SK682003A3 - Carbamate and thiocarbamate podophyllotoxin derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Carbamate and thiocarbamate podophyllotoxin derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- SK682003A3 SK682003A3 SK68-2003A SK682003A SK682003A3 SK 682003 A3 SK682003 A3 SK 682003A3 SK 682003 A SK682003 A SK 682003A SK 682003 A3 SK682003 A3 SK 682003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- linear
- branched
- formula
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
- -1 thiocarbamate podophyllotoxin derivatives Chemical class 0.000 title claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 title description 4
- 229940045696 antineoplastic drug podophyllotoxin derivative Drugs 0.000 title 1
- 239000003600 podophyllotoxin derivative Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- JTSWPFSQXLNICK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxol-4-yl N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]carbamate Chemical compound OCCOCCNC(OC1=COCO1)=O JTSWPFSQXLNICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- HDGNTNXZKIPVSP-UHFFFAOYSA-N dimethylamino n-ethylcarbamate Chemical compound CCNC(=O)ON(C)C HDGNTNXZKIPVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SURZCVYFPAXNGN-UHFFFAOYSA-N methyl-carbamic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(=O)NC SURZCVYFPAXNGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 2
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRTOOLQOINXNHY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethylamino)ethanol Chemical compound CC(O)NCCN IRTOOLQOINXNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- YUQJIENGFNUKPK-UHFFFAOYSA-N C1OC2=C(O1)C=C3C(=C2)C=CC=C3C4=C(C=CC(=C4)[N+](=O)[O-])OC(=O)O Chemical compound C1OC2=C(O1)C=C3C(=C2)C=CC=C3C4=C(C=CC(=C4)[N+](=O)[O-])OC(=O)O YUQJIENGFNUKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYWRMCHWJYKVCF-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C(=C(C=C1)C2=COCO2)OC)OC(=O)OCC3=CC=CC=C3 Chemical compound COC1=C(C(=C(C=C1)C2=COCO2)OC)OC(=O)OCC3=CC=CC=C3 PYWRMCHWJYKVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Karbamátové a tiokarbamátové deriváty podofylotoxínu, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície s ich obsahom
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových karbamátových a tiokarbamátových derivátov podofylotoxínu, spôsobu ich prípravy a farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podľa vynálezu sú derivátmi podofylotoxínu, prírodného lignánu, ktorý je známy kvôli svojmu použitiu pri ošetrovaní rakoviny. Iné syntetické deriváty, ako etopozid a tenipozid sú bežne používané ako chemoterapeutické prostriedky najmä pri ošetrovaní pľúcnej rakoviny malých buniek. Rôzne také zlúčeniny pôsobia inhibovaním katalytickej aktivity topoizomerázy II.
U takých zlúčenín boli uskutočňované rôzne modifikácie, ako sú modifikácie opísané v patentových prihláškach JP 948782, WO 97/13776 a US 3,634,459. Avšak požiadavky terapie proti rakovine volajú po neustálom vývoji nových protinádorových a cytotoxických prostriedkov za účelom získavania liečiv, ktoré sú súčasne viac účinné, viac rozpustné a sú lepšie znášané.
Podstata vynálezu
Popri tej skutočnosti, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú nové, majú aj prekvapujúcu účinnosť in vitro a in vivo, lepšiu než je doposiaľ pozorovaná. Prihlasovateľom objavené zlúčeniny majú teda vlastnosti, ktoré ich robia zvlášť užitočnými pri ošetrovaní rakovinových ochorení.
Konkrétnejšie sa potom predložený vynález týka zlúčenín vzorca (I):
(D
kde
Ri predstavuje skupinu zvolenú z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (CiCč)-alkylu, arylu, aryl-(Ci-C6)-alkylu, v ktorom alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený, heteroarylu, heteroaryl-(Ci-C6)-alkylu, v ktorom alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený, lineárneho alebo rozvetveného (Ci-Ce)-alkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, aryl-(Ci-Cô)alkoxykarbonylu, v ktorom alkoxylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený, heterocykloalkoxykarbonylu, lineárneho alebo rozvetveného (Ci-C6)-alkylsulfonylu, arylsulfonylu, aryl-(Ci-C6)-alkylsulfonylu, v ktorom alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený alebo skupinu fosfónovú,
R-2 predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry,
R3 predstavuje atóm vodíka, lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cg)-alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo aryl-(Ci-Ce)-alkylovú skupinu, v ktorej alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený,
X predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cg)-alkylénovú skupinu,
R4 predstavuje skupinu zvolenú:
- z aminoskupiny, substituovanej prípadne jednou alebo dvoma identickými alebo rozdielnymi skupinami vybranými z lineárneho alebo rozvetveného (Ci-Côj-alkylu, arylu a aryl-(Ci-C6)-alkylu, v ktorom alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený, zo skupiny vzorca -N(R3)-Xj-OR5, kde R3 je definované ako je tu uvedené vyššie, Xi predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Côj-alkylénovú skupinu a R5 predstavuje skupinu zvolenú z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (Cj-Čej-alkylu, arylu, aryl-(Ci-C6)-alkylu, v ktorom alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený, .
zo skupiny vzorca -N(R3)-Xi-NR6R7, kde R3 a Xi sú definované ako je tu uvedené vyššie a každé Rô a R7, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, predstavuje skupinu zvolenú z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (CiCéj-alkylu, arylu, aryl-(Ci-Ce)-alkylu, v ktorom alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený, zo skupiny hydroxylovej, z lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Cô)-alkoxylovej skupiny, zo skupiny aryloxy, zo skupiny vzorca -O-X1-OR5, kde R5 a Xi sú definované ako je tu uvedené vyššie, a zo skupiny vzorca -O-Χι- NR6R7, kde Ré, R7 a Xi sú definované ako je tu uvedené vyššie, ďalej ich izomérov a ich adičných solí s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou, kde *aryl označuje skupinu zvolenú z fenylu, bifenylu, naftylu, dihydronaftylu, tetrahydronaftylu, indenylu, indanylu a benzocyklobutylu, pričom každá z týchto skupín má prípadne jeden alebo viac identických alebo rozdielnych substituentov volených z halogénu, hydroxyskupiny, lineárneho alebo rozvetveného (Ci-Côj-alkylu, lineárneho alebo rozvetveného (Ci-Cô)alkoxylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Côj-alkylaminoskupiny, di-(Ci-C6)-alkylaminoskupiny, v ktorej každý alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený, karboxylu, lineárneho alebo rozvetveného (Ci-Côj-alkoxykarbonylu, lineárneho alebo rozvetveného (Ci-Cgj-trihalogénalkylu, lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-C6)-alkylkarbonyloxyskupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-C6)-alkylkarbonylskupiny a aminokarbonylskupiny, v ktorej každý podiel amino je prípadne substituovaný jednou alebo dvoma identickými alebo rôznymi, lineárnymi alebo rozvetvenými (Ci-C6)-alkylovými skupinami, * heteroaryl označuje aromatickú monocyklickú skupinu, aromatickú bicyklickú skupinu alebo bicyklickú skupinu, v ktorej je jeden kruh aromatický a druhý je čiastočne hydrogenovaný, pričom každá z týchto skupín má v kruhu od 5 do 12 členov a v kruhovom systéme obsahuje jeden, dva alebo tri heteroatómy vybrané z kyslíka, dusíka a síry a s možnosťou, že uvedený heteroaryl je prípadne substituovaný tými istými substituentmi ako sú tie, čo sú opisované pre prípad arylskupiny, *cykloalkyl označuje monocyklickú alebo bicyklickú skupinu, ktorá je nasýtená alebo nenasýtená, nemá však aromatický charakter, ktorá obsahuje od 3 do 10 uhlíkových atómov a je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými identickými alebo rozdielnymi skupinami volenými z halogénu, lineárneho alebo rozvetveného (Ci-Cô)-alkylu, lineárneho alebo rozvetveného (Ci-Cô)trihalogénalkylu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Côj-alkylamino-skupiny a di-(Ci-C6)-alkylaminoskupiny, v ktorej každý alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený.
‘heterocykloalkyl označuje cykloalkylovú skupinu ako je definovaná vyššie, obsahujúcu v kruhovom systéme jeden alebo dva heteroatómy vybrané z kyslíka, dusíka a síry a uvedený heterocykloalkyl je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi ako sú tie, čo sú opisované pre prípad cykloalkylskupiny.
Ako izoméry sú mienené enantioméry a diastereoizoméry.
Bez toho, že by to malo predstavovať obmedzenie, môžu byť medzi farmaceutický prijateľnými kyselinami spomenuté kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina glutarová, kyselina fumarová, kyselina hroznová, kyselina maleínová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina šťaveľová, kyselina metánsulfónová, kyselina gáfrová atď.
Ako farmaceutický prijateľné zásady, bez toho, aby to predstavovalo obmedzenie, môžu byť spomenuté hydroxid sodný, hydroxid draselný, trietylamín, Zerc-butylamín atď.
Preferovaným substituentom Ri podľa vynálezu je vodíkový atóm.
Preferovaným substituentom R2 podľa vynálezu je kyslíkový atóm.
Vo veľmi výhodnom uskutočnení sú preferovanými zlúčeninami vynálezu zlúčeniny vzorca (I), kde X predstavuje lineárnu (C2-C4)-alkylénovú skupinu.
Podľa vynálezu preferovanými substituentmi R3 sú vodíkový atóm a lineárna alebo rozvetvená (C]-C6)-alkylskupina.
Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu, preferovanými zlúčeninami vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), kde R4 predstavuje skupinu zvolenú :
• z aminoskupiny, substituovanej prípadne jednou alebo dvoma identickými alebo rozdielnymi skupinami lineárneho alebo rozvetveného (CiC6)-alkylu, • zo skupiny vzorca -N(R3)-X]-ORj, v ktorej R3 predstavuje vodíkový atóm alebo lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-C6)-alkylskupinu a Xi a R5 sú definované ako pre vzorec (I), • a zo skupiny vzorca -O-X1-OR5, v ktorej Xi a R5 sú definované ako pre vzorec (I).
Vo zvlášť výhodnom uskutočnení sú preferovanými zlúčeninami vynálezu zlúčeniny vzorca (I) v ktorom R4 predstavuje skupinu -N(R3)-X]-OR5 alebo
-O-X1-OR5, v ktorej R3 predstavuje vodíkový atóm, Xi predstavuje lineárny (C2-C4)-alkylénový reťazec a R5 predstavuje vodíkový atóm.
Preferovanými zlúčeninami vynálezu sú:
(51S',5aS,8aó',9J?)-9-(4-hydroxy-3,5-dimetoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3 ',4':6,7]nafto[2,3-ŕZ][l,3]dioxol-5-yl-2- (di metyl amino) etyl(metyl)karbamát, (5<S’,5a>S’,8a7?,9J?)-9-(4-hydroxy~3,5-dimetoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3 ',4':6,7]nafto[2,3-č/][l,3]dioxol-5-yl-2(dimetylamino)etyl(metyl)karbamát, (5ó’,5a1S',8aiS,9Ä)-9-(4-hydroxy-3,5-dimetoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3 ',4' :6,7]nafto[2,3-ďj[l,3]dioxol-5-yl-3-(dimetylamino)propylkarbamát, (5ó’,5aÓ’,8a1S’,9J?)-9-(4-hydroxy-3,5-dimetoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3 ',4' :6,7]nafto[2,3-ď][l,3]dioxol-5-yl-2-(2-hydroxyetoxy)etylkarbamát, (5S,5aS,8aS,9J?)-9-(4-hydroxy-3,5-dimetoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3 ',4':6,7]nafto[2,3-í/][l,3]dioxol-5-yl-2-[(2-hydroxyetyl)amino]etylkarbamát, (5ó’,5aó’,8aó',9Ä)-9-(4-hydroxy-3,5-dimetoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3 ',4':6,7]nafto[2,3-č/][l,3]dioxol-5-yl-2-(dimetylamino)etylkarbamát.
Izoméry a adičné soli preferovaných zlúčenín s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou tvoria integrálnu súčasť vynálezu.
Predložený vynález zahrnuje tiež spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I) a tento spôsob je charakterizovaný tým, že sa v ňom ako východisková látka používa zlúčenina vzorca (II)
ktorá sa v zásaditých podmienkach podrobí:
- buď pôsobeniu zlúčeniny vzorca (III) :
R'i-X (III), v ktorom Ri predstavuje skupinu zvolenú z lineárneho alebo rozvetveného (Ci-Ce)-alkylu, arylu, aryl-(Ci-C6)-alkylu, v ktorom alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený, heteroarylu, heteroaryl-(Ci-C6)-alkylu, v ktorom alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený, lineárneho alebo rozvetveného (Ci-C6)-alkylkarbonylu, arylkarbonylu, aryl-(Ci-C6)-alkylkarbonylu, v ktorom alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený, heterocykloalkykarbonylu, lineárneho alebo rozvetveného (Ci-C6)-alkylsulfonylu, arylsulfonylu a aryl-(Ci-C6)-alkylsulfonylu, v ktorom alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený, a X predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu, za vzniku zlúčeniny vzorca (IV/A):
kde R'i je ako je tu už vpredu definované, alebo pôsobeniu zlúčeniny vzorca (V):
G - L (V), v ktorom G predstavuje konvenčnú chrániacu skupinu pre hydroxylové funkcie a L predstavuje v organickej chémii obvyklú odchádzajúcu skupinu, za vzniku zlúčeniny vzorca (IV/B):
kde G je ako je tu už vpredu definované,
kde T predstavuje skupinu R'i alebo G, ako sú tu už vpredu definované, a táto zlúčenina vzorca (IV) sa v zásaditom prostredí podrobí reakcii so zlúčeninou vzorca (VI):
Ph-O-C(R2)CI (VI), kde Ph predstavuje prípadne substituovanú fenylovú skupinu a R2 predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry, za vzniku zlúčeniny vzorca (VII):
kde T, Ph a R2 sú ako je tu už vpredu definované, a táto zlúčenina vzorca (VII) sa v zásaditom prostredí podrobí reakcii so zlúčeninou vzorca (VIII):
R4-X-NH-R3 (VIII), kde R4, R3 a X sú definované ako pre vzorec (I), za vzniku príslušných zlúčenín vzorca (I/a), čo je zvláštny prípad zlúčenín vzorca (I) alebo zlúčenín vzorca (IX) podľa toho, či T predstavuje skupinu R'i alebo skupinu G,
kde R'i, G, R2, R3, R4 a X sú, ako je tu už vpredu definované, hydroxylová funkcia každej zlúčeniny vzorca (IX) sa konvenčnými metódami organickej chémie zbaví chrániacej skupiny a poskytuje zlúčeniny vzorca (I/b), zvláštny prípad zlúčenín vzorca (I);
kde R2, R3, R4 a X sú definované ako pre vzorec (I), pričom zlúčeniny (I/a) a (I/b) dohromady tvoria zlúčeniny podľa vynálezu a pokiaľ to je nutné, čistia sa tieto zlúčeniny pomocou bežnej techniky čistenia, ak je to žiaduce, môžu byť konvenčnou separačnou technikou rozdelené na svoje rôzne izoméry a pokiaľ sa to požaduje môžu byť konvertované na ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
Zlúčeniny vzorcov (II), (V), (VI) a (VIII) sú buď komerčne dostupné zlúčeniny alebo sa získavajú konvenčnými metódami organickej syntézy.
Zlúčeniny vzorca (I) vykazujú obzvlášť cenné protinádorové vlastnosti. Majú proti bunečným líniám z myších a ľudských nádorov vynikajúcu cytotoxicitu in vitro a sú účinné in vivo. Charakteristické vlastnosti týchto zlúčenín ich oprávňujú na to, aby boli terapeuticky využívané ako protinádorové prostriedky.
Predkladaný vynález sa týka tiež farmaceutických kompozícií obsahujúcich ako účinnú zložku najmenej jednu zo zlúčenín vzorca (I), jej optického izoméru alebo jej adičnej soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou, samotnú alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými inertnými netoxickými excipientmi alebo nosičmi.
Medzi kompozíciami podľa vynálezu môžu byť predovšetkým spomenuté zvlášť tie, ktoré sú vhodné na orálnu, parenterálnu (intravenóznu, intramuskulárnu alebo subkutánnu), perkutánnu či transkutánnu, nazálnu, rektálnu, perlingválnu, okulárnu alebo respiračnú aplikáciu a najmä tablety alebo dražé, sublingválne tablety, mäkké želatínové kapsuly, tvrdé želatínové kapsuly, čapíky, krémy, masti, dermálne gély, preparáty na injekčné podanie a pitie, aerosóly, očné alebo nosné kvapky atď.
Užitočná dávka kolíše podľa veku a hmotnosti pacienta, cesty podávania, povahy a vážnosti ochorenia a aplikácie pridružených ošetrení a je v rozsahu od 0,5 do 500 mg denne pri jednom alebo viac podávaniach.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady vynález objasňujú, avšak žiadnym spôsobom ho neobmedzujú. Použité východiskové látky sú buď známymi produktmi alebo sú produktmi pripravenými podľa známych postupov.
Príprava 1:
(5»S',5a5',8a5,9JR)-9-(4-{[(benzyIoxy)karbonyl]oxy}-3,5-dimetoxyfenyl)-8-oxo5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-r/| [l^jdioxoI-S-yl-ílnitrofenyl karbonát
Krok 1:
4-[(5R,5aS,8aS, 9S)~9-hydroxy-6-oxo-5,5a, 6,8,8a,9-hexahydrofuro[3 4 ':6, 7]nafto[2,3-d][l,3]dioxol-5-yl-2,6-dimetoxyfenyl-benzylkarbonát
0,55 mmol trietylamínu a 0,37 mmol benzyl-chlórmravčanu sa postupne pridalo k roztoku 0,25 mmol (5Ä,5a5,8a5,95)-9-hydroxy-5-(4-hydroxy-3,5dimetoxyfenyl)-5,8,8a,9-tetrahydrofuro[3 ',4' :6,7]nafto[2,3-ď][l ,3]dioxol6(5aZ/)-ónu v 10 ml bezvodého dichlórmetánu pri 0 °C pod argónom. Po miešaní počas 1 hodiny sa reakčná zmes premyla vodou. Organická fáza sa potom vysušila, filtrovala sa a následne sa za zníženého tlaku skoncentrovala. Chromatografia na silikagéli (cyklohexán/etylacetát, 60 : 40) umožnila, že sa izoloval očakávaný produkt.
Krok 2:
(5S,5aS,8aS, 9R)-9-(4-{[(benzyloxy)karbonyl]oxy}-3,5-dimetoxyfenyl)-8-oxo5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4' :6,7]nafto[2,3-d] [1,3]dioxol-5-yl-4nitrofenyl karbonát
0,155 mmol bezvodého pyridínu sa pridalo k roztoku 1,71 mmol p-nitrofenyl-chlórmravčanu v 5 ml bezvodého dichlórmetánu. V reakčnej zmesi sa vytvoril biely precipitát. Potom sa pod argónom po kvapkách pridal roztok 0,502 mmol v kroku 1 získanej zlúčeniny v 5 ml dichlórmetánu. Pri okolitej teplote sa reakčná zmes 45 minút miešala a potom sa do reakčnej zmesi nalialo 15 ml vody. Organická fáza sa premyla vodou, vysušila nad MgSO-i, filtrovala sa a za zníženého tlaku sa skoncentrovala. Chromatografia na silikagéli (cyklohexán/etylacetát, 4 : 1) umožnila, že sa izoloval očakávaný produkt. Teplota topenia = 125-130 °C
Príklad 1 (55',5a5,8a»S,9Ä)-9-(4-hydroxy-3,5-dimetoxyfenyI)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d] [l,3]dioxol-5-yI-2-(dimetylamino)etyl(metyl)karbamát
Krok 1
4-[(5R,5aS, 8aS, 9S)-9-( {[]2-(dimetylamino) etyl] (metyl) amino]-karbonyl}oxy)-6oxo-5,5a, 6,8,8a,9-hexahydrofuro[3 ',4':6, 7]nafto[2,3-d][l,3]dioxol-5-yl]-2,6dimetoxyfenyl-benzylkarbonát
0,228 mmol Ν,Ν,Ν'-trimetyletyléndiamínu a 0,228 mmol trietylamínu sa pri okolitej teplote, pod argónom, postupne pridalo k roztoku 0,171 mmol zlúčeniny z prípravy 1 v 5 ml bezvodého dichlórmetánu. Po jednohodinovom miešaní sa reakčná zmes hydrolyzovala. Potom sa organická fáza premyla vodou, vysušila nad MgSO4, filtrovala sa a za zníženého tlaku sa skoncentrovala. Chromatografia na silikagéli (dichlórmetán/metanol, 97 : 3) umožnila, že sa izoloval očakávaný produkt. Teplota topenia = 102-103 °C
Krok 2 (5S,5aS,8aS, 9R)-9-(4-hydroxy-3,5-dimetoxyfenyl)-8-oxo-5,5a, 6,8,8a, 9hexahydrofuro[3 ',4':6, 7]nafto[2,3-d][l,3]dioxol-5-yl-2(dimetylamino)etyl(metyl)karbamát %-né paládium na uhlí (90,8 mg) sa pridalo k roztoku 0,138 mmol zlúčeniny získanej v kroku 1 v 8 ml etylacetátu. Reakčná zmes sa 1 hodinu 45 minút miešala v atmosfére vodíka a potom sa filtrovala cez Celit, aby sa odstránil katalyzátor. Filtrát sa potom za zníženého tlaku skoncentroval. Surový zvyšok bol chromatografovaný na silikagéli (dichlórmetán/metanol, 96 : 4) a tak bolo možné izolovať očakávaný produkt. Teplota topenia = 184186°C. Hmotnostné spektrum (ES/MS): m/z = 529 [M + H]\ 551 [M + Nap.
t
Príklad 2 (5>S,5a5',8a/?,9JR)-9-(4-hydroxy-3,5-dinietoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-rf] [l,3]dioxol-5-yl-2-(dimetylamino)etyl(metyl)karbamát
Krok 1
4-[(5R,5aR,8aS,9S)-9-( {[[2-(dimetylamino)etyl](metyl)amino]-karbonyl}oxy)6-oxo-5,5a, 6,8,8a, 9-hexahydrofuro[3 46, 7]nafto[2,3-d][ 1,3]dioxol-5-yl]-2,6dimetoxyfenyl-benzylkarbonát
0,184 mmol Ν,Ν,Ν'-trimetyletyléndiamínu a 0,184 mmol trietylamínu sa postupne pridalo k roztoku 0,141 mmol zlúčeniny z prípravy 1 v 4 ml bezvodého dichlórmetánu. Po 2 hodinách 30 minútach miešania pri okolitej teplote pod argónom, sa k reakčnej zmesi pridali 3 ml tetrahydrofuránu a 1 M roztok tetrabutylamónium-fluoridu (0,285 mmol) v tetrahydrofuráne. Po 2 hodinách reakcie sa pridalo 0,3 mmol tetrabutylamónium-fluoridu. 3 hodiny 30 minút sa vykonávalo miešanie a reakčná zmes sa potom naliala do vody (15 ml) a zriedila sa dichlórmetánom (10 ml). Vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom a spojené organické fázy sa premyli s vodou a nasýteným vodným roztokom NaCI a potom sa vysušili nad MgSC>4, filtrovali sa a za zníženého tlaku sa skoncentrovali. Chromatografia na silikagéli (dichlôrmetán/ metanol, 97 : 3) umožnila, že sa izoloval očakávaný produkt. Hmotnostné spektrum (DIC/NH3): m/z = 663 [Kí + H]+.
Krok 2 (5S, 5aS, 8aR,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-dimetoxyfenyl)-8-oxo-5,5a, 6,8,8a, 9hexahydrofuro[3 ', 46, 7]nafto[2,3-d][ 1,3]dioxol-5-yl-2(dimetylamino)etyl(metyl)karbamát
Produkt sa získal podľa postupu uvedeného v kroku 2 v príklade 1 a ako substrát sa použila zlúčenina získaná vyššie v kroku 1. Hmotnostné spektrum (DIC/NH3): m/z = 529 [M + H]\
Príklad 3 (5Ó',5aS,8a5,9j1?)-9-(4-hydroxy-3,5-dimetoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-rf] [l,3]dioxoI-5-yl-3(dimety la m in o) p ropy 1 karbamát
Produkt sa získal podľa postupu uvedeného v príklade 1, v kroku 1 a 2, s použitím dimetylaminopropylamínu ako reagentu v kroku 1 namiesto Ν,Ν,Ν’trimetyletyléndiamínu. [a]d (CHCI3) = -23°, hmotnostné spektrum (DIC/NH3): m/z = 529 [M + HJ+.
Príklad 4 (5>S',5aS,8a»S',9.R)-9-(4-hydroxy-3,5-dimetoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-tZ] [l,3]dioxo!-5-yl-2-(2-hydroxyetoxy)etylkarbamát
Produkt sa získal podľa postupu uvedeného v príklade 1, v kroku 1 a 2, s použitím 2-aminoetoxyetanolu ako reagentu v kroku 1 namiesto Ν,Ν,Ν1trimetyletyléndiamínu. Hmotnostné spektrum (DIC/NH3): m/z = 683 [M + NH4]\
Príklad 5 (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-dimetoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][l,3]dioxol-5-yl-2-[(2hydroxyetyl)amino]etylkarbamát
I ' 1
Produkt sa získal podľa postupu uvedeného v príklade 1, v kroku 1 a 2, s použitím 2-aminoetylaminoetanolu ako reagentu v kroku 1 namiesto Ν,Ν,Ν'trimetyletyléndiamínu.
Príklad 6 (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-dimetoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexahydrofuro[3',4' :6,7]nafto[2,3-d][l,3]dioxol-5-yl-2-(dimetylamino)etylkarbamát.
Produkt sa získal podľa postupu uvedeného v príklade 1, v kroku 1 a 2, s použitím dimetylaminoetylamínu ako reagentu v kroku 1 namiesto Ν,Ν,Ν1trimetyletyléndiamínu.
Farmakologická štúdia zlúčenín podľa vynálezu
Príklad 7
Aktivita in vitro
Zlúčeniny podľa vynálezu boli testované na rôznych ľudských a myších bunečných líniách:
myšia leukémia L1210, epidermoidálny karcinóm A-43 1, pľúcny nemalobunkový karcinóm A549, pľúcny karcinóm malých buniek H69, karcinóm hrubého čreva HT29, epidermoidálny bukálny karcinóm KB-3-1.
Bunky boli kultivované v kompletnom RPMI 1640 kultivačnom médiu obsahujúcom 10 % fetálného teľacieho séra, 2 mM glutamínu, 50 jednotiek/ml penicilínu, 50 pg/ml streptomycínu a 10 mM Hepes, pH 7,4. Bunky boli rozmiestnené na mikroplatne a boli vystavené cytotoxickým zlúčeninám v štyroch zdvojených periódach, to je 48 hodín alebo 96 hodín. Počet životaschopných buniek bol potom kvantifikovaný kolorimetrickou skúškou, Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael a spol., Cancer Res. 4Ί, 936942 (1987)). Výsledky sú vyjadrené ako IC50, cytotoxická koncentrácia, ktorá inhibuje proliferáciu buniek na 50 %. Pri týchto testoch poskytuje zlúčenina z príkladu 6 tieto hodnoty IC50:
IC50 (μΜ)
| L1210 | A-431 | A549 | H69 | HT29 | KB-3-1 | |
| Príklad 6 | 0,038 | 0,071 | 0,046 | 0,096 | 0,121 | 0,085 |
Príklad 8
Účinok na bunečný cyklus
Bunky L1210 boli inkubované 21 hodín pri 37°C v prítomnosti testovaných zlúčenín rôznych koncentrácií. Potom boli bunky zafixované s použitím 70 % (obj./obj.) etanolu, dvakrát premyté v PBS a inkubované 30 minút pri 20°C v PBS, ktoré obsahuje 100 pg/ml RNAzy a 50 μg/ml propidium jodidu. Výsledky sú vyjadrené ako percentuálny obsah buniek, ktoré sa akumulovali v G2+M fáze po 21 hodinách v porovnaní s kontrolou (kontrola:
%). Pri koncentrácii 100 nM spôsobí zlúčenina z príkladu 6 v G2+M fáze po hodinách 86 %-nú akumuláciu buniek.
Príklad 9
Aktivita in vivo * Protinádorová aktivita zlúčenín na leukémiu P388
Línia P388 (myšej leukémie) bola dodaná od National Cancer Inštitúte (Frederick, USA). Nádorové bunky (106 buniek) boli v deň 0 naočkované do peritoneálnej dutiny samíc BDF1 myší (Iffa-Credo, Francúzsko) s hmotnosťou od 18 g do 20 g (skupiny po 6 zvieratách). Produkty boli podávané intravenóznou cestou v deň 1. Protinádorová aktivita sa vyjadruje ako % T/C:
Stredná doba prežitia ošetrených zvierat % T/C = -------------------------------- x 100
Stredná doba prežitia kontrolných zvierat
Zlúčenina z príkladu 6 je voči leukémii P388 aktívna a vyvoláva T/C 203 % pri 6,25 mg/kg.
• Protinádorová aktivita zlúčenín na Lewisov pľúcny karcinóm:
Lewisov pľúcny karcinóm (LLC) je tuhý nádor, ktorý sa spontánne objavuje v pľúcach C57B1/6 myši a pretrváva pri následných transplantáciách fragmentov subkutánnou cestou. LLC bol získaný od Division of Cancer Treatment, Tumor Repository, National Cancer Inštitúte, Frederick, MD, USA. Myši, ktoré boli vo veku 4 až 6 týždňov, boli získané od Iffa Credo (Lyon, Francúzsko) a na začiatku experimentu mali hmotnosť od 20 g do 22 g.
V prvom dni experimentu (D 0) boli odstránené nádory a narezané na približne 30 mg fragmenty, ktoré boli bezprostredne subkutánnou cestou transplantované do B6D2F1 myší. Myši, ktorým boli fragmenty implantované, boli náhodne rozdelené na ošetrované skupiny a kontrolnú skupinu (7 zvierat na skupinu).
Parametrom používaným na zhodnotenie protinádorovej aktivity je vzrast doby prežitia. Okrem toho počet zvierat, ktoré prežili bol v každej skupine počítaný na konci experimentu v deň 90.
Produkty boli podávané podľa nižšie uvedeného rozvrhu. Výsledky sú vyjadrované ako % T/C, vypočítané rovnakým spôsobom ako v predchádzajúcom teste:
| Produkt | Dávka (mg/kg) | Cesta podania | Rozvrh | T/C % | Prežívajúce D 90 |
| Príklad 1 | 25 | intravenózna | D 4, 8, 12 | 165 | \Π |
| Príklad 6 | 3,12 | intravenózna | D 4, 8, 12 | 168 | 1/7 |
Príklad 10
Farmaceutická kompozícia : injekčný roztok
Zlúčenina z príkladu
Destilovaná voda pre injekčné preparáty........................
mg ml
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKYPP ¢#-20031. Zlúčeniny vzorca (I):kdeRi predstavuje skupinu zvolenú z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (Ci-Có)- alkylu, arylu, aryl-(Ci-C6)-alkylu, v ktorom alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený, heteroarylu, heteroaryl-(Ci-C6)alkylu, v ktorom alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený, lineárneho alebo rozvetveného (C]-C6)-alkoxykarbonylu, aryloxykarbônylu, aryl-(C]-C6)-alkoxykarbonylu, v ktorom alkoxylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený, heterocykloalkoxykarbonylu, lineárneho alebo rozvetveného (Ci-C6)-alkylsulfonylu, arylsulfonylu, aryl-(Ci-Cô)alkylsulfonylu, v ktorom alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený alebo skupinu fosfónovú,R2 predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry,R3 predstavuje atóm vodíka, lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Côj-alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu alebo aryl-(Cj-C6)-alkylovú skupinu, v ktorej alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený,X predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-C6)-alkylénovú skupinu,R.4 predstavuje skupinu zvolenú:z aminoskupiny, substituovanej prípadne jednou alebo dvoma identickými alebo rozdielnymi skupinami zvolenými z lineárneho alebo rozvetveného (Ci-Cô)-alkylu, arylu a aryl-(Ci-C6)-alkylu, v ktorom alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený, zo skupiny vzorca -N(R3)-Xi-OR5, kde R3 je definované ako je tu uvedené vyššie, Xi predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cg)alkylénovú skupinu a R5 predstavuje skupinu zvolenú z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (Ci-Cô)-alkylu, arylu a aryl-(Ci-Có)alkylu, v ktorom alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený, zo skupiny vzorca -N(R3)-X]-NR6R7, kde R3 a Xi sú definované ako je tu uvedené vyššie a každé Rô a R7, ktoré môžu byť identické alebo rôzne, predstavuje skupinu zvolenú z vodíka, lineárneho alebo rozvetveného (Ci-Cój-alkylu, arylu, aryl-(Ci-C6)-alkylu, v ktorom alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený, zo skupiny hydroxylovej, z lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Cg)-alkoxylovej skupiny, zo skupiny aryloxy, zo skupiny vzorca -O-X1-OR5, kde R5 a Xi sú definované ako je tu uvedené vyššie, a zo skupiny vzorca -O-X1-NR6R7, kde Rg, R7 a Xi sú definované ako je tu uvedené vyššie, ďalej ich izoméry a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou, kde aryl označuje skupinu zvolenú z fenylu, bifenylu, naftylu, dihydronaftylu, tetrahydronaftylu, indenylu, indanylu a benzocyklobutylu, pričom každá z týchto skupín má prípadne jeden alebo viac identických alebo rozdielnych substituentov volených z halogénu, hydroxyskupiny, lineárneho alebo rozvetveného (Ci-Ce)-alkylu, lineárneho alebo rozvetveného (C]-C6)-alkoxylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Cô)alkylaminoskupiny, di-(C]-C6)-alkylaminoskupiny, v ktorej každý alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený, karboxylu, lineárneho alebo rozvetveného (Ci-Cô)-alkoxykarbonylu, lineárneho alebo rozvetveného (Ci-C6)-trihalogénalkylu, lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Côj-alkylkarbonyloxyskupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Ce)-alkylkarbonylskupiny a aminokarbonylskupiny, v ktorej každý podiel amino je prípadne substituovaný jednou alebo dvoma identickými alebo rôznymi, lineárnymi alebo rozvetvenými (Ci-Ce)alkylovými skupinami, * heteroaryl označuje aromatickú monocyklickú skupinu, aromatickú bicyklickú skupinu alebo bicyklickú skupinu, v ktorej je jeden kruh aromatický a druhý je čiastočne hydrogenovaný, pričom každá z takých skupín má v kruhu od 5 do 12 členov a v kruhovom systéme obsahuje jeden, dva alebo tri heteroatómy vybrané z kyslíka, dusíka a síry, pričom uvedený heteroaryl je prípadne substituovaný tými istými substituentmi ako sú tie, čo sú opisované pre prípad arylskupiny, *cykloalkyl označuje monocyklickú alebo bicyklickú skupinu, ktorá je nasýtená alebo nenasýtená, nemá však aromatický charakter, ktorá obsahuje od 3 do 10 uhlíkových atómov a je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými identickými alebo rozdielnymi skupinami volenými z halogénu, lineárneho alebo rozvetveného (Ci-Ce)-alkylu, lineárneho alebo rozvetveného (Ci-C6)-trihalogénalkylu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, lineárnej alebo rozvetvenej (Ci-Cfi)-alkylaminoskupiny a di-(Ci-Cô)-alkylaminoskupiny, v ktorej každý alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený, heterocykloalkyl označuje cykloalkylovú skupinu ako je definovaná vyššie, obsahujúcu v kruhovom systéme jeden alebo dva heteroatómy vybrané z kyslíka, dusíka a síry a uvedený heterocykloalkyl je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi ako sú tie, čo sú opisované pre prípad cykloalkylskupiny, 'izoméry znamenajú enantioméry a diastereoizoméry.
- 2. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, kde Ri predstavuje vodíkový atóm, ich izoméry a tiež ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
- 3. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, kde R2 predstavuje kyslíkový atóm, ich izoméry a tiež ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
- 4. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, kde X predstavuje (C2-C4)alkylénovú skupinu, ich izoméry a tiež ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
- 5. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, kde R3 predstavuje vodíkový atóm alebo lineárnu či rozvetvenú (Ci-Côj-alkylovú skupinu, ich izoméry a tiež ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
- 6. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, kde R4 predstavuje skupinu zvolenú:<» z aminoskupiny, substituovanej jednou alebo dvoma identickými alebo rozdielnymi skupinami lineárneho alebo rozvetveného (Ci-Cŕ)alkylu, o zo skupiny vzorca -N(R3)-Xi-OR5, v ktorej R3 predstavuje vodíkový atóm alebo lineárnu alebo rozvetvenú (Ci-Cg)-alkylskupinu a X] aRí a sú definované ako pre vzorec (I), • a zo skupiny vzorca -O-Xi-ORs, v ktorej Xi a R5 sú definované ako pre vzorec (I), ich izoméry a tiež ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
- 7. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1 alebo nároku 6, kde R4 predstavuje skupinu -N(R3)-Xi-OR5 alebo -O-X1-OR5, v ktorej R3 predstavuje vodíkový atóm, Xi predstavuje lineárny (C2-C4)-alkylénový reťazec a R5 predstavuje vodíkový atóm, ich izoméry a tiež ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
- 8. Zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1, ktorými sú:(5S',5a>S,,8a1S’,97?)-9-(4-hydroxy-3,5-dimetoxyfenyl)-8-oxo5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3 ',4':6,7]nafto[2,3-íZ][l,3]dioxol-5-yl-2(dimetylamino)etyl(metyl)karbamát, (55,5a5,8aÄ,9Ä)-9-(4-hydroxy-3,5-dimetoxyfenyl)-8-oxo5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3 ',4':6,7]nafto[2,3-ď][l,3]dioxol-5-yI-2(d i mety lamí no) etyl (mety ljkarbamát, * (55,5a5’, 8a5,97?)-9-(4-hydroxy-3,5-dimetoxyfenyl)-8-oxo5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3 ',4' :6,7]nafto[2,3-ď][ l,3]dioxol-5-yI-3(dimetylamino)propylkarbamát, (55,5a5,8a5,97?)-9-(4-hydroxy-3,5-dimetoxyfenyl)-8-oxo5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3 ',4':6,7]nafto[2,3-í/][ l,3]dioxol-5-yl-2-(2hydroxyetoxy)etylkarbamát, (5>S',5a5',8a5,97^)-9-(4-hydroxy-3,5-dimetoxyfenyl)-8-oxo5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3 ',4' :6,7]nafto[2,3-íZ][l,3]dioxol-5-yl-2-[(2hy dr oxy ety 1) amino] etylkarbamát, a (55,5aó',8aó’,9Ä)-9-(4-hydroxy-3,5-dimetoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3 ',4' :6,7]nafto[2,3-ŕZ][l,3]dioxol-5-yl-2(d i metyl amino) etylkarbamát, a ich izoméry a tiež ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
- 9. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I) vyznačujúci sa tým, že sa ako východisková látka použije zlúčenina vzorca (II):ktorá sa v zásaditých podmienkach podrobí:- buď pôsobeniu zlúčeniny vzorca (III):R*i-X (III), v ktorom Ri predstavuje skupinu zvolenú z lineárneho alebo rozvetveného (Ci-Cé)-alkylu, arylu, aryl-(Ci-C6)-alkylu, v ktorom alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený, heteroarylu, heteroaryl-(Ci-Ce)-alkylu, v ktorom alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený, lineárneho alebo rozvetveného (Ci-C6)-alkylkarbonylu, arylkarbonylu, aryl-(Ci-C6)-alkylkarbonylu, v ktorom alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený, heterocykloalkykarbonylu, lineárneho alebo rozvetveného (Ci-Cô)-alkylsulfonylu, aryisulfonylu a aryl-(Ci-C6)-alkylsulfonylu, v ktorom alkylový podiel môže byť lineárny alebo rozvetvený, a X predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu, za vzniku zlúčeniny vzorca (IV/A):kde R'i je ako je tu už vpredu definované, alebo pôsobeniu zlúčeniny vzorca (V):G - L (V), v ktorom G predstavuje konvenčnú chrániacu skupinu pre hydroxylové funkcie a L predstavuje v organickej chémii obvyklú odchádzajúcu skupinu, za vzniku zlúčeniny vzorca (IV/B):kde G je ako tu je už vpredu definované, pričom zlúčeniny vzorcov (IV/A) a (IV/B) tvoria dohromady zlúčeniny vzorca (IV):kde T predstavuje skupinu R'i alebo G, ako sú tu už vpredu definované, a táto zlúčenina vzorca (IV) sa v zásaditom prostredí podrobí reakcii so zlúčeninou vzorca (VI):Ph-O-C(R2)C1 (VI), kde Ph predstavuje prípadne substituovanú fenylovú skupinu a R2 predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry, za vzniku zlúčeniny vzorca (VII):kde T, Ph a R2 sú ako tu už vpredu definované, a táto zlúčenina vzorca (VII) sa v zásaditom prostredí podrobí reakcii so zlúčeninou vzorca (VIII):R4-X-NH-R3 (VIII), kde R4, R3 a X sú definované ako pre vzorec (I), takže poskytne príslušné zlúčeniny vzorca (I/a), zvláštny prípad zlúčenín vzorca (I) alebo zlúčeniny vzorca (IX) podľa toho, či T predstavuje skupinu R'i alebo skupinu G, (l/a) kde R'i, G, R2, R3, R4 a X sú, ako je tu už vpredu definované, pričom hydroxylová funkcia každej zlúčeniny vzorca (IX) sa konvenčnými metódami organickej chémie zbaví chrániacej skupiny a poskytuje zlúčeniny vzorca (I/b), zvláštny prípad zlúčenín vzorca (I):H kde R2, R3, R4 a X sú definované ako pre vzorec (I), pričom zlúčeniny (I/a) a (I/b) dohromady tvoria zlúčeniny podľa vynálezu a pokiaľ to je nutné, čistia sa tieto zlúčeniny pomocou konvenčnej rafinačnej techniky, ak je to žiaduce, môžu byť konvenčnou separačnou technikou rozdelené na svoje rôzne izoméry a pokiaľ sa to žiada, konvertované na ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
- 10. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že ako účinnú zložku obsahujú najmenej jednu zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 8, samotnú alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými inertnými netoxickými excipientmi alebo nosičmi.
- 11. Farmaceutické kompozície podľa nároku 10, obsahujúce najmenej jednu účinnú zložku podľa niektorého z nárokov 1 až 8, na použitie pri ošetrovaní rakoviny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0007823A FR2810321B1 (fr) | 2000-06-20 | 2000-06-20 | Nouveaux derives de podophyllotoxine carbamate et thiocarbamate, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR2001/001908 WO2001098307A1 (fr) | 2000-06-20 | 2001-06-19 | Derives de podophyllotoxine carbamate et thiocarbamate, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK682003A3 true SK682003A3 (en) | 2003-05-02 |
Family
ID=8851423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK68-2003A SK682003A3 (en) | 2000-06-20 | 2001-06-19 | Carbamate and thiocarbamate podophyllotoxin derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6878746B2 (sk) |
| EP (1) | EP1292597B1 (sk) |
| JP (1) | JP3909017B2 (sk) |
| KR (1) | KR100513575B1 (sk) |
| CN (1) | CN1191257C (sk) |
| AR (1) | AR028961A1 (sk) |
| AT (1) | ATE261975T1 (sk) |
| AU (2) | AU6919001A (sk) |
| BR (1) | BR0111854A (sk) |
| CA (1) | CA2413515C (sk) |
| CZ (1) | CZ2003172A3 (sk) |
| DE (1) | DE60102378T2 (sk) |
| DK (1) | DK1292597T3 (sk) |
| EA (1) | EA005200B1 (sk) |
| ES (1) | ES2217159T3 (sk) |
| FR (1) | FR2810321B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0301612A3 (sk) |
| MX (1) | MXPA02012570A (sk) |
| NO (1) | NO20026004L (sk) |
| PL (1) | PL359460A1 (sk) |
| PT (1) | PT1292597E (sk) |
| SK (1) | SK682003A3 (sk) |
| TR (1) | TR200400592T4 (sk) |
| WO (1) | WO2001098307A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200209639B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7087641B2 (en) * | 2002-03-28 | 2006-08-08 | Council Of Scientific & Industrial Research | 4β-1″-[(2″-substituted benzoyl) anilino]podophyllotoxin analogues useful as anticancer agents |
| FR2869035B1 (fr) | 2004-04-16 | 2006-07-14 | Pierre Fabre Medicament Sa | Derives (poly)aminoalkylaminoacetamide d'epipodophyllotoxine leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique comme agent anticancereux |
| KR101975843B1 (ko) * | 2008-05-23 | 2019-05-09 | 더 유니버시티 오브 브리티쉬 콜롬비아 | 리포좀 나노입자에 사용하기 위한 변형된 약물 |
| FR2935143B1 (fr) | 2008-08-19 | 2010-12-03 | Pf Medicament | Nouveaus derives (poly)aminoalkylaminoalkylamides, alkyl-urees, ou alkyl-sulfonamides d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation et leur application en therapeuthique comme agent cancereux |
| JP2013530993A (ja) | 2010-07-02 | 2013-08-01 | アンジオケム インコーポレーテッド | 治療用コンジュゲートのための短く且つｄ−アミノ酸を含有するポリペプチドおよびその使用 |
| CN107964014A (zh) * | 2017-10-28 | 2018-04-27 | 兰州大学 | 一种邻硝基芳酰化衍生物类化合物、制备方法及其应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES319647A1 (es) * | 1964-11-18 | 1966-08-01 | Sandoz Ag | Procedimiento para la preparaciën de derivados de la podofilotoxina |
| JPH01117885A (ja) * | 1987-10-30 | 1989-05-10 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 新規ボドフィロトキシン誘導体及びその製造法 |
| US6566393B1 (en) * | 2002-06-21 | 2003-05-20 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Etoposide analogs and methods of use thereof |
-
2000
- 2000-06-20 FR FR0007823A patent/FR2810321B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-06-19 DE DE60102378T patent/DE60102378T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-19 KR KR10-2002-7017278A patent/KR100513575B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-19 WO PCT/FR2001/001908 patent/WO2001098307A1/fr not_active Ceased
- 2001-06-19 JP JP2002504263A patent/JP3909017B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-19 HU HU0301612A patent/HUP0301612A3/hu unknown
- 2001-06-19 EA EA200300029A patent/EA005200B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-19 AU AU6919001A patent/AU6919001A/xx active Pending
- 2001-06-19 DK DK01947525T patent/DK1292597T3/da active
- 2001-06-19 US US10/312,175 patent/US6878746B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-19 EP EP01947525A patent/EP1292597B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-19 MX MXPA02012570A patent/MXPA02012570A/es active IP Right Grant
- 2001-06-19 CN CNB018115497A patent/CN1191257C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-19 CZ CZ2003172A patent/CZ2003172A3/cs unknown
- 2001-06-19 AT AT01947525T patent/ATE261975T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-19 CA CA002413515A patent/CA2413515C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-19 TR TR2004/00592T patent/TR200400592T4/xx unknown
- 2001-06-19 PL PL01359460A patent/PL359460A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-06-19 PT PT01947525T patent/PT1292597E/pt unknown
- 2001-06-19 AU AU2001269190A patent/AU2001269190B2/en not_active Ceased
- 2001-06-19 ES ES01947525T patent/ES2217159T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-19 AR ARP010102898A patent/AR028961A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-19 SK SK68-2003A patent/SK682003A3/sk unknown
- 2001-06-19 BR BR0111854-4A patent/BR0111854A/pt not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-11-27 ZA ZA200209639A patent/ZA200209639B/en unknown
- 2002-12-13 NO NO20026004A patent/NO20026004L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9403840B2 (en) | (Poly) aminoacetamide derivatives of epipodophyllotoxin their process of preparation and their applications in therapeutics as anticancer agents | |
| SK682003A3 (en) | Carbamate and thiocarbamate podophyllotoxin derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6281198B1 (en) | 9-(3,5-dimethoxyphenyl)-5,8,8a,9-tetrahydrofuro-[3′,4′:6,7]naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-6(5aH)-one compounds | |
| KR20080032007A (ko) | 신규의 캄토테신 유도체 화합물, 그들의 제조 방법 및 상기화합물을 포함하는 약제학적 조성물 | |
| NZ523172A (en) | Carbamate and thiocarbamate podophyllotoxin derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing them | |
| US7144891B2 (en) | Benzo[b ]pyrano[3,2- h ]acridin-7-one cinnamate compounds | |
| EA014754B1 (ru) | Новые соединения - аналоги камптотецина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
| HK1055424B (en) | Carbamate and thiocarbamate podophyllotoxin derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing them | |
| HK1123047A (en) | Novel camptothecin analogues compounds, a method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds |