SK9132000A3 - Pharmaceutical compositions containing micronized bicyclic drugs - Google Patents
Pharmaceutical compositions containing micronized bicyclic drugs Download PDFInfo
- Publication number
- SK9132000A3 SK9132000A3 SK913-2000A SK9132000A SK9132000A3 SK 9132000 A3 SK9132000 A3 SK 9132000A3 SK 9132000 A SK9132000 A SK 9132000A SK 9132000 A3 SK9132000 A3 SK 9132000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- composition
- formula
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 11
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 65
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- -1 -C 1-6 Chemical group 0.000 claims description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 23
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 23
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 9
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 claims description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 8
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 8
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 5
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036312 Post-traumatic epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 4
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004685 alkoxythiocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003006 anti-agglomeration agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 4
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 claims description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005469 ethylenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 claims description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 4
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 4
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005138 alkoxysulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 claims description 3
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005150 heteroarylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005204 heteroarylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical class C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 2
- 229910001404 rare earth metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001091 aminosulfinyl group Chemical group [H]N([H])S(*)=O 0.000 claims 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 2
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 241001233887 Ania Species 0.000 claims 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- RUDFQVOCFDJEEF-UHFFFAOYSA-N yttrium(III) oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Y+3].[Y+3] RUDFQVOCFDJEEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrano[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2C=CCOC2=C1 FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101001126084 Homo sapiens Piwi-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 102100029365 Piwi-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010043220 Temporomandibular joint syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N [(3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- 238000010296 bead milling Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229910001233 yttria-stabilized zirconia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
- B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
- B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
- B02C17/04—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls with unperforated container
- B02C17/06—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls with unperforated container with several compartments
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
- B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
- B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
- B02C17/18—Details
- B02C17/20—Disintegrating members
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
- B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
- B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
- B02C17/18—Details
- B02C17/22—Lining for containers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Addiction (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových kompozícií, ktoré majú terapeutický účinok v časticovej forme, zvlášť časticovými zmesami vo vode málo rozpustných látok so zlepšenou biodostupnosťou; a použitím týchto kompozícií v terapii.
Doterajší stav techniky
EP-A-0126311 a EP-A-0139992 uvádzajú benzopyránové deriváty, ktoré majú antihypertenzívny účinok. WO 92/22293, WO 94/13657 a WO 94/34545 uvádzajú, že benzopyránové zlúčeniny majú tiež anxiolytický a antikonvulzívny účinok a uvádzajú ďalšie benzopyránové deriváty a príbuzné pyridopyránové deriváty, ktoré majú podobné účinky. Nepublikovaná medzinárodná patentová prihláška číslo PCT/EP97/05168 uvádza ďalšie použitie týchto zlúčenín, vrátane liečby neuropatickej bolesti.
Je známe, že farmaceutický aktívne zlúčeniny sa podrobujú procesom mletia, aby sa dosiahla veľkosť častíc vhodná pre formovanie tabliet a iných typov prípravkov. Mletie prúdom vzduchu a mletie fluidnou energiou (mikronizovanie) sú výhodné, pretože znižujú riziko zavedenia nečistôt z drtiacich materiálov. Na prípravu jemne mletých častíc na farmaceutické použitie však bol navrhnutý proces mletia za vlhka, napríklad US-A-4540602 a EP-A-0499299. V poslednej prihláške sa uvádza spôsob mletia za vlhka, ktorým sa vytvárajú častice kryštalickej liečivej látky, ktorá má na povrchu absorbovaný modifikátor povrchu v množstve dostatočnom na to, aby sa udržala účinná priemerná veľkosť častíc menšia ako približne 400 nm. Uvádza sa, že táto časticová zmes poskytuje zlepšenú biodostupnosť látok slabo rozpustných vo vode.
Tento vynález je založený na zistení, že benzopyránové a pyridopyránové zlúčeniny spomínané vyššie majú pri určitej kompozícii kontrolovanej veľkosti častíc zlepšenú biodostupnosť. Tento vynález tiež poskytuje spôsob výroby takýchto
-2kompozícií reprodukovateľným spôsobom.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je kompozícia zahrnujúca zlúčeninu vzorca I alebo vzorca II v časticovej forme, ktorá má také rozdelenie veľkosti častíc, že mediánová hodnota objemového stredného priemeru je v rozmedzí od 350 do 700 nm.
Zmes podľa tohto vynálezu môže byť vo forme vodnej disperzie častíc zlúčeniny vzorca I alebo vzorca II; čo je typický produkt operácie mletia za vlhka. Zmes podľa tohto vynálezu môže byť tiež vo forme prášku obsahujúceho častice zlúčením vzorca I alebo vzorca II; čo je typický produkt sušenia rozprašovaním alebo procesu granulácie rozprašovaním.
Zlúčeniny použité v tomto vynáleze sú nasledujúce:
kde buď Y je N a R1 je vodík, alebo Y je C-R1, kde jeden z R1 a R2 je vodík a druhý je vybraný z triedy vodík, C3.8cykloalkyl, C^galkyl voliteľne prerušený kyslíkom alebo substituovaný hydroxylom, CUalkoxylom alebo substituovaný aminokarbonyl, C^alkylkarbonyl, C^alkoxykarbonyl, C^alkylkarbonyloxyskupina, CUalkoxyl, nitroskupina, kyanoskupina, halogén, trifluórmetyl, skupina CF3S alebo CF3-A-, kde A je -CF2-, -CO-, -CH2- alebo CH(OH), trifluórmetoxyl, C16alkylsulfinyl, CYalkylsulfonyl, C^galkoxysulfinyl, CYalkoxysulfonyl, aryl, heteroaryl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, v ktorých je ktorákoľvek aromatická skupina voliteľne substituovaná, C^alkylkarbonylaminoskupina, CUalkoxykarbonylaminoskupina, C^ealkyltiokarbonyl, C^galkoxytiokarbonyl, C^alkyltiokarbonyloxyskupina, 1-merkap
-3to-C2_7alkyl, formyl alebo aminosulfinyl, aminosulfonyl alebo aminokarbonyl, akákoľvek aminoskupina býva voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma Cv6alkylovými skupinami alebo CYalkylsulfinylaminoskupinou, CYalkylsulfonylaminoskupinou, C^g- alkoxysulfinylaminoskupinou alebo (Aalkoxysulfonylaminoskupinou alebo etylénylom terminálne substituovaným C^galkylkarbonylom, nitroskupinou alebo kyanoskupinou, alebo -0(0,.6 alkyl)NOH alebo -C(C,^alkyl)NNH2, alebo jeden z R1 a R2 je nitroskupina, kyanoskupina alebo C,.3alkylkarbonyl a druhý je metoxyl alebo aminoskupina voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma C,.6alkylmi alebo C2.7alkanoylmi;
jeden z R3 a R4 je vodík alebo CMalkyl a druhý je CMalkyl alebo R3 a R4 spolu sú C2.5polymetylén;
R5 je C^galkylkarbonylyoxyskupina, benzoyloxyskupina, 0N02, benzyloxyskupina, fenyloxyskupina alebo C,.6alkoxyskupina a R6 a R9 sú vodíky alebo R5 je hydroxyskupina a R6 je vodík alebo C,.2alkyl a R9je vodík;
R7 je fluórfenyl;
R8 je vodík alebo CMalkyl;
skupina R8-N-CO-R7 je v trans polohe ku R5 skupine; a X je kyslík alebo NR11 kde R10 je vodík alebo CMalkyl; a
kde buď Y je N a R2 je vodík alebo Y je C-R1, kde jeden z R1 a R2 je vodík a druhý je vybraný z triedy: vodík, C3.8cykloalkyl, C,.6alkyl voliteľne prerušený kyslíkom alebo substituovaný hydroxylom, C,.6alkoxylom alebo substituovaný aminokarbonyl, C,.salkylkarbonyl, C,.6alkoxykarbonyl, C,.6alkylkarbonyloxyskupina, C,.6alkoxyl, nitroskupina, kyanoskupina, halogén, trifluórmetyl, skupina CF3S alebo CF3-A-, kde A je -CF2-, -C0-, -CH2-, CH(OH), SO2, SO,
-4CH2-O, alebo CONH, alebo skupina CF2H-A'-, kde A' je kyslík, síra, SO, SO2, CF2 alebo CFH; trifluórmetoxyskupina, C^alkylsulfinyl, peiíluórC^alkylsulfonyl, C,.6alkylsulfonyl, C,.6alkoxysulfinyl, C^alkoxysulfonyl, aryl, heteroaryl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, fosfonoskupina, arylkarbonyloxyskupina, heteroarylkarbonyloxyskupina, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, v ktorých je akákoľvek aromatická skupina voliteľne substituovaná, C,.6alkylkarbonylaminoskupina, C^alkoxykarbonylaminoskupina, C^alkyltiokarbonyl, C,.6alkoxytiokarbonyl, C,.6alkyl-tiokarbonyloxyskupina, 1-merkapto-C2.7alkyl, formyl alebo aminosulfinyl, aminosulfonyl alebo aminokarbonyl, akákoľvek aminoskupina je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma C,.6alkylovými skupinami, alebo C,.6alkylsulfinylaminoskupina, C^alkylsulfonylaminoskupina, C,.6alkoxysulfinylaminoskupina alebo C^alkoxysulfonylaminoskupina, alebo etylényl terminálne substituovaný C,.6alkylkarbonylom, nitroskupinou alebo kyanoskupinou, alebo -C(C16alkyl)NOH alebo -C(C,.6alkyl)NNH2 alebo jeden z R1 a R2 je nitroskupina, kyanoskupina alebo C1.3alkylkarbonyl a druhý je metoxyskupina alebo aminoskupina voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma C^alkylmi alebo C,.7alkanoylom; alebo R1 a R2 spolu sú -(CH2)4- alebo -CH=CH-CH=CH-, alebo tvoria voliteľne substituovaný triazolový alebo oxadiazolový kruh;
jeden z R3 a R4 je vodík alebo C^alkyl a druhý je CMalkyl, CF3 alebo CH2Xa, kde Xa je fluór, chlór, bróm, jód, C^alkoxyskupina, hydroxyskupina, C,.4alkylkarbonyloxyskupina, -S-CMalkyl, nitroskupina, aminoskupina voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma C^alkylovými skupinami; kyanoskupinou alebo C^alkoxykarbonylom alebo R3 a R4 spolu sú C2.5polymetylén voliteľne substituovaný C^alkylom;
R5 je C,.6alkylkarbonyloxyskupina, benzoyloxyskupina, 0N02, benzyloxyskupina, fenyloxyskupina alebo C,.6alkoxyskupina a R8 a R9 sú vodíky alebo je Rs hydroxyskupina a R6 je vodík alebo C,.2alkyl a R9 je vodík;
R7 je heteroaryl alebo fenyl; kde oba sú voliteľne substituované jeden alebo viac krát nezávisle so skupinou alebo atómom vybraným z chlóru, fluóru, brómu, jódu, nitroskupiny, aminoskupiny voliteľne substituovanej raz alebo dvakrát s C,.4alkylom, kyanoskupiny, azidoskupiny, CMalkylu, CMalkoxyskupiny, trifluórmetoxyskupiny a trifluórmetylu;
-5R8 je vodík; C^alkyl, OR9 alebo NHCOR10, pričom R9 je vodík, C16alkyl, formyl, CX alkanoyl, aroyl alebo aryl-C16alkyl a R10 je vodík, C^alkyl, C16al-koxyskupina, mono alebo di-C^alkylaminoskupina, aminoskupina, amino-C^alkyl, hydroxy-C^alkyl, halogén-Cvgalkyl, C16acyloxy-C1Balkyl, C^galkoxykarbonyl-C^-alkyl, aryl alebo heteroaryl;
skupina R8-N-CO-R7 je v cis polohe ku R5 skupine; a X je kyslík alebo NR10, kde R10 je vodík alebo C14alkyl.
Zlúčeniny v rámci vzorca I a II sú opísané v EP-A-0139992, EP-A0126311, WO 92/22293, WO 94/13657 a WO 95/34545. Odkaz na tieto publikácie je určený ako informácia o príprave a použití týchto zlúčenín, výhodných substituentoch a substitučných vzoroch a o vhodnosti jednotlivých zlúčenín a o ich príprave.
Výhodné zlúčeniny určené na používanie podľa tohto vynálezu sú trans-Qacetyl-4S-(4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2/7-1-benzopyrán-3R-ol, ďalej označovaný ako Látka 1 (prípravu pozri Príklad 20 z WO 92/22293); a c/s-6acetyl-4S-(3-chlór-4-fluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1-benzopyrán3S-ol ďalej označovaný ako Látka 2 (prípravu pozri Príklad 17 z WO95/34545); a frans-6-acetyl-4S-(3,5-difluórbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1-benzopyrán-3f?-ol (prípravu pozri v Príklade 4 z WO95/34545).
Zlúčeniny použité v tomto vynáleze majú veľmi nízku rozpustnosť vo vode. Napríklad Láka 1 má rozpustnosť vo vode 0,008 mg/ml, čo je podľa USP klasifikácie „zdanlivo nerozpustná“.
Vyššie uvedené zlúčeniny môžu byť použité vo forme farmaceutický prijateľných solvátov, zvlášť hydrátov. Pred mletím môžu byť v kryštalickej alebo amorfnej forme.
Zmesi podľa tohto vynálezu sa ako vodné disperzie najvýhodnejšie pripravujú mletím látok vzorca I a vzorca II za mokra. Pre spracovanie v malom merítku sa mletie za mokra výhodne vykonáva použitím dvojkomorového guľôčkového mlyna s cirkuláciou produktu medzi komorami. Aby sa redukovala kontaminácia drtiacim materiálom, drtiacim médiom sú výhodne keramické guľôčky z oxidov vzácnych zemín a mletie sa vykonáva v komorách, ktoré sú z vnútra
-6pokryté alebo sú zostrojené z polymérneho materiálu odolného proti obrúseniu, ako je napríklad nylon. Pre efektívne mletie majú guľôčky jednej komory menší priemer ako guľôčky druhej komory; efektívne výsledky sú dosiahnuteľné s guľôčkami 1,25 mm v jednej komore a guľôčkami 0,4 mm v druhej komore. Drtiace guľôčky sú výhodne z oxidu zirkoničitého, zvlášť guľôčky vyrobené z prášku ytriom stabilizovaného oxidu zirkoničitého. Pre spracovanie vo väčšom merítku sa môže použiť 5 komorový guľôčkový mlyn. Produkt sa spracováva naraz prechádzaním cez jeden, dva, tri, štyri alebo všetkých päť mlynov. Pre efektívne drtenie majú guľôčky v prvej komore rozmer medzi 0,6 mm a 1,2 mm. Guľôčky v nasledujúcich komorách sú menšie alebo majú podobnú veľkosť ako guľôčky v predchádzajúcom mlyne.
Aby sa podporilo ďalšie spracovanie, ktorým je príprava farmaceutických prípravkov na terapeutické použitie ako sú napríklad tablety, injekčné disperzie, atď., mletie látok vzorca I a vzorca II za vlhka sa výhodne uskutočňuje vo vodnom médiu zahrňujúcom jedno alebo viac vehikúl, ako je napríklad rozpustný nosič vhodný pre sušenie rozprašovaním, povrchovo aktívna látka na udržanie častíc v suspenzii a anti-aglomeračné činidlo účinné po podaní farmaceutického prípravku pacientovi. Zvlášť vhodným vehikulom na sušenie rozprašovaním je manit, ale ako nosič môžu byť použité aj ostatné sacharidy, ako je napríklad sorbit, laktóza, laktitol a xylit a škrob. Výhodne sa ako povrchovo aktívna látka používa laurylsulfát sodný a celulózové zahusťovacie činidlo, ako je napríklad hydroxypropylmetylcelulóza alebo hydroxyetylcelulóza, môžu byť použité ako anti-aglomeračné činidlo.
Látka vzorca I alebo II môže byť prítomná vo vodnom médiu, keď sa podrobuje mletiu, v množstve približne od 10 do približne 30 % hmotnostných. Pri 30 % hmotnostných a viac môžu nastať ťažkosti s udržaním suspenzie látky vzorca I alebo II počas mletia. 20 % hmotnostných poskytuje v praxi účinný kompromis medzi želaným vysokým výkonom a krátkym časom mletia.
Množstvo rozpustného nosiča môže kolísať od približne 4 do približne 15 % hmotnostných zmesi, ktorá má byť mletá. Výhodne množstvo rozpustného nosiča neprevyšuje 50 % hmotnostných množstva látky vzorca I alebo II, ktorá má byť spracovaná. Pri dávkovaní látky v množstve približne 20 % hmotnostných, bolo
-7zistené, že množstvo rozpustného nosiča od približne 4 do 10 % hmotnostných je účinné a množstvo približne 5 % hmotnostných je výhodné.
Množstvo povrchovo aktívnej látky môže kolísať od približne 0,1 do približne 0,4 % hmotnostných vodného prostredia. Výhodne je prítomná ako približne 1 % hmotnostné z látky, ktorá má byť spracovávaná.
Množstvo antiaglomeračného činidla je typicky od približne 1 % hmotnostného do približne 2 % hmotnostných vodného prostredia. Množstvo približne 1,5 % hmotnostného je výhodné.
Častice látok vzorca I a vzorca II sú výhodne prítomné ako monomodálne rozdelené, typicky s nie viac ako 10 % hmotnostnými častíc, ktoré majú objemový priemer 280 nm alebo nižší, a nie menej ako 90 % hmotnostných častíc, ktoré majú objemový priemer 2000 nm alebo nižší.
Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu, mediánový objemový priemer je v rozmedzí od 400 do 600 nm, zvlášť od 450 do 550 nm. Pri tomto mediánovom rozsahu sa získali účinné zmesi, keď 10 % častíc má objemový priemer 260 nm alebo nižší a 90 % častíc má objemový priemer 1450 nm alebo nižší.
Použitím drtiacich guľôčok a systému vodného nosiča opísaného vyššie sa zmes, ktorá má výhodnú veľkosť rozdelenia častíc môže získať prekvapivo rýchlo, napríklad po približne 30 minútovom mletí v mlyne malého rozsahu, používajúceho recirkuláciu produktu. Zvyšovanie času mletia, napríklad do približne 1 hodiny, umožňuje, že najväčšie častice ubúdajú tak, že najmenej 90 % častíc má objemový priemer menej ako 1000 nm. Avšak tento účinok na mediánovú hodnotu je marginálny, preto takéto dlhšie časy mletia nie sú nákladovo efektívne. Podobne pri spracovaní vo väčšom merítku môže byť veľkosť dávok do 200 kg pri množstve látky približne 20 % hmotnostných spracovaná prekvapivo rýchlo s výhodným rozdelením veľkosti častíc získaným po jednom prechode produktu počas doby 70 minút.
Vodná disperzia získaná procesom mletia môže byť použitá priamo ako terapeutický prostriedok, ak bola pripravená v primeraných hygienických podmienkach. Použitím vody a ostatných zložiek, ktoré spĺňajú „Ph Eur* štandardy, môžu byť získané zmesi, ktoré môžu byť skladované jeden mesiac pri 5 °C bez
-8toho, aby bol zistený rast baktérii. Avšak na prípravu prípravkov určených na použitie pri terapii ľudí je výhodné, ak sa vodná disperzia konvertuje na suchý prášok. Toto sa uskutočňuje najvhodnejšie sušením rozprašovaním, typicky odoberaním produktu zo sušiča použitím cyklónového separátora. Zahrnutím vehikúl spomínaných vyššie do vodného prostredia na mletie sa dá získať prášková kompozícia obsahujúca časticové látky vzorca I a vzorca II ako zmes, ktorá má dobrú tekutosť a je vhodná na včlenenie do tabletového prípravku alebo práškového prípravku pre kapsule.
Zlúčeniny vzorca I a II sa až doteraz formovali do tabliet najprv mikronizáciou liečivej substancie a potom granuláciou mikronizovaného liečiva za vlhka stabletovými vehikulami. Prášok sušený rozprášením vyrobený podľa tohto vynálezu môže byť formovaný do tabliet priamym lisovaním. Prekvapivo sa zistilo, že čas mletia potrebný na dosiahnutie želaného rozdelenia veľkosti častíc je v podstate rovnaký, či bol počiatočný materiál mikronizovaný alebo nemikronizovaný. Schopnosť zahájiť mletie v guľôčkovom mlyne od nemikronizovanej liečivej substancie, aká bola získaná prvotným výrobným spracovaním, robí tento proces mletia zvlášť nákladovo efektívny. Vlhký koláč z výroby sa premýva a suší na sitách a potom je pripravená na guľôčkové mletie. Alternatívne môže byť pri určitých zlúčeninách možné vlhký koláč premývať a resuspendovať priamo pre mletie v guľôčkovom mlyne, čím sa vylúči drahá fáza sušenia.
Predpokladá sa, že látky vzorca I a II sú užitočné pri liečení a/alebo prevencii úzkosti, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených so subarachnoidálnou hemoragiou alebo nervovým šokom, účinky spojené s vynechaním užívania návykových látok, ako je napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepíny, porúch liečiteľných a/alebo porúch, ktorým sa dá predchádzať antikonvulzívnymi prostriedkami, ako je napríklad epilepsia, vrátane posttraumatickej epilepsie, Parkinsonovej choroby, psychózy, migrény, cerebrálnej ischémie, Alzheimerovej choroby a ostatných degeneratívnych chorôb, ako je napríklad Huntingtonova chorea, schizofrénie, obsedantno kompulzívnych porúch (OCD), neurologických deficitov spojených s AIDS, porúch spánku (vrátane poruchy denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tikov (napr. Giles de la Tourettov
-9syndróm), traumatického poranenia mozgu, pískania (hučania) v ušiach, neuralgie, zvlášť neuralgie trojklanného nervu, neuropatickej bolesti, bolesti zubov, bolesti pri rakovine, nepatričnej neurónovej aktivity vyplývajúcej z neurodystézie pri chorobách, ako je napríklad diabetes, sklerózy multiplex (MS) a motorickej neurónovej choroby, ataxie, svalovej stuhnutosti (kŕčovitosť), disfunkcie spánkovosánkového kĺbu a/alebo amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS). Podávanie týchto látok v časticovej forme cicavcom môže byť perorálne, parenterálne, podjazykové, nosom, do pľúc, rektálne alebo transdermálnym podávaním.
Množstvo účinné na liečenie vyššie spomenutých porúch závisí od bežných činiteľov, ako je napríklad povaha a vážnosť liečenej poruchy a váha cicavca. Jednotková dávka však bude normálne obsahovať od 1 do 1000 mg, vhodne od 1 do 500 mg, napríklad množstvo v rozpätí od 2 do 400 mg, ako je 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 a 400 mg aktívnej látky. Jednotková dávka sa bude normálne podávať raz alebo viac krát za deň, napríklad 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 krát denne, zvyčajnejšie 1 až 4 krát denne, takže celková denná dávka je normálne v rozpätí pre 70 kg dospelého od 1 do 1000 mg, napríklad 5 až 500 mg, čo je v rozpätí približne od 0,01 do 15 mg/kg/deň, zvyčajnejšie od 0,1 do 6 mg/kg/deň, napríklad 1 až 6 mg/kg/deň.
Je veľmi výhodne, ak sa látka vzorca I podáva vo forme kompozície jednotkovej dávky, ako je jednotková dávka orálna, vrátane podjazykovej, nazálnej, pľúcnej, rektálnej, lokálnej alebo parenterálnej (zvlášť intravenóznej) kompozície.
Takéto kompozície sa pripravujú zmiešaním a vhodne sa prispôsobujú na orálne, parenterálne alebo pľúcne podávanie a ako také môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, orálnych tekutých prípravkov, práškov, granúl, pastiliek, rekonštituovateľných práškov, injekčných a infúznych roztokov alebo suspenzií alebo vdychovateľných práškov alebo práškových suspenzií alebo čípkov. Vhodné prístroje pre použitie pri podávaní pľúcnou cestou sú opísané napríklad v US Patentoch č. 5,363,842, 5,392,768, 5,394,866, 5,404,871, 5,497,763, 5,509,404, 5,544,646 a 5,608,647. Orálne podávateľné zmesi sú výhodné, konkrétne tvarované zmesi, pretože sú pohodlnejšie pre všeobecné použitie.
Tablety a kapsuly pre orálne podávanie obyčajne predstavujú jednotkovú
-10dávku a obsahujú konvenčné vehikulá, ako sú spojovacie činidlá, plnivá, zried’ovadlá, tabletovacie prostriedky (pomocné prostriedky na lisovanie), mazadlá, dezintegranty, farbivá, príchute a zvlhčovacie činidlá. Tablety môžu byť poťahované, pomocou metód dobre známych v tomto odbore.
Vhodne plnivá zahrňujú celulózu, manit, laktózu a ostaté podobné činidlá. Vhodné dezintegranty zahrňujú škrob, zosietený polyvinylpyrolidón a ostatné super dezintegranty a deriváty škrobu, ako je napríklad škrobglykolát sodný. Vhodné mazadlá zahrňujú napríklad stearan horečnatý.
Tieto tuhé orálne kompozície môžu byť pripravené konvenčnými metódami miešania, plnenia, tabletovania alebo podobne. Môže sa použiť opakovaný proces miešania, aby sa aktívne činidlá rozdelili v týchto zmesiach, ktoré používajú veľké množstvo plnív. Takéto procesy sú samozrejme v tomto odbore konvenčné.
Orálne kvapalné preparáty môžu byť napríklad vo forme, vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov alebo elixírov alebo môžu existovať vo forme suchých produktov na rekonštitúciu vodou alebo inými vhodnými nosičmi pred použitím. Takéto tekuté preparáty môžu obsahovať obvyklé prísady, ako sú napríklad suspendujúce činidlá, napríklad sorbit, sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearanu hlinitého alebo hydrogenované jedlé tuky, emulgačné činidlá, napríklad lecitín, monooleát sorbitanu alebo arabská guma; nevodné vehikulá (ktoré môžu zahrnovať jedlé oleje), napríklad mandľoý olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, ako sú napríklad estery glycerínu, propylénglykol alebo etylalkohol; konzervačné prísady, napríklad metylalebo propyl-p-hydroxybenzoan alebo kyselina sorbová, a ak je to požadované, obvyklé ochucovacie alebo farbiace činidlá.
Orálne prípravky tiež zahrňujú obvyklé prípravky s riadeným uvoľňovaním, ako sú tablety alebo granule, ktoré majú enterický poťah alebo sú Inak modifikované, čím sa kontroluje uvoľňovanie aktívnych látok napríklad včlenením gély tvoriacich polymérov, ako je napríklad Metocel K4M.
Na parenterálne podávanie sa pripravujú tekuté jednotkové dávky obsahujúce látku a sterilný nosič. Parenterálne suspenzie sa normálne pripravujú suspendovaním zlúčeniny v sterilnom vehikulu, pričom sa najprv sterilizuje táto
-11 látka expozíciou etylénoxidom, gama žiarením alebo iným sterilizačným procesom pred suspendovaním v sterilnom vehikule. Alternatívne sa celý proces od rekryštalizácie účinnej zlúčeniny, ktorej roztok bol predtým sterilné filtrovaný, napríklad cez 0,22 pm (mikrónový) membránový filter, môže uskutočniť v aseptických podmienkach, čím sa zabezpečí sterilita. Výhodne sa do zmesi zahrnuje povrchovo aktívna látka alebo zvlhčujúce činidlo, čím sa uľahčí rovnomerná distribúcia zlúčeniny podľa tohto vynálezu.
Ako je bežná prax, zmes bude obvykle sprevádzaná písaným alebo tlačeným alebo návodom na použitie pri danom medicínskom použití.
Podľa tohto vynálezu sa tiež poskytuje spôsob liečenia a/alebo prevencie úzkosti, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených so subarachnoidálnou hemoragiou alebo nervovým šokom, účinkov spojených s vynechaním používania návykových látok, ako je napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepiny, porúch liečiteľných a/alebo porúch, ktorým sa dá predchádzať antikonvulzívnymi činidlami, ako je napríklad epilepsia, vrátane posttraumatickej epilepsie, Parkinsonovej choroby, psychózy, migrény, mozgovej ischémie, Alzheimerovej choroby a ostatných degeneratívnych chorôb, ako je napríklad Huntingtonova chorea, schizofrénie, obsedantno kompulzívnych porúch (OCD), neurologických deficitov spojených s AIDS, porúch spánku (vrátane poruchy denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tikov (napr. Giles de la Tourettov syndróm), traumatických poranení mozgu, pískania (hučania) v ušiach, neuralgie, zvlášť neuralgie trojklanného nervu, neuropatickej bolesti, bolesti zubov, bolesti pri rakovine, nepatričná neurónová aktivita vyplývajúca z neurodystézie pri chorobách, ako je napríklad diabetes, sklerózy multiplex (MS) a motorickej neurónovej choroby, ataxie, svalovej stuhnutosti (kŕčovitosť), disfunkcie spánkovosánkového kĺbu a/alebo amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS), ktorý zahrnuje podávanie trpiacemu v prípade potreby účinného alebo preventívneho množstva zmesi podľa tohto vynálezu.
Z ďalšieho hľadiska tento vynález poskytuje použitie kompozícií podľa tohto vynálezu na výrobu liečiv na liečenie a/alebo prevenciu úzkosti, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených so subarachnoidálnou
-12hemoragiou alebo nervovým šokom, účinkov spojených s vynechaním používania návykových látok, ako je napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepíny, porúch liečiteľných a/alebo porúch, ktorým sa dá predchádzať antikonvulzívnymi činidlami, ako je napríklad epilepsia, vrátane post-traumatickej epilepsie, Parkinsonovej choroby, psychózy, migrény, mozgovej ischémie, Alzheimerovej choroby a ostatných degeneratívnych chorôb, ako je napríklad Huntingtonova chorea, schizofrénie, obsedantno kompulzívnych porúch (OCD), neurologických deficitov spojených s AIDS, porúch spánku (vrátane poruchy denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tikov (napr. Giles de la Tourettov syndróm), traumatických poranení mozgu, pískania (hučania) v ušiach, neuralgie, zvlášť neuralgie trojklanného nervu, neuropatickej bolesti, bolesti zubov, bolesti pri rakovine, nepatričná neurónová aktivita vyplývajúca z neurodystézie pri chorobách, ako je napríklad diabetes, sklerózy multiplex (MS) a motorickej neurónovej choroby, ataxie, svalovej stuhnutosti (kŕčovitosť), disfunkcie spánkovosánkového kĺbu a/alebo amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Výhodný spôsob výroby v malom merítku časticovej zmesi podľa tohto vynálezu môže byť vykonávaný použitím dvojkomorového guľôčkového mlyna, ako je napríklad stroj laboratórneho rozsahu, predávaný pod značkovým menom DENA Milí od Dena Systems BK Ltd, Mapplewell, Barnsley, S75 6DT, s kapacitou mletia 2 litre. Mlyn sa skladá z dvoch reakčných komôr SPS 1, SPS 2 a troch rôznych reaktorov D3, S1 a SS. Mlyn môže pracovať v troch rôznych režimoch: proces jeden, proces dva a kombinovaný proces jeden a dva. „Proces jeden“ používa SPS 1 reakčnú komoru, ktorá obsahuje 1,25 mm guľôčky. „Proces dva“ používa SPS 2 reakčnú komoru, ktorá obsahuje 0,4 mm guľôčky. Ak mlyn pracuje kombinovaným procesom jeden a dva mletá suspenzia prechádza cez obe reakčné komory.
Reakčné komory SPS 1 a SPS 2 obsahujú rotujúce lopatky a obe reakčné komory a lopatky sú vyrobené z ťažko opotrebovateľného, inertného nylonu.
-13Vnútro vypúšťacieho konca reakčných komôr je pokryté sitom vhodnej veľkosti, čim sa zastavia guľôčky a iný nerozomletý materiál opúšťajúci komoru. Rýchlosť rotácie lopatiek je konštantná.
Reaktory D3, S1 a SS vykonávajú rôzne procesy. Reaktor D3 je deaglomeračný reaktor; je vytvorený najmä na deaglomeráciu rozomletých substancií pred ich vstupom do reakčnej komory SPS 1. Reaktor S1 je strihový a emulzifikačný reaktor; zabezpečuje rovnorodosť suspenzie vytvorenej na konci procesu mletia. SS reaktor je vytvorený na homogenizáciu materiálov a emulgáciu, kde je to vhodné pre suspenziu pred výstupom z mlyna. Vhodné reaktory na miešanie a homogenizáciu tuhých suspenzií sú opísané v UK Patente č. 2268090B.
Vnútrajšok každého reaktora má šesťhrannú štruktúru priečok, zostavenú tak, aby vytvárala uhly toku v reaktore určené funkciou reaktora. Mlyn má tiež dva výmenníky tepla; jeden pre chladenie výstupu v každej reakčnej komore.
Pri používaní tohto mlyna v postupoch podľa tohto vynálezu, mlyn pracoval v zhode s inštrukciami výrobcu pre kombinovaný proces jeden a proces dva, takže mletá látka cirkulovala medzi týmito dvoma reakčnými komorami.
Komory mlyna boli naplnené YTZ® keramickými guľôčkami z ytriom stabilizovaného vysoko čistého prášku zirkónia (vyrobeného Nikkato Corporation, Japonsko) nasledujúcim spôsobom.
| Komora | Guľôčky | |
| SPS 1 | Priemer | 1,25 mm ± 0,15 mm |
| Hustota | 6,07 g/cm3 | |
| Tvrdosť | 12,6 Gpa. | |
| Váha | 830 g | |
| SPS 2 | Priemer | 0,4 mm + 0,1 mm/-0,05 mm |
| Hustota | 6,07 g/cm3 | |
| Tvrdosť | 12,5 Gpa | |
| Váha | 830 g |
-14Zomletá suspenzia sa sušila rozprašovaním použitím zariadenia Mobile
Minor Spray Dryer, vyrobeným Niro Ltd, Dánsko. V tomto prístroji sa vodná suspenzia z mlyna dávkuje pomocou čerpadla do sušiacej komory ako atomizovaný sprej. Usušený prášok prechádza do cyklónového separátora, z ktorého sa práškový produkt odoberá.
Zariadenie Mobile Minor pracovalo podľa inštrukcií výrobcu pri nasledujúcom nastavení.
| Nastavenie stroja | Rýchlosť atomizéra | približne 25,000 ot./min. |
| Odsávanie /zahrievanie | Nastavenie II | |
| Rýchlosť čerpadla | 40 ot./min. | |
| Teplota vstupu | 140 °C | |
| Teplota výstupu | 70 °C |
Suspenzia mletá použitím vyššie opísaného prístroja sa pripravila z:
| Látka 1 | SB Pharmaceuticals (v nemletej forme, veľkosť častíc typicky 1 mm) |
| Látka 2 | Ako je uvedené vyššie |
| Manit | Od Roquette UK Ltd |
| Hydroxypropylmetylcelulóza | Od Stancourt Sons and Muir |
| Laurylsulfát sodný | Od Henkel Organics |
Podiely látok sa menili tak, ako je podrobne opísané nižšie.
Suspenzie sa pripravili dispergovaním hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC) v čistenej vode použitím vhodného mixéra. Do disperzie hydroxypropylmetylcelózy sa pridal manit, nasledoval laurylsulfát sodný. Potom sa počas miešania pri vysokej rýchlosti testované liečivo dispergovalo a miešanie pokračovalo, kým nezostali žiadne aglomeráty liečiva.
-15Skúmali sa nasledujúce zloženia suspenzie.
| Zložka | Špecifikácia | Podiel % hmotnostné | |||||
| Číslo prípravku > | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| Látka 1 | Špecifikácia SB Pharmaceuticals | 20 | 15 | 10 | 20 | 30 | 40 |
| Manit | Ph. Eur | 10 | 7,5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| HPMC | Ph. Eur | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Laurylsulfát sodný | Ph. Eur | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,3 | 0,4 |
| Čistená voda | Ph. Eur | do 100 | do 100 | do 100 | do 100 | do 100 | do 100 |
Po mletí suspenzií prípravkov 1 až 6 sú výsledky uvedené ako D (0,1 ), D (0,5), a D (0,9). D (0,1 ) predstavuje veľkosť (ako objemový priemer), pod ktorou leží 10 % častíc, D (0,5) je veľkosť, pod ktorou leží 50 % častíc, tiež známa ako medián. D (0,9) je miera, pod ktorou leží 90 % častíc.
Rozdelenie veľkosti častíc sa meralo použitím zariadenia Malvern Mastersizer S laserová difrakčná jednotka od Malvern Instruments L t d., Malvern, Anglicko.
Suspenzia
Suspenzie obsahujúce 10 % hmotnostných Látky 1,15 % hmotnostných Látky 1, 20 % hmotnostných Látky 1 (Prípravky 3, 2, 1) boli mleté úspešne, pričom sa vhodné parametre produktu dosiahli za 60 minút (pozri Tabuľky 1, 2, 3). Zistilo sa, že 30 % hmotnostných suspenzia (Prípravok 5) môže byť vyrobená ako kaša, ale guľôčkový mlyn môže opracovávať túto kašu len niekoľko minút predtým, než sa druhá reakčná komora, SPS 2 (0,4 mm guľôčky), zablokuje. Kaša 40 % hmotnostných (Prípravku 6) sa nemohla mlieť, pretože nebola dosť dlho suspendovaná na to, aby sa preniesla do zásobníka mlyna.
-16Tabuľka 1
| Čas (Minúty) | Prípravok 1 | ||
| ϋ(0,1)μΠΊ | D(0,5) μπι | D(0,9) μΠΊ | |
| 0 | ND | ND | ND (nemikronizované liečivo) |
| 60 | 0,24 | 0,40 | 0,71 |
| 120 | 0,27 | 0,39 | 0,56 |
ND-neurčované
Tabuľka 2
| Čas (Minúty) | Prípravok 2 | ||
| D (0,1) μΐη | D(0,5) μΓη | D (0,9) μΓη | |
| 0 | 0,53 | 10,21 | 73,06 (Mikronizované liečivo) |
| 60 | 0,25 | 0,40 | 0,68 |
| 120 | 0,27 | 0,40 | 0,57 |
Tabuľka 3
| Čas (Minúty) | Prípravok 3 | ||
| D(0,1^m | D(0,5) μηη | D (0,9) μηι | |
| 0 | 35,59 | 112,12 | 417,34 (nemikronizované) |
| 60 | 0,25 | 0,41 | 0,77 |
| 120 | 0,25 | 0,39 | 0,60 |
Mletie Prípravku 1 sa opakovalo pri testovaní v kratších intervaloch, ako ukazuje Tabuľka 4. Porovnanie s Tabuľkou 1 ukazuje, že želané parametre sa dosiahli medzi 45 a 60 minútami mletia.
-17Tabuľka 4
| Čas (Minúty) | Prípravok 1 | ||
| D (0,1) pm | D (0,5) pm | D (0,9) pm | |
| 15 | 0,33 | 1,40 | 7,38 |
| 25 | 0,28 | 0,68 | 2,52 |
| 35 | 0,28 | 0,62 | 1,99 |
| 45 | 0,27 | 0,60 | 1,93 |
Suspenzia Prípravku 4 sa mlela 70 minút a vzorky sa analyzovali v 10 minútových intervaloch, aby sa zistila veľkosť častíc (Tabuľka 5). Je vidieť, že želaná veľkosť sa dosiahla pri 30 minútovom čase mletia. Po 30 minútach mletia sa už nedosiahlo významné zmenšenie veľkosti častíc.
Tabuľka 5
| Čas (Minúty) | Prípravok 4 | ||
| D (0,1) pm | D (0,5) pm | D (0,9) pm | |
| 0 | 27,27 | 85,96 | 343,72 (nemikronizované) |
| 10 | 0,27 | 0,58 | 1,66 |
| 20 | 0,27 | 0,54 | 1,54 |
| 30 | 0,26 | 0,53 | 1,45 |
| 50 | 0,26 | 0,48 | 1,26 |
| 60 | 0,26 | 0,45 | 0,95 |
| 70 | 0,25 | 0,44 | 0,93 |
Pre všetky suspenzie s hladinou manitu od 5 % do 10 %, bolo sušenie rozprašovaním úspešné, ako aj redisperzia materiálu rozprašovaného sušenia.
Na dôkaz toho, že proces je reprodukovateľný, sa šesť dávok (A - F) po 20 kg suspenzie Prípravku 4 mlelo v pod-množstvách po 2 kg. Zomlelo sa šesťdesiat
-18pod-množstiev a vykonala sa analýza veľkosti častíc na vzorke veľkosti 20 kg. Pri všetkých šiestich 20 kg dávkach sa dosiahla želaná veľkosť častíc (Tabuľka 6) po 30 minútach času mletia.
Štandardná odchýlka pre tri oblasti merania je veľmi nízka a ukazuje, že neexistuje žiadna zmena od dávky k dávke.
(D (0,1) 4 x 1O’3, D (0,5) 5,5 x 10'3, D (0,9) 6 x 103.
Tabuľka 6
| Prípravok | D(0,1)pm | D (0,5) pm | D (0,9) pm |
| 4A | 0,27 | 0,49 | 1,03 |
| 4B | 0,26 | 0,49 | 1,16 |
| 4C | 0,26 | 0,50 | 1,23 |
| 4 D | 0,26 | 0,50 | 1,18 |
| 4E | 0,26 | 0,50 | 1,21 |
| 4F | 0,26 | 0,49 | 1,16 |
Výhodný spôsob výroby časticovej kompozície podľa tohto vynálezu v komerčnom merítku sa môže vykonávať použitím päť komorového guľôčkového mlyna, ako je napríklad komerčný prístroj, predávaný pod značkou DENA DS-1P5 Milí od Dena Systems BK Ltd, Mapplewell, Barnsley, S75 6DT, s kapacitou mletia od 2 do 3 litrov za minútu. Mlyn sa skladá z piatich reakčných komôr SPS 1 až SPS 5 a siedmych rôznych reaktorov (typu D, S a SS). Mlyn pracuje v jednom režime, počas ktorého produkt prechádza raz cez každú komoru. V závislosti od produktu sa používa počet komôr od jednej po päť.
Reakčné komory SPS 1 až SPS 5 a reaktory majú podobnú konštrukciu, ako mlyn malého merítka, uvedený vyššie.
Komory mlyna sú plnené YTZ® keramickými guľôčkami vyrobenými z ytriom stabilizovaného vysoko čistého práškového zirkónia (vyrobený Nikkato Corporation, Japonsko), ako je uvedené ďalej. Veľkosti guľôčok sú v rozpätí medzi 0,3 mm a
-191,25 mm v priemere. Náplň guľôčok kolíše v každej komore od 6250 cc do 6750 cc.
Zomletá suspenzia bola sušená rozprášením použitím zariadenia Niro Spray Dryer, vyrobeného Niro Ltd, Dánsko. V tomto prístroji sa vodná suspenzia z mlyna dávkuje pomocou čerpadla do sušiacej komory ako atomizovaný sprej. Usušený prášok prechádza do cyklónového separátora, z ktorého sa práškový produkt odoberá.
Sušička rozprašovaním pracovala podľa inštrukcií výrobcu pri nasledujúcom nastavení.
| Nastavenie stroja | Rýchlosť atomizéra | 21000 do približne 25000 ot./min. |
| Rýchlosť čerpadla | ot./min. | |
| Teplota vstupu | 140 °C | |
| Teplota výstupu | 70 °C |
Suspenzie mleté použitím vyššie opísaného prístroja boli pripravené z identických vehikúl a aktívnej zložky, ako bolo uvedené vyššie pre experimenty mletia v malom merítku:
Skúmali sa nasledujúce zloženia suspenzie.
| Zložka | Špecifikácia | Podiel % hmotnostné |
| Číslo prípravku > | 1 | |
| Látka 1 | Špecifikácia SB Pharmaceuticals | 20 |
| Manit | Ph. Eur | 10 |
| HPMC | Ph. Eur | 1,5 |
| Laurylsulfát sodný | Ph. Eur | 0,2 |
| Čistená voda | Ph. Eur | do 100 |
Po mletí suspenzie Prípravku 1 použitím rôznych guľôčkových náplní komôr mlyna a rôznych veľkostí guľôčok, je rozpätie výsledkov uvedené v Tabuľke 7 ako D (0,1 ), D (0,5), a D (0,9). D (0,1 ) predstavuje veľkosť (ako objemový priemer), pod
-20ktorou leží 10 % častíc, D (0,5) je veľkosť, pod ktorou leží 50 % častíc, tiež známa ako medián. D (0,9) je miera, pod ktorou leží 90 % častíc.
Veľkosť rozdelenia častíc bola meraná použitím zariadenia Malvern Mastersizer S laserová difrakčná jednotka od Malvern Instruments Ltd., Malvern, Anglicko.
Suspenzia
Tabuľka 7
| Komora mlyna | Prípravok 1 | ||
| D(0,1)gm | D (0,5) μΓΠ | D (0,9) μηι | |
| 0 | 36 | 112 | 417 (nemikronizované liečivo) |
| 1 | 0,25 do 0,46 | 2,4 do 4,2 | 10,3 do 18 |
| 2 | 0,32 do 0,34 | 1,1 do 1,3 | 5,0 do 6,5 |
| 3 | 0,29 do 0,30 | 0,71 do 0,87 | 2,8 do 4,5 |
| 4 | 0,25 do 0,30 | 0,54 do 0,81 | 1,4 do 2,1 |
| 5 | 0,25 do 0,28 | 0,48 do 0,52 | 1,0 do 1,3 |
Hladiny obsahu ytria a zirkónia v mletej suspenzii boli analyzované použitím analýzy s induktívne viazanou plazmou a zistilo sa, že sú na nízkej a prijateľnej úrovni. Hladina obsahu železa bola tiež nízka. Akceptovateľná hladina obsahu zirkónia bola stanovená na <200 ppm Zr a ytria na 20 ppm v prášku sušenom rozprašovaním. Výsledky ukazujú, že guľôčky sa počas mletia nerozpadli, a že nylonové komory neboli zničené guľôčkami alebo suspenziou.
Štúdia bio-ekvivalencie
Štúdia bio-ekvivalencie sa uskutočnila so zdravými dobrovoľníkmi, aby sa určila relatívna biodostupnosť štyroch orálnych prípravkov Látky 1.
-21 Dizajn štúdie obsahoval otvorené, náhodné štvorkombinácie. Každý subjekt dostal náhodne, v rôznych dňoch jednu orálnu 400 mg dávku každého zo štyroch rôznych prípravkov Látky 1. Látka 1 bola podávaná orálne vo forme tabliet alebo kapsúl. Každý zo štyroch dní podávania dostali subjekty orálnu dávku Látky 1 s vymývaním aspoň 6 dní medzi dávkami. Pre každý subjekt sa pre každé stretnutie štúdie náhodne pridelili 4 prípravky. Dávky boli podávané orálne s 200 ml vody, nasledované bežnými raňajkami. Rozprašovaním sušený prášok suspenzie Prípravku 4 bol stlačený do tabliet priamym lisovaním.
Prípravok kontrolných tabliet bol nasledujúci:
| Vehikulum | mg/ tableta |
| Látka 1 (mikronizovaná) | 400,00 |
| Škrobglykolát sodný | 24,00 |
| Mikrokryštalická celulóza Ph. Eur. | 23,28 |
| Polyvinylpyrolidón USP | 9,60 |
| Laurylsulfát sodný BP | 2,40 |
| Laktóza (monohydrát) Ph. Eur. | 18,48 |
| Stearan horečnatý Ph. Eur. | 2,40 |
| Čistená voda Ph. Eur. | podľa potreby (odstránená počas procesu) |
| Celková váha tabliet | 480,16 |
Testovacie podmienky boli pre oba prípravky rovnaké. Výsledky (Tabuľka 10 a 11) ukazujú nárast hladiny Látky 1 v krvi približne 3-krát pri dávkovaní tabliet Prípravku 4 v porovnaní s tabletami pochádzajúcimi z mikronizovanej liečivej látky.
-22Tabuľka 10
| Kontrolná tableta | Mokro mletá rozprašovaním sušená tableta | |
| AUC (mg.h/ml) | 11,8 | 31,5 |
| C MAX. (mg/ml) | 1,07 | 3,03 |
| tmax/h. | 3,8 | 3,3 |
AUC - oblasť pod krivkou
C MAX - maximálna koncentrácia v plazme tmax - čas pre maximálnu hladinu v plazme
Tabuľka 11
Výsledky štúdie bio-ekvivalencie
| Čas (hodiny) | Kontrolná tableta (koncentrácia plazmy μηηΙ) | Mokro mletá rozprašovaním sušená tableta |
| 0 | 0,00 | 0,00 |
| 0,48 | 0,20 | 0,20 |
| 1,0 | 0,35 | 0,65 |
| 1,5 | 0,50 | 1,30 |
| 2,0 | 0,70 | 2,40 |
| 3,0 | 1,00 | 2,75 |
| 4,0 | 0,95 | 3,00 |
| 6,0 | 0,90 | 2,30 |
| 8,0 | 0,69 | 1,75 |
| 10,0 | 0,65 | 1,50 |
| 12,0 | 0,60 | 1,30 |
| 24,0 | 0,50 | 0,80 |
-23Test maximálneho prahu záchvatu vyvolaného elektrošokom u potkanov (MEST) test
Pre úplné detaily pozri Upton a spol., (1997, Br.J. Pharmacol., 121, 1679 1686).
Prah elektrošokom-vyvolaných tonických záchvatov extenzora zadnej končatiny u dospelých potkanov (Sprague Dawley kmeň, 70 až 130 g) sa určil použitím zariadenia Hugo Sachs Elektronic stimulátor, ktoré dodáva konštantný prúd (0,3 s trvania, 50 Hz, forma sínusovej vlny, plne regulovateľný 1 až 300 mA) cestou korneálnych elektród. Intenzita stimulov bola rôzna (od typickej základnej línie prúdu 25 mA) pomocou metódy šokovej titrácie up-and-down-„hore a dolu“ použitím krokov prúdu 5 až 20 mA. Natiahnutie zadnej končatiny sa hodnotilo z hľadiska neprítomnosti alebo prítomnosti. Údaje generované zo skupiny 10 až 14 ošetrovaných potkanov boli použité na vypočítanie CC50 hodnoty (prúd vytvárajúci maximálny záchvat u 50 % zvierat) = s.e.m. podľa metódy Kimball a spol. (1957, Radiation Res. 7, 1 - 12). Účinky liečenia rôznymi liečivami boli vyjadrené ako percentuálna zmena v CC50 hodnotách v porovnaní s vehikulom liečených kontrolných hladín. Nárast v prahu záchvatu svedčí o antikonvulzívnom účinku. Významné účinky (P < 0,05) liečiva na prah maximálnych elektrošokových záchvatov sa určili porovnaním pomerov účinnosti hodnotami CC50 liečivom a vehikulom opracovanej skupiny metódou Ľitchfielda a Wilcoxana (1949, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99 -113).
Testované liečivá boli podávané orálne žalúdočnou sondou použitím dávky s obsahom 1 ml/kg.
-24Antikonvulzívne účinky rôznych prípravkov Látky 2 (5 mg/kg p.o.) v MEST teste na potkanoch.
| čas pred testom (minúty) | % nárast prahu záchvatu | ||||
| 1 % metylcelulóza | mikronizovaná3 | mletábza mokra+SLS | mletá za mokra0 | Prípravok 4d | |
| 15 | 76 | 114 | 181 | 182 | 184 |
| 30 | 202 | 231 | 369 | 335 | 410 |
| 60 | 194 | 369 | 444 | 424 | 492 |
| 90 | - | 549 | 557 | 410 | 580 |
| 120 | 576 | 798 | 526 | 839 | 893 |
| 15 min/2h | 11 % | 14% | 34% | 22% | 21 % |
Závery: 1. c a d majú lepšie celkové účinky ako a
2. b, c a d majú rýchlejšiu mieru nástupu ako a
Claims (20)
1. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahrnuje látku vzorca I alebo vzorca II v časticovej forme, pričom táto kompozícia má také rozdelenie veľkosti častíc, že mediánová hodnota objemového stredného priemeru je v rozmedzí od 350 do 700 nm:
kde buď Y je N a R1 je vodík, alebo Y je C-R1, kde jeden z R1 a R2 je vodík a druhý je vybraný z triedy vodík, C3.8cykloalkyl, C,.6alkyl voliteľne prerušený kyslíkom alebo substituovaný hydroxylom, C,.6alkoxylom alebo substituovaným aminokarbonylom, C,.6alkylkarbonyl, C,.6alkoxykarbo-nyl, C,.6alkylkarbonyloxyskupina, C^alkoxyl, nitroskupina, kyanoskupina, halogén, trifluórmetyl, skupina CF3S alebo CF3-A-, kde A je -CF2-, -CO-, -CH2- alebo CH(OH), trifluórmetoxyl, C,.6alkylsulfinyl, C^alkylsulfonyl, C,.6alkoxysulfinyl, C,.6alkoxysulfonyl, aryl, heteroaryl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, v ktorých je ktorákoľvek aromatická skupina voliteľne substituovaná, C^alkylkarbonylamino-skupina, C,.6alkoxykarbonylaminoskupina, C,.6alkyltiokarbonyl, C,.6alkoxytiokarbonyl, C^alkyl-tiokarbonyloxy-skupina, 1-merkapto-C2.7alkyl, formyl alebo aminosulfinyl, aminosulfonyl alebo aminokarbonyl, akákoľvek aminoskupina býva voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma C,.6alkylovými skupinami, alebo C^alkylsulfinylaminoskupina, C,.6alkylsulfonylaminoskupina, C^alkoxysulfinylaminoskupina alebo C,.6alkoxysulfonylaminoskupina, alebo etylényl terminálne substituovaný C^alkylkarbonylom, nitroskupinou alebo kyanoskupinou, alebo -C(C,.6alkyl)NOH alebo -C(C,.6alkyl)NNH2 alebo jeden z R1 a R2 je nitroskupina, kyanoskupina alebo C,.3alkylkarbonyl a druhý
-26je metoxyl alebo aminoskupina voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma CV6alkylmi alebo C2.7alkanoylmi;
jeden z R3 a R4 je vodík alebo CMalkyl a druhý je C^alkyl alebo R3 a R4 spolu sú C2.5polymetylén;
R5 je CUalkylkarbonylyoxyskupina, benzoyloxyskupina, ONO2, benzyloxy-skupina, fenyloxyskupina alebo CUalkoxyskupina a R® a R9 sú vodíky alebo R5 je hydroxyskupina a R® je vodík alebo C^alkyl a R9je vodík;
R7 je fluórfenyl;
R® je vodík alebo C14alkyl;
skupina R8-N-CO-R7 je v trans polohe ku R5 skupine;
a X je kyslík alebo NR11, kde R10 je vodík alebo C^lkyl; a kde buď Y je N a R2 je vodík alebo Y je C-R1, kde jeden z R1 a R2 je vodík a druhý je vybraný z triedy: vodík, C3.8cykloalkyl, CUalkyl voliteľne prerušený kyslíkom alebo substituovaný hydroxyskupinou, C^alkoxylom alebo substituovaným aminokarbonylom, C^alkylkarbonyl, C^alkoxykarbonyl, C^alkylkarbonyloxyskupina, C^alkoxyl, nitroskupina, kyanoskupina, halogén, trifluórmetyl, skupina CF3S alebo CF3-A-, kde A je -CF2-, -CO-, -CH2-, CH(OH), SO2, SO, CH2-O, alebo CONH, alebo skupina CF2H-A'- kde A' je kyslík, síra, SO, SO2, CF2 alebo CFH; trifluórmetoxyskupina, CUalkylsulfinyl, perfluórC2.6alkylsulfonyl, C^alkylsulfonyl, C^alkoxysulfinyl, C^alkoxysulfonyl, aryl, heteroaryl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, fosfonoskupina, arylkarbonyloxyskupina, heteroarylkarbonyloxyskupina, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, v ktorých je akákoľvek aromatická skupina voliteľne substituovaná C^alkylkarbonylaminoskupinou, C1.6alkoxykarbonylaminoskupina, C^alkyltiokarbonyl, C^alkoxy-tiokar-27bonyl, C^alkyl-tiokarbonyloxyskupina, 1-merkapto-C2.7alkyl, formyl alebo aminosulfinyl, aminosulfonyl alebo aminokarbonyl, akákoľvek aminoskupina je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma Cvgalkylovými skupinami, alebo CAalkylsulfinylaminoskupina, C^alkylsulfonylaminoskupina, C^alkoxysulfinylaminoskupina alebo C^alkoxysulfonylaminoskupina, alebo etylényl terminálne substituovaný C^galkylkarbonylom, nitroskupinou alebo kyanoskupinou, alebo -CCC^alkylJNOH alebo -CíCvgal-kylJNNH^ alebo jeden z R1 a R2 je nitroskupina, kyanoskupina alebo C,. 3alkylkarbonyl a druhý je metoxyskupina alebo aminoskupina voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma C^alkylmi alebo (Aalkanoylom; alebo spolu sú R1 a R2 -(CH2)4- alebo -CH=CH-CH=CH-, alebo tvoria voliteľne substituovaný triazolový alebo oxadiazolový kruh;
jeden z R3 a R4 je vodík alebo C^alkyl a druhý je C1.4alkyl, CF3 alebo CH2Xa, kde Xa je fluór, chlór, bróm, jód, CMalkoxyskupina, hydroxyskupina, CMalkyl-karbonyloxyskupina, -S-C1.4alkyl, nitroskupina, aminoskupina voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma C1.4alkylovými skupinami; kyanoskupina alebo C1.4alkoxykarbonyl alebo R3 a R4 spolu sú C2.5polymetylén voliteľne substituovaný C^alkylom;
R5 je C^galkylkarbonyloxyskupina, benzoyloxyskupina, ONO2, benzyloxyskupina, fenyloxyskupina alebo C^alkoxyskupina a R6 a R9 sú vodíky alebo je R5 hydroxyskupina a R6 je vodík alebo C^alkyl a R9 je vodík;
R7 je heteroaryl alebo fenyl; kde oba sú voliteľne substituované jeden alebo viac krát nezávisle so skupinou alebo atómom vybraným z chlóru, fluóru, brómu, jódu, nitroskupiny, aminoskupiny voliteľne substituovanej raz alebo dvakrát s CMalkylom, kyanoskupiny, azidoskupiny, C^alkylu, CMalkoxyskupiny, trifluórmetoxy-skupiny a trifluórmetylu;
R8 je vodík; C^alkyl, OR9 alebo NHCOR10, pričom R9 je vodík, C^alkyl, formyl, Ον6alkanoyl, aroyl alebo aryl-C16alkyl a R10 je vodík, C14alkyl, CAalkoxy-skupina, mono alebo di-C^alkylaminoskupina, aminoskupina, amino-CAalkyl, hydroxy-C^galkyl, halogén-CAalkyl, C^acyloxy-C^galkyl, C^alkoxykarbonyl-C^e-alkyl, aryl alebo heteroaryl;
skupina R8-N-CO-R7 je v cis polohe ku R5 skupine; a X je kyslík alebo NR10, kde R10 je vodík alebo C^alkyl.
2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že častice látky vzorca I alebo vzorca II sú prítomné s monomodálnym rozdelením.
3. Kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa t ý m, že nie viac ako 10 % častíc má objemový priemer 280 nm alebo nižší a nie menej ako 90 % častíc má objemový priemer 2000 nm alebo nižší.
4. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa t ý m, že mediánová hodnota objemového priemeru je v rozmedzí od 450 do 550 nm.
5. Kompozícia podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že 10% častíc má objemový priemer 260 nm alebo nižší a 90 % častíc má objemový priemer 1450 nm alebo nižší.
6. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúca sa t ý m, že je získateľná mletím za vlhka látok vzorca I a vzorca II ako vodnej disperzie.
7. Kompozícia podľa nároku 6, vyznačujúca sa t ý m, že je získateľná mletím za vlhka použitím multi-komorového guľôčkového mlyna s jedným prechodom alebo recirkuláciou produktu medzi komorami.
8. Kompozícia podľa nároku 6 alebo 7, vyznačujúca sa tým, že je získateľná použitím keramických guľôčok z oxidov vzácnych zemín ako mlecieho média.
9. Kompozícia podľa nároku 7 alebo 8, vyznačujúca sa tým, že je získateľná použitím multikomorového mlyna, v ktorom guľôčky v jednej komore majú menší priemer ako guľôčky v druhých komorách.
10. Kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že je získateľná použitím rozpätia veľkosti guľôčok medzi 0,4 mm a 1,25 mm v každej komore.
11. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúca í sa t ý m, že zahrňuje rozpustný nosič vhodný ako vehikulum pre sušenie » rozprašovaním.
12. Kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že rozpustný nosič je manit.
13. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, vyznačujúca sa t ý m, že zahrňuje povrchovo aktívne látky, čím sa udržiavajú častice v suspenzii počas mletia a pri resuspendovaní.
14. Kompozícia podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že je povrchovo aktívna látka je laurylsulfát sodný.
15. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje antiaglomeračné činidlo účinné pri podávaní farmaceutického prípravku pacientom.
’
16. Kompozícia podľa nároku 15, vyznačujúca sa t ý m, že antiaglomeračné činidlo je hydroxypropylmetylcelulóza.
17. Spôsob prípravy časticovej kompozície vo vode málo rozpustnej liečivej látky, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje mletie za vlhka liečivej látky ako vodnej disperzie v multi-komorovom guľôčkovom mlyne s cirkuláciou produktu medzi komorami, vodná disperzia obsahuje rozpustný nosič ako vehikulum pre sušenie rozprašovaním, povrchovo aktívnu látku na udržanie častíc v suspenzii pri resuspendovaní, anti-aglomeračné činidlo účinné po podaní farmaceutického prípravku pacientovi a sušenie vodnej disperzie rozprašovaním po mletí.
18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že liečivá látka je látka vzorca I alebo vzorca II.
19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že mletá r vodná disperzia obsahuje približne od 10 do 30 % hmotnostných látky vzorca I alebo II, približne od 4 do 15 % hmotnostných rozpustného nosiča, približne od 0,1 0,4 % hmotnostných povrchovo aktívnej látky a približne od 1 % hmotnostného do 2 % hmotnostných antiaglomeračného činidla.
20. Použitie kompozície podľa niektorého z nárokov 1 až 16 na výrobu liečiva na liečenie a/alebo prevenciu úzkosti, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených so subarachnoidálnou hemoragiou alebo nervovým šokom, účinky spojené s vynechaním užívania návykových látok, ako je napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepíny, porúch liečiteľných a/alebo porúch, ktorým sa dá predchádzať antikonvulzívnymi prostriedkami, ako je napríklad epilepsia, vrátane post-traumatickej epilepsie, Parkinsonovej choroby, psychózy, migrény, cerebrálnej ischémie, Alzheimerovej choroby a ostatných degeneratívnych chorôb, ako je napríklad Huntingtonova chorea, schizofrénie, obsedantno kompulzívnych porúch (OCD), neurologických deficitov spojených s AIDS, porúch spánku (vrátane poruchy denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), ‘ tikov (napr. Giles de la Tourettov syndróm), traumatického poranenia mozgu, , pískanie (hučania) v ušiach, neuralgie, zvlášť neuralgie trojklanného nervu, neuropatickej bolesti, bolesti zubov, bolesti pri rakovine, nepatričnej neurónovej aktivity vyplývajúcej z neurodystézie pri chorobách ako je napríklad diabetes, sklerózy multiplex (MS) a motorickej neurónovej choroby, ataxie, svalovej stuhnutosti (kŕčovitosť), disfunkcie spánkovosánkového kĺbu a/alebo amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9726543.3A GB9726543D0 (en) | 1997-12-16 | 1997-12-16 | Novel compositions |
| PCT/EP1998/008156 WO1999030687A1 (en) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | Pharmaceutical compositions containing micronized bicyclic drugs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK9132000A3 true SK9132000A3 (en) | 2001-01-18 |
Family
ID=10823680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK913-2000A SK9132000A3 (en) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | Pharmaceutical compositions containing micronized bicyclic drugs |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1037612B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002508310A (sk) |
| KR (1) | KR20010033149A (sk) |
| CN (2) | CN1475206A (sk) |
| AP (1) | AP2000001837A0 (sk) |
| AR (1) | AR017212A1 (sk) |
| AT (1) | ATE260094T1 (sk) |
| AU (1) | AU743155B2 (sk) |
| BG (1) | BG104596A (sk) |
| BR (1) | BR9813602A (sk) |
| CA (1) | CA2314968A1 (sk) |
| DE (1) | DE69821978T2 (sk) |
| DZ (1) | DZ2677A1 (sk) |
| EA (1) | EA003732B1 (sk) |
| ES (1) | ES2216350T3 (sk) |
| GB (1) | GB9726543D0 (sk) |
| HU (1) | HUP0100384A3 (sk) |
| ID (1) | ID24930A (sk) |
| IL (1) | IL136664A0 (sk) |
| MA (1) | MA24721A1 (sk) |
| MY (1) | MY132978A (sk) |
| NO (1) | NO20003073L (sk) |
| NZ (1) | NZ504991A (sk) |
| OA (1) | OA11429A (sk) |
| PE (1) | PE20000114A1 (sk) |
| PL (1) | PL341339A1 (sk) |
| SK (1) | SK9132000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200001792T2 (sk) |
| TW (1) | TW200305442A (sk) |
| UY (1) | UY25307A1 (sk) |
| WO (1) | WO1999030687A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA9811502B (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996025918A1 (en) | 1995-02-24 | 1996-08-29 | Nanosystems L.L.C. | Aerosols containing nanoparticle dispersions |
| US7521068B2 (en) | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
| KR100786927B1 (ko) * | 2000-06-28 | 2007-12-17 | 스미스클라인비이참피이엘시이 | 습식 분쇄방법 |
| GB0112497D0 (en) * | 2001-05-22 | 2001-07-11 | Smithkline Beecham Plc | Formulation |
| GB0127805D0 (en) | 2001-11-20 | 2002-01-09 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical composition |
| WO2007111698A2 (en) | 2005-11-10 | 2007-10-04 | The Lubrizol Corporation | Process for preparing dispersions |
| US20110319482A1 (en) * | 2008-06-05 | 2011-12-29 | Peter Blower | Novel treatments |
| US20130281524A1 (en) * | 2008-06-05 | 2013-10-24 | Peter Blower | Novel treatments |
| AU2010325755A1 (en) * | 2009-12-03 | 2012-06-21 | Proximagen Ltd | Treatment of infectious diseases |
| WO2011067608A1 (en) * | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Minster Research Ltd | Treatment of allodynia and hyperalgesia |
| SI2471513T1 (sl) * | 2010-12-28 | 2015-10-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Postopek za pripravo zdravilne učinkone (API) v obliki pelet |
| WO2016157061A1 (en) * | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Wockhardt Limited | Aseptic wet milling process for paliperidone palmitate |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5065946A (en) * | 1988-07-21 | 1991-11-19 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Media agitating mill and method for milling ceramic powder |
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| NZ248813A (en) * | 1992-11-25 | 1995-06-27 | Eastman Kodak Co | Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances |
| ES2143541T3 (es) * | 1992-12-11 | 2000-05-16 | Smithkline Beecham Plc | Composicion farmaceutica que contiene compuestos de tipo biciclico. |
| ATE250052T1 (de) * | 1994-06-10 | 2003-10-15 | Smithkline Beecham Plc | Benzopyrane und deren verwendung als heilmittel |
| US5534270A (en) * | 1995-02-09 | 1996-07-09 | Nanosystems Llc | Method of preparing stable drug nanoparticles |
| US5518738A (en) * | 1995-02-09 | 1996-05-21 | Nanosystem L.L.C. | Nanoparticulate nsaid compositions |
| DE19614295A1 (de) * | 1995-04-21 | 1996-10-24 | Friedrich Dr Ing Vock | Verfahren und Vorrichtung zum Nassmahlen und Dispergieren von Feststoffpartikeln in Flüssigkeiten |
-
1997
- 1997-12-16 GB GBGB9726543.3A patent/GB9726543D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-11-22 TW TW092109280A patent/TW200305442A/zh unknown
- 1998-12-14 EP EP98966322A patent/EP1037612B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 TR TR2000/01792T patent/TR200001792T2/xx unknown
- 1998-12-14 AP APAP/P/2000/001837A patent/AP2000001837A0/en unknown
- 1998-12-14 MA MA25390A patent/MA24721A1/fr unknown
- 1998-12-14 WO PCT/EP1998/008156 patent/WO1999030687A1/en not_active Ceased
- 1998-12-14 NZ NZ504991A patent/NZ504991A/xx unknown
- 1998-12-14 ID IDW20001124A patent/ID24930A/id unknown
- 1998-12-14 AT AT98966322T patent/ATE260094T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 SK SK913-2000A patent/SK9132000A3/sk unknown
- 1998-12-14 AU AU22724/99A patent/AU743155B2/en not_active Ceased
- 1998-12-14 HU HU0100384A patent/HUP0100384A3/hu unknown
- 1998-12-14 EP EP03076016A patent/EP1338274A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-14 CA CA002314968A patent/CA2314968A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-14 CN CNA031787088A patent/CN1475206A/zh active Pending
- 1998-12-14 KR KR1020007006525A patent/KR20010033149A/ko not_active Ceased
- 1998-12-14 ES ES98966322T patent/ES2216350T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-14 PL PL98341339A patent/PL341339A1/xx unknown
- 1998-12-14 BR BR9813602-0A patent/BR9813602A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 EA EA200000664A patent/EA003732B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 IL IL13666498A patent/IL136664A0/xx unknown
- 1998-12-14 DE DE69821978T patent/DE69821978T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-14 JP JP2000538670A patent/JP2002508310A/ja active Pending
- 1998-12-14 CN CN98813568A patent/CN1284865A/zh active Pending
- 1998-12-15 ZA ZA9811502A patent/ZA9811502B/xx unknown
- 1998-12-15 AR ARP980106367A patent/AR017212A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-15 MY MYPI98005667A patent/MY132978A/en unknown
- 1998-12-15 UY UY25307A patent/UY25307A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-15 DZ DZ980287A patent/DZ2677A1/xx active
- 1998-12-16 PE PE1998001230A patent/PE20000114A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-06-15 NO NO20003073A patent/NO20003073L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-06-16 OA OA1200000176A patent/OA11429A/en unknown
- 2000-07-11 BG BG104596A patent/BG104596A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6619386B2 (ja) | 生物学的活性物質の溶解プロファイルを改善するための方法 | |
| JP6175464B2 (ja) | 商業的規模での封入ナノ粒子の製造 | |
| EP1037612B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing micronized bicyclic drugs | |
| US20030165570A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing micronized bicyclic drugs | |
| CZ20002207A3 (cs) | Farmaceutické prostředky obsahující mikronizovaná bicyklická léčiva | |
| NZ518798A (en) | Preparation of particulate compositions by wet milling a sparingly water-soluble drug substance as an aqueous dispersion in a multi-chamber bead mill, where the aqueous dispersion also comprises a soluble carrier, a surfactant and an anti-agglomeration agent | |
| HK1059211A (en) | Process for preparing a particulate composition | |
| AU2005231355B2 (en) | Spray dried pharmaceutical compositions | |
| AU3438102A (en) | Pharmaceutical compositions containing micronized bicyclic drugs | |
| US20080255193A1 (en) | Pharmaceutical Composition | |
| WO2002094223A2 (en) | Formulation containing halofantrine hydrochloride | |
| TH51051A (th) | สารผสมชนิดใหม่ | |
| HK1099213B (en) | Spray dried pharmaceutical compositions | |
| MXPA06010860A (en) | Spray dried pharmaceutical compositions | |
| HK1095272A (en) | Process for production of essentially solvent-free small particles | |
| HK1096309A (en) | Method for preparing submicron particles of paclitaxel |