SK862000A3 - 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
SK862000A3
SK862000A3 SK86-2000A SK862000A SK862000A3 SK 862000 A3 SK862000 A3 SK 862000A3 SK 862000 A SK862000 A SK 862000A SK 862000 A3 SK862000 A3 SK 862000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyridazine
triazolo
pyrido
alkyl
compound
Prior art date
Application number
SK86-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK284046B6 (sk
Inventor
Ferrer Jordi Gracia
Crespo Ma Isabel Crespo
Noverola Armando Vega
Garcia Andres Fernandez
Original Assignee
Almirall Prodesfarma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Prodesfarma Sa filed Critical Almirall Prodesfarma Sa
Publication of SK862000A3 publication Critical patent/SK862000A3/sk
Publication of SK284046B6 publication Critical patent/SK284046B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových terapeuticky užitočných heterocyklických zlúčenín, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Súčasný stav techniky
Je známe, že inhibítory fosfodiesterázy 4 (PDE 4) sú vhodné na ošetrovanie zápalových a alergických procesov ako sú astma, nesteroidálne protizápalové gastrointestinálne poruchy vyvolané drogami a atopická dermatitída.
Európsky patentový spis číslo EP-A-85840 sa týka radu derivátov triazololoftalazínu všeobecného vzorca
ktoré sú vhodné ako anxiolytické činidlá.
Teraz sa s prekvapením zistilo, že zavedením pyridónového kruhu namiesto benzénového kruhu v uvedenej štruktúre sa získajú nové zlúčeniny, ktoré inhibujú cyklické fosfodiesterázy, obzvlášť typu cyklické fosfodiesterázy 4 a majú veľmi nízku emetickú aktivitu (10 až 100x menej aktívne ako rplipram pri znižovaní zvracania psov).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát 1, 2, 4 - triazolo [4 , 3 - b] pyrido [3 , 2 - d] pyridazínu všeobecného vzorca I
(I) kde znamená
R1 atóm vodíka alebo skupinu - (CH2)m -Y, kde m je číslo 0 až 4 a Y znamená skupinu alkylovú, halogénalkylová ( výhodne trifluórmetylovú), alkoxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovú, cykloalkylovú s 3 až 7 atómmi uhlíka, norbornylovú (výhodne 2-norbornylovú) alebo fenylalkenylovú alebo aromatickú skupinu (výhodne fenylovú aleobo pyridylovú skupinu), pričom aromatická skupina Y je prípade substituovaná jedným alebo niekoľkými atómmi halogénu,
R2 aromatickú skupinu (výhodne fenylovú, naftylovú alebo tienylovú skupinu), ktorá je prípade substituovaná jedným alebo niekoľkými atómmi halogénu, alebo skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, cykloalkoxyskupinou s 3 až 6 atómmi uhlíka, metyléndioxyskupinou, nitroskupinou, dialkylaminoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou a
R3 atóm vodíka alebo halogénu (výhodne chlóru) alebo skupinu alkylovú a jeho farmaceutický prijateľné soli.
Alkylovými, halogénalkylovými, alkenylovými alebo alkinylovými skupinami a podielmi, napríklad ako v prípade alkoxy - skupín, vo význame symbolu R1 až R3 vo všeobecnom vzorci I, sa mienia spravidla nižšie” skupiny s až 6 a najmä až 4 atómmi uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Príklady alkylových skupín a podielov sú skupiny metylová, etylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová, izoamylová alebo neopentylová skupina.
Ak má niektorá zo skupín symbolu R1 alebo R3 chirálny stred, vykazujú zlúčeniny všeobecného vzorca I optický izomerizmus a izoméry spadajú do rozsahu vynálezu.
Ako príklady skupín symbolu R1 sa uvádzajú vyššie uvedené alkylové skupiny, skupina cyklopropilová, cyklopropylmetylová, cyklobutylová, cyklobutylmetylová, cyklopentylová a cyklopentylmetylová skupina.
Ako príklady skupín symbolu R2 sa uvádzajú skupiny fenylová, 3-chlórfenylová, 4-chlórfenylová, 3-fluórfenylová, 4-fluórfenylová a 3-nitrofenylová.
Ako príklady skupín symbolu R3 sa uvádzajú atóm vodíka, skupina alkylová alebo atóm chlóru, výhodne v polohe 8 alebo 9.
Najvýhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú:
6-(4-fluórfenyl)-3-izobutyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]-pyridazín,
3-cyklopropylmetyl-6-(3-nitrofenyl)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyrido[3,2-d]pyridazín,
3-cyklopropyl-6-fenyl-1t2,4- triazolo-[4,3-b]-pyrido[3,2-d]pyridazín
3-cyklobutylmetyl-6-(3-nitrofenyl)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyrido[3,2-d]pyridazín.
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu spočíva v tom, že sa necháva reagovať hydrazid všeobecného vzorca II
HN-NH2
R2 kde R2 a R3 majú vyššie uvedený význam, s reaktívnym derivátom karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca III
HOOC - R1 (III) kde R1 má vyššie uvedený význam. Reaktívnym derivátom uvedenej karboxylovej kyseliny môže byť napríklad halogenid (výhodne chlorid), anhydrid alebo zmiešaný anhydrid.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako sú metylénchlorid, dioxán alebo tetrahydrofurán, v prítomnosti dusíkatej organickej zásady, naríklad trietylamínu a pri teplote -10 až + 60 °C. Pri reakcii sa vopred vytvára zodpovedajúci hydrazid všeobecného vzorca IV
kde R1, R2 a R3 majú vyššie uvedený význam. Suspenzia tohoto hydrazidu všeobecného vzorca IV v organickom rozpúšťadle, ako sú dioxán, tetrahydrofurán, izopropanol alebo n-butanol, sa zahrieva napríklad na teplotu varu rozpúšťadla na získanie zodpovedajúcej heterocyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Derivát hydrazínu všeobecného vzorca II sa môže pripravovať tak, že sa
1) necháva reagovať hydrazon všeobecného vzorca V
kde R2 a R3 majú vyššie uvedený význam a R4 znamená alkylovú skupinu, s fosforhalogenidom alebo s fosforoxyhalogenidom (výhodne s fosforoxychloridom) pri vytváraní medziproduktu všeobecného vzorca VI
(VI) kde R2 a R3 majú vyššie uvedený význam a X znamená atóm chlóru alebo brómu,
2) necháva sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VI s alkylkarbazátom (výhodne s terc.-butylkarbazátom) všeobecného vzorca VII
H2N - NH - COOR5 (VII) kde Rs znamená alkylovú skupinu pri získavaní derivátu alkoxykarbonylhydrazínu všeobecného vzorca VIII
(VIII) kde R2, R3 a R5 majú vyššie uvedený význam a
3) zlúčenina všeobecného vzorca VIII sa spracováva chlorovodíkom vbezvodnom rozpúšťadle ako je etanol.
Reakcia hydrazonu všeobecného vzorca V s halogenidom fosforu alebo oxyhalogenydom fosforu sa uskutočňuje v nadbytku reakčného činidla pri teplote 80 °C až 120 °C, potom sa nadbytok reakčného činidla odstráni a reakčná zmes sa vleje do studenej vody. Tak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VI.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca VI s alkylkarbazátom všeobecného vzorca VII na získanie zodpovedajúceho derivátu alkoxykarbonylhydrazínu všeobecného vzorca VIII sa uskutočňuje výhodne v prítomnosti organického rozpúšťadla ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, pri teplote 60 °C až do teploty varu reakčného prostredia.
Derivát alkoxykarbonylhydrazínu všeobecného vzorca VIII sa môže napríklad transformovať na derivát hydrazínu všeobecného vzorca II pri teplote miestnosti v roztoku nasýtenom chlorovodíkom.
Deriváty hydrazonu všeobecného vzorca V sú známe zlúčeniny, ktoré možno pripraviť zo zodpovedajúcej 2-acylnikotínovej kyseliny známymi, v literatúre opísanými spôsobmi.
Inhibícia cyklickej nukleotidovej fosfodiesterázy 4 zo sŕdc morčiat sa uskutočňuje na 96-jamkových mikrotitračných platniach spôsobom, ktorý opísal Verghese a kol. (Molecular Pharmacology 47, str. 1164 až 1171 (1995)). Výsledky týchto skúšok sú uvedené v tabuľke I.
Tabuľka I
Zlúčenina *
PDE4
ICso (μΜ)
A
0,3
0,2
0,7
0,2
0,1
109
112
113
0,04
0,7
0,2 * viď štruktúry v tabuľke II
Zlúčeninou A je 3-izobutyl-6-fenyl-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín (zlúčenina uvedená v európskom patentovom spise číslo EP-A-85840).
Ako je zrejmé z tabuľky I, sú zlúčeniny všeobecného vzorca I inhibítory cyklickej fosfodiesterázy, najmä inhibítory typu 4 cyklickej AMP fosfodiesterázy. Zlúčeniny sú taktiež schopné blokovať produkciu určitých prozápalových cytokínov, napríklad TNFa. Možno ich teda použiť na ošetrovanie alergických, zápalových a imunologických porúch, rovnako ako ochorení alebo stavov, pri ktorých by blokáda prozápalových cytokínov alebo selektívnej inhibície PDE 4 mohla byť užitočná.
K týmto chorobným stavom patria astma, reumatická artritída, osteoartritida, osteoporóza, poruchy tvorby kostí, glomerulonefritída, roztrúsená skleróza, Gravesova oftalmopatia, myasténia gravis, diabetes mellitus závislá na inzulíne, odhojovanie štepov, gastrointestinálne poruchy ako sú ulcerativ colitis alebo Crohnova choroba, septický šok, úzkostný respiračný syndróm dospelých a kožné choroby ako atopická dermatitída, kontaktná dermatitída, akútna dermatomyositída a lupienka.
Je možné ich použiť aj na zlepšenie cerebrovaskulárnej funkcie rovnako ako na liečenie ostatných chorôb súvisiacich s centrálnou nervovou sústavou, ako sú demencia, Alzheimerova choroba, depresie a ako nootropické činidlá.
Zlúčeniny sú podľa vynálezu tiež priaznivé pri podávaní v kombinácii s inými drogami, ako sú steroidy a imunodepresívne činidlá, ako cyklosporín A, rapamycín alebo blokátory receptorov T-buniek. V tomto prípade umožňuje podávanie zlúčenín podľa vynálezu znížiť dávky ostatných drog, čím sa bráni néžiadúcim vedľajším účinkom spojených ako so steroidmi tak s imunosupresantmi.
Zlúčeniny podľa vynálezu preukázali taktiež svoju účinnosť pri blokovaní, po preventívnej alebo kúratívnej liečbe, erozívnych a ulcerogenických javov, vyvolaných radom etiologických činidiel, ako sú protizápalové drogy (steroidné alebo nesteroidné protizápalové činidlá), stres, amónia, etanol a koncentrované kyseliny. Možno ich použiť samostatne alebo v kombinácii s antacídmi a/alebo antisekrečnými drogami pri preventívnej alebo kúratívnej liečbe gastrointestinálnych patológií, ako sú drogami vyvolané vredy, peptické vredy, vredy súvisiace s H. Pylori, esofagitis a gastroesofageálne ochorenie, pri ktorom sa obsah žalúdka vracia do pažeráka.
Je možné ich použiť taktiež na liečenie patologických javov, kde je poškodenie buniek alebo tkaniva vyvolané stavmi, ako je anoxia alebo produkcia nadbytku voľných radikálov. Príklady takýchto priaznivých účinkov sú ochrana srdcového tkaniva po oklúzii koronárnej artérie alebo predĺženie životnosti buniek a tkaniva pridávaním zlúčenín podľa vynálezu na uchovávanie roztokov určených na uloženie transplantačných orgánov alebo tekutín ako je krv alebo spermie. Taktiež sú užitočné aj pri regenerácii tkaniva a hojení rán.
Vynález sa týka aj heterocyklicej zlúčeniny všeobecného vzorca I na použitie pri spôsoboch ošetrenia ľudských alebo zvieracích tiel liečením, najmä na použitie ako inhibítorov PDE 4 alebo na blokovanie produkcie prozápalového cytokínu ako je TNFa.
Podstatou vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje ako účinnú látku aspoň jednu heterocyklickú zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
Výhodu majú zlúčeniny vo forme vhodnej na orálne, inhalačné, rektálne, transdermálne, nazálne, topické alebo parentálne podanie.
Farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami, ktoré sa miešajú s aspoň jednou účinnou látkou na spracovanie na formu prostriedku podľa vynálezu, sú o sebe známe a bežne používané excipienty volené, okrem iného, podľa spôsobu podania prostriedkov.
Výhodne sú zlúčeniny podľa vynálezu upravené na orálne podanie. Prostriedky na orálne podanie môžu mať formu tabletiek, kapsúl, pastiliek alebo šumivých granúl, alebo tekutých prostriedkov ako sú elixíry, sirupy alebo suspenzie, pričom každý prostriedok obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa vynálezu. Takéto prostriedky sa vyrábajú v odbore známymi spôsobmi, napríklad zmiešaním heterocyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca I s farmaceutický priajateľným nosičom alebo rozpúšťadlom.
Riedidlá, ktoré možno použiť na prípravu prostriedkov, sú tekuté a pevné riedidlá, ktoré sú kompatibilné s účinnou látkou a prípadne s farbiacimi a ochuťovacími činidlami. Tabletky alebo kapsuly obsahujú obvykle 1 až 100 mg a výhodne 5 až 50 mg účinnej látky. Zlúčeniny môžu byť taktiež začlenené do peliet potiahnutých prírodnými alebo syntetickými polymérmi, známymi v odbore, na vytváranie charakteristiky postupného uvoľňovania, alebo môžu byť začlenené s polymérmi do tabletiek na vytvorenie rovnakých vlastností.
Tekuté prostriedky, upravené na orálne podanie, môžu byť vo forme roztokov, suspenzií alebo aerosólu. Roztoky môžu byť vodné alebo vodnoalkoholické a napríklad v spojení so sacharózou alebo so sorbitolom vytvárajú sirup. Suspenzia môže obsahovať nerozpustné alebo mikrozapúzdrené formy účinnej látky podľa vynálezu spolu s vodou a s inými vhodnými rozpúšťadlami a spolu so suspenzačným činidlom alebo ochuťovacím činidlom.
Prostriedky na inhalovanie môžu byť vo forme roztokov, suspenzií alebo mikronizovaného prášku obsiahnutých vo vhodnom inhalátore.
Môžu sa pripravovať prostriedky k parentálnemu injektovaniu, ktoré sú prípadne vysušené vymrazovaním a ktoré môžu byť rozpustené vo vode alebo vo vhodne parentálne injektovateľnej tekutine.
V humánnej terapii závisia dávky heterocyklickej zlúčeniny na žiadúcom účinku a trvaní liečby; dávky pre dospelých sú zvyčajne 1 až 100 mg na deň. Všeobecne určí dávkovanie lekár na základe skutočností, ako sú vek a hmotnosť liečeného pacienta.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú, nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
a) Zmes terc.-butoxykarbonylhydrazónu 2-benzonikotínovej kyseliny (45 g, 13,2 mol) v oxychloride fosforečnom (500 ml) sa varí jednu hodinu pod spätným chladičom, potom sa nadbytok oxychloridu fosforečného odstráni pri zníženom tlaku, zbytok sa spracuje ľadovou vodou a extrahuje sa dvakrát metylénchloridom. Organický roztok sa premyje 4% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a po vysušení síranom sodným sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Získaná pevná látka sa spracováva zmesou dietyléteru a petroléteru 1 : 1 pri získaní 5-chlór-8-fenylpyrido [2,3-d]pyridazín v podobe červenej pevnej látky (25,4 g, výťažok 80%).
b) Do suspenzie vyššie uvedenej zlúčeniny (18,2 g, 0,075 mol) vbezvodnom tetrahydrofuráne (180 ml) sa pridá terc.-butylkarbazát (10,0 g, 0,075 mol) a zmes sa varí jednu hodinu pod spätným chladičom. Po vychladnutí sa kryštalická pevná látka odfiltruje a získa sa 5-terc.-butoxykarbonylhydrazino-8-fenylpyrido-[2,3djpyridazín (28,5 g). Táto zlúčenina sa rozpustí v etanole (150 ml), pridá sa nasýtený roztok chlorovodíka v etanole (100 ml) a výsledná zmes sa mieša 15 hodín pri teplote miestnosti. Vytvorená pevná látka sa odfiltruje a premyje sa dietyléterom pri získaní 5-hydrazino-8-fenylpyrido[2,3-d]pyridazíndihydrochloridu (21,6 g, výťažok 92%).
c) Do suspenzie 5-hydrazino-8-fenylpyrido[2,3-d]pyridazíndihydrochloridu (1,24 g, 0,004 mol) v metylénchloride (30 ml), sa pridá trietylamín (1,9 ml, 0,013 mol) a zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti a pomaly sa pridá pivaloylchlorid (0,5 ml, 0,0044 mol). Mieša sa počas dvoch hodín pri teplote miestnosti, pridá sa voda (30 ml), vzniknutá žltá pevná látka sa odfiltruje a premyje sa dietyléterom pri získaní hydrazidového medziproduktu. Táto zlúčenina sa suspenduje v n-butanole (30 ml), varí sa 15 hodín pod spätným chladičom a po vychladnutí sa filtráciou oddelí biela kryštalická látka a premyje sa dietyléterom. Získaná pevná látka sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím systému metylénchlorid/etanol/ hydroxid amónny 200 : 8 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 3-terc.-butyl-6-fenyl-
1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyrido[3,2-d]pyridazín (0,83 g, 69% výťažok) s teplotou topenia
188,1 °C (stanovené spôsobom diferenciálnej snímacej kalorimetrie, Perkin Elmer DSC-7 [zlúčenina 8 v tabuľke II]).
Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tabuľky II sa pripravujú spôsobom podľa tohoto príkladu s použitím zodpovedajúcich východiskových látok.
Tabuľka II
Zlúčenina R1 R2 R3 1.1. ’C
*
1 H CgHs H 215,8
2 ch3 n n 215,9
3 C2H5 n Ί 194,1
4 C3H7 M M 168,1
5 1-C3H7 n n 176,8
6 n-C4H9 n I n 162,9
7 Í-C4Hg n 0 179,7
8 t-C4Hg n N 188,1
9 n-CsHn 0 0 137,4
10 neopentyl n 0 216,3
11 t-amyl n ff 153
12 cyklopropyl n n 244,3
13 cyklobutyl n 0 218
14 cyklopentyl n 0 202,4
15 cyklohexyl n n 196,3
16 cyklopropyl-CH2 n n 195
17 cyklobutyl-CH2 n 0 183
18 cyklopentyl-CH2 n n 193
19 cyklohexyl-CH2 n 0 212,8
20 2-norbornyl-CH2 0 0 217
21 C6H5 M n 304,1
22 c6h5-ch2 II 0 192
23 c6h5-ch2ch2 0 0 176
24 c6h5-ch=ch 0 n 278
25 cf3 n u 192,5
Zlúčenina R1 R2 R3 1.1. °C
26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 H3CO-CH2 2-CIC6H4 4-pyridyl ch3 n-C4Hg Í-C4Hg t-C4Hg neopentyl cyklopropyl cyklohexyl cyklopropyl-CH2 cyklobutyl-CH2 cyklopentyl-CH2 2-norbornyl-CH2 c6h5-ch=ch c2h5ooc-ch2 Í-C4Hg neopentyl cyklopropyl cyklopropyl-CH2 cyklobutyl-CH2 cyklopentyl-CH2 Í-C4Hg t-C4Hg neopentyl cyklopropyl cyklopropyl-CH2 í-C4Hg cyklopropyl Í-C4Hg t-C4Hg neopentyl t-amyl n 9 n 4-FC6H4 n 9 9 M n n M 9 n n n n 3- FC6H4 M 9 n n n 2- FCeH4 9 9 9 n 4- CIC6H4 9 3- CIC6H4 9 D n n 9 n 9 9 9 n 9 9 9 9 9 M n n n n n D 9 9 n 9 9 9 9 n n 9 9 n M n 159 206 333,4 276 111 135 195 216 245 177 160 132 162 161 272 185 147 190 222 174 139 145 202 212 235 262 224 133 208 '113 160 177 150
Zlúčenina R1 R2 R3 1.1. eC
59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 cyklopropyl cyklopropyl-CH2 cyklobutyl-CH2 cyklopentyl-CH2 1-C4H9 neopentyl cyklopropyl Í-C4H9 neopentyl cyklopropyl cyklopropyl-CH2 cyklopentyl-CH2 2-norbomyl-CH2 Í-C4H9 t-C4Hg neopentyl cyklopropyl cyklopentyl-CH2 Í-C4H9 neopentyl Í-C4H9 cyklopentyl Í-C4H9 neopentyl cyklopropyl 1-C4H9 neopentyl cyklopropyl cyklohexyl cyklopentyl-CH2 Í-C4H9 cyklopropyl cyklopentyl-CH2 » 0 0 » 2- CIC6H4 0 0 4-BrC6H4 n 0 0 n h 3- BrC6H4 M n M 3,4-diCIC6H3 0 3-CH3C6H4 0 2- CH3C6H4 0 0 3,4-diCH3C6H3 n » 0 3- CF3C6H4 0 0 0 n n n n n 0 0 0 n 0 0 n n n 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 n n n n 0 0 0 0 189 136 156 147 182 216 198 135 204 208 140 187 174 152 160 177 186 143 143 215 119 206 147 191 200 165 184 182 211 144 139 172 141
Zlúčenina R1 R2 R3 1.1 °C
92 Í-C4H9 4-CH3OC6H4 n 177
93 cyklopropyl M n 164
94 l-C^g 3-CH3OC6H4 n 119
95 neopentyl n n 155
96 cyklopropyl n 0 192
97 Í-C4H9 2-CH3OCeH4 0 181
98 cyklopropyl M 0 211
99 n 3.4-diCH3OC6H3 n n 177
100 ͔C4Hg 0 0 158
101 t-C4Hg 0 n 251
102 neopentyl 0 n 208
103 cyklopropyl 0 n 208
104 Í-C4Hg D“°v n » 0 193
105 t-C4Hg n 210
106 neopentyl n 0 219
107 cyklopropyl 0 n 162
108 Í-C3H7 3-NO2CeH4 0 176
109 Í-C4H9 n h 178
110 neopentyl n 0 229
111 cyklopropyl 0 0 234
112 cyklopropyl-CH2 0 n 164
113 cyklobutyl-CH2 n n 150
114 cyklopentyl-CH2 n n 183
115 cyklopropyl 3- (CH3)2NC6H4 n 213
116 1-C4H9 2-naftyl M 140
117 cyklopropyl 0 0 212
118 Í-C4H9 2-tienyl n 196
119 cyklopropyl n n 214
120 Í-C4H9 3-tienyl n 166
Zlúčenina R1 R2 R3 1.1. °C
121 cyklopropyl n n 183
122 l-C^g c6hs 8-H3C 170
123 neopentyl n h 221
124 cyklopropyl 0 0 185
125 cyklopentyl-CH2 n 0 163
126 2-norbomyl-CH2 0 0 193
127 Í-C4H9 0 9-CI .174
128 cyklopropyl n 0 149
129 cyklopropyl-CH2 H 0 175
130 cyklopentyl-CH2 n n 175
Nasledujúce príklady obsahujú príkladné farmaceutické prostriedky podľa vynálezu.
Príklad 2
Pripraví sa 3000 inhalačných nádobiek obsahujúcich po 40 mg 3-terc.-butyl-6fenyl-1 ^A-triazolo^.S-bJ-pyridoP^-dJ-pyridazínu (účinné látky): účinná látka120 g sorbitantrioleát4 g hnacie činidlo na doplnenie60 I
Postup
Mikrokryštalická suspenzia, pripravená z týchto zložiek, sa naplní plniacim strojom do inhalačných nádobiek v objeme 20 ml na nádobku. Nádobky sa opatria vhodným ventilom na uvoľnenie 0,2 ml suspenzie pri každom stlačení (0,4 mg účinnej látky).
Príklad 3
Pripraví sa 15000 kapsúl po 20 mg 3-t-butyl-6-fenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]-pyridazínu (účinné látky):
účinná látka 300 g nátriumkarboxymetylovaný škrob 330 g mastenec 195 g hydrogenovaný ricínový olej kukuričný škrob
165 g
495 g
Postup
Uvedené zložky sa preosejú sitkom 60 mesh (s priemerom ôk v pm), potom sa zmieša vo vhodnom miešači a naplní sa do 15000 želatínových kapsúl.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]-pyridazínu ako inhibítor fosfodiesterázy 4 na výrobu farmaceutických prostriedkov vhodných napríklad na ošetrovanie zápalových a alergických procesov, ako je astma, nesteroidálne protizápalové gastrointestinálne poškodenie vyvolané drogami a atopická dermatitis.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát 1 ^^-triazolo^.S-bj-pyridofS^-dj-pyridazínu všeobecného vzorca I kde znamená (I)
    R1 atóm vodíka alebo skupinu - (CH2)m -Y, kde m je číslo 0 až 4 a Y znamená skupinu alkylovú, halogénalkylovú, alkoxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovú, cykloalkylovú s 3 až 7 atómmi uhlíka, norbornylovú alebo fenylalkenylovú alebo aromatickú skupinu, prípade substituovanú jedným alebo niekoľkými atómmi halogénu,
    R2 aromatickú skupinu, prípade substituovanú jedným alebo niekoľkými atómmi halogénu, alebo skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, cykloalkoxyskupinou s 3 až 6 atómmi uhlíka, metyléndioxyskupinou, nitroskupinou, dialkylaminoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou a
    R3 atóm vodíka alebo halogénu alebo skupinu alkylovú a jeho farmaceutický prijateľné soli.
    I
  2. 2. Derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]-pyridazínu podľa nároku 1, pričom má alkylová, halogénalkylová a alkoxyskupina až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina až 7 atómov uhlíka a fenylalkenylové skupiny až 12 atómov uhlíka.
  3. 3. Derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]-pyridazínu podľa nároku 1 a 2 všeobecného vzorca I, kde znamená R1 skupinu -(CH^m -Y, kde znamená, že m je číslo 0 alebo 1 a Y skupinu alkylovú s 1 až 6 atómmi uhlíka alebo cykloalkylovú s 3 až
    7 atómmi uhlíka a ostatné symboly majú v nároku 1 a 2 uvedený význam.
  4. 4. Derivát l^^-triazolo^.S-bj-pyridop^-dJ-pyridazínu podľa nároku 1 až 3 všeobecného vzorca I, kde znamená R2 skupinu fenylovú, naftylovú alebo tienylovú, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómmi halogénu, alebo skupinou metylovou, metoxyoskupinou.cyklopentoxyskupinou, nitroskupinou alebo dimetylaminoskupinou a ostatné symboly majú v nároku 1 až 3 uvedený význam.
  5. 5. Derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]-pyridazínu podľa nároku 4 všeobecného vzorca I, kde znamená R2 skupinu fenylovú, 3-chlórfenylovú, 4chlórfenylovú, 3-fluórfenylovú, 4-fluórfenylovú alebo 3-nitrofenylovú a ostatné symboly majú v nároku 4 uvedený význam.
  6. 6. Derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]-pyridazínu podľa nároku 1 až 6 všeobecného vzorca I, kde R3 znamená atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómmi uhlíka alebo atóm chlóru v polohe 8 alebo 9 1r2,4-triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]pyridazínového skeletu a ostatné symboly majú v nároku 1 až 6 uvedený význam.
  7. 7. Derivát l^^-triazolo^.S-bl-pyridoIS^-dj-pyridazínu podľa nároku 1 volený zo súboru zahrňujúceho 6-(4-fluórfenyl)-3-izobutyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]-pyridazín,
    3-cyklopropylmetyl-6-(3-nitrofenyl)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyrido[3,2-d]pyridazín,
    3-cyklopropyl-6-fenyl-1,2,4- triazolo-[4,3-b]-pyrido[3,2-d]pyridazín
    3-cyklobutylmetyl-6-(3-nitrofenyl)-1,2I4-triazolo-[4,3-b]-pyrido[3,2-d]pyridazín.
  8. 8. Spôsob prípravy derivátu 1,2,4-triazolo[4I3-b]-pyrido[3,2-d]-pyridazínu zlúčeniny podľa nároku 1až 7 všeobecného vzorca I, li kde znamená
    R1 atóm vodíka alebo skupinu - (CH2)m -Y, kde m je číslo 0 až 4 a Y znamená skupinu alkylovú, halogénalkylovú, alkoxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovú, cykloalkylovú s 3 až 7 atómmi uhlíka, norbornylovú alebo fenylalkenylovú alebo aromatickú skupinu, prípade substituovanú jedným alebo niekoľkými ..atómmi halogénu,
    R2 aromatickú skupinu, prípade substituovanú jedným alebo niekoľkými atómmi halogénu, alebo skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, cykloalkoxyskupinou s 3 až 6 atómmi uhlíka, metyléndioxyskupinou, nitroskupinou, diaíkylaminoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou a
    R3 atóm vodíka alebo halogénu alebo skupinu alkylovú a jeho farmaceutický prijateľné soli, vyznačujúci sa tým, že 1,2,4-triazínový kruh v zlúčenine všeobecného vzorca I vytvára cyklizáciou hydrazidu všeobecného vzorca IV kde R1, R2 a R3 majú vyššie uvedený význam.
  9. 9. Prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 až 7, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ v zmesi s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
  10. 10. Derivát 1,2,44^010(4,3-b]-pyrido[3,2-d]-pyridazínu podľa nároku 1 až 7, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, alebo prostriedok podľa nároku 9 na liečenie ľudského alebo zvieracieho tela.
  11. 11. Použitie derivátu 1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]-pyridazínu podľa nároku 1 až 7, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo prostriedku podľa nároku 9 na výrobu liečiv na ošetrenie stavov, keď je nutné inhibovať fosfodiesterázu 4, ako sú alergické reakcie a chorobné stavy, zápaly, vredy a imunologické ochorenia.
  12. 12. Spôsob ošetrenia stavov, keď je nutné inhibovať fosfodiesterázu 4, vyznačujúci sa tým, že sa ľuďom alebo zvieratám podáva v prípade potreby takéhoto ošetrenia účinné množstvo derivátu 1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]pyridazínu podľa nároku 1 až 7, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo prostriedku podľa nároku 9.
SK86-2000A 1997-07-29 1998-07-13 Deriváty 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom SK284046B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009701670A ES2137113B1 (es) 1997-07-29 1997-07-29 Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos.
PCT/EP1998/004340 WO1999006404A1 (en) 1997-07-29 1998-07-13 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK862000A3 true SK862000A3 (en) 2000-07-11
SK284046B6 SK284046B6 (sk) 2004-08-03

Family

ID=8300216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK86-2000A SK284046B6 (sk) 1997-07-29 1998-07-13 Deriváty 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6407108B1 (sk)
EP (1) EP1001955B1 (sk)
JP (1) JP4320118B2 (sk)
KR (1) KR20010022353A (sk)
CN (1) CN1135231C (sk)
AR (1) AR015927A1 (sk)
AT (1) ATE207069T1 (sk)
AU (1) AU737709B2 (sk)
BG (1) BG64448B1 (sk)
BR (1) BR9810829B1 (sk)
CA (1) CA2298935A1 (sk)
CO (1) CO4970780A1 (sk)
CZ (1) CZ290208B6 (sk)
DE (1) DE69802100T2 (sk)
DK (1) DK1001955T3 (sk)
EE (1) EE04313B1 (sk)
EG (1) EG24041A (sk)
ES (2) ES2137113B1 (sk)
HU (1) HUP0004708A3 (sk)
ID (1) ID24506A (sk)
IL (1) IL134081A (sk)
MY (1) MY118796A (sk)
NO (1) NO315118B1 (sk)
NZ (1) NZ502356A (sk)
PE (1) PE111099A1 (sk)
PL (1) PL191031B1 (sk)
PT (1) PT1001955E (sk)
RU (1) RU2202552C2 (sk)
SI (1) SI1001955T1 (sk)
SK (1) SK284046B6 (sk)
TR (1) TR200000243T2 (sk)
TW (1) TW542837B (sk)
UA (1) UA60339C2 (sk)
WO (1) WO1999006404A1 (sk)
ZA (1) ZA986248B (sk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2792938B1 (fr) * 1999-04-28 2001-07-06 Warner Lambert Co NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV
CA2715683A1 (en) 1999-08-21 2001-03-01 Nycomed Gmbh Synergistic combination
WO2002080974A1 (en) * 2001-04-04 2002-10-17 Sankyo Company, Limited Novel medicinal use of cytokine production inhibitor
US20040242597A1 (en) * 2001-09-19 2004-12-02 Thomas Klein Combination
FR2832711B1 (fr) * 2001-11-26 2004-01-30 Warner Lambert Co Derives de triazolo [4,3-a] pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation
CA2504820C (en) * 2002-11-06 2011-08-23 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolonaphthyridine derivatives
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
US7153824B2 (en) 2003-04-01 2006-12-26 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
RU2246496C1 (ru) * 2003-09-12 2005-02-20 Тец Виктор Вениаминович Вещество с противовирусной и антибактериальной активностью на основе производных 2,8-дитиоксо-1h-пирано[2,3-d, 6,5-d`] дипиримидина и их 10-аза-аналогов
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP1898903B8 (en) * 2005-06-10 2013-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
KR20080046728A (ko) * 2005-09-15 2008-05-27 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 복소환 화합물, 그의 제조 방법 및 용도
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2009536667A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
EP2057164A1 (en) 2006-08-07 2009-05-13 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
AU2007292848A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
RS54510B1 (sr) 2006-11-22 2016-06-30 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazini i imidazopirimidini kao inhibitori kinaze
EP2231669A1 (en) * 2008-01-09 2010-09-29 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Phosphodiesterase inhibitors
TWI472529B (zh) 2008-05-21 2015-02-11 Incyte Corp ２－氟－Ｎ－甲基－４－〔７－（喹啉－６－基－甲基）－咪唑并〔１，２－ｂ〕〔１，２，４〕三－２－基〕苯甲醯胺之鹽類及其相關製備方法
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2226323A1 (en) 2009-02-27 2010-09-08 Almirall, S.A. New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives
PH12012501361A1 (en) 2009-12-31 2012-10-22 Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Cnio Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
MX2012008898A (es) 2010-02-03 2012-11-06 Incyte Corp Imidazo - [1, 2 - b] [1, 2, 4] triazinas como inhibidores de c - met.
EP2380890A1 (en) 2010-04-23 2011-10-26 Almirall, S.A. New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors
EP2394998A1 (en) 2010-05-31 2011-12-14 Almirall, S.A. 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3122670A1 (de) 1981-06-06 1982-12-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo(4,3-e) pyrido(3,2-b)(1,4)diazepin-10-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von pharmazeutischen wirkstoffen"
PH21834A (en) * 1982-01-18 1988-03-17 Lepetit Spa New 6-substituted-s-triazolo(3,4-a)phthalazine derivatives
DE3677445D1 (de) * 1985-09-30 1991-03-14 Ciba Geigy Ag 2-substituierte-e-kondensierte(1,5-c)-pyrimidine, pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung.
JP3120857B2 (ja) * 1990-02-19 2000-12-25 中外製薬株式会社 新規な縮合複素環化合物とこれを用いた抗喘息剤
ZA927755B (en) * 1991-10-09 1994-04-08 Syntex Inc Pyrido pyridazinone and pyridazinthione compounds
GB9514465D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
DE19510965A1 (de) * 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
BR9810829A (pt) 2000-07-25
EE200000052A (et) 2000-10-16
BG64448B1 (en) 2005-02-28
CZ290208B6 (cs) 2002-06-12
PE111099A1 (es) 1999-11-18
AU737709B2 (en) 2001-08-30
MY118796A (en) 2005-01-31
AR015927A1 (es) 2001-05-30
IL134081A (en) 2004-02-08
US20020183326A1 (en) 2002-12-05
CN1266434A (zh) 2000-09-13
ES2137113B1 (es) 2000-09-16
DE69802100D1 (de) 2001-11-22
NO315118B1 (no) 2003-07-14
HUP0004708A3 (en) 2002-11-28
ID24506A (id) 2000-07-20
DE69802100T2 (de) 2002-03-14
CZ2000333A3 (cs) 2000-05-17
EE04313B1 (et) 2004-06-15
AU8861298A (en) 1999-02-22
CO4970780A1 (es) 2000-11-07
HUP0004708A2 (hu) 2001-07-30
PL191031B1 (pl) 2006-03-31
ES2137113A1 (es) 1999-12-01
ZA986248B (en) 1999-02-05
EG24041A (en) 2008-04-03
UA60339C2 (uk) 2003-10-15
DK1001955T3 (da) 2001-11-19
PT1001955E (pt) 2002-02-28
CN1135231C (zh) 2004-01-21
BR9810829B1 (pt) 2009-08-11
KR20010022353A (ko) 2001-03-15
JP2001512121A (ja) 2001-08-21
JP4320118B2 (ja) 2009-08-26
NO20000394D0 (no) 2000-01-26
PL338214A1 (en) 2000-10-09
WO1999006404A1 (en) 1999-02-11
HK1024914A1 (en) 2000-10-27
US6407108B1 (en) 2002-06-18
TW542837B (en) 2003-07-21
EP1001955A1 (en) 2000-05-24
SK284046B6 (sk) 2004-08-03
BG104112A (en) 2001-01-31
IL134081A0 (en) 2001-04-30
NZ502356A (en) 2001-03-30
ES2162466T3 (es) 2001-12-16
EP1001955B1 (en) 2001-10-17
ATE207069T1 (de) 2001-11-15
TR200000243T2 (tr) 2000-07-21
NO20000394L (no) 2000-03-27
SI1001955T1 (en) 2002-02-28
RU2202552C2 (ru) 2003-04-20
CA2298935A1 (en) 1999-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK862000A3 (en) 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP3040331B1 (en) Tetrahydrocyclopentapyrrole derivative and preparation method therefor
RU2136682C1 (ru) Имидазопиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции
JPH11509517A (ja) 化学物質
CA3128846A1 (en) Difluoromethylene compound
AU2002211827B2 (en) Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same
EP0548923A2 (en) Antiallergic, antiinflammatory and anti-PAF pyridazine compounds
US20030130517A1 (en) Thienopyridine derivatives , their production and use
HK1024914B (en) 1,2,4-triazolo 4,3-b]pyrido 3,2-d]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
MXPA00000910A (en) 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU194232B (en) Process for preparing 1-/amino-carbonyl-methyl/-imidazo/1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds
EP3421473B1 (en) Method for preparing pyrrolopyrimidine compounds and application thereof
US4075408A (en) Imidazopyrazolodiazepine compounds
JPS58172391A (ja) １Ｈ−ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの置換エテニル誘導体
FI88039B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon
WO2025252117A1 (zh) 选择性cdk抑制剂化合物及其应用
JPS6015633B2 (ja) 新規なジアゼピン化合物の製法
HK1258226B (en) Method for preparing pyrrolopyrimidine compounds and application thereof
JP2003137889A (ja) チエノピリジン誘導体の製造法
JPS5865290A (ja) 新規ベンゾジアゼピン化合物とその中間体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100713