JPS6015633B2 - 新規なジアゼピン化合物の製法 - Google Patents
新規なジアゼピン化合物の製法Info
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- JPS6015633B2 JPS6015633B2 JP50132841A JP13284175A JPS6015633B2 JP S6015633 B2 JPS6015633 B2 JP S6015633B2 JP 50132841 A JP50132841 A JP 50132841A JP 13284175 A JP13284175 A JP 13284175A JP S6015633 B2 JPS6015633 B2 JP S6015633B2
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- acid
- pyrazolo
- dihydro
- dimethyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なジァゼピン化合物に関する。
さらに詳しくは本発明はある種の新規な４−アリ−ルー
１母６−ジヒドロートリメチルイミダゾ〔１・２−ａ〕
ピラゾロ〔４・３一ｆ〕〔１・４〕ジアゼピン化合物ト
それらの塩、および前記の化合物の製造法に関する。そ
れらの遊離塩基の形においてト本発明の化合物は式・ （ただし式中、Ｒ２は水素またはメチルを表わし「且つ
Ｘは水素、フッ素「 または塩素を表わす）により表わ
すことができる。
１母６−ジヒドロートリメチルイミダゾ〔１・２−ａ〕
ピラゾロ〔４・３一ｆ〕〔１・４〕ジアゼピン化合物ト
それらの塩、および前記の化合物の製造法に関する。そ
れらの遊離塩基の形においてト本発明の化合物は式・ （ただし式中、Ｒ２は水素またはメチルを表わし「且つ
Ｘは水素、フッ素「 または塩素を表わす）により表わ
すことができる。
本発明の化合物は式
□
（ただし式中、Ｒ２および×は前記に定義したとおりで
ある）の７−（２ープロピニルアミノ）ピラゾロ−〔３
・４一ｅ〕〔１・４〕ジアゼピン化合物を水銀塩触媒の
存在下に強酸と反騰させることにより製造することがで
きる。
ある）の７−（２ープロピニルアミノ）ピラゾロ−〔３
・４一ｅ〕〔１・４〕ジアゼピン化合物を水銀塩触媒の
存在下に強酸と反騰させることにより製造することがで
きる。
この反応に対しては多数の無水の強酸たとえば硫酸およ
び炭化水素スルホン酸（たとえばメタンスルホン酸）を
使用することができる。好ましい酸は硫酸である。添加
される溶媒は必要ではない。普通過剰の酸だけが溶媒と
して使用される。この反応に対する触媒としては酸性煤
質に可溶なすべての第二水銀塩をも使用することができ
る。単に触媒量の水銀塩が必要であるが〜もっと大量で
も支障なく使用することができる。この過程は上記の反
応成分を０〜１００℃の範囲の温度で１〜２岬時間保つ
ことにより行なわれる。好ましい反応条件は２０〜５０
℃の範囲の温度に４〜１母時間保つことである。必要な
場合にはｐＨを調節したのちに生成物を遊離塩基として
かまたは鞍付加塩として単機する。前記の方法で出発物
質として使用される７−（２−プロピニルアミノ）ピラ
ゾロ〔３・４一ｅ〕〔１６４〕ジアゼピンは、４ーアリ
ールーＩＱ６−ジヒドロー１・３ージメチルピラゾロ〔
３‘４一ｅ〕一〔１・４〕ジアゼピンー７ーチオールを
２−プロピニルアミンまたは１ーメチル−２ｍプロピニ
ルアミンと反応させることにより得ることができる。
び炭化水素スルホン酸（たとえばメタンスルホン酸）を
使用することができる。好ましい酸は硫酸である。添加
される溶媒は必要ではない。普通過剰の酸だけが溶媒と
して使用される。この反応に対する触媒としては酸性煤
質に可溶なすべての第二水銀塩をも使用することができ
る。単に触媒量の水銀塩が必要であるが〜もっと大量で
も支障なく使用することができる。この過程は上記の反
応成分を０〜１００℃の範囲の温度で１〜２岬時間保つ
ことにより行なわれる。好ましい反応条件は２０〜５０
℃の範囲の温度に４〜１母時間保つことである。必要な
場合にはｐＨを調節したのちに生成物を遊離塩基として
かまたは鞍付加塩として単機する。前記の方法で出発物
質として使用される７−（２−プロピニルアミノ）ピラ
ゾロ〔３・４一ｅ〕〔１６４〕ジアゼピンは、４ーアリ
ールーＩＱ６−ジヒドロー１・３ージメチルピラゾロ〔
３‘４一ｅ〕一〔１・４〕ジアゼピンー７ーチオールを
２−プロピニルアミンまたは１ーメチル−２ｍプロピニ
ルアミンと反応させることにより得ることができる。
これらの方法は下記にきわめて詳細に説明される。本発
明の遊離塩基は多数の有機酸および無機酸のいずれかと
駿付加塩を形成する。
明の遊離塩基は多数の有機酸および無機酸のいずれかと
駿付加塩を形成する。
薬学的に許容しうる酸付加塩は〜塩酸「臭化水素酸、硫
酸、硝酸、燐酸、酢酸〜クエン酸〜酒石酸「 コハク酸
、サリチル酸、マレイン酸、リンゴ酸ｔ乳酸、グルコン
酸、およびバモ酸のような酸で形成される。大抵の場合
１当量の滋醸または強有機酸との塩は安定な化学的誘導
体である。遊離塩基およびそれらの塩はｐＨの調節によ
り相互に変換しうる。遊離塩基は塩基性にすることによ
り生成され、鮫付加塩は酸性にすることにより生成され
る。それらは溶解性において異なるが、一般に本発明の
目的に対してはその他の点で同等である。本発明の化合
物は薬理学的作用剤として有用な新規化合物である。
酸、硝酸、燐酸、酢酸〜クエン酸〜酒石酸「 コハク酸
、サリチル酸、マレイン酸、リンゴ酸ｔ乳酸、グルコン
酸、およびバモ酸のような酸で形成される。大抵の場合
１当量の滋醸または強有機酸との塩は安定な化学的誘導
体である。遊離塩基およびそれらの塩はｐＨの調節によ
り相互に変換しうる。遊離塩基は塩基性にすることによ
り生成され、鮫付加塩は酸性にすることにより生成され
る。それらは溶解性において異なるが、一般に本発明の
目的に対してはその他の点で同等である。本発明の化合
物は薬理学的作用剤として有用な新規化合物である。
それらは抗蓮雛作用および不安解消作用を示すが〜中枢
神経系に対しては最少限度の抑制を示すのみである。杭
蓮鰹作用はペン夕〆チレンテトラゾールを投与後〜動物
において塵肇の生起を阻止する能力により示される。不
安解消作用は不安発生状態におかれた動物において抑制
された行動に打ち勝つ力により示される。本発明の化合
物の抗蓮愛活性は、１群５匹のラットからなる各群に一
定の経口投与量の試験化合物を水に溶解するかまたはア
ラビアゴムに懸濁して投与し、３び分後に９３の９′【
９のペン夕〆チレンテトラゾールを皮下投与するという
標準的試験において測定される。この量のペン夕〆チレ
ンテトラゾールは処理されていない対照ラツトの聡〜１
００％においてすみやかに産塗を引き起こす。つぎにペ
ン夕〆チレンテトラゾールを投与後３０分間処理された
動物を視覚的に観察し、抗塵鰹活性は間代性鰹鰹発作の
開始時間および激しさおよび完全に崖愛から防護された
動物の数を記録することにより判定される。各投与水準
における試験化合物の活性はつぎのように格付けされる
。４十は５匹のラット全部の保護を意味し、３十は３匹
または４匹のラットの保護、２十は１匹または２匹のラ
ットの保護を意味しそして１十は開始時間の遅延、そし
て０は効果なしを意味する。
神経系に対しては最少限度の抑制を示すのみである。杭
蓮鰹作用はペン夕〆チレンテトラゾールを投与後〜動物
において塵肇の生起を阻止する能力により示される。不
安解消作用は不安発生状態におかれた動物において抑制
された行動に打ち勝つ力により示される。本発明の化合
物の抗蓮愛活性は、１群５匹のラットからなる各群に一
定の経口投与量の試験化合物を水に溶解するかまたはア
ラビアゴムに懸濁して投与し、３び分後に９３の９′【
９のペン夕〆チレンテトラゾールを皮下投与するという
標準的試験において測定される。この量のペン夕〆チレ
ンテトラゾールは処理されていない対照ラツトの聡〜１
００％においてすみやかに産塗を引き起こす。つぎにペ
ン夕〆チレンテトラゾールを投与後３０分間処理された
動物を視覚的に観察し、抗塵鰹活性は間代性鰹鰹発作の
開始時間および激しさおよび完全に崖愛から防護された
動物の数を記録することにより判定される。各投与水準
における試験化合物の活性はつぎのように格付けされる
。４十は５匹のラット全部の保護を意味し、３十は３匹
または４匹のラットの保護、２十は１匹または２匹のラ
ットの保護を意味しそして１十は開始時間の遅延、そし
て０は効果なしを意味する。
前記の方法により試験した場合、本発明の化合物に対し
て得られたいくつかの結果はつぎのとおりである。
て得られたいくつかの結果はつぎのとおりである。
Ｒ２および×がおのおの水素を表わす場合、１６〜１２
５のタ′ｋ９において４十である。Ｒ２および×がそれ
ぞれ水素およびフッ素を表わす場合、８〜１２５の９′
ｋ９において４十である。本発明の化合物の不安解消活
性は、不安発生状態に置かれたラットによる食物消費量
を測定する試験において決定ざれる。この試験において
は新規に購入したホルッマン系雌性白ねずみ（ァルピノ
ラット）を少なくとも試験前の３日間実験室の環境に順
応させる。試験する場合それらの動物は実験的に未経験
であり、飲食物の剥奪状態（空腹の状態）ではなく且つ
体重約２３０夕である。普通の実験室の環境に順応した
のち１群８匹のねずみからなる各群に、一定投与量の試
験化合物を水に溶解するかまたは０．２％水性メチルセ
ルロースに懸濁して経口的挿管法により投与し、ただち
に個個の代謝箱に入れる。試験化合物を吸収させるため
に３０分間放適する。つぎに各動物が目盛を付けた管に
入ったミルク製剤に接近できるようにする。その製剤は
、１部の甘味をつけたコンデンスミルクおよび２部の水
からなる。１時間後および２時間後に各動物のミルクの
総摂取量を記録し、且つ８匹の処理されていない対照動
物群のそれと比較する。
５のタ′ｋ９において４十である。Ｒ２および×がそれ
ぞれ水素およびフッ素を表わす場合、８〜１２５の９′
ｋ９において４十である。本発明の化合物の不安解消活
性は、不安発生状態に置かれたラットによる食物消費量
を測定する試験において決定ざれる。この試験において
は新規に購入したホルッマン系雌性白ねずみ（ァルピノ
ラット）を少なくとも試験前の３日間実験室の環境に順
応させる。試験する場合それらの動物は実験的に未経験
であり、飲食物の剥奪状態（空腹の状態）ではなく且つ
体重約２３０夕である。普通の実験室の環境に順応した
のち１群８匹のねずみからなる各群に、一定投与量の試
験化合物を水に溶解するかまたは０．２％水性メチルセ
ルロースに懸濁して経口的挿管法により投与し、ただち
に個個の代謝箱に入れる。試験化合物を吸収させるため
に３０分間放適する。つぎに各動物が目盛を付けた管に
入ったミルク製剤に接近できるようにする。その製剤は
、１部の甘味をつけたコンデンスミルクおよび２部の水
からなる。１時間後および２時間後に各動物のミルクの
総摂取量を記録し、且つ８匹の処理されていない対照動
物群のそれと比較する。
またすべて行動に関する徴候および症０状についてもそ
れらの動物を観察する。処理された動物によるミルクの
摂取量が正常よりも多い場合には、試験化合物が抑制脳
系に作用することにより、代謝箱に１匹で入れられると
いう試験で示されるような新規な不安発生状態において
ト蟹歯動物が動かなくなるという自然の煩向を抑制した
ことを示すものとみなされる。試験の第１時間目の終わ
りに１動物あたりの平均摂取量が５．０の【よりも多い
場合には、与えられた投与量の試験化合物は活性と考え
られる。この同一時間内に処理されていない対照動物は
普通２．０〜４．０私のミルクを消費する。前記の方法
により決定された本発明の化合物のいくつかの活性はつ
ぎのとおりであり、その際与えられたミリリツトル値は
試験の１時間目の終わりまでに摂取されたミルクの容量
である。
れらの動物を観察する。処理された動物によるミルクの
摂取量が正常よりも多い場合には、試験化合物が抑制脳
系に作用することにより、代謝箱に１匹で入れられると
いう試験で示されるような新規な不安発生状態において
ト蟹歯動物が動かなくなるという自然の煩向を抑制した
ことを示すものとみなされる。試験の第１時間目の終わ
りに１動物あたりの平均摂取量が５．０の【よりも多い
場合には、与えられた投与量の試験化合物は活性と考え
られる。この同一時間内に処理されていない対照動物は
普通２．０〜４．０私のミルクを消費する。前記の方法
により決定された本発明の化合物のいくつかの活性はつ
ぎのとおりであり、その際与えられたミリリツトル値は
試験の１時間目の終わりまでに摂取されたミルクの容量
である。
Ｒ２＝メチル、Ｘ＝水素の化合物の場合、４０倣／ｋ９
において１５．３奴、２０の９／ｋ９において７．２の
‘、１０地／ｋ９において９．１の‘。Ｒ２＝水素、×
＝塩素の化合物の場合、４０雌／ｋｇにおいて１２．１
の‘、２０柵／ｋｇにおいて１１．０の‘、１０の２／
ｋ９において１３．４泌。Ｒ２＝水素、Ｘコ水素の化合
物の場合、４０加９／ｋ９では８１の【、２０雌′ｋ９
では４．５泌、１０雌／ｋｇでは６３の‘。薬理学的作
用剤であるジアゼパムおよびクロルジアゼポキシドは不
安状態の治療に対して臨床的に有用であることが知られ
ているが、それらはこの試験方法においてもまた活性で
ある。ジアゼパムおよびクロルジアゼポキシドに対する
活性の証明は、不安解消活性を決定するための上記の試
験方法の妥当性を示している。本発明の化合物は非経口
的に投与することもできるが、好ましくは上記に示され
たように経口的に投与される。
において１５．３奴、２０の９／ｋ９において７．２の
‘、１０地／ｋ９において９．１の‘。Ｒ２＝水素、×
＝塩素の化合物の場合、４０雌／ｋｇにおいて１２．１
の‘、２０柵／ｋｇにおいて１１．０の‘、１０の２／
ｋ９において１３．４泌。Ｒ２＝水素、Ｘコ水素の化合
物の場合、４０加９／ｋ９では８１の【、２０雌′ｋ９
では４．５泌、１０雌／ｋｇでは６３の‘。薬理学的作
用剤であるジアゼパムおよびクロルジアゼポキシドは不
安状態の治療に対して臨床的に有用であることが知られ
ているが、それらはこの試験方法においてもまた活性で
ある。ジアゼパムおよびクロルジアゼポキシドに対する
活性の証明は、不安解消活性を決定するための上記の試
験方法の妥当性を示している。本発明の化合物は非経口
的に投与することもできるが、好ましくは上記に示され
たように経口的に投与される。
それらは固体または液体の坦体または希釈剤と組み合わ
せることができ、且つ錠剤、カプセル剤、散剤、および
水性および非水性懸濁物および溶液のような薬学的剤形
として種種の量で利用できるようにすることができる。
本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明する。実施例 １
３１・６ージヒドロー１・３ージメチル−７
一（１−メチル−２ープロピニルアミノ）−４−フエニ
ルピラゾロ〔３・４−ｅ〕〔１・４〕ジアゼピン１．３
夕を濃硫酸５の【中酸化第二水銀１紬の溶液に燈拝しな
がら加える。
せることができ、且つ錠剤、カプセル剤、散剤、および
水性および非水性懸濁物および溶液のような薬学的剤形
として種種の量で利用できるようにすることができる。
本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明する。実施例 １
３１・６ージヒドロー１・３ージメチル−７
一（１−メチル−２ープロピニルアミノ）−４−フエニ
ルピラゾロ〔３・４−ｅ〕〔１・４〕ジアゼピン１．３
夕を濃硫酸５の【中酸化第二水銀１紬の溶液に燈拝しな
がら加える。
この混合物を５０℃に加溢して完全な溶液にし、つぎに
室温（２０〜３ぴ０）で１母時間放置する。その結果生
成した溶液を砕氷に注ぎ且つ水性濃アンモニア３０私で
中和する。この混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出
する。抽出液を合して乾燥し且つ減圧下に蒸発させる。
残留物をエーテルで鰹砕し、固体生成物である１・６ー
ジ‐ヒドロ−１・３・８・９−テトラメチル一４−フヱ
ニルイミダゾ〔１・２−ａ〕ピラゾロ〔４・３一ｆ〕〔
１・４〕ジアゼピンを炉取する。１４２℃および０．２
肌Ｈｇで昇華させたのちｍ．ｐ．１磯〜１７ぴ○である
。
室温（２０〜３ぴ０）で１母時間放置する。その結果生
成した溶液を砕氷に注ぎ且つ水性濃アンモニア３０私で
中和する。この混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出
する。抽出液を合して乾燥し且つ減圧下に蒸発させる。
残留物をエーテルで鰹砕し、固体生成物である１・６ー
ジ‐ヒドロ−１・３・８・９−テトラメチル一４−フヱ
ニルイミダゾ〔１・２−ａ〕ピラゾロ〔４・３一ｆ〕〔
１・４〕ジアゼピンを炉取する。１４２℃および０．２
肌Ｈｇで昇華させたのちｍ．ｐ．１磯〜１７ぴ○である
。
クエン酸塩は遊離塩基をメタ／ール中でクエン酸と反応
させることにより得られる。０実施例 ２ ４−（２−クロロフエニル）−１・６ージヒドロー１・
３ージメチル−７一（２ープロピニルアミ／）ピラゾロ
〔３・４−ｅ〕〔１・４〕ジアゼピン１．４夕を濃硫酸
５必中酸化第二水銀１秘の溶液に５ぴ○で蝿拝しながら
溶解する。
させることにより得られる。０実施例 ２ ４−（２−クロロフエニル）−１・６ージヒドロー１・
３ージメチル−７一（２ープロピニルアミ／）ピラゾロ
〔３・４−ｅ〕〔１・４〕ジアゼピン１．４夕を濃硫酸
５必中酸化第二水銀１秘の溶液に５ぴ○で蝿拝しながら
溶解する。
この溶液を室温（２０〜３０℃）で１斑時間放置し、つ
ぎに砕氷に注ぎ且つ過剰の水性濃アンモニアで塩基性に
する。この混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出する
。抽出液を合して乾燥し且つ減圧下に蒸発させると、残
留物である４−（２ークロロフェニル）−１・６ージヒ
ドロ−１・３・９ートリメチルイミダゾ〔１・２−ａ〕
ピラゾロ〔４・３一ｆ〕−〔１・４〕ジアゼピンが得ら
れ、１３０℃そして０．１棚Ｈｇで昇華させたのちｍ．
ｐ．１８９〜１９０℃（分解）である。実施例 ３ 実施例２の４−（２ークロロフェニル）一１・６ージヒ
ドロー１・３−ジメチル−７−（２ープロピニルアミ／
）ピラゾロ〔３・４一ｅ〕〔１・４〕ジアゼピンを１・
６−ジヒドロ−１・３ージメチルー４−フエニル−７−
（２ープロピニルアミ／）ピラゾロ〔３・４一ｅ〕〔１
・４〕ジアゼピン２．０夕で置きかえると、生成物は１
・６−ジヒドロ−１・３・９ートリメチルー４−フエニ
ルイミダゾ〔１・２一ａ〕ピラゾロ〔４・３−ｆ〕〔１
・４〕ジアゼピンであり、１７２０且つ０．１柳Ｈｇで
昇華後ｍ．ｐ．２２４〜２２が○である。
ぎに砕氷に注ぎ且つ過剰の水性濃アンモニアで塩基性に
する。この混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出する
。抽出液を合して乾燥し且つ減圧下に蒸発させると、残
留物である４−（２ークロロフェニル）−１・６ージヒ
ドロ−１・３・９ートリメチルイミダゾ〔１・２−ａ〕
ピラゾロ〔４・３一ｆ〕−〔１・４〕ジアゼピンが得ら
れ、１３０℃そして０．１棚Ｈｇで昇華させたのちｍ．
ｐ．１８９〜１９０℃（分解）である。実施例 ３ 実施例２の４−（２ークロロフェニル）一１・６ージヒ
ドロー１・３−ジメチル−７−（２ープロピニルアミ／
）ピラゾロ〔３・４一ｅ〕〔１・４〕ジアゼピンを１・
６−ジヒドロ−１・３ージメチルー４−フエニル−７−
（２ープロピニルアミ／）ピラゾロ〔３・４一ｅ〕〔１
・４〕ジアゼピン２．０夕で置きかえると、生成物は１
・６−ジヒドロ−１・３・９ートリメチルー４−フエニ
ルイミダゾ〔１・２一ａ〕ピラゾロ〔４・３−ｆ〕〔１
・４〕ジアゼピンであり、１７２０且つ０．１柳Ｈｇで
昇華後ｍ．ｐ．２２４〜２２が○である。
酒石酸塩およびマレィン酸塩は上記の遊離塩基をそれぞ
れ酒石酸およびマレイン酸と反応させることにより得ら
れる。実施例 ４ 実施例２の４一（２−クロロフヱニル）−１・６ージヒ
ドロー１・３−ジメチルー７−（２−プロピニルアミノ
）ピラゾロ〔３・４一ｅ〕〔１・４〕ージアゼピンを４
一（２ーフルオロフエニル）一１・６ージヒドロ−１・
３ージメチルー７一（２−プロピニルアミノ）ピラゾロ
〔３・４一ｅ〕〔１・４〕−ジアゼピン１．８５夕で置
きかえると、生成物は４−（２−フルオロフヱニル）一
１・６ージヒドロー１・３・９ートリメチルイミダゾ〔
１・２一ａ〕ピラゾロ〔４・３一ｆ〕〔１・４〕ジアゼ
ピンであり、１４〆０且つ０．１肋Ｈｇで昇華したのち
ｍ．ｐ．１６９〜１７ｒｏである。
れ酒石酸およびマレイン酸と反応させることにより得ら
れる。実施例 ４ 実施例２の４一（２−クロロフヱニル）−１・６ージヒ
ドロー１・３−ジメチルー７−（２−プロピニルアミノ
）ピラゾロ〔３・４一ｅ〕〔１・４〕ージアゼピンを４
一（２ーフルオロフエニル）一１・６ージヒドロ−１・
３ージメチルー７一（２−プロピニルアミノ）ピラゾロ
〔３・４一ｅ〕〔１・４〕−ジアゼピン１．８５夕で置
きかえると、生成物は４−（２−フルオロフヱニル）一
１・６ージヒドロー１・３・９ートリメチルイミダゾ〔
１・２一ａ〕ピラゾロ〔４・３一ｆ〕〔１・４〕ジアゼ
ピンであり、１４〆０且つ０．１肋Ｈｇで昇華したのち
ｍ．ｐ．１６９〜１７ｒｏである。
実施例 ５実施例１の１・６−ジヒドロ−１・３ージメ
チルー７一（１−メチル−２ープロピニルアミ／）−４
ーフエニルピラゾロ〔３・４一ｃ〕〔１・４〕ジアゼピ
ンを４一（２−クロロフエニル）−１・６−ジヒドロー
１・３ージメチル−７−（１ーメチル−２−プロピニル
アミ／）ピラゾロ〔３・４−ｅ〕〔１・４〕ージアゼピ
ン１．６夕で置きかえると、生成物は４−（２ークロロ
フェニル）一１・６−ジヒドロ−１・３・８・９一テト
ラメチルイミダゾ〔１・２一ａ〕ーピラゾロ〔４・３一
ｆ〕（１・４〕ジアゼピンである。
チルー７一（１−メチル−２ープロピニルアミ／）−４
ーフエニルピラゾロ〔３・４一ｃ〕〔１・４〕ジアゼピ
ンを４一（２−クロロフエニル）−１・６−ジヒドロー
１・３ージメチル−７−（１ーメチル−２−プロピニル
アミ／）ピラゾロ〔３・４−ｅ〕〔１・４〕ージアゼピ
ン１．６夕で置きかえると、生成物は４−（２ークロロ
フェニル）一１・６−ジヒドロ−１・３・８・９一テト
ラメチルイミダゾ〔１・２一ａ〕ーピラゾロ〔４・３一
ｆ〕（１・４〕ジアゼピンである。
出発物質実施例１〜５の出発物質であるジアゼピンは以
下に述べる項目ａ〜ｅの各方法により製造することがで
きる。
下に述べる項目ａ〜ｅの各方法により製造することがで
きる。
（ａ’１・６ージヒドロ−１・３ージメチル−７一（メ
チルチオ）一４ーフエニルピラゾロ〔３・４一ｅ〕〔１
・４〕ジアゼピン（米国特許第３７７０７２６号明細書
に開示されたようにして製造する）２．９夕、エタノー
ル１０のＺおよび１ーメチルー２−プロピニルアミン２
．０夕の混合物を室温（２０〜３０午０）で４日間放遣
し、１８分間還流下に加熱し、且つ室温（２０〜３ぴ０
）で１曲時間放置する。
チルチオ）一４ーフエニルピラゾロ〔３・４一ｅ〕〔１
・４〕ジアゼピン（米国特許第３７７０７２６号明細書
に開示されたようにして製造する）２．９夕、エタノー
ル１０のＺおよび１ーメチルー２−プロピニルアミン２
．０夕の混合物を室温（２０〜３０午０）で４日間放遣
し、１８分間還流下に加熱し、且つ室温（２０〜３ぴ０
）で１曲時間放置する。
その結果生成した１・６−ジヒドロー１・３ージメチル
−７−（１ーメチル−２ープロピニルアミノ）−４ーフ
エニルピラゾロ〔３・４一ｅ〕〔１・４〕ジアゼピンの
結晶性沈殿を炉取しエーテルで洗浄し且つ乾燥する、ｍ
．Ｐ．１９３〜１９６０（分解）。
−７−（１ーメチル−２ープロピニルアミノ）−４ーフ
エニルピラゾロ〔３・４一ｅ〕〔１・４〕ジアゼピンの
結晶性沈殿を炉取しエーテルで洗浄し且つ乾燥する、ｍ
．Ｐ．１９３〜１９６０（分解）。
（ｂ）４一（２ークロロフエニル）一１・６−ジヒドロ
ー１・３−ジメチルピラゾロ〔３・４一ｅ〕〔１・４〕
ジアゼピンー７ーチオール（米国特許第３７７０７６２
号明細書に開示されたようにして製造する）４．６５夕
、テトラヒドロフラン２５０肌、２−プロピニルアミン
３．０夕およびメタノール２０の上の混合物を室温（２
０〜３０℃）で３日間放置し、つぎに減圧下に蒸発させ
ると残留物である４−（２−クロロフェニルー１・６ー
ジヒドロ−１・３ージメチルー７−（２ープロピニルア
ミ／）ピラゾロ〔３・４一ｅ〕（１・４〕ジアゼピンが
得られ、アセトニトリルから結晶化したのちｍ．ｐ．１
６５〜１６７０である。
ー１・３−ジメチルピラゾロ〔３・４一ｅ〕〔１・４〕
ジアゼピンー７ーチオール（米国特許第３７７０７６２
号明細書に開示されたようにして製造する）４．６５夕
、テトラヒドロフラン２５０肌、２−プロピニルアミン
３．０夕およびメタノール２０の上の混合物を室温（２
０〜３０℃）で３日間放置し、つぎに減圧下に蒸発させ
ると残留物である４−（２−クロロフェニルー１・６ー
ジヒドロ−１・３ージメチルー７−（２ープロピニルア
ミ／）ピラゾロ〔３・４一ｅ〕（１・４〕ジアゼピンが
得られ、アセトニトリルから結晶化したのちｍ．ｐ．１
６５〜１６７０である。
さらに精製するためには生成物を９：１のトルヱンーア
セトニトリルに溶解し、中性アルミナのカラムクロマト
グラフイーに付す。そのカラムを、９：１のメタノール
ーアセトニトリルで溶出し、且つ溶出液を減圧下に蒸発
させるとｍ．ｐ．１７６〜１７８℃（分解）の残留物が
得られる。【ｃ｝ １・６ージヒドロー１・３ージメチ
ル−７一（メチルチオ）一４ーフエニルピラゾロ〔３・
４−ｅ〕〔１・４〕ジアゼピン（米国特許第３７７０７
６２号明細書に開示されたようにして製造する）２．９
夕、２−プロピニルアミン１．５夕およびエタノール５
０泌の混合物を４糊時間還流下に加熱し、つぎに減圧下
に蒸発させると残留物である１・６ージヒドロ−１・３
ージメチル−４ーフエニルー７一（２ープロピニルアミ
ノ）ピラゾロー〔３・４−ｅ〕〔１・４〕ジアゼピンが
得られ、エーテルから結晶化したのちｍ．ｐ．１９３〜
１９５である。【ｄ） ４−（２ーフルオロフエニル）
一１・６ージヒドロー１・３−ジメチルピラゾロ〔３・
４一ｅ〕〔１・４〕ジアゼピンー７−チオール（米国特
許第３７７０７６２号明細書に開示されたように製造す
る）３．０夕、２−プロピニルアミン１．８夕およびテ
トラヒドロフラン５０Ｍの混合物を２時間還流下に加熱
し、つぎに減圧下に蒸発させると残留物である４−（２
ーフルオロフェニル）一１・６−ジヒドロー１・３−ジ
メチルー７一（２−プロピニルアミノ）ピラゾロ〔３・
４一ｅ〕−〔１・４〕ジアゼピンが得られ、それはエー
テルで隆砕し炉過し且つ乾燥したのちｍ．Ｐ．２０２〜
２０ヅ０（分解）である。
セトニトリルに溶解し、中性アルミナのカラムクロマト
グラフイーに付す。そのカラムを、９：１のメタノール
ーアセトニトリルで溶出し、且つ溶出液を減圧下に蒸発
させるとｍ．ｐ．１７６〜１７８℃（分解）の残留物が
得られる。【ｃ｝ １・６ージヒドロー１・３ージメチ
ル−７一（メチルチオ）一４ーフエニルピラゾロ〔３・
４−ｅ〕〔１・４〕ジアゼピン（米国特許第３７７０７
６２号明細書に開示されたようにして製造する）２．９
夕、２−プロピニルアミン１．５夕およびエタノール５
０泌の混合物を４糊時間還流下に加熱し、つぎに減圧下
に蒸発させると残留物である１・６ージヒドロ−１・３
ージメチル−４ーフエニルー７一（２ープロピニルアミ
ノ）ピラゾロー〔３・４−ｅ〕〔１・４〕ジアゼピンが
得られ、エーテルから結晶化したのちｍ．ｐ．１９３〜
１９５である。【ｄ） ４−（２ーフルオロフエニル）
一１・６ージヒドロー１・３−ジメチルピラゾロ〔３・
４一ｅ〕〔１・４〕ジアゼピンー７−チオール（米国特
許第３７７０７６２号明細書に開示されたように製造す
る）３．０夕、２−プロピニルアミン１．８夕およびテ
トラヒドロフラン５０Ｍの混合物を２時間還流下に加熱
し、つぎに減圧下に蒸発させると残留物である４−（２
ーフルオロフェニル）一１・６−ジヒドロー１・３−ジ
メチルー７一（２−プロピニルアミノ）ピラゾロ〔３・
４一ｅ〕−〔１・４〕ジアゼピンが得られ、それはエー
テルで隆砕し炉過し且つ乾燥したのちｍ．Ｐ．２０２〜
２０ヅ０（分解）である。
‘ｅー 上記‘ａ｝において１・６ージヒドロ−１・３
ージメチルー７−（メチルチオ）一４−フエニルピラゾ
ロ〔３・４一ｅ〕〔１・４〕ジアゼピンを４−（２ーフ
ルオロフエニル）−１・６ージヒドロー１・３−ジメチ
ルー７−（メチルチオ）ピラゾロ〔３０４一ｅ〕〔１０
４）ジアゼピン（米国特許第３７７０７６２号明細書に
開示されたように製造する）３．０夕で導きかえると、
生成物は４−（２−クロロフヱニル）−１・６−ジヒド
ロー１ｏ３−ジメチル−７−（１−メチル−２−プロピ
ニルアミノ）ピラゾロ〔３・４一ｅ〕〔１・４〕ジアゼ
ピンである。
ージメチルー７−（メチルチオ）一４−フエニルピラゾ
ロ〔３・４一ｅ〕〔１・４〕ジアゼピンを４−（２ーフ
ルオロフエニル）−１・６ージヒドロー１・３−ジメチ
ルー７−（メチルチオ）ピラゾロ〔３０４一ｅ〕〔１０
４）ジアゼピン（米国特許第３７７０７６２号明細書に
開示されたように製造する）３．０夕で導きかえると、
生成物は４−（２−クロロフヱニル）−１・６−ジヒド
ロー１ｏ３−ジメチル−７−（１−メチル−２−プロピ
ニルアミノ）ピラゾロ〔３・４一ｅ〕〔１・４〕ジアゼ
ピンである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし式中、Ｒ＿２は水素またはメチルであり、且つ
Ｘは水素、フツ素、または塩素である）の７−（２−プ
ロピニルアミノ）ピラゾロ〔３・４−ｅ〕〔１・４〕ジ
アゼピン化合物を水銀塩触媒の存在下に強酸と反応させ
、且つその生成物を遊離塩基としてかまたは塩として単
離することからなる、式▲数式、化学式、表等がありま
す▼ （ただし式中、Ｒ＿２およびＸは前述の定義のとおりで
ある）の化合物およびそれらの酸付加塩の製造法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52131874A | 1974-11-06 | 1974-11-06 | |
| US521318 | 1974-11-06 | ||
| US61104275A | 1975-09-08 | 1975-09-08 | |
| US611042 | 1975-09-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5170796A JPS5170796A (ja) | 1976-06-18 |
| JPS6015633B2 true JPS6015633B2 (ja) | 1985-04-20 |
Family
ID=27060450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50132841A Expired JPS6015633B2 (ja) | 1974-11-06 | 1975-11-05 | 新規なジアゼピン化合物の製法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6015633B2 (ja) |
| CA (1) | CA1060892A (ja) |
| DE (1) | DE2549686A1 (ja) |
| FR (1) | FR2290213A1 (ja) |
| GB (1) | GB1484968A (ja) |
| NL (1) | NL7512983A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU559935B2 (en) * | 1983-02-04 | 1987-03-26 | Warner-Lambert Company | Imidazolyl-pyrazolyl methanone derivatives |
| TW201245155A (en) | 2010-09-01 | 2012-11-16 | Du Pont | Fungicidal pyrazoles |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3709898A (en) * | 1971-02-09 | 1973-01-09 | Upjohn Co | Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates |
| BE787251A (fr) * | 1971-08-04 | 1973-02-05 | Upjohn Co | Nouvelles benzodiazepines et leur preparation |
| US3770762A (en) * | 1972-08-29 | 1973-11-06 | Parke Davis & Co | Diazepine compounds and methods for their production |
| US3823157A (en) * | 1972-12-15 | 1974-07-09 | Wald H De | Pyrazolodiazepine compounds and methods for their production |
-
1975
- 1975-11-05 JP JP50132841A patent/JPS6015633B2/ja not_active Expired
- 1975-11-05 GB GB45973/75A patent/GB1484968A/en not_active Expired
- 1975-11-05 FR FR7533780A patent/FR2290213A1/fr active Granted
- 1975-11-05 DE DE19752549686 patent/DE2549686A1/de not_active Ceased
- 1975-11-05 CA CA239,026A patent/CA1060892A/en not_active Expired
- 1975-11-05 NL NL7512983A patent/NL7512983A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2549686A1 (de) | 1976-05-13 |
| CA1060892A (en) | 1979-08-21 |
| NL7512983A (nl) | 1976-05-10 |
| FR2290213B1 (ja) | 1980-05-30 |
| FR2290213A1 (fr) | 1976-06-04 |
| GB1484968A (en) | 1977-09-08 |
| JPS5170796A (ja) | 1976-06-18 |
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