziou na intermediárny chlorid kyseliny za použitia obvyklých syntetických postupov a následnou reakciou chloridu kyseliny s amoniakom v aprotickom rozpúšťadle. Iné karboxamidové analógy obecného vzorca XXIV je možno pripraviť reakciou intermediárneho chloridu kyseliny s rôznymi primárnymi alebo sekundárnymi amínmi za použitia obvyklých postupov známych odborníkom v tomto obore a popísaných v zverejnených PCT prihláškach uvedených vyššie.
Iné zlúčeniny s bioizostérickou náhradou indazolom, najmä vzorca IA alebo IB, je možno pripravovať z medziproduktov obecného vzorca XIX postupmi popísanými pre prípravu odpovedajúcich neindazolových analógov vo vyššie menovaných zverejnených PCT prihláškach. Zlúčeniny vzorca IA alebo IB, kde R2a alebo R2b predstavuje zvyšok vzorca IC, a Rli4 (R4) alebo R predstavuje vodík, je možné pripravovať z ketomedziproduktu obecného vzorca XIX, reakciou s bázou, ako lítiumdiizopropylamínom v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, a prebytkom N-fenyltrifluórmetylsulfonamidu, ako je to popísané vo zverejnenej PCT prihláške WO 93/19749 pre odpovedajúce neindazolové analógy. Zlúčeniny vzorca IA alebo IB, kde R2 a alebo R2b predstavuje zvyšok parciálneho vzorca IC, R114 (R4) predstavuje vodík, a R115 (R5 ) predstavuje skupinu -CO2CH3 alebo -CO2H, je možno pripravovať tak, že sa ketomedziprodukt obecného vzorca XIX nechá reagovať s anhydridom trifluórmetánsulfónovej kyseliny za prítomnosti terciárnej amínovej bázy a na výsledný trifluórmetánsulfonát sa pôsobí (trifenylfosfín)paládiom a oxidom uhoľnatým za prítomnosti alkoholu alebo aminu za vzniku metylesterovej zlúčeniny vzorca IA alebo IB, kde R115 (R5) predstavuje skupinu -CO2CH3. Tento metylester je možno štandardnými hydrolytickými postupmi, ako za použitia hydroxidu sodného alebo draselného vo vodnom metanole/tetrahydrofuráne, hydrolyzovať na odpovedajúcu karboxylovú kyselinu. Tieto postupy syntézy sú ďalej popísané vo zverejnenej PCT prihláške WO 93/19749 pre prípravu odpovedajúcich neindazolových analógov.
Iné zlúčeniny s bioizostérickou náhradou indazolom podľa vynálezu, najmä vzorca IA alebo IB, je možno pripravovať z medziproduktov obecného vzorca XIX za použitia postupov popísaných pre odpovedajúce neindazolové analógy vo zverejnenej PCT prihláškach uvedených vyššie. Zlúčeniny vzorca IA alebo IB, kde R2 a a R2b predstavuje zvyšok parciálneho vzorca IC, R115 (R5) predstavuje vodík, a R114 (R4) predstavuje hydroxyskupinu, je možno pripravovať tak, že sa medziprodukt obecného vzorca XIX nechá reagovať s vhodným redukčným činidlom, ako tetrahydroboritanom lítnym, diamylbóranom, lítiumalumíniumtris(terc.butoxidom) alebo tetrahydroboritanom sodným vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako 1,2-dimetoxyetáne, tetrahydrofuráne alebo alkohole. Zlúčeniny vzorca IA alebo IB, kde R2 a alebo R2b predstavuje zvyšok vzorca IC, R115 (R5) predstavuje vodík, a R114 (R4 ) predstavuje skupinu -NH2 ,
NHCH3 alebo -N(CH3)2 , je možno pripravovať tak, že sa medziprodukt obecného vzorca XIX nechá reagovať s amónnou • ·
soľou, ako mravčanom amónnym, hydrochloridom metylamínu alebo hydrochloridom dimetylamínu, za prítomnosti kyanbórhydridu sodného vo vhodnom rozpúšťadle, ako alkoholu.
Alternatívne je zlúčeniny vzorca IA alebo IB, kde R2a alebo R2b predstavuje zvyšok vzorca IC, R114 (R4) predstavuje aminoskupinu, a R115 (R5) predstavuje atóm vodíka, možno pripravovať tak, že sa odpovedajúci alkohol vzorca IA alebo IB, kde R114 (R4) predstavuje hydroxyskupinu a R115 (R5) predstavuje vodík, nechá reagovať s komplexnou zlúčeninou esteru azidokarboxylovej kyseliny za prítomnosti imidu alebo ftalimidu a vzniklý produkt sa potom nechá reagovať v alkoholickom rozpúšťadle, ako etanole. Zlúčeniny vzorca IA alebo IB, kde R2a alebo R2b predstavuje zvyšok vzorca IC, R115 (R5) predstavuje vodík a R114 (R4) predstavuje skupinu -SR124 , je možno pripravovať tak, že sa odpovedajúcu zlúčeninu, kde R114 (R4) predstavuje odstupujúcu skupinu, ako metánsulfonyloxy, toluénsulfonyloxy, bróm alebo chlór, nechá reagovať s kovovou soľou merkaptánu, ako NaSR124 vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle. Odpovedajúce zlúčeniny vzorca IA alebo IB, kde
R114 (R4) predstavuje skupinu -SH, je možno pripravovať tak, že sa odpovedajúci alkohol, kde R114 (R4 predstavuje hydroxyskupinu, nechá reagovať s komplexom trifenylfosfínu, a esteru azidokarboxylovej prítomnosti tioloctovej kyseliny a výsledný
fosfínu, ako
kyseliny, za
tiolacetát sa
podrobí hydrolýze. Okrem toho je zlúčeniny s touto štruktúrou, kde R114 (R4) predstavuje hydroxyskupinu, možno prevádzať vzájomne medzi sebou za použitia štandardných postupov alkoholovej inverzie známych odborníkom v tomto obore. Vyššie uvedené zlúčeniny vzorca IA alebo IB, kde R2a alebo R2b predstavuje zvyšok vzorca IC, R115 (R5) predstavuje vodík, a R114 (R4) predstavuje hydroxyskupinu, -SH alebo -NH2 , je možno za použitia jedného alebo viacej postupov popísaných vo zverejnenej PCT prihláške WO 93/19751 a WO 93/19749 pre odpovedajúce neindazolové analógy prevádzať na rôzne iné zlúčeniny vzorca IA alebo IB.
Zlúčeniny vzorca IA alebo IB, kde R2a alebo R2b predstavuje zvyšok vzorca IC a prerušovaná čiara predstavuje dvojitú väzbu pripojenú ke kruhovému atómu uhlíka, ku ktorému je viazaný substituent R113 (R3 ), je možno pripravovať z medziproduktov obecného vzorca XIX za použitia jedného alebo väčšieho počtu syntetických postupov popísaných vo zverejnenej PCT prihláške WO 93/19720 pre prípravu odpovedajúcich neindazolových analógov. Zlúčeniny vzorca IA alebo IB, kde R2a alebo R2b predstavuje zvyšok obecného vzorca IC, a R114 (R4 ) a R115 (R5 ), vziaté dohromady, tvoria skupinu =0 alebo =R118 , kde R118 má vyššie uvedený význam, je možno pripravovať z odpovedajúcich ketónových medziproduktov obecného vzorca XIX za použitia jedného alebo väčšieho počtu syntetických postupov popísaných vo zverejnenej PCT prihláške WO 93/19750 pre prípravu odpovedajúcich neindazolových analógov. Iné zlúčeniny obecného vzorca IA alebo IB, kde R2a alebo Rzb predstavuje zvyšok obecného vzorca IC, a R114 (R4) a R115 (R5) sú zobraté dohromady ako R118, je možno pripravovať z odpovíedajúcich medziproduktov obecného vzorca XIX za použitia jedného alebo väčšieho počtu syntetických postupov popísaných vo zverejnenej PCT prihláške WO 93/19748 pre prípravu odpovedajúcich neindazolových analógov.
Zlúčeniny obecného vzorca IA nebo IB, kde R2a alebo Rzb predstavuje zvyšok vzorca ID, je možno pripravovať z jedného alebo viacej vyššie uvedených medziproduktov, ako je brómindazolový medziprodukt obecného vzorca XV, za použitia jedného alebo väčšieho počtu syntetických postupov popísaných vo zverejnených PCT prihláškach WO 95/09627, WO 95/09624, WO 95/09623, WO 95/09836 a WO 95/03794 pre prípravu odpovedajúcich neindazolových analógov. Zlúčeniny vzorca IA « Λ r * alebo IB, kde R2 a alebo R2b predstavuje zvyšok vzorca IE, je možno pripravovať z medziproduktov obecného vzorca XV za použitia jedného alebo väčšieho počtu syntetických postupov popísaných vo zverejnených PCT prihláškach WO 95/09624 a WO 95/09837 pre výrobu neindazolových analógov. Zlúčeniny vzorca IA alebo IB, kde R2a alebo R2b predstavuje zvyšok vzorca IF, je možno pripravovať z brómindazolových medziproduktov obecného vzorca XV za použitia jedného alebo väčšieho počtu syntetických postupov popísaných vo zverejnených PCT prihláškach WO 95/09627, WO 95/09623 a WO 95/09624 pre výrobu odpovedajúcich zlúčenín obsahujúcich katechol.
Zvlášť prednostnými zlúčeniny vzorca I-i a
Spôsob prípravy príklade 23. Túto zlúčeninu je tiež syntézy znázorneným vyššie v schéme zlúčenín vzorca
I-ii je popísaný ďalej v možno pripraviť spôsobom 2 a schéme 3, pri ktorom sa ako východzej látky použije zlúčeniny pripravenej spôsobom popísaným ďalej v príklade 20, ktorá odpovedá vzorci XV-i
F (XV-i)
Prednosťou zlúčeniny vyššie uvedeného vzorca I-i je možno pripravovať za použitia syntetických postupov znázorneených v schémach 1, 2 a 3, pritom podrobnosti takej prípravy sú popísané ďalej v príkladoch prevedenia. Ďalej je túto zlúčeninu možno vyrábať za použitia prednostného spôsobu výroby, ktorý je znázornený v následujúcej schéme 5. Toto schéma je obecnejším spodobnením prednostného spôsobu výroby vyššie uvedenej prednostnej zlúčeniny podlá vynálezu.
Schéma 5
Pri postupe podlá tejto schémy sa výchozia zlúčenina obecného vzorca XXVIII nechá reagovať s hydrazinom obecného vzorca XXIX a produkt obecného vzorca XXX sa in situ, bez izolácie, zohrieva za vzniku indazolu obecného vzorca XXXI, ktorý sa ďalej nechá reagovať s dikyanocyklohexánom vzorca XXXII za vzniku kyanoanalógu vyššie popísané prednostnej
zlúčeniny obecného vzorca XXXIII.
Ve stupni 1 postupu podlá schémy 5 sa zlúčenina obecného vzorca XXVIII nechá reagovať s derivátom hydrazínu obecného vzorca XXIX a kyselinou, prednostne octanom amónnym, v rozpúšťadle, ako heptáne, tetrahydrofuráne, xylénoch, toluéne alebo mezitylénu alebo zmesi dvoch alebo viacej takých rozpúšťadiel, prednostne toluénu, za vzniku zlúčeniny obecného vzorca XXX. Zlúčenina obecného vzorca XXX sa obvykle z reakčnej zmesi neoddeľuje ani neizoluje.
Ve stupni 2 postupu podlá schémy 5 sa zmes obsahujúca zlúčeninu obecného vzorca XXX zohrieva na teplotu od asi 75 do asi 200, prednostne od asi 90 do asi 120°C, po dobu asi 2 až 48 hodín, prednostne po dobu 12 hodín, za vzniku zlúčeniny obecného vzorca XXXI.
Alternatívne je stupeň 1 postupu podlá schémy 5 možno prevádzať za použitia soli derivátu hydrazínu, ako hydrochloridovej, hydrobromidovej, metánsulfonátovej, toluénsulfonátovej alebo oxalátovej soli tejto zlúčeniny, prednostne metánsulfonátovej soli, ktorá sa nechá reagovať s bázou, ako octanom sodným alebo draselným, v rozpúšťadle, ako heptáne, tetrahydrofuráne, xylénoch, toluéne alebo mezitylénu, alebo zmesi dvoch alebo viacej takých rozpúšťadiel, prednostne v toluéne.
V stupni 3 postupu podlá schémy 5 sa zlúčenina obecného vzorca XXXI nechá reagovať s zlúčeninou vzorca XXXII za prítomnosti bázy, ako bis(trimetylsilyl)amidu lítneho, bis(trimetylsilyl)amidu sodného, bis(trimetylsilyl)amidu draselného, diizopropylamidu lítneho alebo lítium-2,2,6,6tetrametylpiperidínu, prednostne bis(trimetylsilyl)amidu draselného, v rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, toluéne alebo xylénoch, prednostne toluénu, pri teplote od asi 25 do asi 125°C, prednostne pri asi 100°C, po dobu 1 hodiny až 15 hodín, prednostne po dobu asi 5 hodín, za vzniku zlúčeniny obecného vzorca XXXIII.
V stupni 4 postupu podía schémy 5 sa zlúčenina obecného vzorca XXXIII nechá reagovať s kyselinou, ako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou metánsuliónovou alebo kyselinou trifluórmetánsulfónovou, prednostne kyselinou chlorovodíkovou, v rozpúšťadle obecného vzorca XXXIV, tzn. R124 -OH, kde R124 má vyššie uvedený význam, napríklad predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. Ako príklady zlúčenín obecného vzorca XXXIV je možno uviesť metanol, etanol, propanol, izopropylalkohol, prednostne etanol. Táto reakcia sa prevádza pri teplote od 0 do 50°C, prednostne pri teplote okolia (20 až 25°C) po dobu 1 až 48 hodín, prednostne po dobu asi 14 hodín, čím sa získa zlúčenina obecného vzorca XXXV. Zlúčeninu obecného vzorca XXXV obvykle nie je nutné oddelovať alebo izolovať z reakčnej zmesi.
V stupni 5 postupu podía schémy 5 sa zlúčenina obecného vzorca XXXV nechá reagovať s vodou v rozpúšťadle, ako toluénu, etylacetátu, diizopropyléteru, metylterc.butyléteru alebo dichlórmetánu, prednostne toluénu. Táto reakcia sa prevádza pri teplote do asi 0 do asi 50°C, prednostne pri teplote okolia (20 až 25°C) po dobu 1 až 24 hodín, prednostne po dobu 8 hodín, čím sa získa zlúčenina obecného vzorca XXXVI.
Konkrétna verzia syntézy podía vyššie uvedenej schémy 5 prevádzaná za použitia reakčných činidiel, ktoré sú vhodné pre získanie prednostnej zlúčeniny cyklohexánkarboxylovej kyseliny, je ilustrovaná v následujúcej schéme 6.
r ·
Schéma 6 ” MsOH
NaOAc, Tduen
XXVIll-A
KHMDS. Toluén· 100»C
I) tBuOK. MeOH S) H,0 lii) HCI
i) EtOH. HCI II) H,O
XXXII-A
XXXIII-A
V nasledujúcej schéme 7 spracovanie a purifikáciu vzorca XXXI popísaného postupu podía
V stupni 1 XXXI nechá v súvislosti sa indazol ako kyselinou so schémou 5.
obecného vzorca kyselinou kyselinou xylénoch, touléne.
je znázornený postup usnadňujúci indazolového medziproduktu obecného vyššie schémy reagovať s kyselinou, kyselinou sírovou, v rozpúšťadle, ako alebo etylacetáte, pri teplote chlorovodíkovou, bromovodí kovou, kyseline octovej
Táto reakcia sa prevádza bromovodíkovou, prednostne toluéne, prednostne od 0°C do e r teploty okolia (20 až 25°C), prednostne pri teplote okolia, za vzniku soli zlúčeniny obecného vzorca XXXVIII, kde HX označuje kyselinu, už bolo použité pre prípravu soli, pritom X predstavuje anión tejto kyseliny. Sol je možno oddelovať a čistiť postupmi dobre známymi odborníkom v tomto obore. V stupni 2 postupu podlá schémy 7 sa sol prevedie späť na volnú bázu. V tomto stupni sa sol zlúčeniny obecného vzorca XXXVIII nechá reagovať s vodnou bázou, ako hydroxidom sodným, hydroxidom draselným, uhličitanom sodným, hydrogenuhličitanom sodným, uhličitanom draselným alebo hydrogenuhličitanom draselným, prednostne hydroxidom sodným, v rozpúšťadle, ako hexáne, toluéne alebo dichlórmetáne. Táto reakcia sa prevádza pri teplote od 0°C do teploty okolia (20 až 25°C) , prednostne pri teplote okolia, po dobu 5 minút až 1 hodiny, prednostne po dobu asi 20 minút, čím sa získa zlúčenina obecného vzorca XXXI.
Schéma 7
Zlúčeniny obecných vzorcov XXVIII až XXXVIII môžu obsahovať asymetrické atómy uhlíka, a môžu sa teda vyskytovať v rôznych enantiomérnych formách. Diastereomérne zmesi je možno rozdelovať na jednotlivé diastereoméry na základe ich fyzikálne chemických odlišností za použitia postupov dobre známych odborníkom v tomto obore. Ako príklady takých postupov možno uviesť chromatografiu a frakčnú kryštalizáciu. Enantioméry je možno rozdelovať tak, že se enantiomérna zmes reakciou s vhodnou opticky aktívnou zlúčeninou, napríklad alkoholom, prevedie na diastereomérna zmes, diastereoméry sa rozdelia a jednotlivé diastereoméry se prevedú, napríklad r **
hydrolýzou, na odpovedajúce čisté enantioméry. Do rozsahu tohto vynálezu spadá použitie všetkých takých izomérov, vrátane diastereomérnych zmesí a čistých enantiomérov.
Ďalší podrobnosti vzťahujúce sa k vyššie uvedeným syntetickým postupom, ktorým sa dáva prednosť pri príprave vyššie uvedených prednostných zlúčenín podlá vynálezu, je možno nájsť v doposial nevyriadenej prihláške US prozatimnej patentovej prihláške č. 60/064 211 podanej 4. novembra 1997, ktorá je tu citovaná náhradou za prenesenie celého jej obsahu do tohto textu.
Ako neobmedzujúce príklady farmaceutický vhodných soli zlúčenín podlá vynálezu je možno uviesť soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou glukónovou, kyselinou vínnou, kyselinou maleínovou a kyselinou jantárovou. V prípade zlúčenín obecného vzorca IA alebo IB, kde R3 predstavuje skupinu obecného vzorca COOR9 , kde R9 predstavuje atóm vodíka, sú možné aj soli s katióny, ako sú soli so sodíkom, draslíkom, vápnikom, horčíkom, amóniom, Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamínom, Nmetylglukamínom (meglumínom), etanolamínom, trometamínom a dietanolamínom.
Pre podávanie človeku pri kuratívnej a profylaktickej liečbe zápalových chorôb prichádzajú obvykle v úvahu orálne dávky zlúčenín obecného vzorca IA alebo IB a ich farmaceutický vhodných solí podlá vynálezu (tieto zlúčeniny sú ďalej označované názvom účinné zlúčeniny podlá vynálezu) ležiace v rozmedzí od 0,1 do 1000 mg za deň, vstiahnuté na priemerného dospelého pacienta o hmotnosti 70 kg. Pre typického dospelého pacienta sa teda hodia tablety a kapsuly, z ktorých každá obsahuje 0,1 až 100 mg účinné zlúčeniny vo vhodnom farmaceutickom vehikule alebo nosiči. Dávky v prípade intravenózneho podávania obvykle ležia v rozmedzí od 0,1 do 10 mg (jedna dávka). Pre intranazálne alebo inhalačné podávanie prichádza v úvahu farmaceutický prostriedok v podobe roztoku obsahujúceho účinnú zlúčeninu v množstve 1 až 10 g/liter. Skutočnú dávku, ktorá sa bude najlepšie hodiť pre každého jednotlivého pacienta, stanoví v praxi ošetrujúci lekár. Táto dávka sa bude meniť podlá veku, hmotnosti a odpovedi liečeného pacienta. Vyššie uvedené dávky majú povahu príkladov vhodných pre priemerné prípady, ale v jednotlivých konkrétnych prípadoch je samozrejme možno používať ako vyššieho, tak nižšieho dávkovania. Do rozsahu vynálezu spadá použitie zlúčeniny podlá vynálezu v lubovolnom dávkovaní.
Pre podávanie človeku za účelom inhibície TNF sa môže použiť rôznych konvenčných ciest. Tak sa môže použiť orálneho, parenterálneho, topického alebo rektálneho podávania (čapiky). Obvykle sa bude účinná zlúčenina podľa vynálezu podávať orálne alebo parenterálne v dávke ležiacej v rozmedzí od asi 0,1 do 25 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu za deň. Prednostná dávka bude ležať v rozmedzí od asi 0,3 do asi 5 mg/kg. Prirodzene však bude dochádzať k určitým zmenám dávkovania v závislosti na stavu liečeného subjektu. Ošetrujúci lekár v každom jednotlivom prípade stanoví optimálnu dávku pre konkrétneho pacienta.
Pre aplikáciu človeku sa účinné zlúčeniny podlá vynálezu môžu podávať samé, ale obvykle sa podávajú v zmesi s farmaceutickým riedidlom alebo nosičom, ktorý je zvolený s ohladom na zamýšľanú cestu podávania v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou. Tak napríklad, keď sa má použiť orálneho dávkovania, sú vhodnými farmaceutickými prostriedkami tablety, ktoré ako excipienty obsahujú škrob alebo laktózu, alebo tobolky, obsahujúcej účinnú látku buď samú alebo vo zmesi s excipientmi. Pre orálne podávanie sa môže použiť tiež elixírov alebo suspenzií, ktoré obsahujú aromatizačné látky alebo farbiace činidlá. Zlúčeniny obecného vzorca IA alebo IB sa tiež môžu podávať vo forme parenterálnych injekcií, napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne. Pre parenterálne podávanie sa najlepšie hodí farmaceutické prostriedky v podobe sterilného vodného roztoku, ktorý môže tiež obsahovať iné prísady, napríklad dostatočné množstvo solí alebo glukózy pre izotonizáciu roztoku.
Účinné zlúčeniny je taktiež možno podávať topicky pri
liečení zápalových stavov kože, a to napríklad vo forme
krémov, gélov, pást a tickou praxou. masti v súlade so štandardnou farmaceu-
Účinné zlúčeniny možno podávať tiež iným cicavcom ako
človeku. V tomto prípade bude dávkovanie závisieť na druhu cicavca a chorobe alebo stave, ktoré majú byť liečené. Živočíchom je účinné zlúčeniny možno podávať vo forme toboliek, bolov, tabliet alebo kvapalných drenčov a ďalej tiež injekčné alebo vo forme implantátov. Také prostriedky sa pripravujú obvyklým postupom v súlade so štandardnou veterinárnou praxou. Alternatívne je zlúčeniny možno podávať spolu s krmivom. Pre tento účel možno pripraviť koncentrovanú krmivovú prísadu alebo premix, ktoré sa miešajú s normálnym krmivom pre zvieratá.
Schopnosť zlúčenín obecného vzorca IA alebo IB alebo ich farmaceutický vhodných solí inhibovať fosfodiesterázu IV (PDEiv ) je možno stanoviť následujúcou skúškou.
až 40 g plucné tkanivo človeka sa umiestni do 50 ml pufra Tris/fenylmetylsulfonylfluorid (PMSF)/sacharóza o pH 7,4 • t 9 f r r r
a homogenizuje za použitia zariadenia Tekmar Tissumizer1R) (Tekmar Co., 7143 Kemper Road, Cincinnati, Ohio 45249) po dobu 30 sekúnd pri najvyššej rýchlosti. Homogenát sa odstreďuje 70 minút pri 48 000 x g pri teplote 4°C. Supernatant sa 2 x prefiltruje cez filter s priemery pórov 0,22 pm a nanesie na stĺpec Mono-Q FPLC (Pharmacia LKB Biotechnology, 800, Centennial Avenue, Piscataway, New Jersey 08854), ktorý je vopred ekvilibrovaný v pufre Tris/PMSF o pH 7,4. Pre nanášanie vzorky na stĺpec sa používa prietoku 1 ml/min a nasledujúce premývanie a elúcia sa prevádza prietokovou rýchlosťou 2 ml/min. Vzorka sa eluuje zo stĺpca za použitia vzostupného stupňovitého gradiendu chloridu sodného v pufre Tris/PMSF o pH 7,4. Sberajú sa frakcie o objeme 8 ml. Frakcie sa skúšajú na špecifickú aktivitu PDEiv , čo sa prevázda hydrolýzou [3H]cAMP, pritom sa využíva schopnosti známého inhibítora PDEiv (napríklad rolipramu) inhibovať túto hydrolýzu. Vhodné frakcie sa spoja, zriedia etylénglykolom (2 ml etylénglykolu/5 ml enzymatického prípravku) a zriedený roztok sa skladuje až do použitia pri teplote -20°C.
Zlúčeniny sa rozpustia v dimetylsulfoxide na koncentrácii lOmM a roztoky sa zriedia v pomere 1 : 25 vodou (400 μΜ koncentrácie zlúčeniny, 4% koncentrácia dimetylsulfoxidu). Požadované koncentrácie sa nastavia nasledujúcim sériovým riedením v 4% roztoku dimetylsulfoxidu. Výsledná koncentrácia dimetylsulfoxidu v skúmavke je 1%. Pokus sa zopakuje za použitia ďalej uvedených látok, ktoré sa v uvedenom poradí pridajú do sklenenej skúmavky o rozmeroch 12 x 75 mm (všetky uvádzané koncentrácie sú výsledné koncentrácie v skúmavke):
i) 25 μΐ zlúčeniny alebo dimetylsulfoxidu (1% v prípade kontrolného a slepého pokusu) ii) 25 μΐ Tris pufra o pH 7,5 iii) [ 3H]cAMP (1 μΜ) iii) 25 μΐ roztoku enzýmu PDEiv (v prípade slepého pokusu sa enzým predbežne inkubuje 5 minút vo variacej vode).
Obsah skúmaviek sa pretrasie a potom sa skúmavky umiestnia na 20 minút do vodnej kúpele o teplote 37°C, na to sa reakcia zastaví prenesením skúmaviek do kúpele s variacou vodou na dobu 4 minút. Do každej skúmavky umiestnenej v ľadovom kúpeli sa pridá premývací pufor (0,5 ml, O,1M roztok 4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazínetánsulfonovej kyseliny (HEPES)/O,1M roztok chloridu sodného, pH 8,5. Obsah každej skúmavky sa nanesie na stĺpec Aff-gel 601 (Biorad Laboratories, P.O. Box 1229, 85A
Marcus Drive, Melville, New York, 11 747) (bóronátový afinitný gél, objem lôžka 1 ml), ktorý bol predbežne ekvilibrovaný v premývacom pufre. [3H]cAMP sa vymyje 2 x 6 ml premývacieho pufra a potom sa eluuje [3H]5' AMP pomocou 4 ml 0,25M kyseliny octovej. Po vírivom premiešaní sa 1 ml eluátu pridá k 3 ml scintilačnej kvapaliny umiestnenej vo vhodnej nádobe, zmes sa premieša vírením a potom sa spočíta [ 3H] .
Percentická inhibícia sa vypočíta z následujúceho vzorca:
priemer cpm - priemer cpm (skús, zlúč.) (slepý pokus) inhibícia (%) = 1 - -----------------------------------------------------------------priemer cpm - priemer cpm (kontrol .pokus) (slepý pokus) cpm = počet rádioaktívnych impulzov/min r '
Hodnota IC50 je definovaná ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá inhibuje z 50 % špecifickú hydrolýzu [3H]cAMP na [3H]5'AMP.
Schopnosť zlúčenín obecného vzorca IA alebo IB alebo ich farmaceutický vhodných solí inhibovať produkciu TNF, a teda účinnosť týchto látok pri liečbe chorôb zahrnujúcich produkciu TNF, je demonštrovaná v nasledujúcom teste in vitro.
Periférna ludská krv (100 ml) od dobrovolného dárca sa zachytí do etyléndiamíntetraoctovej kyseliny (EDTA). Izolujú sa jednojadrové bunky (za použitia Ficoll/Hypaque) a premyjú sa trikrát neúplným HBSS. Bunky sa resuspendujú na konečnú koncentráciu 1 x 106 buniek/ml v predohriatom RPMI (obsahujúcom 5% FCS, glutamín, pen/step a nystatín). Monocyty sa navzorkujú do misiek s 24 jamkami pri koncentrácii 1 x 106 buniek/1,0 ml. Bunky sa inkubujú pri 37°C (v atmosfére 5% oxidu uhličitého) v priebehu 2 hodín sa nechajú priľnúť k povrchu jamiek a potom sa neprilnuté bunky odstránia jemným opláchnutím. Potom sa k bunkám pridá skúšobná zlúčenina (objem roztoku 10 μΐ, skúšajú sa vždy 3 až 4 koncentrácie) a nasleduje jednohodinová inkubácia. Do príslušných jamiek sa pridá LPS (10 1) . Misy sa inkubujú cez noc (18 hodín) pri 37 °C. Na konci inkubácie sa analyzuje TNF pomocou metódy sandwich ELISA (súprava R & D Quantikine Kit). Pre každú zlúčeninu sa metódou lineárnej regresnej analýzy stanoví hodnota IC50.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch prevedenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Uvádzané skratky majú následujúce významy: DMF znamená dimetylformamid, THF znamená tetrahydrofurán, DMSO znamená dimetylsulfoxid a DMAP znamená 4-dimetylaminopyridín.
Príklady prevedenia vynálezu
Príklad 1
A. 3-Nitro-4-propylbenzoová kyselina
9,44 g (57,5 mmol, 1,0 ekv.) 4-propylbenzoovej kyseliny sa sčasti rozpustí v 50 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Vzniklá zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a počas 1 až 2 minút sa k nej prikvapká roztok 4,7 ml (74,7 mmol, 1,3 ekv.) koncentrovanej kyseliny dusičnej v 10 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0°C a naleje do 1 litrovej kadičky spola naplnenej ľadom. Po lOminútovom miešaní sa filtráciou oddelí vylúčená biela pevná látka, ktorá sa premyje 1 x vodou a vysuší. Získa sa 12,01 g (100 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise o teplote topenia 106 až 109°C. IR (KBr) 3200-3400, 2966, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921 cm-1 ; 1H NMR (300 MHZ, DMSO-de ): δ 0,90 (t, 3H, J = 7,4 HZ), 1,59 (m, 2H) , 2,82 (m, 2H) , 7,63 (d, 1H, J 8,0 HZ), 8,12 (dd, 1H, J = 1,7, 8,0 HZ), 8,33 (d, 1H, J = 1,7 HZ); 13C NMR (75,5 MHz, DMSO-d6) : δ 14,2, 23,7, 34,2, 125, 4, 130,5, 132, 9, 133, 6, 141,4, 149,5, 165,9; Analýza pre Ci0HnNO4 •1/4H2O : vypočítané: C 56,20, H 5,42, N 6,55, nájdené: C
56,12, H 5,31, N 6,81
B. 3-Amino-4-propylbenzoová kyselina
Zmes 11,96 g (57,2 mmol) 3-nitro-4-propylbenzoovej kyseliny a 1,5 g 10% paládia na uhlíku (50% vodná vlhkosť) v
250 ml metanolu sa umiestni do Parrova hydrogenačného zariadenia a trasie za tlaku vodíka 171,75 kPa pri teplote r e okolia. Po 1 hodine sa reakčná zmes prefiltruje cez celit. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Získa sa 9,80 g (96 %) svetlo žlté kryštalické pevné látky o teplote topenia 139,5 až 142,5°C.
IR (KBr) 3200-2300, 3369, 3298, 2969, 2874, 2588, 1690, 1426, 916, 864 cm1 ; 2H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) : δ 0,90 (t, 3H, J = 7,2 HZ), 1,52 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 5,08 (brs, 2H) , 6,96 (d, 1H, J = 7,8 HZ), 7,05 (dd, 1H, J = 1,7, 7,8 HZ), 7,20 (d, 1H, J = 1,7 Hz); MS (CL, NH3 ) m/z 180 (M+H+ , báza); Analýza pre Ci0H13NO2· 1/3H2O: Vypočítané: C 64,85, H 7,89, N 7,56, nájdené: C 64,69, H 7,49, N 7,86
C. 3-Karboxy-6-propylbenzéndiazoterc.butylsulfid
Zmes 8,80 g (49,1 mmol, 1,0 ekv.) 3-amino-4-propylbenzoovej kyseliny a 2,34 g (22,1 mmol, 0,45 ekv.) uhličitanu sodného v 55 ml vody sa mierne zohrieva teplometom, dokiaľ sa nerozpusti väčšina východzej látky. Reakčná zmes sa ochladí v ľadovej kúpeli a prikvapká sa k nej 3,73 g (54,0 mmol, 1,0 ekv.) dusitanu sodného v 27 ml vody. Po 15 minútach sa reakčná zmes prevedie do kvapacieho lievika a počas 10 minút prikvapká do kadičky obsahujúcej 55 g drveného ľadu a 10,6 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po lOminútovom miešaní sa obsah kadičky prevedie do kvapacieho lievika a počas 5 minút pri teplote miestnosti prikvapká k roztoku 5,31 ml (47,1 mmol, 0,96 ekv.) terc.butyltiolu v 130 ml etanolu. Hodnota pH vzniklej zmesi sa prídavkom nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného nastaví na 4 až 5. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej 200 ml vodného roztoku chloridu sodného. Vzniklá zmes sa prefiltruje. Oddelená pevná látka sa premyje 1 x vodou a cez noc suší. Získa sa 12,25 g (89 %) hdrzavo hnedého prachu (pozor zapácha) o teplote topenia 102°C (za rozkladu). IR (KBr) 3200-2400, r r «
/
2962, 2872, 2550, 1678; 1484, 1428, 1298, 1171 cm1 XH NMR (300 MHZ, DMSO-de ) : δ
O, 84 (t, 3H, J = 7,3 HZ) ,
1,48 (m, 2H),
1,55 (s, 9H), 2,42 (m,
2H) ,
7,29 (d, 1H, J = 1,6
HZ),
7,50 (d,
1H, J = 8,0 HZ), 7,86 (dd,
1H) ; MS (termosprej ,NH4OAc)
1H, J = 1,7, m/z (M+H+ ,
7,9 HZ)
13,18 (brs,
Analýza pre
Ci4H20N2O2S vypočítané: C 59,96, H 7,19,
N 9,99, nájdené: C
59,71, H 7,32, N 10,02
D. 3-Etyl-lH-indazol-6-karboxylová kyselina
Roztok 12,0 g (42,8 mmol, 1 ekv.) 3-karboxy-6-propylbenzéndiazoterc.butylsulfidu v 150 ml dimetylsulfoxidu sa počas 15 minút prikvapká k roztoku 44,6 g (398 mmol, 9,3 ekv.) terc.butoxidu draselného v 200 ml dimetylsulfoxidu o teplote miestnosti. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje do 1,5 litra IM kyseliny chlorovodíkovej o teplote 0°C. Vzniklá zmes sa 5 minút mieša a poté extrahuje 2 x 350 ml etylacetátu. Etylacetátové extrakty (pozor - zápach) sa spojí, premyjú 2 x 250 ml vody, vysuší síranom horečnatým a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Získaná zlatohnedá pevná látka sa trituruje s 1 litrom zmesi dietyléteru a hexánov v pomere 1:3a vysuší. Získa sa 7,08 g (87 %) zlatohnedého kryštalického prachu o teplote topenia 248
až 251°C.
IR (KBr) 3301, 3300-2400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219
Cm 1; XH NMR (300 MHZ, DMSO-de ): δ 1,31 (t, 3H, J = 7,6 HZ),
2,94 (q, 2H, J = 7,6 HZ), 7,63 (dd, 1H, J = 1,1, 8,4 HZ), 7,81
(d, 1H, J = 8,4 HZ), 8,06 (d, 1H, J = 1,1 HZ), 12,95 (brs,
1H) ; MS (Cl, NH3 ) m/z 191 (M+H+ , báza); Analýza pre CioHioN202:
vypočítané: C 63,14, H 5,30, N 14,73, nájdené 62,66, H 5,42, N
14,80.
• r
E. Metylester 3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
8,78 g (45,8 mmol, 1,1 ekv.) hydrochloridu l—(3— dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu sa v jednej dávke pridá k roztoku 7,92 g (41,6 mmol, 1,0 ekv.) 3-etyl-lH-indazol-6karboxylovej kyseliny, 16,9 ml (416 mmol, 10 ekv.) metanolu a 5,59 g (45,8 mmol, 1,1 ekv.) dimetylaminopyridínu v 250 ml dichlórmetánu o teplote miestnosti. Po 18 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes skoncentruje na 150 ml a zriedi 500 ml etylacetátom. Etylacetátová zmes sa premyje 2 x 100 ml IM kyseliny chlorovodíkovej, 1 x 100 ml vody a 1 x 100 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledná hnedá pevná látka (7,8 g) sa prečisti na stĺpci silikagélu za použitia gradiendu 30 až 50% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 6,41 g (75 %) zlatohnedej pevnej látky o teplote topenia 107 až 108°C.
IR (KBr) 3100-2950, 1723, 1222 cm-1 : NMR (300 MHz, CDC13 ) :
δ 8,19 (m, 1H), 7,7 - 7,8 (m, 2H), 3,96 (S, 3H) , 3,05 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 1,43 (t, 3H, 7,7 Hz); MS (Cl, NH3 ) m/z 205 (M+H+ , báza); Analýza pre C11H12N2O2 vypočítané: C 64, 70, H 5,92, N 13,72, nájdené: C 64, 88, H 6,01, N 13,96
F. Metylester l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny
1,17 g (29,4 mmol, 1,05 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperzia) sa v jednej dávke pridá k roztoku 5,7 g (27,9 mmol,
1,0 ekv.) metylesteru 3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny v 125 ml bezvodného dimetylformamidu o teplote miestnosti. Po 20 minútach sa ke vzniknutej zmesi prikvapká
3,89 ml (36,6 mmol, 1,3 ekv.) cyklopentylbromidu. Reakčná zmes ŕ 87 sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do 1 litru vody. Vodná zmes sa extrahuje 3 x 450 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 3 x 400 ml vody a 1 x '200 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledný jantárovo sfarbený olej sa prečistí na stĺpci silikagélu za použitia 10% ethylacetátu v hexánoch (samospád), ako elučného činidla. Získa sa 5,48 g (72 %) číreho oleja. 1H NMR (300 MHz, CDC13 ): δ 8,16 (d, 1H, J = 1,0 HZ), 7,7 (m, 2H), 5,00 (kvintet, 1H, J = 7,5 HZ), 3,97 (S, 3H), 3,01 (q, 2H, J =
7,6 HZ), 2,2 (m, 4H),2,0 (m, 2H) , 1,8 (m, 2H) , 1,39 (t, 3H, J
=7,6 HZ); HRMS pre Ci6H2oN202 vypočítané: 272,1526, nájdené:
272,15078
G. (l-Cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)metanol
K roztoku 1,02 g (7,05 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru 1cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karboxylovej kyseliny v 50 ml bezvodného tetrahydrofuránu o teplote 0°C sa pridá 7 ml (7,0 mmol, 1,0 ekv) IM roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne. Po 20 minútach sa k vzniklej zmesi opatrne pridá 1 ml metanolu. Reakčná zmes sa naleje do 500 ml 5% kyseliny sírovej a extrahuje 3 x 50 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 2 x 40 ml vody a 1 x 40 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledný čirý olej (1,58 g) sa prečistí na stĺpci silikagélu. Získa sa 1,53 g (89 %) čirého oleja. IR (CHC13 ) 3606, 3411, 3009, 2972, 2875,
1621, 1490 cm-1 : XH NMR (300 MHZ, CDC13 ): δ 7,65 (d, 1H, J =
8,0 HZ), 7,42 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H, J = 1,0, 8,2 HZ), 4,92 (kvintet, 1H, J = 7,7 HZ), 4,84 (s, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,6
HZ), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H) , 1,7 )m, 3H) , 1,38 (t, 3H, J =
7,6 HZ); MS (termosprej, NH4 Ac) m/z 245 (M+H+ , báza): HRMS pre C15H20N2O+ H: vypočítané: 245,1654, nájdené: 245, 1675
H. l-Cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbaldehyd
106 mg (0,301 mmol, 0,05 ekv.) rutenistanu tetrapropylamnnéeho sa pridá k suspenzii 1,47 g (6,02 mmol, 1,0 ekv.) (l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)metanolu, 1,06 g (9,03 mmol, 1,5 ekv.) N-oxidu N-metylmorfolínu a 3,01 g molekulového sita 0,4 nm v 12 ml bezvodného dichlórmetánu o teplote miestnosti. Po 30 minútach sa reakčná zmes nechá prejsť cez krátky stĺpec silikagélu za použitia dichlórmetánu, ako elučného činidla. Frakcie, ktoré obsahujú produkt, sa skoncentrujú a zvyšok sa podrobia okamihovej chromatografii na stĺpci silikagélu za použitia 15% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 924 mg (63 %) svetlo žltej pevnej látky o teplote topenia 41°C.
IR (KBr) 3053, 2966, 2872, 2819, 1695 cm'1 ; XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 10,13 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 0,9 HZ), 7,77 (d, 1H, J = 8,4 MZ), 7,60 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4 HZ), 5,00 (kvintet, 1H, J = 7,5 HZ), 3,01 (q, 2H, J = 7,6 HZ), 2,2 (m,
4H) , 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H) , 1,39 (t, 3H, J= 7,5 HZ); MS (Cl, NH3 ) m/z 243 (M+H+ , báza; Analýza pre Ci5Hi8N2O vypočítané: C 74,35, H 7,49, N 11,56, nájdené: C 74,17, H 7,58, N 11,79
Príklad 2
A. 4-Bróm-2-nitro-l-propylbenzén
125 g (628 mmol, 1,0 ekv.) l-bróm-4-propylbenzénu sa v jednej dávke pridá k roztoku 600 ml koncentrovanej kyseliny r * sírovej a 200 ml vody o teplote 10°C. K vzniklej zmesi sa za intenzívneho mechanického miešania počas 30 minút prikvapká zmes 43,2 ml (691 mmol, 1,1 ekv.) koncentrovanej kyseliny dusičnej (69 až 71%, 16M) v 150 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a 50 ml vody o teplote miestnosti. Ľadová kúpel sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa 68 hodin mieša pri teplote miestnosti a naleje do 41itrové kadičky, ktorá je naplnená voľne sypaným drveným ľadom. Po lhodinovom miešaní sa reakčná zmes prevedie do 41itrovej deliaceho lievika a extrahuje 4 x 800 ml izopropyléteru. Organické extrakty sa spoja, premyjú 3 x 800 ml vody a 1 x 500 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledná žltá kvapalina (150 ml) sa prečistí chromatografiou na silikagéle (2 stĺpce, vždy s náplňou 3 kg silikagélu) za použitia 2% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 63,9 g (42 %) žltej kvapaliny. Požadovaný regioizomér je menej polárnym z dvoch izomérov, ktoré vznikli v pomere 1 :
1. Teplota varu: 108°C, 267 Pa IR (CHCI3) 3031, 2966, 2935,
2875, 1531, 1352 cm-1 ; XH NMR (300 MHZ, CDCI3 ): δ 8, 01 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 2,1, 8,3 HZ), 7,23 (d, 1H, J = 8,3 HZ), 2,81 (m, 2H) , 1,67 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 HZ); 13C NMR (75,5 Hz, CDC13 ): δ 13, 94, 23,74, 34,43, 119, 6, 127,4, 133,3, 135,7, 135,7, 136,4, 149,8; GCMS (EI) m/z 245/243 (M +), 147 (bázy); HRMS pre C9Hi0NO2Br + H; 243,9973, nájdené: 243, 9954
B. 5-Bróm-2-propylfenylamin
121 g (639 mmol, 3,0 ekv.) chloridu cínatého (bezvodného) sa v jednej dávke pridá k roztoku 51,9 g (213 mmol, 1,0 ekv.)
4-bróm-2-nitro-l-propylbenzénu v 1200 ml absolútneho etanolu a ml (6 ekv.) vody o teplote miestnosti. Po 24 hodinách pri teplote miestnosti sa v rotačnom odparováku odstráni väčšina * f* etanolu. Zvyšok sa naleje do 41itrovej kadičky z troch štvrtín naplnenej drveným ladom vodou. K reakčnej zmesi sa za miešania po čiastiach pridá 150 g peliet hydroxidu sodného až do pH = 10, dokial sa väčšina hydroxidu ciničitého nerozpusti. Reakčná zmes sa rozdelí na poloviny, z ktorých každá sa extrahuje 2 x 750 ml etylacetátu. Všetky štyri etylacetátové extrakty sa spoja, premyjú 1 x 500 ml vždy IM hydroxidu sodného, vody a vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje, vysuší a žltý kvapalný zvyšok sa prečistí na stĺpci silikagélu (1,2 kg) za použitia zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 12, ako elučného činidla. Získa sa 41,83 g (92 %) svetlo žltej kvapaliny.
IR (CHC13 ) 3490, 3404, 3008, 2962, 2933, 2873, 1620, 1491 cm-1 ; :H NMR (300 MHZ, CDCI3 ): δ 6,8 - 6,9 (m, 3H) , 3,90 (brs, 2H), 2,42 (m, 2H,), 1,62 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 7,3 Hz); GCMS (EI) m/z 215/213 (M+), 186/184 (bázy); Analýza pre C9Hi2NBr: vypočítané: C 50,49, H 5,65, N 6,54, nájdené: C 50,77, H 5,70, N 6,50
C. 6-Bróm-3-etyl-lH-indazol
49,22 g (230 mmol, 1,0 ekv.) 5-bróm-2-propylfenylamínu sa umiestni do 31itrovej nádoby, chladí v ladovej kúpeli a pridá sa k nemu roztok 57,5 ml (690 mmol, 3,0 ekv.) koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej v 165 ml vody ochladenej na 0°C. Vylúčená pevná látka sa melie, dokial nevznikne jemná biela suspenzia. K tejto suspenzii sa pridá ešte 100 ml vody a poté počas 10 minút prikvapká roztok 15,9 g (230 mmol, 1,0 ekv.) dušitanú sodného v 75 ml vody. Ľadový kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a prefiltruje cez lievik so sklenenou fritou vopred ochladenou na 0°C. Filtrát sa ochladí a v ľadovom kúpeli sa k nemu za mechanického miešania počas minút prikvapká roztok/suspenzia 32,8 g (313 mmol, 1,36 ekv.) tetrafluórboritanu amónneho v 110 ml vody o teplote 0°C. Vzniklá hustá bilá suspenze (aryldiazoniumtetrafluorborát) se 1,5 hodiny michá pri 0°C. Reakční smés se prefiltruje a oddelená pevná látka sa premyje 1 x 200 ml 5% vodného tetrafluórboritanu amónneho (ochladeného na 0°C), 1 x 150 ml metanolu (ochladeného na 0°C) a potom 1 x 200 ml dietyléteru a suší za vysokého vákua a potom 1 hodinu pri teplote miestnosti. Získa sa 54,47 g (76 %) diazoniovej soli vo forme špinavo bielej pevnej látky.
Do 31itrovej. banky sa umiestni 1500 ml chloroformu neobsahujúceho etanol a potom 34,16 g (348 mmol, 2,0 ekv.) octanu draselného (práškovitého a vysušeného) a 2,3 g (8,7 mmol, 0,05 ekv.) 18-crown-6. Po 10 minútach sa ke vzniklej zmesi pridá v jednej dávke diazoniová soľ. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti a potom prefiltruje. Oddelená pevná látka sa premyje 2x chloroformom a filtrát sa skoncentruje. Získa se 47 g surového produktu (hnedé kryštály), ktorý sa podrobí chromatografii na silikagélu (1,23 kg) za použitia elučného gradientu 15%, 20% a 40% etylacetát v hexánoch. Získa sa 21,6 g (55% výťažok v druhom stupni, celkový výťažok 42 %) zlatohnedých kryštálov o teplote topenia 112 až 114°C.
IR (KBr) 3205, 3008, 2969, 2925, 1616, 1340, 1037 cm“1 ; XH
NMR (300 MHZ, CDC13 ): δ 9,86 (bs, 1H), 7, 61 (d, 1H, J = 1,3
Hz) , 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 1,5, 8, 6 Hz),
2, 99 (q, 2H, J = 7, 6 Hz) , 1,41 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, nh3
) m/z 227/225 (M+H+ , báza); Analýza pre CgHg^Br: vypočítané: C
48, 02, H 4,03, N 12,45, nájdené: C 48, 08, H 3,87, N 12,45 r 9
D. 6-Bróm-l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol
2,46 g (61,4 mmol, 1,05 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperzia) sa po 0,5g dávkach pridá k roztoku 13,17 g (58,5 mmol, 1,0 ekv.) 6-bróm-3-etyl-lH-indazolu v 500 ml bezvodného dimetylformamidu o teplote 10°C. Vzniklá zmes sa 20 minút mieša pri teplote miestnosti, na to sa k nej prikvapká roztok 8,8 ml (81,9 mmol, 1,4 ekv.) cyklopentylbromidu v 10 ml bezvodného dimetylformamidu. Po 18 hodinách sa reakčná zmes naleje do 2 litrov vody a vodná zmes sa extrahuje 2x1 litrom etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 2 x 750 ml vody, 1 x 500 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a vysuší. Surový produkt (20,7 g) sa prečistí na stĺpci silikagélu (1,1 kg) za použitia 3% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 10,6 g (62 %) jantárovej kvapaliny. IR (CHCla ) 2875, 1606, 1501, 1048 cm1 ; XH NMR (300 MHZ, CDCI3 ): δ 7,56 )d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 1,5, 8,5 Hz), 4,83 (kvintet, 1H, J = 7,6 Hz), 2,96 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,15 (m, 4H) , 2,0 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 1,36 (t, 3H, J = 7,7 Hz); MS (termosprej, NH40Ac) m/z 295/293 (M+H+ , bázy); Analýza pre CnHi7N2Br: vypočítané: C 57,35, H 5,84, N 9,55, nájdené: C 57, 48, H 5,83, N 9,90
E. (l-Cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbaldehyd
11,6 ml (28,4 mmol, 1,0 ekV.) n-butyllítia (2,45M v hexánoch) sa pridá k roztoku 8,32 g (28,4 mmol, 1,0 ekv.) 6bróm-l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazolu v 200 ml bezvodného tetrahydrofuránu ochladenému na -78°C. Po 30 minútach pri 78°C sa k vzniklej zmesi prikvapká 8,8 ml (114 mmol, 4,0 ekv.) bezvodného dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša pri -78°C ďalších 30 minút, potom počas 1 hodiny zohpéje na ^eplotu r f r * miestnosti a pridá sa k nej 125 ml IM kyseliny chlorovodíkovej . Po lOminútovom miešaní sa v rotačnom odparováku , odstráni väčšina tetrahydrofuránu. Zvyšok sa zriedi 500 ml vody a vodná zmes sa extrahuje 2 x 250 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 1 x 100 ml vody a 1 x 100 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a vysuší. Výsledný žltý olej sa prečistí na stĺpci silikagélu za použitia 15% etylacetátu v hexánoch (samospád), ako elučného činidla. Získa sa 4,70 g (68 %) žltej kryštalickej pevnej látky, ktorých 1H NMR (300 MHz, CDCI3 ) je identické so spektrom zlúčeniny z príkladu 8.
F. (l-Cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)acetonitril
4,44 ml (35,0 mmol, 1,5 ekv.) trimetylsilylchloridu sa prikvapká k suspenzii 5,65 g (23,3 mmol, 1,0 ekv.) 1cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbaldehydu a 3,84 g (44,3 mmol, 1,9 ekv.) bromidu lítneho v 115 ml bezvodného acetonitrilu o teplote miestnosti. Po 15 minútach sa reakčná zmes ochladí v ľadovej kúpeli a prikvapká sa k nej 6,84 ml (38,7 mmol, 1,66 ekv.) 1,1,3,3-tetrametyldisiloxánu. Reakčná zmes sa počas 2 hodín nechá zohriať na teplotu miestnosti, potom 6 hodín zohrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a zriedi 300 ml dichlórmetánu. Zridená zmes sa prefiltruje cez celit. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší za vysokého vákua pri teplote miestnosti. Získa sa 13,08 g zlatohnedej olejovitej pevnej látky.
Táto pevná dimetylformamidu.
mmol, 2,27 ekv.) látka sa rozpusti v 200 ml bezvodného
K vzniklému roztoku sa pridá 259 g (52,9 kyanidu sodného. Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do 500 ml vody.
Vodná zmes sa extrahuje 3 x 200 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 3 x 200 ml vody a 1 x 200 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledná hnedá olejovitá látka sa prečistí na stĺpci silikagélu za použitia gradientu 10% až 20% etylacetát v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 2,98 g nečistého produktu a 2,05 g regenerovanej (nečistej) východzej látky.
Regenerovaná východzia látka sa znovu podrobí vyššie popísaným reakčným podmienkam, pritom sa použije 50 ml 1,1,3,3-tetrametyldisiloxánu, potom 50 ml dimetylformamidu a 940 mg kyanidu sodného. Po chromatografii na silikagélu sa získa 0,62 g nečistého produktu, ktorý sa potom spoja s 2,98 g nečistého produktu. Po opätovnej chromatografii na silikagéle za použitia 10% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla, sa získa 3,27 g (55 %) žltého oleja. IR (CHCI3 ) 3062, 2972, 2874, 2255, 1623 cm“1 ; :H NMR (300 MHZ, CDC13 ): δ 7,66 (d, 1H), J = 8,3 Hz),7,39 (s, 1H) , 6,97 (dd, 1H, J = 1,1, 8,4 Hz), 4,90 (kvintet, 1H, J = 7,6 HZ), 3,89 (s, 2H) , 2,98 (q, 2H, J =
7,6 Hz), 2,2 (m, 4H) , 2,0 (m, 2H), 1,7 (m,2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,4 Hz); MS (Cl, NH3 ) m/z 254 (M+H+ , báza); Analýza pre
C16H19N3: vypočítané: C 75, 86, H 7,56, N 16,59, nájdené: C 75,84, H 7,94, N 16,60
G. Dimetylester 4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol6-yl)heptándiovej kyseliny
530 μΐ (1,26 mmol, 0,1 ekv.) činidla Triton B (40% v metanolu) sa pridá k roztoku 1,39 g (12,6 mmol, 1,0 ekv.) (1cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)acetonitrilu v 100 ml bezvodného acetonitrilu o teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zohreje k spätnému toku a prikvapká sa k nej 11,3 ml (126 mmol, 10,0 ekv.) metylakrylátu. Po 15 minútach sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a skoncentruje v rotačnom odparováku. Zvyšok sa zriedi 300 ml éteru, premyje 1 x 50 ml IM kyseliny chlorovodíkovej, 1 x 50 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledný hnedý olej sa prečistí mžikovú chromatografiu na stĺpci silikagélu za použitia 20% ethylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa se 4,00 g (75 %) žltého oleja.
IR (CHCls ) 3031, 2972, 2955, 2874, 2250, 1735 cm-1 ; XH NMR
(300 MHZ, CDCI3 ): δ 7,68 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,49 (s, 1H),
6,97 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,93 (kvintet, 1H, J = 7,6 Hz) , 3,58
(s, 6H), 2,97 (q, 2H) , J = 7,7 Hz), 2,45 (m, 6H), 2,2 (m, 6H),
2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,7 Hz) ; MS (Cl , nh3
) m/z 426 (M+H+ , báza); Analýza pre C24H31N3O4 vypočítané: C
67,74, H 7,34, N 9,88, nájdené: C 67, 76, H 7,40, N 10,08
H. Metylester (±)-5-kyano-5-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-2-oxocyklohexánkarboxylovej kyseliny
924 mg (23,1 mmol, 2,5 ekv.) hydridu sodného (60% olejová disperzia) sa v jednej dávke pridá k roztoku 3,93 g (9,24 mmol, 1,0 ekv.) dimetylesteru 4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyllH-indazol-6-yl)heptándiovej kyseliny v 100 ml bezvodného 1,2dimetoxyetánu o teplote miestnosti. Reakčná zmes sa 1,5 hodiny pod atmosférou dusíka zohrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a po 18 hodinách rozloží 50 ml vody. Vzniklá zmes sa naleje do 200 ml etylacetátu a etylacetátová zmes sa premyje 1 x 100 ml IM kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa extrahuje 1 x 50 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 1 x 50 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledný žltý olej sa prečistí na stĺpci silikagélu za použitia 10% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 2,78 g (76 %) bielej amorfnej pevnej látky.
IR (KBr) 2954, 2871, 2240, 1663, 1619 cm“1 : XH NMR (300 MHz,
CDC13) : δ 12,27 (s, 1H) , 7,70 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H, J = 1,6, 8,5 Hz), 4,93 (kvintet, 1H, J =
7,6 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 2,98 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,9 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,6 (m, 1H) , 2,35 (m, 2H) , 2,2 (m, 4H) , 2,0 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 1,38 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, NH3 ) m/z 394 (M+H+ , báza) : Analýza pre C27H2N3O3: vypočítané: C 70,22, H 6,92, N 10,68, nájdené: C 70,07, H 7,01, N 10,70
I.1-(l-Cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexánkarbonitril
Zmes 2,72 g (6,91 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru (±)-5-kyano5-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-2oxocyklohexánkarboxylovej kyseliny a 2,58 g (44,2 mmol, 6,4 ekv.) chloridu sodného v 50 ml dimetylsulfoxidu a 4 ml vody sa pod atmosférou dusíka zohrieva v olejovej kúpeli o teplote 140°C. Po 3 hodinách sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, 72 hodin mieša a naleje do 250 ml vody. Vodná zmes sa extrahuje 2 x 150 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 2 x 100 ml vody a 1 x 100 ml vodného roztoku chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Surový produkt sa prečistí na stĺpci silikagélu za použitia 20% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 1,82 g (78 %) bielej kryštalickej pevnej látky o teplote topenia 81 až 89°C.
IR (KBr) 2969, 2961, 2872, 2236, 1716 cm“1 ; ΧΗ NMR (300 MHz,
CDCI3 ): δ 7,71 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,58 (s, 1H) , 7,16 (dd,
1H, J = 1,5, 8,5 Hz), 4,93 (kvintet, 1H, J = 7,6 Hz), 3,0 (m,
4Hj , 2,7 (m, 4H), 2,45 (m, 2H) , MS (NH4OAc) m/z 336 (M+H+ , báza); Analýza pre C21H25N3O vypočítané: C 75,20, H 7,51, N 12,63, nájdené: C 74,06, H 7,59, N 12,41; HRMS pre C21H25N3O + H: vypočítané: 336,20778, nájdené: 336,2088
Príklad 3
A. 1-(l-Cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-[1,3]di- tián-2-ylidéncyklohexánkarbonitril
3,94 ml (9,84 mmol, 2,09 ekV.) n-butyllítia (2,5M v hexánoch) sa prikvapká k roztoku 1,88 ml (9,89 mmol, 2,1 ekv.) 2-trimethylsilyl-l, 3-ditiánu v 80 ml bezvodného tetrahydrofuránu o teplote 0°C. Po 25 minútach pri 0°C sa reakčná zmes ochladí na -78°C a pridá sa k nej roztok 1,58 g (4,71 mmol, 1,0 ekv.) 1-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4oxocyklohexánkarbonitrilu v 40 ml bezvodného tetrahydrofuránu. Po 1 hodine pri -78°C se reakčná zmes rozloží prídavkom 50 ml vodného roztoku chloridu sodného, potom zohreje na teplotu miestnosti a zriedi 100 ml vody. Vodná zmes sa extrahuje 1 x 100 ml dichlórmetánu a 1 x 50 ml vodného roztoku chloridu sodného. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a prefiltruje.
Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší.
Výsledný čirý olej sa prečistí na použitia 10% etylacetátu v hexánoch, stĺpci silikagélu za ako elučného činidla.
Získa sa 1,51 g (73 %) bielej amorfnej pevnej látky.
IR (KBr) 2962, 2870, 2232, 1620, 1569, 108, 1434, 1217 cm’1 : Ή NMR (300 MHZ, CDCI3 ): δ 7,67 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,53 (s, 1H) , 7,15 (dd, 1H, J = 1,5, 8,6 Hz), 4,92 (kvintet, 1H, J =
7,6 Hz), 3,36 (m, 2H) , 3,0 (m, 6H) , 2,42 (m, 2H) , 2,34 (m,
2H), 2,2 (m, 6H), 2,0 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = f r r * P ''
7,5 Hz); MS (Cl, NH3 ) m/z 438 (M+H+ , báza); Analýza pre
C2sH3iN3S2 : vypočítané: C 68, 60, H 7,14, N 9,60, nájdené: C 68,26, H 7,29, N 9,58
B. Metylester trans-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lHindazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny a metylester cis4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6- yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny
Zmes 1,45 g (3,31 mmol, 1,0 ekv.) 1-(l-Cykloperityl-3etyl-lH-indazol-6-yl)-4-[1,3]ditián-2-ylidencyklohexánkarbonitrilu, 3,59 g (13,2 mmol, 4,0 ekv.) chloridu ortuťnatého a 1,48 ml (16,9 mmol, 5,1 ekv.) 70% kyseliny chloristej v 60 ml metanolu sa pod atmosférou dusíka zohrieva k spätnému toku. Po 2 hodinách sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, zriedi 250 ml dichlórmetánu a prefiltruje cez celit. Filtrát sa premyje 1 x 100 ml nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného, 1 x 75 ml 10% vodného siričitanu sodného a 1 x 100 ml vody, vysuší síranom sodným a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledný čirý olej sa prečistí na stĺpci silikagélu za použitia 15% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 340 mg (27 %) trans izoméru (menej polárneho) vo forme bielej pevnej látky a 794 mg (63 %) cis izoméru (polárnej šieho) vo forme bielej pevnej látky.
trans izomér: teplota topenia 79 až 82°C; IR (KBr) 2973, 2949, 2890, 2871, 2235, 1721, 1618, 1484, 1453, 1217, 1170 cm-1;
XH NMR (300 MHZ, CDC13 ): δ 7,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H, J = 1,4, 8,5 Hz), 4,93 (kvintet, 1H, J
= 7,6 Hz), 3,74 (s, 3H), 2,97 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,85 (m,
1H) , 2,3 (m, 2H) , 2,2 (m, 10H), 2,0 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) ,
1,37 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, NH3 ) m/z 380 (M+H+
, bázy); Analýza pre C23H29N3O2 : vypočítané: C 72,79, H 7,70, N
11,07, nájdené: C 73,05, H 7,80, N 11,03 cis izomér: teplota topenia 112 až 114°C; IR (KBr) 3065, 2952, 2866, 2234, 1731, 1622, 1487, 1445, 1220, 1204 cm1 ; 2H NMR (300 MHZ, CDC13 ): δ 7,68 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H, J = 1,3, 8,4 Hz), 4,93 (kvintet, 1H, J = 7,6 Hz), 3,73 (5, 3H) , 2,98 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,42 (m,
1H), 2,36 (m, 1H), 1,9 - 2,3 (m, 13H), 1,8 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS (Cl, NH3 ) m/z 380 (M+H+ , báza); Analýza pre C23H29N3O2: vypočítané: C 72,79, H 7,70, N 11,07, nájdené: C 72,93, H 7,56, N 10,92
Príklad 4
Trans-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylová kyselina
Zmes 337 mg (0,888 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru trans-4kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny v 10 ml metanolu, 2 ml tetrahydrofuránu a 2,7 ml (2,66 mmol, 3,0 ekv.) IM hydroxidu sodného sa mieša pri teplote miestnosti. Po 3 hodinách sa reakčná zmes skoncentruje v rotačnom odparováku a zvyšok sa zriedi vodou (100 ml) . Vodná zmes sa okysli na pH 1 a extrahuje 2 x 70 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 1 x 50 ml vody a 1 x 50 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Výsledná biela pevná látka sa prečisti na stĺpci silikagélu za použitia 5% metanolu v dichlórmetánu, ako elučného činidla. Získa sa 197 mg (61 %) bielej amorfnej pevnej látky.
IR (KBr) 3200-2500, 3060, 2963, 2871, 2245, 1729, 1702, 1621,
1453, 1219 cm1 ; XH NMR (300 MHz, DMSO-ds ): δ 12,4 (brs, 1H),
100
7,77 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,20 )dd, 1H, J = 1,3, 8,5 Hz), 5,17 (kvintet, 1H, J = 7,6 Hz), 2,90 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,75 (m, 1H) , 1,9 - 2,3 (m, 16H), 1,7 (m, 2H) , 1,28 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, NH3 ) m/Z 366 (M+H+ , báza); Analýza pre C22H27N3O2: vypočítané: C 72,29, H 7,45, N 11,50, nájdené: C 71,98, H 7,75, N 11,21
Príklad 5
Cis-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylová kyselina
Zmes 831 mg (2,19 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru cis-4-kyano4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny v 20 ml metanolu, 4 ml tetrahydrofuránu a 6,6 ml (6,57 mmol, 3,0 ekv.) IM hydroxidu sodného
1,5 hodiny sa reakčná zmes a zvyšok sa zriedi 100 ml a extrahuje spoja, premyjú chloridu sodného, mmol, 3,0 teplote miestnosti. Po v rotačnom odparováku zmes sa okyslí na Organické extrakty ml vodného roztoku pH sa ml tetrahydrofuránu a sa mieša pri skoncentruje vody. Vodná etylacetátu.
x 50 ml vody a 1 x 50 vysuší síranom sodným a zvyšok sa vysuší, prečistí na stĺpci dichlórmetánu, ako bielej kryštalickej zo zmesi etylacetátu a teplote topenia 197 až x 70 ml prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje Výsledná biela pevná látka (0,80 g) šilikagélu za použitia 5% metanolu elučného činidla. Získa sa 730 mg (91 prekryštalovaní kryštálov o sa pevnej látky a po hexánov 538 mg bielych 199°C.
2961, 2948,
IR (KBr) 3200-2600, 3061,
1732, 1625, 1451, 1255,
DMSO-de ): δ 12,5 (brs, 1H), 7,77 (d,
1H), 7,27 (dd, 1H, J
1185, 1169
2939, 2871, 2245, cm-1 ; XH NMR (300 MHz,
1H, J = 8,6 Hz), 7,73 (s,
1,5, 8,5 Hz), 5,13 (kvintet, 1H, J =
101
7,5 Hz), 2,90 (q, 2H, J- 7,6 Hz), 2,42 (m, 1H) , 2,30 (m, 2H),
1,7 - 2,1 (m,, 14H), 1,29 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS (Cl, NH3 ) m/z
366 (M+H+ , báza); Analýza pre C22H27N3O2: vypočítané: C 72,29, H 7,45, N 11,50, nájdené: C 72,01 , H 7,60, N 11,29
Príklad 6
A. 6-Bróm-l-cyklohex-2-enyl-3-etyl-lH-indazol
2,12 g (52,9 mmol, disperzia) sa počas 10 minút v 11,35 g (50,4 mmol, 1,0 ekv.) bezvodného
20minútovom dimetylformamidu miešaní sa
1,05 ekv.) hydridu sodného (60% olejová štyroch dávkach pridá k roztoku 6-brómetyl-lH-indazolu v 300 miestnosti.
ml
1,4 (70,6 mmol, skoncentruje miestnosti. Získa ekv.) vysuší sa 7,52 prikvapká Reakčná
9,0 zmes
Po ml sa o teplote ke vzniklej zmesi 3-brómcyklohexánu.
za vysokého vákua pri g oranžovožltej pevnej látky.
teplote
Táto pevná látka sa rozpustí v bezvodnom dimetylformamidu a k vzniklému roztoku sa pridá 1,56 g (31,8 mmol, 2,27 ekv.) kyanidu sodného. Reakčná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do 400 ml vody. Vodná zmes sa extrahuje 3 x 200 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 3 x 150 ml vody a 1 x 150 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a vysuší. Výsledný žltý olej sa prečistí na stĺpci silikagélu za použitia gradientu 5 až 10% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 1,40 g (38 %) žltozeleného oleja.
MS (Cl, NH3 ) m/z 268 (M+H+ , báza); Analýza pre Ci7H2iN3:
vypočítané: C 76,38, H 7,92, N 15,72, nájdené: C 76,43, H
7,53, N 15,39
102
B. 6-Bróm-l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol
Zmes 10,22 g (33,5 mmol, 1,0 ekV.) 6-bróm-l-cyklohex-2enyl-3-etyl-lH-indazolu a 1,5 g 10% platiny na uhlíku v 1 litri cyklohexánu se umiestni do Parrova hydrogenačného zariadenia a trasie za tlaku vodíka 13,74 až 34,35 kPa pri teplote miestnosti. Po 1 hodine se reakčná zmes prefiltruje cez celit a filtrát sa skoncentruje v rotačnom odparováke. Zvyšok sa podrobí mžikovej chromatografii za použitia 5% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 9,70 g (94 %) svetle žltého oleja.
MS (Cl, NH3 ) m/z 309/307 (M+H+ , báza); Analýza pre Ci5Hi9N2Br : vypočítané: C 58, 64, H 6,23, N 9,12, nájdené: C 58, 56, H 6,29, N 8,77
C. l-Cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbaldehyd .
Spôsobom popísaným v príklade 2E sa za použitia 5,02 g (16,3 mmol, 1,0 ekv.) 6-bróm-l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazolu, ako východzie látky, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (3,65 g, 87 %) vo forme svetlo žltého oleja.
MS (Cl, NH3 ) m/z 257 (M+H+ , báza); Analýza pre CieH20N2O vypočítané: 74,97, H 7,87, N 10,93, nájdené: C 75,00, H 7,70, N 10,74
D. (l-Cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)acetonitril
2,7 ml (21,0 mmol, 1,5 ekv.) trimetylsilylchloridu sa prikvapká k suspenzii 3,58 g (14,0 mmol,
1,0 ekv.) 1cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-karbaldehydu a 2,31 g (26,6 mmol,
1,9 ekv.) bromidu lítneho v
100 ml bezvodného f r
103 acetonitrilu o teplote miestnosti. Po 15 minútach sa reakčná zmes ochladí v ladovej kúpeli a prikvapká sa k nej 4,1 ml (23,2 mmol, 1,66 ekv.) 1,1,3,3-tetrametyldisiloxánu. Reakčná zmes sa počas 30 minút nechá zohriať na teplotu miestnosti, potom 3 hodiny zohrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a zriedi 300 ml dichlórmetánu. Dichlórmetánová zmes sa prefiltruje cez celit. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší za vysokého vákua pri teplote miestnosti. Získa sa 7,52 g oranžovožltej pevnej látky.
Táto látka sa rozpustí v 100 ml bezvodného dimetylformamidu a ke vzniklému roztoku sa pridá 1,56 g (31,8 mmol, 2,27 ekv.) kyanidu sodného. Reakčná zmes sa 2,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom naleje do 400 ml vody. Vodná zmes sa extrahuje 3 x 200 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú 3 x 150 ml vody a 1 x 150 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a vysuší. Výsledný žltý olej sa prečistí na stĺpci silikagélu za použitia gradientu 5 až 10% etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa 1,40 g (38 %) žltozeleného oleja.
MS (Cl, NH3 ) m/z 268 (M+H+ , báza); Analýza pre C17H21N3: vypočítané: C 76,38, H 7,92, N 15,72, nájdené: C 76,43, H 7,53, N 15,39
E. Dimetylester 4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6yl)heptándiovej kyseliny
Spôsobom popísaným v príklade 2G sa za použitia 1,33 g (4,98 mmol, 1,0 ekv.) (l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6yl)acetonitrilu, ako východzej látky, vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (1,38 g, 63 %) vo forme žltého oleja.
MS (Cl, NH3 ) m/z 440 (M+H+ , báza); Analýza pre C25H33N3O4
104 vypočítané: C 68,32, H 7,57, N 9,56, nájdené: C 68,18, H 7,52, N 9,28
F. Metylester 5-kyano-5-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6yl)-2-oxocyklohexánkarboxylovej kyseliny
Spôsobom popísaným v príklade 2H sa za použitia dimetylesteru 4-kyano-4- (l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6yl)heptándiovej kyseliny (1,33 g, 3,03 mmol, 1,0 ekv.), ako východzie látky, vyrobí 983 mg (80 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme amorfnej bielej pevnej látky.
MS (Cl, NH3 ) m/z 408 (M+H+ , báza) ; Analýza pre C2íH29N3O3 :
vypočítané: C 70,75, H 7,18, N 10,31, nájdené: C 70,75, H 7,33, N 10,19
G. 1-(l-Cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexánkarbonitril
Spôsobom popísaným v príkladu 21 se za použitia 933 mg (2,29 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru 5-kyano-5-(l-cyklohexyl-3etyl-lH-indazol-6-yl)-2-oxocyklohexánkarboxylovej kyseliny, ako východzej látky, vyrobí 588 mg (74 %) zlúčeniny uvedené v nadpise vo forme bielej amorfnej pevnej látky. MS (Cl, NH3 ) m/z 350 (M+H+ , báza) ; Analýza pre C22H27N3O: vypočítané: C 75, 62, H 7,79, N 12,03, nájdené: C 75,57, H 7,90, N 12,15
Príklad 7
Metylester cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny a metylester trans-4
105 kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexán karboxylovej kyseliny
Spôsobom popísaným v príklade 3B sa za použitia 540 mg (1,20 mmol, 1,0 ekv.) 1-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)4-[1,3]ditián-2-ylidéncyklohexánkarbonitrilu, ako východzej látky, vyrobí 117 mg (25 %) titulného trans izoméru vo forme bielej olejovitej pevnej látky a 233 mg (50 %) titulného cis izoméru vo forme bielej kryštalickej pevné látky.
Trans izomér: NMR (300 MHZ, CDC13 ): δ 7,68 (d, 1H, J = 8,4
Hz), 7,50 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 7,13 (dd, 1H, J - 1,6, 8,5 Hz),
4,34 (m, 1H), 3,74 (s, 3H) , 2,98 (q, 2H, J + 7,6 Hz), 2,85 (m,
1H), 2,35 (m, 2H) , 1,9 - 2,2 (m, 12H), 1,8 (m, 2H) , 1,55 (m,
2H), 1,37 (t, 3H, J= 7,6 Hz); Analýza pre C24H31N3O2;
vypočítané: C 73,25, H 7,95, N 10,68, nájdené: C 73,07, H 8,12, N 10,89
Cis izomér: XH NMR (300 MHZ, CDCI3 ): δ 7,68 (d, 1H, J = 8,4
Hz), 7,53 (d, 1H, J = 0,9 Hz),7,14 (dd, 1H, J = 1,6, 8,5 Hz),
4,34 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,98 (2H, J = 7,6 Hz), 2,43 (m,
1H), 1,9 - 2,3 (m, 15H) , 1,8 (m, 1H), 1,5 (m, 2H) , 1,37 (t,
3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, NH3 ) m/z 394 (M++ , báza); Analýza pre C24H31N3O2 : vypočítané: C 73,25, H 7,95, N 10,68, nájdené: C 73,17, H 7,89, N 10,43
Príklad β
Cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-ethyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylová kyselina
Spôsobom popísaným v príklade 5 sa za použitia 201 mg (0,511 mmol, 1,0 ekv.) metylesteru cis-4-kyano-4-(1-cyklo* e r f r r f * r
106 hexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny, ako východzej látky, vyrobí 178 mg (92 %) bielej kryštalickej pevnej látky. Z tejto látky sa po prekryštalovaní z etylacetátu a hexánov získa 153 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bieleho kryštalického prášku o teplote topenia 192 až 194°C.
Analýza pre C23H29N3O2: vypočítané: C 72,79, H 7,70, N 11,07, nájdené: C 72,25, H 7,99, N 10,97
Príklad 9
Cis-1-(cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-cis-4-hydroxymetylcyklohexánkarbonitril
K miešanému produktu z príkladu 8 (220 mg, 0,58 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (5 ml) sa pri 0°C prikvapká roztok bóranu v tetrahydrofuráne (IM, 1,3 ml, 1,3 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0°C, rozloží pomalým prídavkom metanolu (1 ml) a naleje do vody (100 ml) . Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú vodou (1 x 20 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (1 x 20 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentrujú na olejovitý zvyšok. Oddelene sa prevedie rovnaký postup za použitia produktu z príkladu 8 (100 mg, 0,26 mmol) a bóranu v tetrahydrofuráne (IM, 0,6 ml, 0,58 mmol). Surový produkt z oboch postupov sa spoja a chromatografuje na silikagéle za použitia 2,5% (objemovo) metanolu v metylénchloride. Olejovitý produkt sa prekryštaluje z etylacetátu v hexánoch, čím sa získa 214 mg bielej pevnej látky (67 %) o teplote topenia 117 až 119°C.
MS (m/e) 367 (M+l, 20) 366 (M+, 100)
107
Príklad 10
Amid cis-4-kyano-4-(1-(cyklohexyl-3-ethyl)-lH-indazol-6-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny
Zmes produktu z príkladu 8 (150 mg, 0,4 mmol), tionylchloridu (36 μΐ, 0,49 mmol) a dimetylformamidu (5 μΐ) v suchom metylénchloridu (3 ml) sa 4 hodiny zohrieva k spätnému toku, potom ochladí na 0°C a nechá sa ju prebublávať plynný amoniak. Pridá sa 200 ml chloroformu a zmes sa premyje vodou (1 x 40 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje na pevnú látku. Táto látka sa prekryštaluje zo zmesi etylacetátu a hexánov. Získa sa 125 mg bielej pevnej látky (83 %) o teplote topenia 180 až 182°C.
Hmotnostné spektrum (m/e) (M+l, 20), 379 (M+,100)
Príklad 11
Amid trans-4-kyano-4-(1-(cyklohexyl-3-etyl)-lH-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobia podobným postupom, aký je popísaný v príklade 4. Teplota topenia izolovaného produktu je 140 až 143°C.
Príklad 12
Cis-1-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-(1-hydroxy-lmetyletyl)cyklohexánkarbonitril
108
K miešanému roztoku metylesteru cis-kyano-4-(1-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny (360 mg, 0,90 mmol) v 10 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri -40°C pod atmosférou dusíka pridá 0,7 ml (2,1 mmol) 3,0M metylmagnéziumbromidu. Reakčná zmes sa počas 1 hodiny nechá zohriať na teplotu miestnosti a pri tejto teplote 3 hodiny mieša. Potom sa reakčná zmes rozloží prebytkom metanolu (5,0 ml), naleje do 100 ml vody, okysli kyselinou štavelovou a extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a za zníženého tlaku sa z nej ostráni etylacetát. Získaný surový produkt, ktorý je podía HPLC homogénny, sa prekryštaluje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa 180 mg čistého konečného produktu vo forme bielej pevnej látky o teplote topenia 58 až 60°C. MS m/z 394 (M+H+ , báza).
Príklad 13
Cis-1-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-hydroxycyklohexánkarbonitril
K miešanému roztoku 2,9 g (8,6 mmol) 1-(l-cyklopentyl-3etyl-lH-imidazol-6-yl)-4-oxocyklohexánkarbonitrilu (zlúčenina 2G, strana 35 PC) v 100 ml absolútneho metanolu sa pri 0°C po čiastiach pridá tetrahydroboritan sodný (382 mg, 10,8 mmol). Výsledná zmes sa 30 minút mieša pri 0°C, rozloží 2 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, skoncentruje na objem 2 ml a naleje do zmesi 100 ml vody a 100 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Vzniklá zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 200 ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú vodou (1 x 100 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml) , vysuší r e
109 síranom horečnatým a skoncentrujú. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéle za použitia zmesi etylacetátu a hexánov v pomere 1 : 1, čím sa získa olejovitý produkt. Po prekryštalovaní zo zmesi etylacetátu a hexánov sa získa 1,9 g (66%) cis-1-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4hydroxycyklohexánkarbonitrilu vo forme bielej pevnej látky o teplote topenia 107 až 109°C.
Analýza pre C21H27N3O : Vypočítané: C 74,74, H 8,06, N 12,45, nájdené: C 74,81, H 8,04, N 12,43
Príklad 14
Cis-1-[3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6-yl]-4-hydroxycyklohexánkarbonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom popísaným bezprostredne vyššie pre prípravu cis-1-(l-cyklopentyl-3-etyllH-indazol-6-yl)-4-hydroxycyklohexánkarbonitrilu za použitia 1- (4-fluórfenyl-3-etyl-lH-indazol-5-yl)-4oxocyklohexánkarbonitrilu (0,415 g, 1,148 mmol), ako východzej látky. Získa sa 0,28 g (76 %) kryštalickej bielej pevnej látky o teplote topenia 132 až 134°C.
Analýza pre C21H27N3OF: vypočítané: C 72,71, H 6,10, N 11,56, nájdené: C 72,55, H 6,22, N 11,40
Východzia látka 1-(4-fluórfenyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4oxocyklohexánkarbonitril sa pripraví z 6-bróm-3-etyl-l-(4fluórfenyl)-ΙΗ-indazolu syntetickým spôsobom znázorneným v schéme 3 (medziprodukt X -> XIX) a popísaným vyššie.
110
Príklad 15
Cis-1-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-hydroxycyklo
Hexánkarbonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom popísaným vyššie pre prípravu cis-1-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6yl)-4-hydroxycyklohexánkarbonitrilu za použitia 1—(1— cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexán karbonitrilu, ako východzej látky. Získa sa produkt o teplote topenia 124 až 126°C. MS m/z 352 (M+H+ , báza)
Príklad 16
Trans-1-(l-cyklobutyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-hydroxycyklo Hexánkarbonitril
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom popísaným vyššie pre prípravu cis-1-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6yl)-4-hydroxycyklohexánkarbonitrilu za použitia 1—(1— cyklobutyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexánkarbonitrilu, ako východzej látky. Získa sa produkt o teplote topenia 60 až 65°C. MS m/z 324 (M+H+ , báza)
Cis-1-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-hydroxy-4e e r r r r * r ' f r t
111 r ' metylcyklohexánkarbonitril a trans-1-(l-cyklopentyl-3
-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-hydroxy-4-metylcyklohexánkarbonitril
K miešanej suspenzii 0,275 g (1,115 mmol) bezvodného chloridu ceritého v 10 ml suchého tetrahydrofuránu sa pod atmosférou dusíka pri 0°C prikvapká 0,4 ml (1,115 mmol) 3,0M metylmagnéziumchloridu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0°C, na čo sa k nej prikvapká 1- (l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexánkarbonitril rozpustený v 10 ml bezvodného tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri 0°C a potom rozloží 5 ml 2M kyseliny octovej. Výsledná zmes sa naleje do 100 ml vody a vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú vodou (1 x 100 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (1 x 200 ml), vysuší síranom horečnatým a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa prečistí na stĺpci silikagélu za použitia 2% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla. Získa sa 0,15 g ménej polárneho produktu (trans izoméru) vo forme amorfnej pevnej látky, MS (Cl, NH3 ) m/z 353 (M+H+ , báza) a 0,045 g polárnejšieho produktu (cis izoméru) vo forme bieleho kryštalického produktu o teplote topenia 156 až 158°C, MS (Cl, NH2 ) m/z 352 (M+H+ , báza)
Príklad 18
Cis-4-kyano-4-(l-cyklobutyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl) cyklohexánkarboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom popísaným v príklade 5 za použitia 0,28 g (0,767 mmol) metylesteru cis-4kyano-4-(l-cyklobutyl-3-etyl-ΙΗ-indazol-6-yl)
112 cyklohexánkarboxylovej kyseliny, ako východzej látky. Získa sa 0,24 g (89 %) bielej pevnej látky, ktorá sa prekryštaluje zo zmesi etylacetátu a hexánu za vzniku 0,15 g bieleho kryštalického produktu o teplote topenia 201 až 203°C. MS (m/z) 352 (M+H+ , báza)
Príklad 19
Trans-4-kyano-4-(l-cyklobutyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl) cyklohexánkarboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom popsaným v príkladu 4 za použití 0,13 g (0,365 mmol) methylesteru trans-4-kyano-4-(l-cyklobutyl-3-ethyl-lH-indazol-6yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny, ako východzia látka. Biely pevný produkt sa prečistí na stĺpci silikagélu za použitia zmesi metanolu a metylénchloridu v pomere 5 : 95, ako elučného činidla. Čistý produkt (80 mg) sa prekryštaluje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa 43 mg bielej kryštalickej pevnej látky o teplote topenia 157 až 159°C. MS (m/z) 312 (M+H+ , báza)
Príklad 20
6-Bróm-3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazol
5-Bróm-2-propionylfenylester metánsulfónovej kyseliny, pripravený podlá US prihlášky č. 08/046 858, podanej 8. mája
1997, (30 g, 97,66 mmol) sa zmieša s hydrochloridom 4e e r ~ r f r r' f f ' r * *'
113 '' ' ' fluórfenylhydrazínu (31,76 g, 175,33 mmol) a octanom sodným (30 g, 364 mmol) v mezitylénu (400 ml) . Reakčná zmes sa 96 hodín v Dean-Starkove zariadení zohrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a skoncetruje za zníženého tlaku. Surový produkt sa zriedi 500 ml dietyléteru a 600 ml vody. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje 500 ml ethylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou (2 x 600 ml) a vodným roztokom chloridu sodného (1 x 200 ml), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. K hnedočervenému olejovitého surovému produktu sa pridá hexán (600 ml). Vzniklá zmes sa niekoľko minút varí v parnom kúpeli. Stále heterogénna zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, 12 až 14 hodín nechá stať pri teplote miestnosti, prefiltruje a nerozpustená pevná látka sa premyje ďalším hexánom. Filtrát, ktorý obsahuje asi 80 % čistého požadovaného produktu sa skoncentruje za zníženého tlaku. Hnedožltý pevný zvyšok sa prečistí na stíci silikagélu za použitia zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 15 : 85, ako elučného činidla. Získa sa 14,1 g svetlo zlatohnedej pevnej látky. Po prekryštalovaní z hexánu sa získajú svetlo zlatohnedé ihličky o teplote topenia 72 až 73°C. MS (APCI) m/z 319 (báza)
Príklad 21
Etylester 4-[3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6-yl]-4hydroxycyklohexánkarboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom popísaným v US prihláške č. 08/046 858, podanej 8. mája 1997 za použitia
3,0 g (9,4 mmol) 6-bróm-3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazolu a
2,0 g (11,7 mmol) etylesteru 4-oxocyklohexánkarboxylovej kyseliny, ako východzej látky. Po mžikovej chromatografii na r e
114 stĺpci silikagélu za použitia 20% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla, sa získa 2,17 g svetlo žlutej polotuhej látky, ktorá je zmesou diastereomérov. 1H NMR (CDC13 ): δ 1,25 - 1,3 (t, 3H), 1,4 - 1,5 (t, 3H),
1,6 - 1,78 (m, 2H), 1,8 - 2,5 (m, 7H) , 2,70 (m, 1H) , 3,04 (m, 2H) , 4,16 (m, 2H) , 7,+7 - 7,28 (m, 3H) , 7,61 - 7,79 (m, 4H) . MS m/z 342,4 (M+H+ , báza)
Príklad 22
Etylester 4-kyano-4-[3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny a etylester 4-[3-etyl-l-(4fluórfenyl)-lH-indazol-6-yl]cyklohex-3-én karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom popísaným v príklade 7 US prihlášky č. 08/046 858, podanej 8. mája 1997 za použitia 2,1 g (5,12 mmol) etylesteru 4-[3-etyl-l-(4fluórfenyl)-lH-indazol-6-yl]-4-hydroxycyklohexánkarboxylovej kyseliny, ako východzej látky. Po mžikovej chromatografii na stĺpci Flash 40 Biotage za použitia zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 10 : 90, sa získa 0,714 g produktu, ktorý je zmesou diastereomérov. MS m/z 420 (M+H+ , báza) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3 ) : δ 1,27 (t, J = 7,26, 3H), 1,43 (t, J =7,68, 3H), 1,57 (s, 2H), 1,85 - 1,98 (m, 2H) , 2,02 - 2,19 (m, 2H), 2,18 -2,40 (m, 3H), 3,04 (q, J = 7,67, 2H) , 4,15 (q, J = 7,26, 2H), 7,2 7,3 (m, 3H), 7,61 (m, 2H) , 7,71 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,5,
1H). Okrem požadovaného produktu, etylesteru 4-kyano-4-[3etyl-1-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6-yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny, sa získa hlavný vedlajší produkt, a to etylester 4[3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6-yl]cyklohex-3énkarboxylovej kyseliny (1,16 g). MS m/z 393 (M+H+ , báza). 1H
115
NMR (400 MHz, CDC13 ): δ 1,24 (m, 3H), 1,43 (m, 3H), 1,6 - 2,7 (m, 7H), 3,02 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 6,17 (brs, 1H) , 7,15 7,25 (m, 4H), 7,50 (S, 1H), 7,61 - 7,67 (m, 2H)
Príklad 23
Cis-4-kyano-4-[3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6-yl]cyklohexánkarboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podobne ako cis-4kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl) cyklohexánkarboxylová kyselina, ktorej syntéza je podrobne popísaná v schémach I a II US prihlášky popísané 8. mája 1997, za použitia 0,71 g (1,694 mmol) etylesteru 4-kyano-4-[3-etyl1-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6-yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny.
Teplota topenia: 173 až 175°C. MS m/z 392 (M+H+ , báza) .
Analýza pre C23H23N3O12N2F : vypočítané : C 70,57, H 5,66, N 10,73, nájdené: C 70, 39, H 5,61, N 10,82. +H NMR (400 MHZ, CDCI3 ): δ 1,42 - 1,45 (t, J = 7,57, 3H), 1,91 (t, J = 13,28, 2H) , 2,09 (m, 2H) , 2,23 - 2,35 (m, 4H), 2,40 - 2,48 (m, 1H) , 3,06 (q, J = 7,67, 2H) , 7,2 - 7,26 (m, 2H) , 7,29 (d, J = 7,47, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,71 (S, 1H) , 7,78 (d, J= 8,5, 7H)
Alternatívne sa cis-4-kyano-4-[3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-1Hindazol-6-yl]- cyklohexánkarboxylová kyselina môže pripraviť podobným spôsobom ako cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lHindazol-6-yl)cyklohexánkarboxylová kyselina, za použitia 6bróm-3-etyl-l-(4-fluórfenyl)indazolu podía syntetického stupňa znázorneného v schéme 2 stupni 5 a schéme 3 stupňoch 1 až 7 popísaných vyššie.
116
Príklad 24
4-(3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6-yl)cyklohex-3-énkarboxylová kyselina
K miešanému roztoku 1,13 g (2,87 mmol) etylesteru 4—(3— etyl-1-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6-yl)cyklohex-3-énkarboxylovej kyseliny v 50 ml metanolu a 15 ml tetrahydrofuránu sa pridá 8,62 ml (8,61 mmol) IM hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa 3 hodiny zohrieva k spätnému toku. Po 3 hodinách sa reakčná zmes skoncentruje v rotačnom odparováku, zriedi 200 ml vody a vodná zmes sa IM kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 1 a extrahuje 2 x 200 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným a prefiltrujú. Filtrát sa skoncentruje a zvyšok sa vysuší. Po prekryštalovaní zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa 0,31 g bieleho kryštalického produktu o teplote topenia 214 až 216°C. MS m/z 365 (M+H* , báza).
Príklad 25 l-Cyklohexyl-3-etyl-6-fluór-lH-indazol
K roztoku 1-(2,4-difluórfenyl)propán-l-ónu (21,29 g, 125,1 mmol) v toluéne (120 ml) sa pridá octan sodný (26,75 g, 326,1 mmol) a methansulfonát cyklohexylhydrazinu (34,0 g, 163 mmol). Reakčná zmes sa 12 hodín zohrieva k spätnému toku za použitia Dean-Starkova odlučovača, potom ochladí na teplotu miestnosti a naleje do IM kyseliny chlorovodíkovej (100 ml). Toluénová vrsta sa oddelí, premyje vodou (75 ml) a vodným roztokom
117 chloridu sodného (75 ml) . Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 30,07 g l-cyklohexyl-3-etyl-6-fluór-lH-indazolu (výťažok 98 %) · XH NMR (400 MHZ, CDC13 ): δ 1,33 (t, 3, J = 7,7), 1,35 - 1,44 (m, 2), 1,47 - 1,96 (m, 8), 2,93 .(C,*, 2, J = 7,7 (, 4,14 4,22 (m, 1), 6,81 (dt, 1, J = 8,9, 2,1), 6,99 (dd, 1, J = 9,8, 2,1), 7,40 (ddd, 1, J = 8,7, 5,2, 0,4). 13C NMR (100 MHz, CDCI3 ): δ 13, 97, 20,53, 25,37, 25,84, 32,32, 58,18, 94,77 (d, J 27,4), 109,11 (d, J = 26,0), 119, 38, 121,75 (d, J = 11,5), 139, 89 (d, J = 13, 0), 146, 61, 161,95 (d, J = 242). IR: 2968, 2934, 2856, 1624, 1507, 1174, 1125, 825 cm-1 . Analýza pre C15H19FN2: vypočítané: C 73,14, H 7,77, N 11,37, nájdené: C 73,33, H 7,90, N 11,46
Príklad 26
1-(l-Cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexán-1,4-dikarbonitril
K roztoku l-cyklohexyl-3-etyl-6-fluór-lH-indazolu (1,50 g, 6,09 mmol) a cyklohexán-1,4-dikarbonitrilu (3,27 g, 24,4 mmol) v toluénu (15 ml) sa pridá bis(trimetyl)silylamid draselný (1,82 g, 9,12 mmol). Reakčná zmes sa za miešania zohrieva na 100°C, ochladí na teplotu miestnosti a naleje do IM kyseliny chlorovodíkovej (15 ml) . Vrstvy sa rozdelia a organický extrakt sa skoncentruje. Surový produkt sa 20 minút mieša v 20% etylacetátu v hexánoch (15 ml) . Pevná látka sa odfiltruje (regeneruje se 1,1 g cyklohexán-1,4-dikarbonitrilu). Filtrát sa skoncentruje na surový olej. Za účelom charakterizácie sa purifikujú diastereoméry (chromatografiou na silikagéle (125 g) za použitia zmesi hexánov
9 r t f 9 · r r r r * »
118 a ethylacetátu v pomere 2:1, ako elučného činidla). Získa sa 1,69 g izolovaného produktu (výťažok 77 %) . Diastereomér s vyššou hodnotou Rf: XH NMR (400 MHZ, CDCI3 ): δ 1,37 (t, 3, J = 7,7), 1,24 - 1,78 (m, 4), 1,92 - 2,10 (m, 6), 2,19
- 2,35 (m, 8), 2,98 (Q, 2, J = 7,7), 3,25 - 3,17 (m, 1), 4,30
- 4,39 (m, 1), 7,19 (dd, 1, J = 8,5, 1,7), 7,51 (d, 1, J = 0,8), 7,71 (d, 1, J= 8,5). 13C NMR (100 MHZ, CDC13 ):
δ 14,07, 20, 60, 25,34, 25,79, 25, 92, 32, 61, 33, 36, 44,30,
57, 66, 105,92, 117,04, 121,00, 121,52, 121,79, 122, 09, 137,33, 139,54, 146,41. IR 2934, 2239, 1620, 1448, 1435, 1238, 1049,
803 cm-1 . Analýza pre Ο25Η2ΘΝ4: vypočítané:
C 76, 63, H 7,83, N 15,54, nájdené: C 76, 69, H 7,78, N 15,65 Diastereomér s nižšou hodnotou Rf: 1H NMR (400 MHz, CDC13 ) : δ 1,36 (t, 3, J = 7,7), 1,42 - 1,53 (m, 2), 1,74 - 1,82 (m, 2), 1,89 - 2,08 (m, 8), 2,17 - 2,34 (m, 6), 2,58 (tt, 1, J = 12,2, 3,5), 2,97 (q, 2, J = 7, 7), 4,28 - 4,36 (m, 1), 7,09 (dd, 1, J = 8,5, 1,7), 7,49 (d, 1, J = 1,0), 7,69 (d, 1, J = 8,5). 13C NMR (100 MHZ, CDCI3 ): δ 14,02, 20,57, 25,32, 25, 81, 27, 07,
27,27, 32,57, 36,04, 43, 63, 57,75, 106, 05, 116, 65, 121,17, 121,50, 122, 13, 137, 17, 139,54, 146,38. IR: 2935, 2231, 1620,
1447, 1211, 1061, 807 cm-1 . Analýza pre C25H2eN4: vypočítané: C 76, 63, H 7,83, N 15,54, nájdené: C 76,52, H 7,95, N 15,37
Príklad 27
Etylester 4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny
Roztokom 1-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexán1,4-dikarbonitrilu (2,58 g, 7,16 mmol) v etanole (35 ml) sa 20 minút vedie prúd plynného chlorovodíku. Reakčná zmes sa 20 minút mieša a potom sa z nej odstráni rozpúšťadlo. K surovému produktu sa pridá toluén (20 ml) a voda (20 ml). Výsledná zmes r r ♦ * r · r
119 sa 8 hodín mieša. Vrstvy sa rozdelia a toluénová vrstva sa skoncentruje na surovú penu. Za účelom charakterizácie sa chromatografiou na silikagéle (125 g) za použitia zmesi hexánov a etylacetátu v pomere : 1 izolujú diastereoméry (2,37 g izolovaného produktu, výťažok 81 %).

Claims (22)

PATENTOVÉ NÁROKY
1-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexánkarbonitrilu;
metylesteru cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;
metylesteru trans-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;
cis-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;
trans-4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny:
cis-1-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-hydroxymetylcyklohexánkarbonitrilu;
amidu cis-4-kyano-4-(1-(cyklohexyl-3-etyl)-lH-indazol-6yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;
amidu trans-4-kyano-4-(1-(cyklohexyl-3-etyl)-lH-indazol-6f r
157 yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;
cis-1-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-(1-hydroxy-lmetyletyl)cyklohexánkarbonitrilu;
cis-1-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-hydroxy cyklohexánkarbonitrilu;
cis-1-[3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6-yl]-4-hydro xycyklohexánkarbonitrilu;
cis-1-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-hydroxycyklohexánkarbonitrilu;
cis-1-(l-cyklobutyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-hydroxy cyklohexánkarbonitrilu;
cis-1-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-hydroxy-4metylcyklohexánkarbonitrilu;
trans-1-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-hydroxy-4metylcyklohexánkarbonitrilu;
cis-4-kyano-4-(l-cyklobutyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;
trans-4-kyano-4-(l-cyklobutyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny:
1-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-oxocyklohexánkarbonitrilu;
156 metylesteru trans-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;
metylesteru cis-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;
trans-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;
cis-4-kyano-4-(l-cyklopentyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;
1 až 6 atómami uhlíka; alkenyl skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; -OR475; cykloalkoxyskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; -NR475R476; -NR475 OR476; -S(0)m R475, kde m predstavuje celé čislo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; -CO2 R475 ; -C(=0) R475; -SO2NR475R476; -C (=0) NR475R476;
-CR475R476SO2NR475R476; -CR475R476C (=O)NR475R476; -NHSO2 R475; -NHSO2NR475R476; -NHC (=0) NR475R476; -NHC (=0) -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; a -NHC(=0)O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R475 a R476 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka a alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka;
R477 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z - R473; 2-oxopyridyl-;
1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; tetrazolyl-; tiazolyl-; imidazolyl-;
imidazolidinyl-; pyrazolyl-; tiazolidinyl-; oxazolyl-;
oxazolidinyl-; triazolyl-; izoxazolyl-; oxadiazolyl a tiadiazolylskupiny; pritom uvedené heterocyklické skupiny sú substituované 0 až 3 substituentmi, pritom substituentom je R124;
r e
127 v
podstate
R118 predstavuje člen zvolený zo súboru zostávajúceho zo skupín -NR125;
až 6 atómami uhlíka
-NOC R119
NOR129;
uhlíka v alkenylovej
NCN; NNR119C(Y)NR119R124 ;C(CN)2; -C -C R124 C(=)NR119 R124; -C(CN)NO2 ;
-NC R119 R120-alkenyl s 2 v alkenylové j časti; -NOR124;
R120-alkenyl sa 2 časti; -NNR119 R124;
až 6 atómami
R124CN; C
-NNR119 R129; R124 C(=O)OR119;
-C(CN)C(=0)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, časti;
v alkylovej časti;
C(CN)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; C(CN)C(=O)N R119 R124; 2- (1,3-ditiánu), 2-(1,3ditiolánu), dimetyltioketálu, dietyltioketálu, 2-(1,3dioxolánu), 2-(1,3- dioxánu), 2-(1,3-oxatiolánu);
dimetylketálu a dietylketálu;
R119a R120 predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 atómami fluóru;
R121 predstavuje fluór alebo R120;
R122 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 3 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; cykloalkylalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíka; a heterocyklylskupiny s 3 až 9 atómami uhlíka, pritom uvedená arylskupina a heterocyklylskupina majú význam uvedený v definícii RA 5 vyššie, a skupiny R122 sú substituované 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zostávajúceho z metylskupiny; etylskupiny; mono-, di- a tri- fluórmetylskupiny; a brómu,
128
R123
R124
R125 chlóru alebo fluóru;
predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka a R122 ;
predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka a R125; alebo, keď sa R124a R127 vyskytujú spoločne, ako N R127 R124 , potom môžu byť zobraté dohromady spolu s dusíkom, ku ktorému sú pripojené, za vzniku 5- až 7-článkového kruhu, ktorý poprípade obsahuje ďalší heteroatóm zvolený z 0, N a S;
predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a skupiny - (CR119R120) n R126, kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2, a R126 a uvedená alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka sú substituované 0 až 3 substituentmi, z ktorých každý je člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z brómu, chlóru alebo fluóru; nitroskupiny; kyanoskupiny; N R120 R127; C (=0) R119; 0 R119;
C (=0) NR120R127; OC (=0) NR1zoR127; NR127C (=0) NR127R120; NR127
C(=O)R120; NRn C(=O)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; C (N R127) NR127 R120; C (NCN) NR127 R120; C(NCN)S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; N R127C (NCN) S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíku v alkylovej časti; NR127C(NCN)N R127 R120; N R127 S (=0) 2 alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; S(0)n -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; N
R127C (=0) C (=0) NR127R120;NR127C (=0) C (=0) R127;
f ·
129 tiazolylskupiny; imidazolylskupiny; oxazolylskupiny; pyrazolylskupiny;triazolylskupiny; tetrazolylskupiny; a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlika substituované 0 až 3 atómami fluóru;
R126 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlika; pyridylskupiny; pyrimidinylskupiny; pyrazolylskupiny; imidazolylskupiny; triazolylskupiny;. pyrrolylskupiny;piperazinylskupiny; piperidylskupiny; morfolinylskupiny: furylskupiny; tienylskupiny; tiazolylskupiny; chinolylskupiny; naftylskupiny; a fenylskupiny;
R127 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z 0 R119 a R120;
R128 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; C (Y) R124;
C (=0)0 R124; C (Y)-NR127R12<; CN; C (N R127)NR127R124;
C (NO R119) R124; C(=O)N R119C(=O) R119; C (=0) NR119NR127
R124 ; C (NOR124 )R119; C (NR119) NR127R124; C (NR124) NR119R120; C (NCN) NR127R124; C (NCN) S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
CR119R120OR124; CR119R120SR124; CR119R120 S (O) n R125, kde n predstavuje celé číslo zvolené z O, 1 a 2; cr119r120nr124r127; cr119r120nr127s (=0) 2r125; CR119R120NR127C (Y) R124; CR119R120NR127C (=0) OR125; CR119R120NR127C (Y)NR127R124;
CR119R120NR127C(NCN)NR127R124; CR119R120NR127C (CR9NO2) S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; tetrazolylskupiny; tiazolylskupiny;
imidazolylskupiny; imidazolidinylskupiny;
pyrazolylskupiny; tiazolidinylskupiny;
oxazolylskupiny; oxazolidinylskupiny; triazolyl ŕ ŕ
130 skupiny; izoxazolylskupiny; oxadiazolylskupiny;
a tiadiazolylskupiny; pritom uvedené heterocyklické
skupiny sú substituvané 0 až 3 substituentmi, z ktorých každý je nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z R124 ; R129 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z —C (=0) R(II) 12; -C(=0)N R119 R124; -S (=0)2 R125 a —S (=0) 2 N R119 R124;
Y predstavuje kyslik alebo síru; a
Z predstavuje kyslík; N R127; NCN; C(-CN)2 ; CR119CN;
CR119NO2; CR119C (=0) OR119; CR119C (=0) NR119R120;
C (CN) C (=0) O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; a C (-CN) -C (=0) NR119 R120;
(II) alebo substituenty definujúce R2a a R2b zahrnujú člen zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z R229 ;
-C (=0) NR222 (CH R222) m C(=0)N R222O(CH2)q -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti;
-C (=NR242) NH (CH2) p -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti;
-C (=0) NR218 (CH R222) m C(=0)N R222 (CH2) qOR222;
-C (=0) NR222 (CH R222) m S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
-C [=N0C (=0) R235] R236;
-CR227R228CHR238NR219 SO2 (CH2)PA;
-CR227R228CHR238NR219 P(=0) (OR222)C(=O)- alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
-CR227R238CHR238NR219 P (=0) (alkoxy) 2 s 1 až 4 atómami uhlíka v p r r r r r e r r i
131 každej z alkoxylových časti;
-Z3 -R217 ;a
-(CR227R228 )m NR219 (C(O))q R220 , kde p predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; m predstavuje celé číslo zvolené z 1, 2, 3, 4, 5 a 6; a q predstavuje celé číslo zvolené z 1 a 2;
alebo substituenty definujúce R2a a R2b zahrnujú:
zvyšok parciálneho vzorca (IIA) až (III), vrátane:
pritom pre parciálne vzorce IIA až III platí, že štruktúry parciálnych vzorcov IIF a IIG sú k jadru IA alebo IB pripojené na uhlíkoch 5, 6 alebo 7 uvedených parciálnych vzorcov IIF a IIG; prerušovaná čiara v parciálnych vzorcoch IIC a IID označuje jednoduchú väzbu alebo dvojitú väzbu s tou výnimkou, že R316 vo vzorcoch IIC a IID chýba, keď táto prerušovaná čiara označuje dvojitú väzbu; n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; p predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3, 4, 5 a 6; a m predstavuje celé číslo zvolené z 0 a 1;
R213 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho zo skupín -C (=0) N (CH3) (OCH3) a
0 *
R214 a
R216
R217
132 — (CH2)n OH, kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 a 4;
R215 sú nezávisle zvolené zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; etylskupiny; -CO2H a -C(=O)NHOH;
predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; hydroxyskupiny; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; -OC(=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; a -OC(=0)-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti;
predstavuje člen nezávisle podstate zostávajúceho a t ómarai uhlíka heterocyklylskupiny, definujúce R217 sú substituentmi nezávisle podstate zostávajúceho z fluóru; nitroskupiny;
zvolený zo súboru v arylskupiny s 6 až 10 5- až 10-článkové pritom tieto skupiny substituované 0 až 3 zvolenými zo súboru v brómu, chlóru alebo trifluórmetylskupiny;kyanoskupiny; skupiny -C02 R222 ; alkoxyskupiny s 1 až
1 až 4 atómami uhlika v alkylovej časti;
CR119R120C(=O)OR125; CR119R120 C(Y)NR127R124; CR119R120C(NR127)NR127R124; CR119R120CN; CR119R120C (NOR120)R124;
CR119R120C (NOR124) R120; CR119R120 NR127 C (NR127) S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlika v alkylovej časti;
Cr119r120 nr 127 c(NR127)NR127R124;
Cr119r120 ^127 C(=0)C(O)NR127R124;
CR119R120NR127C (=0) C (=0) OR124; tetrazolyl-; tiazolyl-; imidazolyl-; imidazolidinyl-; pyrazolyl-; tiazolidinyl-; oxazolyl-: oxazolidinyl-; triazolyl-; izoxazolyl-;
oxadiazolyl-; tiadiazolylskupiny; skupiny
CR119R120 (tetrazolyl) ; CR119R120 (tiazolyl);
CR119R120 (imidazolyl); CR119R120(imidazolidinyl); CR119R120 (pyrazolyl); CRn9R120 (tiazolidinyl); CR119R120 (oxazolyl);
CR119R120 (oxazolidinyl); CR119R120 (triazolyl); CR119R120 (izoxazolyl); CR119R120 (oxadiazolyl) ; CR119R120 (tiadiazolyl) ;
CRU9R120 (morfolinyl) ; CR119R120 (piperidyl) ; CR119R120 (piperazinyl); a CR119R120 (pyrrolyl);
pritom heterocyklické skupiny uvedené v definícii R114 sú substituované 0 až 3 substituentmi R124;
R115 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z R119 ; OR119; -CH2O R119; kyanoskupiny; C (=0) R119; C(=O)OR119, C (=0) NR119R120; a NR119R120, pritom R115 chýba, keď prerušovaná čiara v vzorci IC predstavuje dvojitú väzbu; alebo
R114 a R115 sú zobraté dohromady za vzniku skupiny =0 alebo =
R118; alebo
R115 predstavuje vodík a R114 predstavuje skupinu 0 R124 ; S r r
126
R124; S (O) n R125; kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;S (=0) 2NR127R124; NR127R124; NR124C (=0) R119; NR127C (Y) R124;
NR127 C(=O)OR125; NR127C (Y)NR127R124; NR127S (=0) 2NR127R124;
NR127C (NCN) NR127R124; NR127S (=0) 2R125; NR127C (CR119NO2) NR127R124; NR127C (NCN) S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
NR127C(CR119NO2) S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; NR127C(NR127 )NR127 R124; NR127C (=0) C (=0) NR127 R124 ; a
NR127C (=0) C (=0) OR124;
R116 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z metylskupiny a etylskupiny substituované 0 až 5 atómami brómu, chlóru alebo fluóru; pritom vzhľadom k jedinému atómu uhlíka, ku ktorému k R116 pripojený, m môže predstavovať číslo 2;
R117 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z OR124; SR124;SO2NR127R124 ; NR127R124; NR124C(=O) R119; NR127C(Y) R124; NR127C(=0) R125; S(O)nRi2 , kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
0S(=0)2 R122 ,-OR1 22; OC(=O)NR123 R123;O(c R122 R123 )m OR122 , kde zvolené z 0, 1 a 2;
CR119R120NR12”R124; C(Y)R124;, C(='
C (NR127)N R127 R124;
C (NOR119 )R124; C(=O)NR119NR119 C(
C (NO R124) R119; C (NR119) NR127]
C (NCN) NR127R124; C (NCN) S-alkyl s
R122; 0C(=0) R123; 0C(=0)0 m predstavuje celé číslo
))OR124; C (Y) NR127R124; CN;
=0) R119; C (=0) NR119NR127R124;
124; C (NR124) NR119 R120;
1 až 4 atómami
R120
C (NCN) N uhlíka v
0, 1 a 2;
1 substituentom,
R114 ktorým je člen zostávajúceho z R121 ; C(=O)OR119; C(=0)N R119 CH=CR121R121;
zvolený zo súboru R127; CH2OR119; NR119R120;
R120; C^C R121; C (Z) H pritom R113 v vzorci IC predstavuje prerušovaná čiara vedúca k kruhovému atómu pripojením R113 predstavuje dvojitú v podstate CH2NR119 R120;
vodík, keď predstavuje člen zvolený zo zostávajúceho
C (=O)OR124,C (Y)NR127R124;
C (=0) NR119NR119 C(=O)R119;
R119; C (NR119) NR127R124;
R127 R124; C (NCN) S-alkyl s alkylovej časti; C R119R120O R124;
CR119R120SR124; CR119R120S (0)n R125, kde väzbu;
súboru uhlíka s vodíka;
CN;C (NR127) NR1Z'R C(=O)NR119
C (N R124) N R119
R116; lz7n124; C(
NR127R124 ;
1,3-benzodioxol-5-yl-, benzoxazolyl-,
122 karbazolyl-, cinnolinyl-, dioxánu, 1,3-dioxolánu, furyl-, imidazolidinylΙΗ-indazolyl-, izoindolyl-, morfolinyl-, oxatiolánu, paratiazinyl-, ftalazinyl-, pyranyl-, pyrazolo[1,5-c]triazinyl-, pyridyl-, pyrrolidinyl-, chinolizinyl-, , tiadiazolyl-, tiazolidinyl-, tiazolyl-, tiomorfolinyl-, triazinyl-, a triazolylskupiny; predstavuje karbocyklický zvyšok, ktorý je nezávisle zvoleným zo súboru v podstate zostávajúceho z benzyl-; cisdihydroindenyl; fenyl-; a alkylové, arylové zvyšky uvedené až 3 substituentmi,
1, až 6 atómami a c
Z1
119 až
1 až 6 alkenylskupiny heterocyklyl s heterocyklickej z 0, 1 zvolené atómami uhlíka v nezávisle až 9 atómami časti, a 2; a kde n
-(Z1 )b alifatických uhlíka;
uhlíka )c
-aryl častí;
-(CH2)n celé číslo s 6 až 10 každý alkylénskupinu s alkenylénskupinu s 0, S, SO2 alebo NR' arylovej číslo časti,
0 alebo kde
1, ktoré zahrnujú zlúčeninu obecného vzorca IA alebo IB (IA) (IB) kde
R predstavuje člen nezávisle v podstate z vodíka; alkylskupiny s 1 uhlíka; skupiny -(CH2)n -cykloalkyl se uhlíka v cykloalkylovej časti, kde n číslo zvolené z 0, 1 a 2; alkoxy- alkylskupiny s každej z
1. Terapeuticky aktívne látky užitočné pri liečení alebo prevencii choroby alebo stavu alebo chorôb alebo stavov zvolených zo súboru v podstate zostávajúceho z (1) zápalových chorôb a stavov zahrnujúcich zápaly kĺbov, reumatoídnu artritídu, reumatoidnu spondylitidu, osteoartritídu, zápalové choroby čriev, ulceratívnu kolitídu, chronickú glomerulonefritídu, dermatitídu a Crohnovu chorobu;
2-oxotetrahydro-5-pyrimidinylskupiny; 2-oxo-4pyrimidinylskupiny: a 2-oxo-5-pyrimidinylskupiny; pritom každá z uvedených skupin R2a a R2b je substituovaná 0, 1, 2, 3 alebo 4 skupinami R236;
alebo substituentmi definujúce R2a a R2b zahrnujú zvyšok parciálneho vzorca IIIA až HIT, vrátane:
R** R”TÍx· N A Ä- K/ h ,Ν~< T R*“ Y R~ V*· o z b (tlIA) (IIIB) (DIČ) G»O> IHIE) (HIF) A Ύ ΚΗ.Λ ľ | J R« A <r Q* X, (HIG) (IUH) (Hli) UIU) (iiik) (IHL)
r 141 pritom pre tieto parciálne vzorce IIIA až IIIT platí, že q v parciálnom vzorci IIIB predstavuje celé číslo zvolené z 0 a 1; n v parciálnom vzorci IIIC predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; a prerušovaná čiara, ktorá sa vyskytuje vo vzorcoch IIIB, IIID, IIIG, IIIH, IIII, HIJ a IIIO predstavuje dvojitú alebo jednoduchú väzbu;
X1 predstavuje kyslík alebo síru;
X2 v parciálnom vzorci IIIK, a keď prerušovaná čiara v parciálnom vzorci IHJ predstavuje dvojitú väzbu, predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z CR335 ; C R336; C R346 a COC(=O)N R339 R342; alebo, keď prerušovaná čiara vo vzorci IIIJ predstavuje jednoduchú väzbu, X2 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z CR335R339; CR33R339aCR346R339 ;
X3 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z C(=Z3 ); C(S) a CR 336r340. x4 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v
142 podstate zostávajúceho z -(CH2)m kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
X5 predstavuje väzbu alebo skupinu -CH2- ;
X6 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z -CH2- a -C(=O)-;
R333 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; hydroxyskupiny;
alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; -CHR337 (O)q(CH2)m A, kde q predstavuje celé číslo zvolené z 0 a 1, am predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
R334 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; hydroxyskupiny;
alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; -OC(=O)CH3 ; alkenylskupiny s 2 až 3 atómami uhlíka a fenylalkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R335 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; hydroxyskupiny;
(CH2)m A, kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkanoylskupiny s 2 až 3 atómami uhlíka, pritom uvedená alkylskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zostávajúceho z brómu, chlóru alebo fluóru; nitroskupiny; -N R340 R341; -CO2 R340; -O R340;
-OC(=O)R340; -C(=O) R340; kyanoskupiny;
-C(=Y)NR340 R341; -NR340C(=Y)NR340 R341; -NR340C (=Y) R340; -N R340C(=O)O R340; -C (NR340) NR340 R341; -C(NCN)NR340 R341; P ·
R336
R337
R338
R339
R340 a
143
I
C (NCN) SR340; -NR340SO2R340; -S(0)m R340; kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; -NR340SO2CF3; -N
R340C (=0) C (=0) NR340R341; -NR340C (=0) C (=0) OR340;
imidazolylskupiny a 1- (NHR340) -2-imidazolylskupiny;
predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; brómu, chlóru alebo fluóru; kyanoskupiny; R343; cyklopropylskupiny substituované 0 alebo 1 substituentom nezávisle zvoleným zo súboru v podstate zostávajúceho z R339; -0 R340; -CH2O R340; -NR340R342; -CH2NR340 R342;
-C(=O)OR340; -C(=O)NR340 R342; -CH=CR339R3?9
-C“CR339; a -C(=Z3)H;
predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; -C(=O)R338; imidazolyl-; pyrazolyl-; triazolyl-; tetrazolyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-: oxadiazolyl-; tiadiazolyl-; tiazolyl-; oxazolidinyl-; tiadiazolidinyl; a imidazolidinylskupiny;
predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z -OR340; -NR340R342; a -R343;
predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; brómu, chlóru alebo fluóru; a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 atómami fluóru;
R341 predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka a alkylskupiny s 1
144 až 4 atómami uhlíka;
R342 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený z -OR340 a
-R340 ;
R343 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R344 predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z brómu, chlóru alebo fluóru; nitroskupiny; kyanoskupiny; -NR340R346;
-NR346R342; -C(=Z3) R338; -S (0) „ R343 , kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; -0 R342; -OC (=0) NR340R342; -C (N R342) NR340 R342;
- C (NR340) S R343; -OC(=O)CH3 ; -C (NCN)NR340 R342; C(S)NR340 R342; -NR342 C(=O) R347; -C(=0) R347; oxazolyl-; imidazolyl-; tiazolyl-; pyrazolyl-; triazolyl- a tetrazolylskupiny;
R345 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituované 0 až 3 atómami fluóru;
R346 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; - R343; -C (O) R343;
-C (=0) C (=0) R338; C (=0) NR340R342; -S(0)m R343; kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
C (NCN) S R343; -C (NCN) R343; -C (N R342) R343;
C (NR342) S R343; a C (NCN) NR340R342;
R347 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z - R343; -C (=0) R343;
oxazolidinyl-; oxazolyl-; tiazolyl-; pyrazolyl-;
R348
R349
R350
R351
145 triazolyl-: tetrazolyl-; imidazolyl-; imidazolinidinyl-; tiazolidinyl-; izoxazolyl-; oxadiazolyl-; tiadiazolyl-; morfolinyl-; piperidyl-; piperazinyl-; a pyrrolylskupiny; pritom každá z vyššie uvedených heterocyklických skupín R347 je substituovaná 0 až 2 alkylskupinami s 1 až 2 atómami uhlíka;
t predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka; benzylskupiny; a fenetylskupiny;
predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka; alkanoylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka; a benzoylskupiny;
predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; karboxyskupiny; aminokarbonylskupiny; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka substituované 0 alebo 1 karboxyskupinou,
- (CH2)mC (=0)-alkoxy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej části; alebo -(CH2)m-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; -C(=Y) R352; -C(=Y)NH35;
C (=0)0 R352; a -(CH2)n X7 (pyridyl), kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3, 4 a 5; a X7 predstavuje väzbu alebo skupinu -CH=CH-, pritom • r
146 uvedený pyridylový zvyšok je substituovaný 0 alebo 1 brómom, chlórom alebo fluórom;
R352 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z alkylcykloalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovej a 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; -(CH2)m-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; a-(CH2)n X7 (pyridyl), kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3, 4 a 5; a X7 predstavuje väzbu alebo skupinu -CH=CH-, pritom uvedený pyridylový zvyšok je substituovaný 0 alebo 1 brómom, chlórom alebo fluórom;
R353 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; - R345; alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka substituované 0 alebo 1 hydroxysubstituentom; alebo alkyloxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alifatických častí;
R354 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; - R345; karboxyskupiny; alkyloxyalkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alifatických častí; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; a alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka substituované 0 alebo 1 skupinou -N R340 R341 ; alebo
R353 a R354 sú zobraté dohromady za vzniku -CH2OCH2OCH2 -;
r355 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; hydroxyskupiny;
alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlika poprípade substituované 0 alebo 1 substituentom zahrnujúcim člen f r
147 nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z hydroxyskupiny; -C(=O)R340; -NR340R341 ;
- (CH2) mNHC (=0) R340; - (CH2) mNHC (=0) R343;
- (CH2)m C02 R340; - (CH2) mC (=0) NR340 R341;
- (CH2) mC (=0) N (OH) R340; -(CH2)m S02 NR340 R341;
-(CH2)m PO3H2 ; -(CH2)m S02 NHC (=0) R343; a
-(CH2)m S02 NHC (=0) (fenyl), kde m predstavuje celé čislo zvolené z 0, 1, 2, 3 a 4;
R356 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; fenylskupiny; -NR340R341; -NR340alkanoyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti;
R357 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v i podstate zostávajúceho z - R340; -CH2CO2 R343; a -CH2C(=O)NR340 R341 ;
R358 predstavuje člen nezávisle zvolený 20 súboru v podstate zostávajúceho z -C(=O)R340; -C (=0)-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; -C(=O)-heteroaryl s 3 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti; -CO2 R340 í -C (=0) NR340R341; kyanoskupiny;
nitroskupiny; -CH20H; -NR340SO2 R340 ; -NHS02 -aryl s
2-oxotetrahydro-4-pyrimidinylskupiny;
2-oxo-4-pyrrolylskupiny; pyrazolylskupiny; 2-oxo-3,4-dihydro5-pyrimidinylskupiny; 2-oxo-3,4-dihydro-4-pyrimidinylskupiny;
2, 2-dimetyl-l, 3-dioxolán-4-ylskupiny; -NR222 C(=O)NR222 R223; -S(CR222R223 ) n CH3 , kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3, 4 a 5; -NR222 (CH2)q (pyridyl), kde q predstavuje celé číslo zvolené z 0 a 1; -P(=0) (alkoxy)2 s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkoxylových častí; -NR222 R223;
-NR222OR223; -NR222NR223R221; -NR222CH2R224;
-OCH2C (=O)NR222R224 ; -OCH2C(=O)NR225R226 ;-OCHR222OC (=0) alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; -OCH R222C (=0)-alkoxy s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej části; —0(CH2)m R221 a -NR222 (CH2)m R221, kde m predstavuje celé číslo
134 zvolené z 0, 1 a 2;
R221 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka a A;
R222 a R223 predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
R224 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z metylskupiny a fenylskupiny;
R225 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; metylskupiny; etylskupiny a skupiny -CH2CH2OH;
R226 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; metylskupiny; etylskupiny; skupiny - CH2C(=O)NH2 a - CH2CH2OH;
R227 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; hydroxyskupiny; kyanoskupiny; halogénu; alkylskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 3 atómy uhlíku; -NR222 R223; -C (=0) OR222; -C(=0) R222; -CH=CR222R223; -C=C R222; CH2N R222 R223 ; -CH2O R222 ; -C(=0)N R222 R223; -C (Y5 )H;
a -CH2NR12C (=0) C (=0) NR222R223; pritom, keď R227
predstavuje hydroxyskupinu, potom R228 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; R228 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; fluóru;
kyanoskupiny; a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; pritom uvedená metylskupina je substituovaná 0 až r ŕ
135
2 atómami uhlíka v
123 až 9 atómami uhlíka; alkenylskupiny se 2 až 3 uhlíka fenylskupiny; cykloalkylskupiny s 3 atómami uhlíka a cykloalkylalkylskupiny s 1 až uhlíka v alkylovej a 3 až 7 atómami cykloalkylovej časti; pritom alkylové, alkenylové a fenylové skupiny uvedené v definícii R1 sú substituované 0 až 3 substituentmi, z ktorých každý zahrnuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z metylskupiny, etylskupiny, mono-, di- a trifluórmetylskupiny, brómu, chlóru a fluóru; a
R2a R2b sú nezávisle zvolené zo súboru v podstate a zostávajúceho z vodíka a ďalej uvedených substituentov, pritom však jeden, ale nie obaja zo symbolov R2 a R2b je nezávisle definovaný ako vodík; a uvedené substituenty zahrnujú zvyšky skupín súhrnne uvedených v odsekoch (I) až (V), ktoré obsahujú substituenty uvedených parciálnych vzorcov, ktoré sú podrobne definované v nasledujúcom texte:
(I) zvyšok parciálneho vzorca (IC), (ID), (IE) alebo (IF) kde prerušované čiary v parciálnych vzorcoch IC a ID nezávisle a poprípade predstavujú jednoduchú alebo dvojitú väzbu, pritom v parciálnom vzorci IC nemôžu obidve súčasne predstavovať dvojité väzby;
124 m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 a 4, a pokial predstavuje číslo 2, môže sa vzťahovať k jedinému atómu na kruhu;
R113 predstavuje člen zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; brómu, chlóru alebo fluóru kyanoskupiny;
alkynylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka substituované
0 alebo 1 substituentom, ktorý členom zvoleným je fenylskupiny, zo súboru v podstate zostávajúceho z pyridýlskupiny a pyrimidinylskupiny;
alkylskupiny s až 4 atómami uhlíka substituované
0 až 6 atómami brómu, chlóru alebo fluóru;
skupiny
-CH2NHC(=O)C(=O)NH2 cyklopropylskupiny substituovanej 0 alebo
2,3-dihydrobenzofuryl-, 1,31,3-ditiánu, 1,3-di- tiolánu, , imidazolinyl-, imidazolyl-, indolinyl-, indolyl-, 3H-indolyl-, izochinolyl-, izotiazolyl-, izoxazolyl-, 1,8-naftyridinyl-, oxadiazolyl-, 1,3oxazolidinyl-, oxazolyl-, fenazinyl-, fenotiazinyl-, piperazinyl-, piperidyl-, pyrazinyl-, pyrazolidinyl-, pyrazolyl-, pyrimidinyl-, pyrimidyl-, purinyl-, chinazolinyl-, chinolyl-, chinoxalinyl-, tetrazolidinyl-, tetrazolyltienyl-, a aryl členom oxiranyl-, fenoxazinyl-, pteridinyl-, pyrazolinyl-, pyridazinyl-, pyrrolyl-, 4Ha trans-dekahydronaftyl-; 2,3-lH(indanyl-): indenyl-; 1-naftyl-; 2-naftyl1,2,3,4-tetrahydronaftylskupiny;
alkenylové, alkoxyalkýlové, v definícii , R sú z ktorých každý súboru v podstate pritom heterocyklylové a substituované 0 zahrnuje člen zostávajúceho z nezávisle zvolený zo brómu, chlóru alebo fluóru: hydroxyskupiny; alkylskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 5 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 5 atómami uhlíka; cykloalkoxyskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; mono-, di- a trifluórmetylskupiny; nitroskupiny; a skupiny -C(=O)OR119, -C (=O)NR119R120, -NR119R120 a -S(=O)2 NR119R1ZO;
R1 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru podstate zostávajúceho z vodíka alkylskupiny v
r · • · Γ atómami až 7
2 až 6 atómami zvolený zo súboru zostávajúceho až 9 atómami až 10 atómami predstavuje celé atómami uhlíka
2. Terapeuticky aktívne látky podlá nároku
(2) respiračných chorôb a stavov zahrnujúcich syndróm akútneho respiračného distresu, bronchitídy, chronickú obštrukčnú chorobu plúc (COPD), vrátane astmy, chronickú bronchitídu a pulmonárny emfyzém a silikózu; (3) infekčných chorôb a stavov zahrnujúcich sepsu, septický šok, endotoxický šok, gram negatívnu sepsu, syndróm toxického šoku, horúčku a myalgiu vyvolanú bakteriálnymi, vírusovými alebo fungálnymi infekciami a chrípku; (4) imunitných chorôb a stavov zahrnujúcich autoimunitný diabetes, systemický lupus erytrematózus, reakciu graft-versus-hosť, odmietnutie alloštepu, roztrúsenú sklerózu, psoriázis a alergickú rinitídu; a (5) iných chorôb a stavov zahrnujúcich resorpciu kosti; reperfúzne poranenie; sekundárnu kachexiu následkom infekčnej alebo zhubnej choroby; sekundárnu kachexiu následkom syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti u človeka (AIDS), infekcie vírusom imunitnej nedostatočnosti u človeka (HIV) alebo komplexom spojeným s AIDS (ARC); tvorby keloidov; tvorby jazvového tkaniva; diabetes mellitus typu 1: a leukémie;
pritom taká látka zahrnuje zlúčeninu, ktorá je inhibítorom izozýmu fosfodiesterázy 4 (PDE4), pritom indazol tvorí podstatnú súčiasť celkovej chemickej štruktúry tejto zlúčeniny a predstavuje bioizostérickú náhradu za zvyšok katecholu alebo jeho funkčného derivátu v známej zlúčenine s rovnakým typom
121 terapeutickej aktivity, pritom ostávajúce súčiasti celkovej chemickej štruktúry tejto zlúčeniny ostávajú rovnaké.
3. Terapeuticky aktívne látky podľa nároku 2 obecného vzorca IA alebo IB, kde R2a a R2b majú význam uvedený v časti r r
154 '
IV, kde R1 predstavuje etylskupinu a R predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z cyklopentylskupiny, cyklohexylskupiny a arylskupiny se 6 až 10 atómami uhlíka.
3- oxopyridyl-; 4-oxopyridyl-; 2-oxopyrrolyl-;
3 substituentmi, z ktorých každý zahrnuje atóm fluóru; alebo
R227 a R228 sú zobraté dohromady za vzniku oxoskupiny (=0) ;
R229 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z fenylskupiny; naftylskupiny; pyrrolylskupiny; furylskupiny;, tienylskupiny;
oxazolylskupiny; pyridylskupiny; pyrimidinylskupiny; pyridazinylskupiny; chinolylskupiny;
izochinolylskupiny; 5,6,7,8-tetrahydrochinolylskupiny; a 5, 6, 7,8-tetrahydroizochinolylskupiny, pritom uvedené skupiny R229, s výnimkou fenylskupiny, sú substituované 0 až 3 substituentmi R233 a fenylskupina vo význame R229j e substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z R233a R234 ;
R230 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z -C(=O)R231; -C (=0)C (=0)R231; -C(=O)C(Y2 )C(=O)R231 a zvyšku parciálneho vzorca IIJ
JA firj)
O o kde
R231 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; -0 R232; -NH R232 ; NHOH; -NHNHz ; -(CH2)„ Y3 (fenyl) a -( CH2)nY3 (pyridyl), kde n predstavuje celé číslo zvolené z
0, 1, 2, 3 a 4;
R232 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru
136 v podstate zostávajúceho z vodíka; alkylskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka; - (CHZ) nY3 (fenyl) a -(CH2)nY3 (pyridyl), kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 a 4;
R233 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z brómu, chlóru alebo fluóru; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 7 atómami uhlíku; alkyléndioxyskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; trifluórmetylskupiny; -NR222 R223; nitroskupiny; -C (NR222) NR222 R223 ;
C(=O)NR222R223C(=O)R222 ; -C (NOR222) R223 ; -C (NCN) NR222R223; -C (NCN) SR222; -(CH2)m(CN), kde m predstavuje celé čislo zvolené z 0, 1, 2 a 3; hydroxyskupiny;
C(=O)R222; -C(=0)NR2220R223 ; -C(=O)NR222N R222R223; OC (=0) NR222R223; -NR22zC (=0) R222; -C (=0) C (=0) NR222 R223; C02 R222 ; -SO2R222 ; -SO2NR222 R223 ; -C(=O)NR222 R223; -N R222SO2 R223 a -N R222 C(=0)N R222 R223;
R234 predstavuje vždy nezávisle člen zvolený zo súboru v podstate sestávajúceho z imidazolylskupiny; pyrazolylskupiny; triazolylskupiny; tetrazolylskupiny; oxazolylskupiny; izoxazolylskupiny;
oxadiazolylskupiny; tiadiazolylskupiny; tiazolylskupiny; oxazolidinylskupiny; tiazolidinylskupiny a imidazolidinylskupiny, pritom každý z vyššie uvedených substituentov R234 je substituovaný 0 až 3 substituentmi R233;
R235 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z -NR222R223; -NH-aryl s 6 až
4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6-yl)-4-hydroxycyklohexánkarboxylovej kyseliny.
4-[3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6-yl]cyklohex-3-énkarboxylovej kyseliny; a
4. Terapeuticky aktívne látky podlá nároku 2 obecného vzorca IA alebo IB, kde R2a a R2b majú význam uvedený v časti IV; R473 predstavuje skupinu — (CH2)n -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo -(CH2)n (päť- až desaťičlánkový heteroaryl), kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2 a 3.
4- oxochinolyl-; 1-oxoizochinolyl-; 4-oxooxazolyl-;
4- oxotiazolyl-; 4-oxopiperidyl-; 2-oxochinolyl-;
4 atómami uhlíka; skupiny -OC(=0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; -N R222 C (=0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; -C(=O)NH2 ; -C(=O)NHOH; -C(=0)O-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; -S(O)nR222, kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; benzoylskupiny; -N R222 R223; -0
R222; alkanoylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; -Y1 aryl sa 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti: C(=0)0-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; -NH-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka; -C(=0)NH
133 aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti: C(=O)N R222 O(CH2 )n -aryl se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, kde n predstavuje celé číslo zvolené z 1, 2 a 3;
a -SO2NH-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka;
R218 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; a -(CH2 )n-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej části, kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 a 4;
R219 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; -0 R222; - (CH2 )m A;
a -CH2 O(CH2 )m A, kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
R220 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; -O R222; -C R222 R223 OR222;
-CR222R223NR222R223;-CR222 (0R223) CR222 R223 OR222;
5. Terapeuticky aktívne látky podlá nároku 4 obecného vzorca IA nebo IB, kde R473 predstavuje fenylskupinu alebo pyridín-4-ylskupinu.
5- oxopyrazolyl-; 5-oxoizoxazolyl-; a 4-oxoizoxazolylskupiny; pritom každá z uvedených skupín R477 je substituovaná 0 až 3 substituentmi R474 ;
R478 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z - R475; kyanoskupiny;
-(CH2)P -aryl se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; a -(CH2)P (päť- až desaťčlánkový heteroaryl); kde p predstavuje celé čislo zvolené z 1, 2 a 3; pritom každá z uvedených skupín R478 je substituovaná 0 až 3 substituentmi R474 ;
R479 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z formylskupiny; karbamoylr e e
151 e * er skupiny; tiokarbamylskupiny; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlika; alkeny1skupiny se 2 až 6 atómami uhlíka; alkoxyalkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alifatických častí; a alkanoylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; pritom alkylové zvyšky v každej z uvedených skupín R479 sú substituované 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zostávajúceho z brómu, chlóru alebo fluóru; hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
R480 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z cyklobutyl-; cyklopentyl-;
cyklohexyl; 2-cyklobutén-l-yl-;, 2-cyklopentén-l-yl-: 3-cyklopentén-l-yl-; 2,4-cyklopentadién-l-yl-; 3,5-cyklohexadién-l-yl-; pyrrolyl-; pyrrolidinyl;
dioxolanyl-; imidazolyl-; oxazolyl-; imidazolidi-
nyl-; pyrazolyl-; pyrazolidinyl-; pyranyl-; piperidyl-; 1,4-dioxanyl-; morfolinyl-; 1,4-ditianyl-; tiomorfolinyl-; piperazinyl-; 1,3,5-tritianyl-; oxazinyl-; izoxazinyl-; oxatiazinyl-; a oxadiazinylskupiny; pritom každá zo skupín R480 je substituovaná 0 až 2 alkylskupinami s 1 až 2 atómami uhlíka;
R481 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkenylskupiny se 2 až 6 atómami uhlíka; alkynylskupiny se 2 až 6 atómami uhlíka: -C(Y)NR475R476, -C(Y)NH-aryl se 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; -C(Y)-alkoxy s 1 až 6 atómami uhlika v alkoxylovej časti; -C(Y)aryloxy s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; a -C(Y)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v
152 alkylovej časti;
R482 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z fenylskupiny a pyridylskupiny, pritom každá z uvedených skupín R482 je substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zostávajúceho z brómu, chlóru alebo fluóru; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; hydroxyskupiny; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; -NR475R476; a -S(0)m R475 , kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; a
Y predstavuje 0 alebo S;
(V) alebo substituentmi definujúce R2a a R2b zahrnujú zvyšok parciálneho vzorca VA až VM, vrátane f * r r r r
153 a ich farmaceutický vhodné soli.
5 , CR119R120NR127C (Y)R124;
CR119R120NR127C (Y) NR1Z7R124;
125
CR119R120NR127C (NCN) NR127R124, CR119R120NR127C (CR119NO2) S-alkyl s
6-bróm-3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazolu;
etylesteru 4-[3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6-yl]-4hydroxycyklohexánkarboxylovej kyseliny;
e 9
158 etylesteru 4-kyano-4-[3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny;
etylesteru 4-[3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6-yl]cyklohex-3-énkarboxylovej kyseliny;
etylesteru 4-kyano-4-(l-cyklohexyl-3-etyl-lH-indazol-6yl)cyklohexánkarboxylovej kyseliny;
cis-4-kyano-4-[3-etyl-l-(4-fluórfenyl)-lH-indazol-6-yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny;
6. Terapeuticky aktívne látky podlá nároku 2 obecného vzorca IA alebo IB, kde R2a a R2b majú význam uvedený v časti I.
6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; a -( CH2)n -(päť- až desaťčlánkový heteroaryl); kden predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2 a 3; a každá skupina R473j e substituována 0 až3 substituentmi R474 ; a každá skupina R473 je substituována 0 alebo 1 substituentom R480;
R474 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z brómu, chlóru alebo
150 fluóru; kyanoskupiny; nitroskupiny; alkylskupiny s
6 až 10 atómami uhlíka; -NHCO2 -alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; -NR340C (=0) R340; a -NHCO2 -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti;
R359 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z - R345, kyanoskupiny;
karboxyskupiny, formyl s kupiny, -C(=0) R340 a alkanoylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
148
R360 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z kyanoskupiny; -NR340R341;
-S02 -alkyl s 1 až 4 atómami uhlika; -S02 -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka; -C(=O)R340; -C (=0)-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; -C(=0)-heteroaryl s 3 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti; C (=0) NR340R341; a -C02 R340 ;
R361 a R362predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; kyanoskupiny; nitroskupiny; -CO2R340 ; -C (=0) NR340R341; -CH2OH; -C(=0) R340; -NHCO2R340 a -NHSO2R340 ;
A predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z pyridyl-; morfolinyl-; piperidyl-; imidazolyl-; tienyl-; pyrimidinyl-; tiazolyl-; fenyl- a naftylskupiny; pritom každá z uvedených skupín A je substituovaná 0 až 2 substituentmi R344 alebo jedným substituentom R345;
Z3 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z 0; NR340; NOR340; N(CN); C(CN)2 ; C R340NO2 ; C R340 C (=0)0 R343;
C R340C (=0) NR340R341; C(CN)N02 ; C (CN) C (=0) OR343; a
C (CN) C (=0)NR340R341; a
Y predstavuje kyslík alebo síru;
(IV) alebo substituenty definujúce R2a a R2b zahrnujú: zvyšok parciálneho vzorca IV
149 (IV) kde prerušovaná čiara označuje jednoduchú alebo dvojitú väzbu;
X1 predstavuje skupinu -CR472R473 keď prerušovaná čiara označuje jednoduchú väzbu; alebo -C R473-, keď prerušovaná čiara označuje dvojitú väzbu;
X2 predstavuje skupinu -C R475 R477 R478- alebo -C(=N0
R481) R482-, keď prerušovaná čiara označuje jednoduchú väzbu; alebo -CR477R478-, keď prerušovaná čiara označuje dvojitú väzbu;
R472 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; hydroxyskupiny; brómu, chlóru alebo fluóru; a -0 R479;
R473 predstavuje člen vždy nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z kyanoskupiny; kyanometylskupiny; benzyloxyskupiny; - R475; -C02 R475 ;
-CO2(CH2)n -aryl s 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti; -C (Y) NR475R476; -C (Y)NR475 (CH2)n -aryl s 6 až
6 atómami uhlíka, predstavuje člen nezávisle zostávajúceho z benzodioxolánu, benzo-[b]tienyl-, predstavuje predstavuje uhlíka alebo a Z2 predstavuje kde heterocyklyl zo súboru v podstate benzimidazolyl-, benzo[b]furyl-, benztiazolyl-, a ďalej zvolený akridinyl-,
7. Terapeuticky aktivne látky podlá nároku 6 obecného vzorca IA alebo IB, kde R predstavuje fenylskupinu substituovanú fluórom; R1 predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka; jeden z Rza a R2b predstavuje vodík a druhý predstavuje substituent vzorca IC, kde prerušovaná čiara predstavuje jednoduchú väzbu, R113 predstavuje kyanoskupinu, a R115 a R114 predstavujú atómy vodíka.
8. Terapeuticky aktívne látky podlá nároku 7 obecného vzorca IA alebo IB, kde R1 predstavuje etylskupinu.
9. Terapeuticky aktivne látky podlá nároku 6 obecného vzorca IA alebo IB, kde R predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z cyklohexylskupiny,
155 ' cyklopentylskupiny, cyklobutylskupiny, metyléncyklopropylskupiny, izopropylskupiny, fenylskupiny a 4-fluórfenylskupiny.
10. Terapeuticky aktívne látky podľa nároku 6 obecného vzorca IA alebo IB, kde jeden z R2a a R2b predstavuje vodík a druhý skupinu parciálneho vzorca IC, kde prerušovaná čiara pripojená k atómu uhlíka, ku ktorému je viazaný R113 predstavuje jednoduchú väzbu; a R113 a R114 sú vzájomne v polohe cis.
10 atómami uhlíka v arylovej časti; -( CH2)n -aryl s
10 atómami uhlíka v arylovej časti; alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; a aryloxyskupiny se 6 až 10 atómami uhlíka;
137
R236 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a skupiny -(CH2)m Y4 (fenyl), kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1, 2, 3 a 4 a fenylová časť skupiny -(CH2)m Y4 (fenyl) uvedené v definícii R235 je substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zostávajúceho z brómu, chlóru alebo fluóru; -O R222 ; alkanoyloxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; aryloxyskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku; -NR222R223 NH-aryl s 6 až 10 atómami uhlíka; a -NHC(=0)alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R237 predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z brómu, chlóru alebo fluóru; -(CH2)PNR222 C(=O)CH3 , kde p predstavuje celé číslo zvolené z 1, 2, 3, 4 a 5; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; nitroskupiny; kyanoskupiny; -NR222R223; -CO2R222 ; -OR222; -C(Y1 )N R222 R223;
-NR222C (NCN) S-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; -NR222C (NCN)NR222R223;
-NR222C (=O)NR222R223; -NR222C (=0) C (=0) NR222R223; -C (=N
R222)NR222R223; -S(O)mCH3 , kde m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; -C (=NR222) S-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; -NR222SO2 -alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti; -OC(=O)R222; OC(=O)NR222 R223; -NR222SO2CF3 ; -NR222C (=0) C (=0) 0 R222; -N R222C (=0) R222; -NR222C (=0) OR222; imidazolylskupiny;
tiazolylskupiny; oxazolylskupiny; pyrazolylskupiny; triazolylskupiny; a tetrazolylskupiny;
R238 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z vodíka; fluóru; kyanor r
138 skupiny; a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, pritom táto alkylskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zostávajúceho z brómu, chlóru alebo fluóru; -C (=0) NR222R223; a -C (=0)0 R222;
R239 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z fenylskupiny substituovanej 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými z NR222R223, nitroskupiny, halogénu, -OR222, -NHR240, NR240R241 a -C (=0)0 R222;
R240 a R241 predstavuje každý člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka a alkenylskupiny s 2 až 8 atómami uhlíka;
R242 predstavuje pyridín-4-ylskupinu substituovanú 0 až 2 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru v podstate zostávajúceho z brómu, chlóru alebo fluóru; a alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka;
A predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; pyridyl-; morfolinyl-; piperidyl-; imidazolyl-; tienyl-; pyrimidinyl-; tiazolyl-; triazolyl-; chinolyl-; fenyl- a naftylskupinu;
pritom skupiny uvedené v definícii A sú substituované 0 až 3 substituentmi R237; alebo A predstavuje skupinu ~(CH2)q S-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde q predstavuje celé číslo zvolené z 1 a 2;
W predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v r * r *
139 podstate zostávajúceho z 0; NOH; NNH2 ; NOC(=O)CH3‘; a NNHC(=0)CH3 ;
Y1 predstavuje 0 alebo S ;
Y2 predstavuje 0, NOH alebo H2 ;
Y3 predstavuje väzbu alebo skupinu -CH=CH-;
Y4 predstavuje väzbu, 0, S alebo -NH;
Y5 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z 0; NR222; NOR222; NCN; C(CN)2 ; CR222NO2 ; CR222C (=0) OR222 ; CR222C(=O)NR222R223; C(CN)NO2; C(CN)C(=O)OR222 a C (CN) C (=0) NR222R223;
a
Z3 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z -NR222-; -(CH2 )m ;
CH2C (=0) NH-; -NHCH2C (=0) -; - C^CÍY1)^ -; -CH=CH-;
-C=C-; -ΟΗ^Η)-; -CÍY1)-; - CHzCtY1); -0(Υχ)0Η2 -;
-C (Y1) C (Y1)-; - CH2N R222; - CH2-YX -;
C (Y1) NR218 (CH R222)n -; -N R^CÍY1) (CH R222)n-;
-NHCH2 -; -Y1 - CH2-; -SOCH2- - CH2SO-; -SO2CH2-; CH2SO2-; -OCÍY1)-; -N=N-; -NHSO2-; -SO2NH-;
ΟίΥ^ΟίΥ^ΝΗ-; -NHC(=O)O-; -OC(=O)NH- a -NHC(=O)NH-; pritom v týchto zvyškoch Z3 n predstavuje celé číslo zvolené z O, 1, 2, 3 a 4;
a m predstavuje celé číslo zvolené z 1, 2 a 3;
(III) alebo substituenty definujúce R2a a R2b zahrnujú:
140 člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z
11. Terapeuticky aktívne látky podľa nároku 10 obecného vzorca IA alebo IB, kde R113 predstavuje kyanoskupinu.
12. Terapeuticky aktívne látky podľa nároku 11
J obecného vzorca IA alebo IB, kde m predstavuje číslo 0; R115 predstavuje vodík; a R114 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z -OH; -CH2OH; -C(CH3)2OH; C(=O)OH; -C(=O)OCH3 ; -C (=0) OCH2CH3 ;
a -CH2C(=O)NH2 .
13. Terapeuticky aktívne látky podľa nároku 14 obecného vzorca IA alebo IB, R predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru v podstate zostávajúceho z cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl- a 4-fluórfenylskupiny: R1 predstavuje etylskupinu; a R114 predstavuje skupinu-C (=0) OH.
14. Terapeutická aktívna látka podľa nároku 6, kde zlúčenina obecného vzorca IA alebo IB definovaná v časti I je zvolená zo súboru v podstate zostávajúceho z
15. Terapeuticky aktívna látka podlá nároku 2, kde choroby a stavy, ktoré je možno liečiť aleebo ktorým je možno predchádzať zahrnujú zápalové choroby a stavy a respiračné choroby a stavy.
16. Terapeuticky aktívna látka podlá nároku 15, kde zápalové choroby a stavy zahrnujú: kĺbové zápaly, reumatoidné artritídy, osteoartritídy, Crohnovu chorobu a zápalovú chorobu čriev; a respiračné choroby a stavy zahrnujú chronickú obštrukčnú chorobu pľúc (COPD) vrátane astma, chronickej bronchitídy a pulmonárneho emfyzému.
17. Terapeuticky aktívna látka podlá nároku 16, kde respiračná choroba alebo stav zahrnuje astma.
18. Farmaceutická kompozícia pre inhibíciu PDE4 alebo r r r r
159 produkcie TNF u cicavca, ktorý také liečenie potrebuje, v y z načujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodné soli; a farmaceutický vhodný nosič.
19. Farmaceutická kompozice, vyznačuj lei sa t ý m , že obsahuje látku podlá nároku 1 a farmaceutický vhodný nosič.
20. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 19, v y z n ačujúca sa tým, že terapeuticky aktívnou látkou je zlúčenina podlá nároku 2.
21. Spôsob liečenia choroby alebo stavu u cicavca, ktorý také liečenie potrebuje, pritom táto choroba alebo tento stav priaznivo odpovedajú na inhibícii PDE4 alebo produkcie TNF a sú zvolené zo súboru v podstate zostávajúceho zo zápalov kĺbov, reumatoídnej artritídy, dnavej artritídy, reumatoídnej spondylitídy, osteoartritídy, sepsy, septického šoku, endotoxického šoku, sepsy vyvolanej gram negatívnymi baktériami, syndrómu toxického šoku, syndrómu akútneho respiračného distresu, cerebrálnej malárie, chronickej obštrukčnej choroby plúc, vrátane astmy, chronickej bronchitídy a pulmonárneho emfyzému; silikózy, pulmonárnej sarkoidózy, resorpcie kosti, reperfúzneho poranenia, reakcie graft-versus-hosť, odmietanie alloštepu, horúčky a myalgie vyvolanej bakteriálnou, vírusovou alebo fungálnou infekciou, ako je chrípka, sekundárna kachexia vyvolaná infekciou alebo maligným procesom, sekundárna kachexia vyvolaná syndrómom získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), AIDS, HIV, ARC (AIDS related complex”), tvorby keloidov, tvorby jazvového tkaniva, Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy, pyrézis, roztrúsenej sklerózy, diabetes mellitus typu 1, autoimunitnej diabetes, systemického lupus erythrematosus, bronchitídy, chronickej obštrukčnej choroby ŕ P
160 pľúc, pulmonámeho emfyzému psoriázis, Bechetovej choroby, anafylaktoidnej purpury, nefritidy, chronickej glomerulonefritidy, zápalovej choroby čriev, leukémie, alergickej rinitidy a dermatitídy, vyznačujúce sa tým, že sa takému cicavcu podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 poprípade spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačuj úci sa t ý m , že sa cicavcu, ktorý také liečenie potrebuje podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 2.
SK626-2000A 1997-11-04 1998-10-09 Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in pde4 inhibitors SK6262000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6416097P 1997-11-04 1997-11-04
PCT/IB1998/001579 WO1999023076A1 (en) 1997-11-04 1998-10-09 Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in pde4 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK6262000A3 true SK6262000A3 (en) 2002-03-05

Family

ID=22053970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK626-2000A SK6262000A3 (en) 1997-11-04 1998-10-09 Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in pde4 inhibitors

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6716978B2 (sk)
EP (1) EP1040100A1 (sk)
JP (1) JP2001521925A (sk)
KR (1) KR20010031783A (sk)
CN (1) CN1281441A (sk)
AP (1) AP1122A (sk)
AR (1) AR016413A1 (sk)
AU (1) AU754184B2 (sk)
BG (1) BG104391A (sk)
BR (1) BR9813938A (sk)
CA (1) CA2309175A1 (sk)
CZ (1) CZ20001623A3 (sk)
DZ (1) DZ2639A1 (sk)
EA (1) EA200000385A1 (sk)
HN (1) HN1998000172A (sk)
HR (1) HRP20000262A2 (sk)
HU (1) HUP0100330A3 (sk)
ID (1) ID24942A (sk)
IL (1) IL135714A0 (sk)
IS (1) IS5452A (sk)
MA (1) MA26562A1 (sk)
NO (1) NO20002127L (sk)
NZ (1) NZ503995A (sk)
OA (1) OA11353A (sk)
PA (1) PA8462601A1 (sk)
PE (1) PE131099A1 (sk)
PL (1) PL340799A1 (sk)
SK (1) SK6262000A3 (sk)
TN (1) TNSN98199A1 (sk)
TR (1) TR200001256T2 (sk)
UY (1) UY25232A1 (sk)
WO (1) WO1999023076A1 (sk)
YU (1) YU25400A (sk)
ZA (1) ZA9810042B (sk)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL340753A1 (en) * 1997-11-04 2001-02-26 Pfizer Prod Inc Substitution of indazolic bioisoster for cathechol in therapeutically active compounds
IL126745A (en) * 1997-11-04 2003-09-17 Pfizer Prod Inc Methods of preparing 4-cyano-4- (substituted indazole) cyclohexanecarboxylic acids useful as pde4 inhibitors
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
PE20010306A1 (es) * 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
BR0110302A (pt) 2000-04-18 2003-01-14 Agouron Pharma Compostos de pirazol para inibição de proteìnas cinase, sal e pró-droga farmaceuticamente aceitável, metabólito farmaceuticamente ativo ou sal farmaceuticamente aceitável de metabólito, composição farmacêutica, método de tratamento de condição doentia em mamìferos mediada pela atividade de proteìna cinase, método de modulação ou inibição da atividade de um receptor de proteìna cinase
US7211594B2 (en) * 2000-07-31 2007-05-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith
US6897231B2 (en) * 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
WO2002094320A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Therapeutic compositions for repairing chondropathy
CA2506949A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-10 Altana Pharma Ag Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
JP2005089457A (ja) * 2003-09-03 2005-04-07 Yung Shin Pharmaceutical Industry Co Ltd 骨成長を促進するまたは骨吸収を阻害するための薬剤組成物
US6984652B2 (en) 2003-09-05 2006-01-10 Warner-Lambert Company Llc Gyrase inhibitors
SG182194A1 (en) * 2004-03-03 2012-07-30 Nycomed Gmbh Novel hydroxy-6-heteroarylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors
EP1799673A1 (en) * 2004-10-15 2007-06-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7601847B2 (en) 2004-10-26 2009-10-13 Wyeth Preparation and purification of 4-(indazol-3-yl)phenols
US20070004777A1 (en) * 2005-03-23 2007-01-04 Bhagwat Shripad S Methods for treating or preventing acute myelogenous leukemia
EP1928866A1 (en) 2005-09-05 2008-06-11 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted indazoles as inhibitors of phosphodiesterase type-iv
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
BRPI0706523A2 (pt) 2006-01-13 2011-01-04 Wyeth Corp composto de fórmula i; composição farmacêutica; método de tratamento de distúrbios que estão relacionados com ou são afetados pela inibição da recaptação de norepinefrina, o receptor de 5-ht6 ou o receptor de 5-ht2a; método de tratamento de um distúrbio de aprendizado, de um distúrbio cognitivo, de um distúrbio de memória, de um distúrbio de personalidade, de um distúrbio comportamental, de um distúrbio de movimento, de um distúrbio neurodegenerativo, de abstinência de droga, de distúrbio de sono, de um distúrbio alimentar, de uma toxicidade de droga aguda, de um distúrbio cardiovascular, de uma disfunção sexual, de um distúrbio gastrintestinal, de um distúrbio genitourinário, de um distúrbio de dor, de um distúrbio nervoso ou de um distúrbio de sintoma vasomotor; método de tratamento de doença de alzheimer, de um distúrbio de deficiência da atenção, de esquizofrenia, de doença de parkinson, de discinésia tardia, de ataxia, de bradicinésia, de discinésias paroxìsmicas, de sìndrome da perna irrequieta, de tremor, de tremor essencial, de epilepsia, de apoplexia ou de trauma na cabeça; método de tratamento de doença arterial coronariana, de enfarte do miocárdio, de ataque isquêmico transitório, de angina, de fibrilação atrial, de agregação plaquetária, de risco de formação de coágulo sanguìneo, de sìndrome do intestino irritável, de constipação crÈnica, de doença do refluxo gastrintestinal, de dispepsia, de incontinência urinária por estresse ou de incontinência urinária de urgência; método de tratamento de depressão, de distúrbio compulsivo obsessivo, de tendência ao suicìdio, de distúrbio de ansiedade, de distúrbio bipolar, de distúrbio de pánico, de abstinência de nicotina, de abstinência de álcool, de abstinência de cocaìna, de abstinência de heroìna, de abstinência de anfetamina, de abstinência de drogas narcóticas, de insÈnia, de apnéia do sono, de narcolepsia, de distúrbio afetivo sanzonal, de sìndrome da perna irrequieta, de distúrbio de sono de turno de trabalho, de sìndrome da fase do sono retardada, de anorexia nervosa, de bulimia nervosa, de sìndrome do comer noturno, de superalimentação compulsiva, de sìndrome da fadiga crÈnica, de fibromialgia, de neuropatia de dor, de dor antinociceptiva, de sìndrome da dor crÈnica, de neuropatia diabética, de fogacho ou de suor noturno; e uso de um composto
AU2007210073B2 (en) 2006-01-31 2011-10-06 Array Biopharma Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
PT2124944E (pt) 2007-03-14 2012-05-17 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirazolo[3,4-b]piridina como inibidores de fosfodiesterase
US8877816B2 (en) * 2007-11-21 2014-11-04 Decode Genetics Ehf 4-(or 5-) substituted catechol derivatives
EP2285783B1 (en) 2008-04-29 2014-05-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Indazole compounds as ccr1 receptor antagonists
WO2009137338A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazole compounds as ccr1 antagonists
JP5507567B2 (ja) 2008-09-26 2014-05-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１受容体拮抗薬としてのアザインダゾール化合物
PL2491028T3 (pl) 2009-10-21 2014-05-30 Boehringer Ingelheim Int Związki indazolowe i pirazolopirydynowe jako antagoniści receptora CCR1
US8927550B2 (en) 2009-10-27 2015-01-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds as CCR1 receptor antagonists
WO2011071730A1 (en) * 2009-12-08 2011-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for synthesis of intermediates useful for making substituted indazole and azaindazole compounds
MX345142B (es) * 2009-12-23 2017-01-18 Palau Pharma Sa Derivados de aminoalquilpirimidina como antagonistas del receptor h4 de histamina.
JP5793182B2 (ja) 2010-04-30 2015-10-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ１受容体アンタゴニストとしてのアザインダゾールアミド化合物
CN102958927A (zh) 2010-05-12 2013-03-06 Abbvie公司 激酶的吲唑抑制剂
US8546442B2 (en) 2010-12-23 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazolopiperidine compounds as CCR1 receptor antagonists
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
EA201790185A1 (ru) 2014-07-15 2017-07-31 Грюненталь Гмбх Замещенные азаспиро(4.5)декановые производные
US12582809B2 (en) 2018-01-26 2026-03-24 Bt Bidco, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a PDE4 inhibitor
WO2020106757A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
CN121197633A (zh) 2019-12-13 2025-12-26 比特比德科有限责任公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置
WO2021138391A1 (en) 2019-12-30 2021-07-08 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds
US11457370B2 (en) 2020-12-11 2022-09-27 Hewlett Packard Enterprise Development Lp System and method for seamless live upgrade of access points using neighbor data
CR20230325A (es) 2020-12-30 2023-12-11 Tyra Biosciences Inc Compuestos de indazol como inhibidores de cinasas
CN116003325B (zh) * 2023-01-09 2025-04-25 南方医科大学 吲唑类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2064304A1 (de) * 1970-12-29 1972-07-20 Agfa-Gevaert Ag, 5090 Leverkusen Lichtempfindliches farbfotografisches Material
ES2102367T3 (es) * 1990-05-18 1997-08-01 Hoechst Ag Amidas de acidos isoxazol-4-carboxilicos y amidas de acidos hidroxialquiliden-cianoaceticos, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilizacion.
US5440038A (en) * 1993-12-07 1995-08-08 Miles Inc. Process for the purification of substituted 4-amino-1,2,4-triazine-5-ones
US6005118A (en) * 1996-05-03 1999-12-21 Caron; Stephane Methods of preparing 4-cyano-4 (substituted indazole) cyclohexane-carboxylic acids useful as PDE4 inhibitors
AP2001002304A0 (en) * 1996-05-03 2001-12-31 Pfizer Substituted indazole derivatives and related compounds
EA002274B1 (ru) * 1996-06-25 2002-02-28 Пфайзер Инк. Призводные замещенного индазола и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (фдэ) типа iv и фактора некроза опухоли (фно)
ATE211740T1 (de) * 1996-06-27 2002-01-15 Pfizer Substituierte indazolderivate
PL332187A1 (en) * 1996-09-04 1999-08-30 Pfizer Substitution derivatives of indazole and their application as inhibitors of phosphodiesterase (pde) of iv type and tumor necrosis factor (tnf)
US6011159A (en) * 1997-05-08 2000-01-04 Pfizer Inc Processes and intermediates for preparing substituted indazole derivatives
PL340753A1 (en) * 1997-11-04 2001-02-26 Pfizer Prod Inc Substitution of indazolic bioisoster for cathechol in therapeutically active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PA8462601A1 (es) 2000-05-24
PL340799A1 (en) 2001-02-26
HUP0100330A3 (en) 2002-03-28
AU9277798A (en) 1999-05-24
HRP20000262A2 (en) 2000-10-31
AU754184B2 (en) 2002-11-07
EA200000385A1 (ru) 2000-10-30
US6716978B2 (en) 2004-04-06
AP9801376A0 (en) 1998-12-31
AR016413A1 (es) 2001-07-04
AP1122A (en) 2002-11-29
IL135714A0 (en) 2001-05-20
IS5452A (is) 2000-04-14
NZ503995A (en) 2003-02-28
TR200001256T2 (tr) 2000-11-21
US20030158189A1 (en) 2003-08-21
WO1999023076A1 (en) 1999-05-14
PE131099A1 (es) 1999-12-17
ZA9810042B (en) 2000-05-03
HN1998000172A (es) 1999-01-08
OA11353A (en) 2003-12-19
UY25232A1 (es) 2000-12-29
DZ2639A1 (fr) 2003-03-08
HUP0100330A2 (hu) 2002-02-28
EP1040100A1 (en) 2000-10-04
BR9813938A (pt) 2000-09-26
JP2001521925A (ja) 2001-11-13
CA2309175A1 (en) 1999-05-14
CZ20001623A3 (cs) 2001-08-15
CN1281441A (zh) 2001-01-24
TNSN98199A1 (fr) 2005-03-15
KR20010031783A (ko) 2001-04-16
BG104391A (en) 2000-12-29
US20020058687A1 (en) 2002-05-16
NO20002127L (no) 2000-07-03
MA26562A1 (fr) 2004-12-20
NO20002127D0 (no) 2000-04-26
ID24942A (id) 2000-08-31
YU25400A (sh) 2003-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AP1122A (en) Therapeutically active compounds based on based on based on indazole bioisostere replacement of catechol in PDE4 inhibitors.
US6211222B1 (en) Substituted indazole derivatives and related compounds
US6391872B1 (en) Indazole bioisostere replacement of catechol in therapeutically active compounds
AU2002323787B2 (en) Spiro compounds
WO2015051043A1 (en) Biaryl acyl-sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
JP2001504130A (ja) キサンチン類およびこれらの治療的使用
CN111712503B (zh) 取代的四氢吡喃二氢噻吩并嘧啶类化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
KR20090071632A (ko) 가축 동물에 대한 동화 제제로서 유용한 헤테로사이클릭 화합물
EP4103564A1 (en) P2x3 modulators
JPH1072445A (ja) 置換インダゾール誘導体
EP3724196B9 (en) Substituted azetidine dihydrothienopyridines and their use as phosphodiesterase inhibitors
JPH09502170A (ja) フェネチルアミン化合物
JP2017510657A (ja) Ｍｉｆ阻害剤
JP2020500920A (ja) 置換ピラゾロアゼピン−４−オンおよびそれらのホスホジエステラーゼ阻害剤としての使用
Gao et al. Design, synthesis and biological evaluation of N1-(isoquinolin-5-yl)-N2-phenylpyrrolidine-1, 2-dicarboxamide derivatives as potent TRPV1 antagonists
US5710180A (en) Phenethylamine compounds
WO1997033870A1 (en) Novel pyridine derivatives and medicines containing the same as active ingredient
HK40039957B (en) Substituted azetidine dihydrothienopyridines and their use as phosphodiesterase inhibitors
HK40039957A (en) Substituted azetidine dihydrothienopyridines and their use as phosphodiesterase inhibitors
JP2005060376A (ja) ピペリジン誘導体