SU1024009A3

SU1024009A3 - Способ получени 1-детиа-1-оксацефалоспоринов

Info

Publication number: SU1024009A3
Application number: SU782698998A
Authority: SU
Inventors: Есиока Мицуру; Уео Соитиро; Хамасима Есио; Киккава Икуо; Цудзи Терудзи; Нагата Ватару
Original assignee: Сионоги Энд Ко.,Лтд (Фирма)
Priority date: 1977-06-06
Filing date: 1978-12-20
Publication date: 1983-06-15
Also published as: YU42074B; SU1047390A3; JPS543088A; JPS6040438B2; CS196419B2; YU54983A; PL117503B1; CS196418B2

Description

Изобретение относитс к способу получени новых соединений - 1-дети -1оксацефалоспоринов, которые могут найти применение в качестве полупро дуктов в синтезе цефалоспоринов, а также в качестве веществ с антимикробной активностью. Известен способ получение 1-дети -1-оксацефалоспориноз ArCBiOKH-l-Y .:ы лл COfti Л- х сНг-$ где 2- или 3-тиенил- фенил п ксифенил йлЯ алканоилоксифенил; СОВ. и - независимо друг от друга свободна или защищенна карбоксигруппа, аципированием у-амино-у-метокси-З- (1-метилтетразол-5-илтиометил)-1-детиа-1-окса-3-цефем-1-карбоновой кислоты или ее защищенного производ ного соответствующим производным арилмалоновой кислоты f1J . Эти соединени служат полупродук тами в синтезе цефалоспоринов, а та же сами обладают физиологически акт ными свойствами. Известен способ получени ксицефалоспоринов, заключающийс в том, что соответствующий цефЭлоспор подвергают взаимодействию с трет.-бутилгипохлоритом и метилатом лити в метаноле в среде инертного раство рител при температуре от -120 до t2 . Целью изобретени вл етс получ ние новых соединений, расшир ющих а сенал средств воздействи на живой организм, а также полупродуктов в их синтезе. Эта цель достигаетс тем, что согласно основанному на реакции Tot -метоксилировани цефалоспоринов способ получени 1-детиа-1-оксацефа лоспоринов формулы г:г°1 Л-N-V где У вл етс двухвалентной группо формулы: СН сгсн,2.к , соов мли ..Х сн-ссн. Соов cooft где СООВ - этерифицированна карбоксильна группа; X - атом водорода или галогена; атом галогена или окси- или ацетсксигруппа и свободна аминогруппа или группа формулы ИСОНН-, где R - фенил, циано-, галоид-, нитро- или метил-фенил или бензил, соединение формулы A4-fO j-N-y О где У и А имеют указанные значени , подвергают воздействию молекул рного хлора или трет.-бутилгипохлорита в качестве N-галоидирующего реагента и метилата лити или натри , или кали , или магни в качестве основани в метаноле в среде галоидуглеводорода , например дихлорметана, или эфира, например тетрагидрофурана, или амида, например К, N-диметилформамида, в качестве растворител при температуре от -55°С до сРс в течение 5-70 мин. При обработке соединени И N-г лоидирующим реагентом и основанием образуетс соответствующее иминосоединение , обработка которого метанолом ведет к образованию целевого соединен ни I. Под действием N-гилоидирова-. ни может галоидироватьс друга часть молекулы, но продукты можно восстановить с целью удалени избыточного введенного атома галогена. Процесс включает реакцию исходного соединени Е с 1-галоидирующим реагентом: молекул рным хлором или трет.-бутилгипохлоридом , с последующим воздействием метилата лити , или натри , или кали , или магни в метаноле . Обычно амид формулы Я раствор ют в 10-50 м инертного растворител , перемешивают с 1-5 моЛь. экв. -галоидиУ рующего агента 2-10 мин при температуре от до , смешивают с -Ц экв. метилата металла в метано ле и перемешивают при температуре от до 5-70 мин. Реакционну снесь можно нейтрализовать уксусной или минеральной кислотой, после чегб продукт перенос т в органический рас воритель . Способ позвол ет получить 95%-ный выход соединений 1. Соединени 1, полученные в резуль тате метоксилировани , могут быть выделены из реакционной смеси посред ством удалени использованного растворител , непрореагировавших веществ побочных продуктов и подобных загр з н ющих примесей с помощью концентрировани , экстрагировани , промывки, сушки и т.д. и очищены при помощи повтор ного осаждени , хроматографии, кристал лизации, абсорбции или методов очистки. Стереоизомеры в положени х 3 или 7 раздел ть в результате тщатель ной хроматографии или фракционной перекристаллизации. При желании стереоизомеры можно подвергать последую щей обработке без их отделени . Соединени I можно использовать в качестве исходных веществ дл получени известных бактерицидных 1-детиа-1-оксацефалосопринов с высоким выходом. Выбор групп А, СООВ и X в исходных веществах и промежуточных веществах может зависеть от легкости протекани реакции, обращени или, использовани , устойчиво сти в услови х реакции и обработки, отходов, затрат и других практичес ких факторов. Соединени 1 или Л, включающие в качестве COOff карбоксильную группу, вл ютс бактерицидными веществами. При м е р ы 1 - 2 (табл. ). . 7j( незамещенный-7о -амидо-1 -детиа-1 оксацефам Л раствор ют в растворителе и смешивают в метаноле с Н-галоидирующим агентом и основанием в соответствии с услови ми, представленными в табл. 1, в результате чего образуетс соответствующее Н -метокси-7р аминосоединение. Экспериментальные ошибки в ИКспектрах наход тс в пределах ± 10 см, а экспериментальные ошибки в ЯМР-спектрах - в пределах ±0,2 ч/млн. Точки плавлени вл ютс нескорректированными . Дл сушки раствора используют безводный сульфат натри . Ниже приведены примеры 5 и 9. показывающие экспериментальную процедуру метоксилировани . П р и м е 5 . К раствору 86 мг дифенилметил 7 бензамидо-ЗсС окси-3| -метил-1 -детиа-1 -оксацефам-f cf-карбоксилата в 20 мл безводного дихлорметана добавл ют 0,15 мл трет. бутилгипохлорита и 1,1 мл 2н. раствора метилата лити в метаноле при , и смесь перемешивают 15 мин, смешивают с 1,2 мл уксусной кислоты, перемешивают 5 мин, разбавл ют охлажденным льдом водным раствором бикарбоната натри и экстрагируют дихлорметаном . Экстракт промывают водным раствором бикарбоната натри и водой, сушат и упаривают. Бесцветный пенистый остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением 230 мг дифенилметил- 7Э-бензамидо- 7od.-MeTокси-3а гокси-3р-метил-1-детиаг-1-оксаиефам- об карбоксилата (выход k8%). П р и,м е р 9 К раствору 187 мг дифенилметил 7о -бензамидо- 3 ЕгбромоЗЬ-бромэтил-1-детиа-1-оксацефам- о .-карбоксилата в 1 мл безводного дихлорметана добавл ют k6 мкл трет,бутилгипохлорита и 0,17 мл 2 М раствора метилата лити в метаноле при и смесь перемешивают при той же температуре 1 ч. Физические константы полученных соединений приведены в табл. 2.

4

м

о

tfN

ч

го

гЧ

гН

о

m I

IT.

I

VO ел t- VO

&

00

О в

о л

5

Х-У

S V 1ГЧ

1ГЧ f-l

А

6

. fO

ом

О -

-Хd г1 НД

ооооGouse

1 иI 3I 34

i i. :

f VIPN4 04гЧН

8

Jt

ITi

v

8

Й

o CO J

tГО

I

к о.

d

ж

I

VO

CO

u

sr z с

toll

8

1Л

Й Й

«Л -

J.

«n .

ft

s §

-i 8 Й V 5 S

gj JS

trsо

oo vo

«- Hh1

I

(M

-ч

g §e

о

л

t-l

tr 4

Г4

I

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ!-ДЕТИА-1-ОКСАЦЕФАЛОСПОРИНОВ формулы I t ~CHg

-CH COOB¹ или

I ^d c-ch,x

-c

COOB¹ где COOB* - этерифицированная карбоксильная группа;

X - атом водорода или галоге на‘,

Σ - атом галогена или оксиили ацетоксигруппа, свободная аминогруппа или группа формулы R¹C0NH- , где ¹ - фенил, циано-, галоид-, нитроили метил-фенил или бензил, отличающийся тем, что}' соединение формулы П •g

0СН₃

I где’У и А имеют указанные значения, подвергают воздействию молекулярного хлора или трет.-бутилгипохлорита в качестве Н-галоидирующего реагента где У является двухвалентной группой формулы

CZCH₂X ,

-CH

COOB¹ и метилата лития или натрия, или калия, или магния в качестве основа- , ния в метаноле, в среде галоидуглевддорода, например дихлорметана, или ЭФира. например тетрагидрофурана, или’амйда, например N, N-диметилформамида, в качестве растворителя при температуре от ~55°С до 0°С в течение периода времени 5 “ 70 мин.