SU1022660A3 - Способ получени производных эргопептина или их солей - Google Patents

Abstract

Способ получени  производных эргопептин общей формулы 1 ГП л I L-H I -1C«--K S 1K -Вз В4-К где R - С -С -алкил Кл - С -С -ллкил или беизилг R - водород или Cf Ч:з вл1сил; R - водород или метил I R и R образуют углерод-углёро - ну св зь или Rj и Rg - водород, или их солей, отличающийс   тем что соединение общей формулы Где Rj{ R, имеют указанные значенн / :а R - 1,3-дитиан-2-ил- или 2-()7 -дитиоланогруппа, восстанавливают с использованием в качестве катализатора никел  Рене  средней активности ,или с помощью борида никел  в этилен ; гликоле и полученные целевые соединени  вьщеЛ ют в свободном виде или .в случае необходимости перевод т в . соли.

Description

Изобретение отнсхзитс  к способ получени  новых производных эргоп тина общей формулы. В. ОН . HI ум .... I Со-ин Н -F - С|-С -алкил; л - С5-С4 алкил или бензил; -водород или С ЧЗ -алкил; -водород или метил; и R/ образуют углерод-угле родную св зь или RJ И R - водород, или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Соеди ени  формулы 1 могут нах дитьс  в форме двух изомерных гру а именно с конфигураци ми 8R и 8S Предпочтительными  вл ютс  соедин ( Ни  формулы 1 с конфигурацией 8R. Известны производные эргопепти общей формулы tHj CHj Сн NH.poy I i-R, « rvije R - водород, С -Сд-алкил или C-j-C(j-фенилалкил; R - разветвленный С,-С -алкил или бензил, получаемые конденсацией производно лизергиновой кислоты с соответству щим производным оксазолопирролопир зина, которые обладают фармакологи ческой активностью . Известен также способ восстанов лени  сульфосодержащих групп до метильной группы 2J , Цель изобретени  - получение но вых производных эргопептина, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Поставленна  цель достигаетс  тем, что согласно предлагаемому сп собу, основанному на известном мет де 2J , соединение формулы чъ lat К WPJ-, 4,.„ L4v в (П| где имеют указанные значени , а Н - 1,3-Дитйан-2-ил-или 2- 1,3 -дитиоланогруппа , восстанавливают с использованием в качестве катализатора никел  Рене  средней активности или с помощью борида никел  в этиленгликоле , и полученные целевые соединени  выдел ют в свободном виде или, в случае необходимости, перевод т в соли. Предварительную обработку скелетного никелевого катализатора производ т , например, таким образом, что водную суспензию катализатора частично замен ют смесью ацетона и диметилформамида . Если в качестве восстановител  примен ют борид никел , то его получают предпочтительно in situ. Предлагаемые соединени  выдел ют и очищают из реакционной смеси известными способами. В случае, если соединени   вл ютс  ненасыщенными в 9 и 10 положени х, то их получают в форме смесей изомеров 8R и 8S, которые-раздел ют известными способами, например хроматографическим . В случае необходимости 8R и 85 изомеры могут подвергатьс  известньлми способами эпимеризации , например посредством обработки кислотами. Пример. 2-Метил-о(,-зргокриптин . А . 2- (1, З-Дитиан-2-ил) -оС-зргокриптин . К охлажденному до -15°С и хорошо перемешиваемому раствору примерно 1,2 эквивалента 2-хлор-1,3-дитиана -В абсолютном хлороформе быстро по капл м добавл ют раствор 11,5 г (20 ммоль) оС -э-ргокриптина в хлороформе . Реакционную смесь нагревают примерно до 5-10 С при немедленном выпадении черного осадка, затем перемешивают еге в течение 10 мин при этой же температуре. Добавл   2 М раствора содь1, раствор подщелачивают и затем производ т экстрагирование смесью метиленхлорида и метанола в соотношении 9:1. Органические фазы промывают насыщенным раст,вором гидрокарбоната натри , высушивают над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают. Получают 16,7 г оранжево-коричневого вещества в виде пены/ которое.йожет непосредственно примен тьс  дл  удалени  из него серы или после очистки на 50кратном количестве силикагел  с 2% метанола в метиленхлориде в качестве элюента или после добавлени  эквивалентного количества малеиновой кислоты кристаллизоватьс  из смеси уксусного эфира и эфира в виде гидромалеината . Т.пл. 163-165С (разложение) ; ((i)|) +Hlc {с-0,55 в диметилформамиде ). Б. 2-Метил-об-эргокриптин. Водную суспензию 105 мл скелетного никелевого катализатора W6 в атмосфере аз та неоднократно встр хивают в смеси ацетона идиметилформамида в соотно шении 8:2 до.тех пор, пока наход шийс . сверху раствор при разведении метиленхлоридом не будет давать никакой мути (примерно 3-4 раза). 7,5 г полученного по способу А сырого продукта в 150 мл ацетона, который содержит 20% диметилформами да, быстро добавл ют к взвеси 105 м предварительно обработанного скелет ного никелевого к-атализатора в 100 мл той же самой смеси растворителей . Через 15 мин после, непрерывного перемешивани  при комнатной температуре (максимум ) отфильт ровывают катализатор, промьшают в нескольких порци х (примерно 300 мл вышеуказанной смеси растворителей и отгон ют растворители под вакуумо Получают коричневую пенообразную массу, котора  впитывает этанол, и после добавлени  эквивалента фумаройой кислоты кристаллизуют в виде гидрофумарата. Т.пл. 181-184 С (разрушение): ((t)i°r +25, (с 0,2 в этаноле). По аналогии со способом, описанным в примере 1, могут быть получены 2-м.тил-оС-эргокриптинин (т.пл. 225-227с (разложение) (из дихлорэтана эфир); (о(.)г+412°С (с- О,4 в хлороформе), tf соединени  по примерам 2 - 17 . .Пример 2. 2-М.етил-эргот и нин. Кристаллизаци  из смеси метиле хлорида и эфира. Т.пл. 219-221С (разрушение); (ot)3+398°С (с 1,0 хлороформе). Пример 3. 2-Метил-эрготами Кристаллизаци  из смеси метиленхлор да и бензола. Т.пл. 169-171°С (разрушение ); (ot)fr-ЮО С (с г 1,0 в (Хлороформе). При .м е р 4. 11 2-Диметил-эрго тамин. Кристаллизаци  в виде гидротартрата из абсолю.тного этанола. Т.п-л. 178-179°с (оС). С (с 1, в диметилформаи/иде) . При-мер 5. 2-Метил-6-нор-изопропил-9 ,10-дигидроэрготамин. Кристаллизаци  из метанола. Т.пл. (разрушение); (оС)-60,2°С (сг 1,3 В метиленхлориде). Пример 6. 2-Метил-9,10-дигидро- (-эргокриптин. Кристал/гиза ци  из метиленхлорида и эфира. Т.пл 187-190°С (разрушение); (о,) |°г-3,8 ( с : 0, 4 в хлороформе) . Пример 7. 2-Метил-9,10-дигидроэрготамин . Кристаллизаци  из метнленхлорида и уксусного эфира. - - - ,, Т.пл. 185-18бс (разрушение) ; (А) е-77,5с (сг 1,0 в пиридине). Пример 8. 2-Метил-9, Юдигидроэргокристкн . Кристаллизаци  . в виде гидрофумарата из метиленхлорида и уксусного эфира. Т.пл. 191192С; (оС)°г -13,9°С (с 0,5 в метаноле ) . Пример 9. 2-Метил-9,10-дигидроэргоник . Кристаллизаци  из метиленхлорида и бензола. Т.пл. 172174°С Гразрушение) ; (eC)f -57с (с 1,0 в пиридине). Пример 10. 2-Метил-9,10дигидроэргокорнин . Кристаллизаци  из метиленхлорида и бензола. Т.пл, 172-174°С (разрушение) ; (Л) -58°С (с 1,0 в пиридине). Пример 11. 2-Метил-9,10-дигидроэргокриптин . Кристаллизаци  из метиленхлорида и эфира. Т.пл. 179-1820С (разрушение); (4)-2,4°С (с 0,55 в хлороформе). Пример 12. 2-Метил-2р-изопропил-5 оС.-Н -бутилэргопептин. Кристаллизаци  в виде гидрофумарата из уксусного эфира и ацетона. Т.пл. 157-1600с (разрушение); (сб)п + 54°С (с 0,55 в диметилформамидеГ. Пример 13. 2-Метил-эргокристин . Кристаллизаци  из метиленхлорида и изопропилового эфира. Т.пл, 165-1б8°С (разрушение); (ot) + 40,9с (с 0,45 в диметилформамкдеГ. Пример 14. 2-Метил-(-эргокриптин . Кристаллизаци  из метиленхлорида и изопропилового эфира. Т.пл,. 177-180 0 (разрушение) (ai), (с 0,53 в диметилформамиде) . Пример 15. 2-Метил-эргокор7 НИН. Кристаллизаци  в виде гидрофумарата из смеси уксусного эфира и этанола. Т.пл. 186-189 с (разрушение ) ; (ft), (с с О, 59 в диметилформамиде } . Пример 16. 2-Метил-6-диметил-2fl -изопропил-5о(. -изобутилэргопептин . Кристаллизаци  из диметиленхлорида и эфира. Т.пл. 172-175 0 (разрушение); ((t)p +60 , 0°С (с О,21 в диметилформамиде). j Пример 17. 2-Метил-6-диметил-6-этил-2р -изопропил-5oi; -изо бутилэргопептин. Кристаллизаци  в виде гидросульфата из смеси уксусного эфира и эфира. Т.пл. 142-147 С (разрушение); (х ) г+43, (с « 0,45 в диметилформамиде). Пример 18, 2-Метил-6-иор-6-изопропил-9 ,10-дигищ)оэрготамин, К раствору 3,58 г (5 ммоль) 2-(2-(1,3-дитиолано )-6-нор-6-изопропил-9,10-дигкдротамина и 11,9 г никель (Л)-- -хлоридгексагидрата в 120 мл этиленгликол  по капл м добавл ют 3,8 г натрийборгидрида в 50 мл воды, затем; в течение 2 ч производ т выдержива- ние при . Черную суспензию отдел ют на нутчфильтре, а фильтрат вкст рагируют метиленхлоридом. После, промывки водой, высушивани  и выпарива ни  растворител  получают беловатую массу, которую подвергают хроматогр фированию на 50-кратном количестве силикагел , Полученное соединение элюируют в метиленхлориде с добавле нием 3% Метанола. Т.пл. 172с (разрушение) ; ((t) -60,2°С (с е 1,3 в метиленхлориде). Исходный материал может быть получен следующим образом. 60 мл абсолютного диметилфор ами при перемешивании охлаждают до -20° и по капл м обрабатывают раствором 2, 7 г оксалилхлорида в 8,5 мл ацето нитрила. Затем добавл ют 7,1 г (17,7 моль) сухой 2-{2-(1, 3-дитирл но) -6-нор-6-изо14ропил-9, Ю дигидролизергиновой кислоты, причем во вре м  растворени  выпадает тёмно-корич невый осадок. После 30 мин перемеши вани  при при сильном охлаждении разбавл ют 18 мл абсолютного пи ридина и внос т 3,24 г (8,8 г моль) (2R, 5S, lOaS, lObS)-2-амино-5-беНзил-10-гидрокси-2-метил-октагидро-3 ,6-диокср-8Н-оксазоло(3,2-а)-пирроло )-(2,1-е) пиразингидрохлорида, энергично перемешивают is течение 2 ч и медленно поднимают температуру от -10 до . Дл  подработки при сильном охлаждении раствор ют или разбав л ют с 36 мл цитратного буфера (рН и посредством 2 н. содового раствора довод т реакцию до щелочной. Пос ле экстракции метиленхлоридом, высушивани  и упаривани  экстракта сырой продукт подвергают хроматографированик1 на 20-кратном количестве скликагел , причем 2-(2-(1,3-дитиолано)-6-нор-6-изопропил-9 ,10-дигидроэрг6- тамин получамт в виде пенистой желто массы, которую можно использовать дл  последующего удалени  серы без дополнительной очистки. Предлагаемые соединени  в экспериментах на животных про вл ют Интересные фармакологические свойства, в особенности стимулирующее действие в отношении допаминирующих .рецепторо Эти новые вещества на основании их допаминирующих свойств могут найти применение дл  лечени  болезни Паркинсона. Кроме того,- они обладают тормоз щим действием в отношении секреции пролактина и по этой причине могут, например, найти применение при лечении акромегалии. Соединени  про вл ют также свойства , повышающие вигильность и психо стимулирующую активность. Поэтому их можно примен ть при церебральных нарушени х сосудистой системы, церебральном склерозе, церебральной недостаточности или при потер х соз ,нани  на основании травм черепа. Кроме того, предлагаемые соединени  Про вл ют антидепрессивное действие и могут примен тьс  в качестве антидепрессантов. Наконец, они обладают активностью в отношении тонизации сосудов, причем центральных, а также оказывают вли ние на параметры центрального И периферийного кровообращени . Поэтому они могут примен тьс  при лечении мигрени и местных болей или дл  профилактики тромбозов . Предлагаемые соединени  можно смешивать с обычными используемыми в фармацевтической промышленности рг13бавител ми или носител ми, а в случае необходимости - с другими вспомогательными веществё1ми и можио вводить, например, орально или парентерально. Орально можно примен ть в виде таблеток, диспергирующейс  пудры, гранул, капсул, сиропа, суспензии, растворов и эликсиров и парентерально - в виде растворов или суспензий, например в виде стерильных инъецируемых водных растворов. Препараты, принимаемые орально, могут содержать одну, или несколько добавок, таких как подслащивающее средство, добавки, придающие вкус, красители и консервирующие средства, с тем, чтобы можно было приготовить хороший на вкус и по внешнему виду препарат. В таблетках действующее вещество может быть перемешано с обычными дл  фармацевтической промышленности вспомогательными веществами , например с инертными разбавител ми , такими как карбонат кальци , карбонат натри , лактоза, тальк,средствами дл  гранулировани  и разрушени  таблеток, такими как крахмал или альгинова  кислота, св зывающими веществами , такими как крахмал, желатин , с веществами, придающими скользкость , например стеарат магни , стеаринова  кислота и тальк. Таблетки известными способами могут быть .снабжены покрыти ми с тем, чтобы их разрушение и всасывание в желудочно-кишечном тракте производи- лось с определенным запаздыванием, а их активность сохран лась бы в течение длительного промежутка времени. Точно так же а суспензи х, сиропах и эликсирах действующее вещество может быть смешано с вспомогательными веществами, например суспендирую- . щими средствами, такими как метилцеллюлоза , трагакант и альгинат натри , со смачивающими веществами, такими как лецитин, полиоксиэтиленстеарат и полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат , и консервирующими средствами, такими как этилпарагидроксибензоат.. Капсулы могут содержать актив.ное вещество как единственный компонент или в смеси с другими твердыми разбавител ми , такими как карбонат кальци ,фосфат кальци  или каолин,Ииъецируемые препараты готов т также обычным способом.

Фармацевтические препараты содержат до 90% действующего вещества в смеси с носител ми или добавками. В отношении производства и приема внутрь твердые формы препарата  вл ютс  более предпочтительными (например таблетки или капсулы).

фармацевтическое формы изготовл ютс  известными способами.

Таблетки .

Соединение формулы 1, например 2-метил-9,10-дигидроэрготаминмезилат , кг1,025

Винна  кислота, кг0,1

Лактоза, кг84,975

Кукурузный крахмал,кг8,0

Желатин, кг0,3

Стеарат магни , кг0,5

Стеаринова  кислота,кг1,1

Тальк, кг4,0

Капсулы

Соединение формулы 1, например 2-метил-9,10-дигидроэрготамин , мг1,0 Разбавитель (крахмал

и т.п.). мг299 В таблице приведены составы сусензий .

Claims (1)

1. Способ получения производных эргопептина общей формулы где

   - Cj“C₃-алкил;

   - С ^-Сд-алкил или бензил;'

   - водород или С{-С₃-алхил;

   - водород или метил;

   и R₆ образуют углерод-углёрод·— ную связь или

   - водород, о т л н ч a io щ и ftили *1

   R²

   R^{5 r}5 ^{и r}6 их солей, где RR& имеют указанные значения, a R₇ - 1,З-дитиан-2-ил- или 2-(1;3)-дитиоланогруппа, восстанавливают? с Использованием в качестве катализатора никеля Ренея средней активности ,или с помощью борида никеля в этиленгликоле и полученные целевые соединения выделяют в свободном виде или .в случае необходимости переводят в .

   соли.