CZ2003172A3 - Karbamátové a thiokarbamátové deriváty podofylotoxinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem - Google Patents
Karbamátové a thiokarbamátové deriváty podofylotoxinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003172A3 CZ2003172A3 CZ2003172A CZ2003172A CZ2003172A3 CZ 2003172 A3 CZ2003172 A3 CZ 2003172A3 CZ 2003172 A CZ2003172 A CZ 2003172A CZ 2003172 A CZ2003172 A CZ 2003172A CZ 2003172 A3 CZ2003172 A3 CZ 2003172A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- branched
- linear
- formula
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 title description 4
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 title description 3
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 title description 3
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 3
- -1 cyano, nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 claims description 2
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRTOOLQOINXNHY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethylamino)ethanol Chemical compound CC(O)NCCN IRTOOLQOINXNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- JBOAFUNZKATPSG-UHFFFAOYSA-N C1OC=C(O1)C2=C(C=CC(=C2)[N+](=O)[O-])OC(=O)O Chemical compound C1OC=C(O1)C2=C(C=CC(=C2)[N+](=O)[O-])OC(=O)O JBOAFUNZKATPSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- LRUBQHQBMHCRBP-UHFFFAOYSA-N [(2,6-dimethoxyphenyl)-(1,3-dioxol-4-yl)-phenylmethyl] hydrogen carbonate Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)C(C2=CC=CC=C2)(C3=COCO3)OC(=O)O LRUBQHQBMHCRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEOKFHBWWJQIKU-ATXOEVEQSA-N [(5s,5as,8as,9r)-9-(3,5-dimethoxy-4-phenylmethoxycarbonyloxyphenyl)-8-oxo-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-5-yl] (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound COC1=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](OC(=O)OC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)[C@H]3[C@H]2C(OC3)=O)=CC(OC)=C1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OEOKFHBWWJQIKU-ATXOEVEQSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 1
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 description 1
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Karbamátové a thiokarbamátové deriváty podofylotoxinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových karbamátových a thiokarbamátových derivátů podofylotoxinu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických kompozic, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle vynálezu jsou deriváty podofylotoxinu, přírodního lignanu, který je znám pro své použití při ošetřování rakoviny. Jiné syntetické deriváty, jako etoposid a teniposid jsou běžně používány jako chemoterapeutické prostředky zejména při ošetřování plicní rakoviny malých buněk. Různé takové sloučeniny působí inhibováním katalytické aktivity topoisomerázy II.
U takových sloučenin byly prováděny různé modifikace, jako jsou modifikace popsané v patentových přihláškách JP 948782, WO 97/13776 a US 3,634,459. Nicméně požadavky terapie proti rakovině volají po neustálém vývoji nových protinádorových a c ytotoxických prostředků s cílem získávat léčiva, která jsou současně více účinná, více rozpustná a jsou lépe snášena.
Podstata vynálezu
Vedle té skutečnosti, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou nové, mají překvapující účinnost in vitro a in vivo, lepší než je dosud pozorovaná. Přihlašovatelem objevené sloučeniny mají tudíž vlastnosti, které je činí pro ošetřování rakovinných onemocnění zvlášť užitečné.
Konkrétněji se pak předložený vynález týká sloučenin vzorce (I):
kde
Ri představuje skupinu zvolenou z vodíku, lineárního nebo rozvětveného (C1-C6)alkylu, arylu, aryl-(Ci-C6)-alkylu, ve kterých alkylový podíl může být lineární nebo rozvětvený, heteroarylu, heteroaryl-(Ci-C6)-alkylu, ve kterém alkylový podíl může být lineární nebo rozvětvený, lineárního nebo rozvětveného (C1-C6)alkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, aryl-(Ci-C6)-alkoxykarbonylu, ve kterých alkoxylový podíl může být lineární nebo rozvětvený, heterocykloalkoxykarbonylu, lineárního nebo rozvětveného (Ci-C6)-alkylsulfonylu, arylsulfonylu, aryl-(Ci-C6)alkylsulfonylu, ve kterých alkylový podíl může být lineární nebo rozvětvený anebo skupinu fosfonovou,
R2 představuje atom kyslíku nebo atom síry,
R3 představuje atom vodíku, lineární nebo rozvětvenu (Ci-Ce)-alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo aryl-(Ci-C6)-alkylovou skupinu, ve které alkylový podíl může být lineární nebo rozvětvený,
X představuje lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)-alkylenovou skupinu,
R4 představuje skupinu zvolenou:
- z aminové skupiny, substituované případně jednou nebo dvěma identickými nebo rozdílnými skupinami lineárního nebo rozvětveného (Ci-C6)-alkylu, arylu, aryl(Ci-Ce)-alkylu, ve kterých alkylový podíl může být lineární nebo rozvětvený,
- ze skupiny vzorce -N(R3)-Xi-ORs, kde R3 je definováno jak zde uvedeno vpředu, X1 představuje lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)-alkylenovou skupinu a R5 představuje skupinu zvolenou z vodíku, lineárního nebo rozvětveného (C1-C6)alkylu, arylu, aryl-(Ci-C6)-alkylu, ve kterých alkylový podíl může být lineární nebo rozvětvený,
- ze skupiny vzorce -N(R3)-XrNR6R7, kde R3 a Xi jsou definovány jak je zde uvedeno vpředu a R6 a R7, které mohou být identické nebo různé, pak každé představuje skupinu zvolenou z vodíku, lineárního nebo rozvětveného (Ci-C6)alkylu, arylu, aryl-(Ci-C6)-alkylu, ve kterých alkylový podíl může být lineární nebo rozvětvený,
- ze skupiny hydroxy,
- z lineární nebo rozvětvené (Ci-C6)-alkoxylové skupiny,
- ze skupiny aryloxy,
- ze skupiny vzorce -O-X1-OR5, kde R5 a Xi jsou definovány jak je zde uvedeno vpředu,
- a ze skupiny vzorce -O-X1- NR6R7, kde R6l R7 a ΧΊ jsou definovány jak je zde uvedeno vpředu, dále jejich isomerů a adičních solí z nich s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo zásadou, kde ary! označuje skupinu volenou z fenylu, bifenylu, naftylu, dihydronaftylu, tetrahydronaftylu, indenylu, indanylu a benzocyklobutylu, přičemž každá z těchto skupin případně má jeden nebo více identických nebo rozdílných substituentů volených z halogenu, hydroxyskupiny, lineárního nebo rozvětveného (C1-C6)alkylu, lineárního nebo rozvětveného (Ci-C6)-alkoxylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-C6)-alkylaminoskupiny, di-(Ci-C6)-alkylaminoskupiny, ve kterých každý alkylový podíl může být lineární nebo rozvětvený, karboxylu, lineárního nebo rozvětveného (Ci-C6)alkoxykarbonylu, lineárního nebo rozvětveného (Ci-C6)-trihalogenalkylu, lineární nebo rozvětvené (Ci-Ce)-alkylkarbonyloxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (C1C6)-alkylkarbonylskupiny a aminokarbonylskupiny, ve které každý podíl amino je případně substituován jednou nebo dvěma identickými nebo různými, lineárními nebo rozvětvenými (Ci-C6)-alkylovými skupinami, ‘heteroaryl označuje aromatickou monocyklickou skupinu, aromatickou bicyklickou skupinu nebo bicyklickou skupinu, ve které je jeden kruh aromatický a druhý je částečně hydrogenovaný, z těchto skupin má každá v kruhu od 5 do 12 členů a v kruhovém systému obsahuje jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané z kyslíku,
dusíku a síry a s možností, že uvedený heteroaryl je případně substituován týmiž substituenty jako jsou ty, co jsou popisovány pro případ arylskupiny, 'cykloalkyl označuje monocyklickou nebo bicyklickou skupinu, která je nasycená nebo nenasycená, nemá však aromatický charakter, která obsahuje od 3 do 10 uhlíkových atomů a je případně substituována jednou nebo více identickými či rozdílnými skupinami volenými z halogenu, lineárního nebo rozvětveného (CiCe)-alkylu, lineárního nebo rozvětveného (Ci-C6)-trihalogenalkylu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-Cej-alkylaminoskupiny a di-(Ci-C6)-alkylaminoskupiny, ve kterých každý alkylový podíl může být lineární nebo rozvětvený.
heterocykloalkyl označuje cyklloalkylovou skupinu jak je definována shora, obsahující v kruhovém systému jeden nebo dva heteroatomy vybrané z kyslíku, dusíku a síry a uvedený heterocykloalkyl je případně substituován týmiž substituenty jako jsou ty, co jsou popisovány pro případ cykioalkylskupiny.
Jako isomery jsou míněny enantiomery a diastereoisomery.
Bez toho, že by to mělo představovat omezení, mohou být mezi farmaceuticky přijatelnými kyselinami zmíněny kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina malonová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina glutarová, kyselina fumarová, kyselina hroznová, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina šťavelová, kyselina methansulfonová, kyselina kafrová atd.
Jako farmaceuticky přijatelné zásady, aniž by to představovalo omezení mohou být zmíněny hydroxid sodný, hydroxid draselný, triethylamin, íerc-butylamin atd.
Preferovaným substituentem Ri podle vynálezu je vodíkový atom.
Preferovaným substituentem R2 podle vynálezu je kyslíkový atom.
Při velmi výhodném provedení jsou preferovanými sloučeninami vynálezu sloučeniny vzorce (I), kde X představuje lineární (C2-C4)-alkylenovou skupinu.
Podle vynálezu preferovanými substituenty R3 jsou vodíkový atom a lineární nebo rozvětvená (Ci-C6)-alkylskupina.
Podle výhodného provedení vynálezu, preferovanými sloučeninami vynálezu jsou sloučeniny vzorce (I), kde R4 představuje skupinu volenou :
• z aminové skupiny, substituované případně jednou nebo dvěma identickými nebo rozdílnými skupinami lineárního nebo rozvětveného (Ci-Ce)-alkylu, • ze skupiny vzorce -N(R3)-X1-OR5, v níž R3 představuje vodíkový atom nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-Ce)-alkylskupinu a R5a X, jsou definovány jako u vzorce (I), • a ze skupiny vzorce -O-X1-OR5, v níž X1 a R5 jsou definovány jako u vzorce (I).
U zvlášť výhodného provedení jsou preferovanými sloučeninami vynálezu sloučeniny vzorce (I) v němž R4 představuje skupinu -NíR^-XrORs nebo -O-Xr OR5, v níž R3 představuje vodíkový atom, X1 představuje lineární (C2-C4)-alkylenový řetězec a R5 představuje vodíkový atom.
Preferovanými sloučeninami vynálezu jsou:
(5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-c/j[1,3]dioxol-5-yl-2-(dimethylamino)ethyl(methyl)karbamát, (5S,5aS,8aft,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-ď|[1,3]dioxol-5-yl-2-(dímethylamino)ethyl(methyí)karbamát, (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-c/][1,3]dioxol-5-yl-3-(dimethylamino)propyl-karbamát, (5S,5aS,8aS,9/?)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-c/][1,3]dioxol-5-yl-2-(2-hydroxyethoxy)ethyl-karbamát, (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-c/][1,3]dioxol-5-yl-2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethylkarbamát, (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-c/][1,3]dioxol-5-yl-2-(dimethylamino)ethyl-karbamát.
Isomery a adiční soli preferovaných sloučenin s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo zásadou tvoří integrální součást vynálezu.
Předložený vynález zahrnuje také způsob přípravy sloučenin vzorce (I) a tento způsob je charakterizován tím, že se v něm jako výchozí látka používá sloučenina vzorce (II)
která se v zásaditých podmínkách podrobí:
- buď působení sloučeniny vzorce (III):
R'i-X (III), v němž Ri představuje skupinu zvolenou z lineárního nebo rozvětveného (Ci-Ce)alkylu, arylu, aryl-(Ci-C6)-alkylu, ve kterých alkylový podíl může být lineární nebo rozvětvený, heteroarylu, heteroaryl-(C1-C6)-alkylu, ve kterém alkylový podíl může být lineární nebo rozvětvený, lineárního nebo rozvětveného (Ci-C6)-alkylkarbonylu, arylkarbonylu, aryl-(Ci-C6)-alkylkarbonylu, ve kterých alkylový podíl může být lineární nebo rozvětvený, heterocykloalkykarbonylu, lineárního nebo rozvětveného (Ci-C6)alkylsulfonylu, arylsulfonylu, aryl-(Ci-C6)-alkylsulfonylu, ve kterých alkylový podíl může být lineární nebo rozvětvený a X představuje atom vodíku nebo atom halogenu, za vzniku sloučeniny vzorce (IV/A):
MeO ♦ ··«· ·· · ♦ · ···· • · · · · · · · · · • · · · · ··· kde R'-i je jak je zde již vpředu definováno,
- nebo působení sloučeniny vzorce (V):
G - L (V), v němž G představuje konvenční chránící skupinu pro hydroxylové funkce a L představuje v organické chemii obvyklou odcházející skupinu, za vzniku sloučeniny vzorce (IV/B):
kde G je jak je zde již vpředu definováno, přičemž sloučeniny vzorců (IV/A) a (IV/B) tvoří dohromady sloučeniny vzorce (IV):
kde T představuje skupinu R'i nebo G, jak jsou zde již vpředu definovány, a tato sloučenina vzorce (IV) se v zásaditém prostředí podrobí reakci se sloučeninou vzorce (VI):
Ph-O-C(R2)CI (VI), kde Ph představuje případně substituovanou fenylovou skupinu a R2 představuje atom kyslíku nebo atom síry, za vzniku sloučeniny vzorce (VII):
«··«· ·· · ······ • · · · · · · ·· · • · ··· ·*·· • · · · ·· · · · * · ··
kde T, Ph a R2 jsou jak zde již vpředu definováno, a tato sloučenina vzorce (VII) se v zásaditém prostředí podrobí reakcí se sloučeninou vzorce (Vlil):
R4-X-NH-R3 (Vlil), kde R4, R3 a X jsou definovány jako pro vzorec (I), '* za vzniku příslušných sloučeninyvzorce (l/a), zvláštní případ sloučenin vzorce (I) nebo sloučenin vzorce (IX) podle toho, zda T představuje skupinu Rj nebo skupinu
(l/a)
kde Rj, G, R2, R3, R4 a X jsou, jak zde již vpředu definováno,
hydroxylová funkce každé sloučeniny vzorce (IX) se konvenčními metodami organické chemie zbaví chránící skupiny a poskytuje sloučeniny vzorce (l/b), zvláštní případ sloučenin vzorce (I):
kde R2, R3, R4a Xjsou definovány jako pro vzorec (I), přičemž sloučeniny (l/a) a (l/b) dohromady tvoří sloučeniny podle vynálezu a pokud to je nutné, čistí se tyto sloučeniny pomocí konvenční rafinační techniky, je-li to žádoucí, mohou být konvenční separační technikou rozděleny na své různé isomery a pokud se to žádá konvertovány na jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo zásadou.
Sloučeniny vzorců (II), (V), (VI) a (Vlil) jsou buď komerčně dostupné sloučeniny nebo se získávají konvenčními metodami organické syntézy.
Sloučeniny vzorce (I) vykazují zvláště cenné protinádorové vlastnosti. Mají proti řadám buněk myších a lidských nádorů vynikající cytotoxicitu in vitro a jsou účinné in vivo. Charakteristické vlastnosti těchto sloučenin je opravňují, aby byly jako protinádorové prostředky terapeuticky využívány.
Předkládaný vynález se týká také farmaceutických kompozic obsahujících jako účinnou složku nejméně jednu ze sloučenin vzorce (I), jejího optického isomeru nebo adiční soli z ní s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo zásadou, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými, inertními, netoxickými excipienty nebo nosiči.
Mezi kompozicemi podle vynálezu mohou být zejména zmíněny zvláště ty, které jsou vhodné pro orální, parenterální (intravenozní, intramuskulární nebo subkutánní), per- či transkutánní, nazální, rektální, perlingvální, okulámí nebo
respirační aplikaci a zejména tablety nebo dražé, sublingvální tablety, měkké želatinové kapsle, tvrdé želatinové kapsle, čípky, krémy, masti, dermální gely, preparáty k injekcím a k pití, aerosoly, oční nebo nosní kapky atd.
Užitečná dávka kolísá podle věku a hmotnosti pacienta, cesty podávání, povahy a vážnosti onemocnění a aplikace přidružených ošetření a je v rozsahu od 0,5 do 500 mg denně při jednom nebo více podávání.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady vynález objasňují, avšak žádným způsobem jej neomezují. Použité výchozí látky jsou buď známými produkty nebo jsou produkty připravenými podle známých postupů.
Preparace 1:
(5S,5aS,8aS,9/?)-9-(4-{[(benzyloxy)karbonyl]oxy}-3,5-dimethoxyfenyl)-8-oxo5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl-4-nitrofenylkarbonát
Krok 1:
4-[(5R, 5aS, 8aS, 9S)-9-hydroxy-6-oxo-5,5a, 6,8,8a, 9-hexahydrofuro[34 ':6,7]nafto[2,3d][ 1,3]dioxol-5-yl-2,6-dimethoxyfenyl-benzylkarbonát
0,55 mmol triethylaminu a 0,37 mmol benzyl-chlormravenčanu bylo postupně přidáno k roztoku 0,25 mmol (5R,5aS,8aS,9S)-9-hydroxy-5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)5,8,8a,9-tetrahydrofuro[3\4':6,7]nafto[2,3-ď][1,3]dioxol-6(5aH)-onu v 10 ml bezvodého dichlormethanu při 0 °C pod argonem. Po míchání 1 hodinu byla reakční směs promyta vodou. Organická fáze byla potom vysušena, filtrována a poté za sníženého tlaku zkoncentrována. Chromatografie na silikagelu (cyklohexan / ethylacetát, 60 : 40) umožnila, že byl izolován očekávaný produkt.
·· · 4 · ·
Krok 2:
(5S, 5aS, 8aS, 9R)-9-(4-{[(benzyloxy)karbonyl]oxy}-3,5-dimethoxyfenyl)-8-oxo5,5a, 6,8,8a, 9-hexahydrofuro[34 26,7Jnafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl-4-nitrofenylkarbonát
0,155 mmol bezvodého pyridinu bylo přidáno k roztoku 1,71 mmol p-nitrofenylchlormravenčanu v 5 ml bezvodého dichlormethanu. V reakční směsi se vytvořil bílý precipitát. Potom byl pod argonem po kapkách přidáván roztok 0,502 mmol v kroku 1 získané sloučeniny v 5 ml dichlormethanu. Při okolní teplotě bylo 45 minut mícháno a potom bylo do reakční směsi nalito 15 ml vody. Organická fáze byla promyta vodou, vysušena nad MgSO4, filtrována a za sníženého tlaku zkoncentrována. Chromatografie na silikagelu (cyklohexan / ethyl-acetát, 4:1) umožnila, že byl izolován očekávaný produkt. Bod tání - 125-130 °C
Příklad 1 (5S,5aS,8aS,9/?)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8s8a,9hexahydrofuro[3';4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl-2-(dimethylamino)ethyl(methyl )-karbamát
Krok 1
4~[(5R,5aS,8aS,9S)-9-({[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]-karbonyl}oxy)-6-oxo5,5a, 6,8,8a, 9-hexahydrofuro[34 ':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yf]-2,6-dimethoxyfenyl-benzylkarbonát
0,228 mmol Ν,Ν,Ν'-trimethylethylendiaminu a 0,228 mmol triethylaminu bylo při okolní teplotě, pod argonem, postupně přidáno k roztoku 0,171 mmol sloučeniny z preparace 1 v 5 ml bezvodého dichlormethanu. Po jednohodinovém míchání byla reakční směs hydrolyzována. Na to byla organická fáze promyta vodou, potom vysušena nad MgSCU, filtrována a za sníženého tlaku zkoncentrována. Chromatografie na silikagelu (dichlormetan / methanol, 97 : 3) umožnila, že byl izolován očekávaný produkt. Bod tání - 102-103 °C
9· 9 99 ·»··
9 99 9 9 · · · · » ·
9 9 • · · 9 9 9 9
999 99 99
Krok 2 (5S, 5aS, 8aS, 9R)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-8-oxo-5,5a, 6,8,8a, 9-hexahydrofuro[3',4':6,7Jnafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl-2-(dimethylamino)ethyl(methyl)-karbamát %-ní palladium na uhlí (90,8 mg) bylo přidáno k roztoku 0,138 mmol sloučeniny získané v kroku 1 v 8 ml ethyl-acetátu. Reakční směs byla 1 hodinu 45 minut míchána v atmosféře vodíku a potom filtrována přes Celit, aby se odstranil katalyzátor. Filtrát byl pak za sníženého tlaku zkoncentrován. Surový zbytek byl chromatografován na silikagelu (dichlormetan I methanol, 96 ; 4) a tak bylo možné izolovat očekávaný produkt. Bod tání = 184-18G°C. Hmotnostní spektrum (ES / MS): m/z = 529[M + Hf, 551 [M + Naf.
Příklad 2 (5S,5aS,8a/?)9R)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofurotS^^ejlnaftotŽ.S-ďHI.Sldioxol-S-yl-Ž-tdimethylaminoJethyKmethyl)karbamát
Krok 1
4-[(5R, 5aR, 8aS, 9S)-9-({[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]-karbonyl}oxy)-6-oxo5,5a, 6,8,8a, 9-hexahydrofuro[3', 4 ':6,7]nafto[2,3-d][ 1,3]dioxol-5-yl]-2,6-dimethoxyfenyl-benzylkarbonát
0,184 mmol Ν,Ν,Ν'-trimethylethylendiaminu a 0,184 mmol triethylaminu bylo postupně přidáno k roztoku 0,141 mmol sloučeniny z preparace 1 ve 4 ml bezvodého dichlormethanu. Po 2 hodinách 30 minutách míchání při okolní teplotě pod argonem, byly k reakční směsi přidány 3 ml tetrahydrofuranu a 1 M roztok tetrabutylamoniumfluoridu (0,285 mmol) v tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách reakce bylo přidáno 0,3 mmol tetrabutylamonium-fluoridu. 3 hodiny 30 minut bylo uskutečňováno míchání a reakční směs byla pak nalita do vody (15 ml) a zředěna dichlormethanem (10 ml). Vodná fáze byla extrahována dichlormethanem a spojené organické fáze byly promyty s vodou a nasyceným vodným roztokem NaCI a potom vysušeny nad MgSO4, filtrovány a za sníženého tlaku zkoncentrovány. Chromatografie na silikagelu ·· ·· ·· · ··· ···· · · * · · · • ·· · · · · ·
(dichlormethan / methanol, 97 : 3) umožnila, že byl izolován očekávaný produkt.
Hmotnostní spektrum (DIC / NH3): m/z = 663 [M + H]+.
Krok 2 (5S,5a S, 8aR, 9R)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-8-oxo-5,5a, 6,8,8a, 9-hexahydrofuro[3', 4 ':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl-2-(dimethylamino)ethyl(methyl)karbamát
Produkt byl získán podle postupu uvedeného v kroku 2 v příkladu 1 a jako substrát byla použita sloučenina získaná shora v kroku 1. Hmotnostní spektrum (DIC/NH3): m / z = 529 [M + H]\
Příklad 3 (5S,5aS,8aS,9/?)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-f/][1,3]dioxol-5-yl-3-(dimethylamino)propylkarbamát
Produkt byl získán podle postupu uvedeného v příkladu 1, v kroku 1 a 2, za použití dimethylaminopropylaminu jako reagentu v kroku 1 namísto Ν,Ν,Ν'-trimethylethylendiaminu. [a]D (CHCI3) = -23°, hmotnostní spektrum (DIC / NH3): m / z = 529 [M + H]\
Příklad 4 (5S,5aS,8aS,9/?)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-tfj[1,3]dioxol-5-yl-2-(2-hydroxyethoxy)ethyl-karbamát,
Produkt byl získán podle postupu uvedeného v příkladu 1, v kroku 1 a 2, za použití 2-aminoethoxyethanolu jako reagentu v kroku 1 namísto Ν,Ν,Ν'-trimethyl· ethylendiaminu. Hmotnostní spektrum (DIC / NH3): m /z = 683 [Μ + NH4]+.
Příklad 5 (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydro-furo[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl-2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethylkarbamát,
Produkt byl získán podle postupu uvedeného v příkladu 1, v kroku 1 a 2, za použití 2aminoethylaminoethanolu jako reagentu v kroku 1 namísto Ν,Ν,Ν’-trimethylethylendiaminu.
Příklad 6 (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3 ',4 :6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl-2-(dimethylamino)ethyl-karbamát.
Produkt byl získán podle postupu uvedeného v příkladu 1, v kroku 1 a 2, za použití dimethylaminoethylaminu jako reagentu v kroku 1 namísto Ν,Ν,Ν’-trimethylethylendiaminu.
FARMAKOLOGICKÁ STUDIE SLOUČENIN PODLE VYNÁLEZU
Příklad 7
Aktivita in vitro
Sloučeniny podle vynálezu byly testovány na různých lidských a myších buněčných liniích:
- myší leukemie L1210,
- epidermoidální karcinom A-431,
- plicní nemalobuněčný karcinom A549,
- plicní karcinom malých buněk H69,
- karcinom tlustého střeva HT29,
- epidermoidální bukální karcinom KB-3-1.
• ·· · *· ·· ·· · ·· ···· · » · · ·· • ·· · · · · · • · ··· · · ·· · ή κ ······ · · • ···· ·· ·· ··· ··
Buňky byly kultivovány v kompletním RPMI 1640 kultivačním mediu obsahujícím 10 % fetálního telecího séra, 2 mM glutaminu, 50 jednotek / ml penicilinu, 50 μ9 / ml strepromycinu a 10 mM Hepes, pH 7,4. Buňky byly rozmístěny na mikrodesky a byly vystaveny cytotoxickým sloučeninám ve čtyřech zdvojených periodách, to jest 48 hodin nebo 96 hodin. Počet životaschopných buněk byl kvantifikován kolorimetrickým esejem, Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael a spol., Cancer Res. 47, 936-942 (1987)). Výsledky jsou vyjádřeny jako IC50, cytotoxická koncentrace, která inhibuje proliferaci buněk z 50 %. Při těchto testech poskytuje sloučenina z příkladu 6 tyto hodnoty IC50:
IC50 (μΜ)
| L1210 | A-431 | A549 | H69 | HT29 | KB-3-1 | |
| Příklad 6 | 0,038 | 0,071 | 0,046 | 0,096 | 0,121 | 0,085 |
Příklad 8
Účinek na buněčný cyklus
Buňky L1210 byly inkubovány 21 hodin při 37°C v přítomnosti testovaných sloučenin o různých koncentracích. Potom byly buňky zafixovány za použití 70 % (obj./obj.) ethanolu, dvakrát promyty v PBS a inkubovány 30 minut při 20°C v PBS, které obsahuje 100 μ9 / ml RNAsy a 50 μ9 / ml propidium jodidu. Výsledky jsou vyjádřeny jako procentický obsah buněk, které se akumulovaly v G2+M fázi po 21 hodinách ve srovnání s kontrolou (kontrola: 20 %). Při koncentraci 100 nM přivodí sloučenina z příkladu 6 v G2+M fázi po 21 hodinách 86 %-ní akumulaci buněk.
Příklad 9
Aktivita in vivo * Protinádorová aktivita sloučenin na leukémii P388
Řada P388 (myší leukemie) byla dodána od National Cancer Institute (Frederick, USA). Nádorové buňky (106 buněk) byly v den 0 naočkovány do peritoneální dutiny samic BDF1 myší (Iffa-Credo, Francie) o hmotnosti od 18 g do 20 g (skupiny po 6 zvířatech). Produkty byly podávány intravenozní cestou v den 1. Protinádorová aktivita se vyjadřuje jako % T/C:
• ·· ·
Střední doba přežití ošetřených zvířat % T/C = -- x WO
Střední doba přežití kontrolních zvířat
Sloučenina z příkladu 6 je vůči leukémii P388 aktivní a vyvolává T/C 203 % při 6,25 mg/kg.
• Protinádorová aktivita sloučenin na Lewisův plicní karcinom:
Lewisův plicní karcinom (LLC) je tuhý nádor, který se spontánně objevuje v plicích C57B1/6 myši a vytrvává při následných transplantacích fragmentů subkutánní cestou. LLC byl získán od Division of Cancer Treatment, Tumor Repository, National Cancer Institute, Frederick, MD, USA. Myši, které byly 4 až 6 týdnů staré, byly získány od Iffa Credo (Lyon, Francie) a na začátku experimentu měly hmotnost od 20 g do 22 g.
První den experimentu (D 0) byly odstraněny nádory a nařezány na fragmenty přibližně o 30 mg, které byly bezprostředně subkutánní cestou transplantovány do B6D2F1 myší. Myši, kterým byly fragmenty implantovány, byly náhodně rozděleny na ošetřované skupiny a kontrolní skupinu (7 zvířat na skupinu).
Parametrem užívaným pro zhodnocení protinádorové aktivity je vzrůst doby přežití. Kromě toho počet přeživších zvířat v každé skupině byl počítán na konci experimentu v den 90.
Produkty byly podávány podle níže uvedeného rozvrhu. Výsledky jsou vyjadřovány jako T/C, vypočtené stejným, způsobem jako v předcházejícím testu:
| Produkt | Dávka (mg/kg) | Cesta | Rozvrh | T/C % | Přeživší D 90 |
| Příklad 1 | 25 | intravenozně | D4, 8, 12 | 165 | 1/7 |
| Příklad 6 | 3,12 | intravenozně | D4, 8, 12 | 168 | 1/7 |
Příklad 10
Farmaceutická kompozice : injekční roztok
Sloučenina z příkladu.....................................................10 mg
Destilovaná voda pro injekční preparáty........................25 ml • φφφφ ·· · φ φ ···· φ φ · φ φ · φ φφ φ
Claims (11)
- 7χΟ 2PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučeniny vzorce (I);kdeRi představuje skupinu zvolenou z vodíku, lineárního nebo rozvětveného (Ci-C6)alkylu, arylu, aryl-(Ci-C6)-alkylu, ve kterém alkýlový podíl může být lineární nebo rozvětvený, heteroarylu, heteroaryl-(Ci-C6)-alkylu, ve kterém alkýlový podíl může být lineární nebo rozvětvený, lineárního nebo rozvětveného (C1-C6)alkoxykarbonylu, aryloxykarbonylu, aryl-(Ci-C6)-alkoxykarbonylu, ve kterém alkoxylový podíl může být lineární nebo rozvětvený, heterocykloalkoxykarbonylu, lineárního nebo rozvětveného (Ci-C6)-alkylsulfonylu, arylsulfonylu, aryl-(Ci-C6)alkylsulfonylu, ve kterém alkýlový podíl může být lineární nebo rozvětvený anebo skupinu fosfonovou,R2 představuje atom kyslíku nebo atom síry,R3 představuje atom vodíku, lineární nebo rozvětvenu (Ci-Ce)-alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo aryl-(Ci-C6)-alkylovou skupinu, ve které alkýlový podíl může být lineární nebo rozvětvený,X představuje lineární nebo rozvětvenou (Ci-C6)-alkylenovou skupinu,R4 představuje skupinu zvolenou:- z aminové skupiny, substituované případně jednou nebo dvěma identickými nebo rozdílnými skupinami lineárního nebo rozvětveného (Ci-Ce)-alkylu, arylu a aryl(Ci-Ce)-alkylu, ve kterém alkýlový podíl může být lineární nebo rozvětvený, • ·- ze skupiny vzorce -N(R3)-Xi-OR5) kde R3 je definováno jak je zde uvedeno vpředu, Xi představuje lineární nebo rozvětvenou (Ch-Cej-alkylenovou skupinu a R5 představuje skupinu zvolenou z vodíku, lineárního nebo rozvětveného (CiCe)- alkylu, arylu, aryl-(Ci-C6)-alkylu, ve kterém alkylový podíl může být lineární nebo rozvětvený,- ze skupiny vzorce -N(R3)-X1-NR6R7, kde R3 a Xi jsou definovány jak je zde uvedeno vpředu a každé R6 a R7, které mohou být identické nebo různé, představuje skupinu zvolenou z vodíku, lineárního nebo rozvětveného (Ci-C6)alkylu, arylu, aryl-(Ci-C6)-alkylu, ve kterém alkylový podíl může být lineární nebo rozvětvený,- ze skupiny hydroxylové,- z lineární nebo rozvětvené (Ci-C6)-alkoxylové skupiny,- ze skupiny aryloxy,- ze skupiny vzorce -Ο-Χτ-ORs, kde R5 a Xt jsou definovány jak je zde uvedeno vpředu,- a ze skupiny vzorce -O-Xi-NR6R7, kde R6, R7 a Xi jsou definovány jak je zde uvedeno vpředu, dále jejich isomerů a jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo zásadou, kde 'aryl označuje skupinu volenou z fenylu, bifenylu, naftylu, dihydronaftylu, tetrahydronaftylu, indenylu, indanylu a benzocyklobutylu, přičemž každá z těchto skupin má případně jeden nebo více identických nebo rozdílných substituentů volených z halogenu, hydroxyskupiny, lineárního nebo rozvětveného (Ci-C6)alkylu, lineárního nebo rozvětveného (Ci-C6)-alkoxylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-C6)-alkylaminoskupiny, di-(Ci-C6)-alkylaminoskupiny, ve které každý alkylový podíl může být lineární nebo rozvětvený, karboxylu, lineárního nebo rozvětveného (C1-C6)alkoxykarbonylu, lineárního nebo rozvětveného (C-i-C6)-trihalogenalkylu, lineární nebo rozvětvené (Ci-C6)-alkylkarbonyloxyskupiny, lineární nebo rozvětvené (C1C6)-alkylkarbonylskupiny a aminokarbonylskupiny, ve které každý podíl amino je případně substituován jednou nebo dvěma identickými nebo různými, lineárními nebo rozvětvenými (Ci-C6)-alkylovými skupinami, heteroaryl označuje aromatickou monocyklickou skupinu, aromatickou bicyklickou skupinu nebo bicyklickou skupinu, ve které je jeden kruh aromatický a druhý je částečně hydrogenovaný, přičemž každá z takových skupin má v kruhu od 5 do 12 členů a v kruhovém systému obsahuje jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané z kyslíku, dusíku a síry, přičemž uvedený heteroaryl je případně substituován týmiž substituenty jako jsou takové, jako jsou popisovány pro případ arylskupiny, 'cykloalkyl označuje monocyklickou nebo bicyklickou skupinu, která je nasycená nebo nenasycená, nemá však aromatický charakter, která obsahuje od 3 do 10 uhlíkových atomů a je případně substituována jednou nebo více identickými či rozdílnými skupinami volenými z halogenu, lineárního nebo rozvětveného (CiCe)-alkylu, lineárního nebo rozvětveného (CrCeJ-trihalogenalkylu, hydroxyskupiny, aminoskupiny, lineární nebo rozvětvené (Ci-C6)-alkylaminoskupiny a di(Ci-C6)-alkylaminoskupiny, ve kterých každý alkylový podíl může být lineární nebo rozvětvený.'heterocykloalkyl označuje cyklloalkylovou skupinu jak je definována shora, obsahující v kruhovém systému jeden nebo dva heteroatomy vybrané z kyslíku, dusíku a síry a uvedený heterocykloalkyl je případně substituován týmiž substituenty jako jsou ty, co jsou popisovány pro případ cykloalkylskupiny.'isomery znamenají enantiomery a diastereoisomery.
- 2. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde Ri představuje vodíkový atom, jejich isomery a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo zásadou.
- 3. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde R2 představuje kyslíkový atom, jejich isomery a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo zásadou.
- 4. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde X představuje (C2-C4)alkylenovou skupinu, jejich isomery a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo zásadou.
- 5. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde R3 představuje vodíkový atom nebo lineární či rozvětvenou (Ci-Ce)-alkylovou skupinu, jejich isomery a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo zásadou.
- 6. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde R4 představuje skupinu zvolenou:• z aminové skupiny, substituované jednou nebo dvěma identickými nebo rozdílnými skupinami lineárního nebo rozvětveného (Ci-C6)-alkylu, • ze skupiny vzorce -N(R3)-Xi-ORs, v níž R3 představuje vodíkový atom nebo lineární nebo rozvětvenou (Ci-Ce)-alkylskupinu a Rs a Xi jsou definovány jako u vzorce (I), • a ze skupiny vzorce -O-X1-OR5, v níž X1 a R5 jsou definovány jako u vzorce (I), jejich isomery a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo zásadou.
- 7. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1 nebo nároku 6, kde R4 představuje skupinu -N(R3)-Xi-OR5 nebo -O-X1-OR5, v níž R3 představuje vodíkový atom, X1 představuje lineární (C2-C4)-alkyIenový řetězec a R5 představuje vodíkový atom, jejich isomery a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo zásadou.
- 8. Sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kterými jsou:(5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl-2-(dimethylamino)ethyl(methyl)karbamát, (5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-ď|[1,3]dioxol-5-yl-2-(dimethylamino)ethyl(methyl)karbamát, (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-cfj[1,3]dioxol-5-yl-3-(dimethylamino)propyl-karbamát, (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl-2-(2-hydroxyethoxy)ethyl-karbamát, • · · · (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-ď|[1,3]dioxol-5-yl-2-[(2-hydroxyethyl)arnino]ethylkarbamát, a (5S,5aS,8aS,9R)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyfenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9hexa-hydrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl-2-(dimethylamino)ethylkarbamát, a jejich isomery a také jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo zásadou.
- 9. Způsob přípravy sloučenin vzorce (I) vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina vzorce (II):která se v zásaditých podmínkách podrobí:- buď působení sloučeniny vzorce (III):R’rX (HI), v němž Ri představuje skupinu zvolenou z lineárního nebo rozvětveného (Οι-Οβ)alkylu, arylu, aryl-(Ci-Ce)-alkylu, ve kterém alkylový podíl může být lineární nebo rozvětvený, heteroarylu, heteroaryl-(Ci-C6)-alkylu, ve kterém alkylový podíl může být lineární nebo rozvětvený, lineárního nebo rozvětveného (Ci-C6)-alkylkarbonylu, arylkarbonylu, aryl-(Ci-C6)-alkylkarbonylu, ve kterém alkylový podíl může být lineární nebo rozvětvený, heterocykloalkykarbonylu, lineárního nebo rozvětveného (Ci-C6)alkylsulfonylu, arylsulfonylu a aryl-(Ci-C6)-alkylsulfonylu, ve kterém alkylový podíl může být lineární nebo rozvětvený, a X představuje atom vodíku nebo atom halogenu, za vzniku sloučeniny vzorce (IV/A):• ··φ· · · · *· ···· • · · · · ·· ·· · • · · · · · · · · • · · · · * · · · · · · · kde R'i je jak je zde již vpředu definováno,- nebo působení sloučeniny vzorce (V):G - L (V), v němž G představuje konvenční chránící skupinu pro hydroxylové funkce a L představuje v organické chemii obvyklou odcházející skupinu, za vzniku sloučeniny vzorce (IV/B):kde G je jak zde je již vpředu definováno, přičemž sloučeniny vzorců (IV/A) a (IV/B) tvoří dohromady sloučeniny vzorce (IV):(iv) kde T představuje skupinu Rj nebo G, jak jsou zde již vpředu definovány, a tato sloučenina vzorce (IV) se v zásaditém prostředí podrobí reakci se sloučeninou vzorce (VI):Ph-O-C(R2)CI (VI), kde Ph představuje případně substituovanou fenylovou skupinu a R2 představuje atom kyslíku nebo atom síry, za vzniku sloučeniny vzorce (VII):kde T, Ph a R2 jsou jak zde již vpředu definováno, a tato sloučenina vzorce (VII) se v zásaditém prostředí podrobí reakci se sloučeninou vzorce (Vlil):R4-X-NH-R3 (Vlil), kde R4, R3 a Xjsou definovány jako pro vzorec (I), ► · · · · · takže poskytne příslušné sloučeniny vzorce (l/a), zvláštní případ sloučenin vzorce (I) nebo sloučenin vzorce (IX) podle toho, zda T představuje skupinu R^ nebo skupinu G, (l/a) kde R'i, G, R2, R3, R4 a X jsou, jak je zde již vpředu definováno, přičemž hydroxylová funkce každé sloučeniny vzorce (IX) se konvenčními metodami organické chemie zbaví chránící skupiny a poskytuje sloučeniny vzorce (l/b), zvláštní případ sloučenin vzorce (I):kde R2, R3, R4a X jsou definovány jako pro vzorec (I), přičemž sloučeniny (l/a) a (l/b) dohromady tvoří sloučeniny podle vynálezu a pokud to je nutné, čistí se tyto sloučeniny pomocí konvenční rafinační techniky, je-li to žádoucí, mohou být konvenční separační technikou rozděleny na své různé isomery • 9 999 ·· · 9 9 · ·· 99 9 9 · 9 9 9 · · 99 9 9 9 9 9 9 9 9 ·99 999 99999999 99 999 99 99 a pokud se to žádá, konvertovány na jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo zásadou.
- 10. Farmaceutické kompozice vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahují nejméně jednu sloučeninu podle některého z nároků 1 až 8, samotnou nebo v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými inertními netoxickými excipienty nebo nosiči.
- 11. Farmaceutické kompozice podle nároku 10, obsahující nejméně jednu účinnou složku podle některého z nároků 1 až 8, k použití při ošetřováni rakoviny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0007823A FR2810321B1 (fr) | 2000-06-20 | 2000-06-20 | Nouveaux derives de podophyllotoxine carbamate et thiocarbamate, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003172A3 true CZ2003172A3 (cs) | 2003-05-14 |
Family
ID=8851423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003172A CZ2003172A3 (cs) | 2000-06-20 | 2001-06-19 | Karbamátové a thiokarbamátové deriváty podofylotoxinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6878746B2 (cs) |
| EP (1) | EP1292597B1 (cs) |
| JP (1) | JP3909017B2 (cs) |
| KR (1) | KR100513575B1 (cs) |
| CN (1) | CN1191257C (cs) |
| AR (1) | AR028961A1 (cs) |
| AT (1) | ATE261975T1 (cs) |
| AU (2) | AU6919001A (cs) |
| BR (1) | BR0111854A (cs) |
| CA (1) | CA2413515C (cs) |
| CZ (1) | CZ2003172A3 (cs) |
| DE (1) | DE60102378T2 (cs) |
| DK (1) | DK1292597T3 (cs) |
| EA (1) | EA005200B1 (cs) |
| ES (1) | ES2217159T3 (cs) |
| FR (1) | FR2810321B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0301612A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA02012570A (cs) |
| NO (1) | NO20026004L (cs) |
| PL (1) | PL359460A1 (cs) |
| PT (1) | PT1292597E (cs) |
| SK (1) | SK682003A3 (cs) |
| TR (1) | TR200400592T4 (cs) |
| WO (1) | WO2001098307A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200209639B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7087641B2 (en) * | 2002-03-28 | 2006-08-08 | Council Of Scientific & Industrial Research | 4β-1″-[(2″-substituted benzoyl) anilino]podophyllotoxin analogues useful as anticancer agents |
| FR2869035B1 (fr) | 2004-04-16 | 2006-07-14 | Pierre Fabre Medicament Sa | Derives (poly)aminoalkylaminoacetamide d'epipodophyllotoxine leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique comme agent anticancereux |
| KR101975843B1 (ko) * | 2008-05-23 | 2019-05-09 | 더 유니버시티 오브 브리티쉬 콜롬비아 | 리포좀 나노입자에 사용하기 위한 변형된 약물 |
| FR2935143B1 (fr) | 2008-08-19 | 2010-12-03 | Pf Medicament | Nouveaus derives (poly)aminoalkylaminoalkylamides, alkyl-urees, ou alkyl-sulfonamides d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation et leur application en therapeuthique comme agent cancereux |
| JP2013530993A (ja) | 2010-07-02 | 2013-08-01 | アンジオケム インコーポレーテッド | 治療用コンジュゲートのための短く且つｄ−アミノ酸を含有するポリペプチドおよびその使用 |
| CN107964014A (zh) * | 2017-10-28 | 2018-04-27 | 兰州大学 | 一种邻硝基芳酰化衍生物类化合物、制备方法及其应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES319647A1 (es) * | 1964-11-18 | 1966-08-01 | Sandoz Ag | Procedimiento para la preparaciën de derivados de la podofilotoxina |
| JPH01117885A (ja) * | 1987-10-30 | 1989-05-10 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 新規ボドフィロトキシン誘導体及びその製造法 |
| US6566393B1 (en) * | 2002-06-21 | 2003-05-20 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Etoposide analogs and methods of use thereof |
-
2000
- 2000-06-20 FR FR0007823A patent/FR2810321B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-06-19 DE DE60102378T patent/DE60102378T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-19 KR KR10-2002-7017278A patent/KR100513575B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-19 WO PCT/FR2001/001908 patent/WO2001098307A1/fr not_active Ceased
- 2001-06-19 JP JP2002504263A patent/JP3909017B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-19 HU HU0301612A patent/HUP0301612A3/hu unknown
- 2001-06-19 EA EA200300029A patent/EA005200B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-19 AU AU6919001A patent/AU6919001A/xx active Pending
- 2001-06-19 DK DK01947525T patent/DK1292597T3/da active
- 2001-06-19 US US10/312,175 patent/US6878746B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-19 EP EP01947525A patent/EP1292597B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-19 MX MXPA02012570A patent/MXPA02012570A/es active IP Right Grant
- 2001-06-19 CN CNB018115497A patent/CN1191257C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-19 CZ CZ2003172A patent/CZ2003172A3/cs unknown
- 2001-06-19 AT AT01947525T patent/ATE261975T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-19 CA CA002413515A patent/CA2413515C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-19 TR TR2004/00592T patent/TR200400592T4/xx unknown
- 2001-06-19 PL PL01359460A patent/PL359460A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-06-19 PT PT01947525T patent/PT1292597E/pt unknown
- 2001-06-19 AU AU2001269190A patent/AU2001269190B2/en not_active Ceased
- 2001-06-19 ES ES01947525T patent/ES2217159T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-19 AR ARP010102898A patent/AR028961A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-19 SK SK68-2003A patent/SK682003A3/sk unknown
- 2001-06-19 BR BR0111854-4A patent/BR0111854A/pt not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-11-27 ZA ZA200209639A patent/ZA200209639B/en unknown
- 2002-12-13 NO NO20026004A patent/NO20026004L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20110053967A1 (en) | (poly) aminoacetamide derivatives of epipodophyllotoxin their process of preparation and their applications in therapeutics as anticancer agents | |
| CZ2003172A3 (cs) | Karbamátové a thiokarbamátové deriváty podofylotoxinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice s jejich obsahem | |
| US6281198B1 (en) | 9-(3,5-dimethoxyphenyl)-5,8,8a,9-tetrahydrofuro-[3′,4′:6,7]naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-6(5aH)-one compounds | |
| KR20080032007A (ko) | 신규의 캄토테신 유도체 화합물, 그들의 제조 방법 및 상기화합물을 포함하는 약제학적 조성물 | |
| AU2002300268B2 (en) | New benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ523172A (en) | Carbamate and thiocarbamate podophyllotoxin derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH11506111A (ja) | スワインソニンの新規誘導体、それらの調製方法及び治療薬としてのそれらの使用 | |
| EA014754B1 (ru) | Новые соединения - аналоги камптотецина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
| HK1055424B (en) | Carbamate and thiocarbamate podophyllotoxin derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20090099252A1 (en) | Novel laulimalide analogues as therapeutic agents |