JPS6040438B2 - １−オキサデチアセフアロスポリンの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は３一脱離基置換一１−オキサデチァセフアム
化合物（１）の３位脱離基を脱離させて、１−オキサデ
チアセフアロスポリン（ロ）を製造する方法に関する。

（式中、Ａはアロイルアミノ、フエニルアセトアミドま
たはフエノキシアセトアミドＢはアラルコキシ、 Ｘは水素、ハロゲンまたは１ーメチルテトラゾール−５
−イルチオ、Ｙは水素またはメトキシ、 Ｚは水酸基またはハロゲン、 波線はＱ結合または８結合、 点線は２位または３位二重結合、 をそれぞれ示す） （原料製法） この発明の原料物質（１）は、例えば下式の方法により
合成できる。

（反応操作） この発明は原料物質１の脱離基Ｚを水素とともに脱離ご
せて目的物質０を製造することによって実施する。

脱離する水位の位置により△２と△３の異性体が生成す
るが、条件によっては生成した二重結合が移動して位置
異性体を生成することもある。Ｚがヒドロキシの場合に
は脱水剤（ハロゲン化チオニル、五酸化りん、無機酸、
有機酸、無機塩基、有機塩基、アルミナ、シリカゲル、
など）、ハロゲン化剤（五ハロゲン化りん、三ハロゲン
化りん、オキシハロゲン化りん、スルフリル・ハロゲニ
ド、など）、アシル化剤（酸無水物、酸ハロゲン化物、
酸ィソシアニド、など）、その他を、要すれば、塩基（
無機または有機塩基）の存在下に作用させる。

Ｚがハロゲンまたはアシルオキシの場合には脱酸剤（有
機または無機塩基、シリカゲル、アルミナ、など）を作
用させる。

活性の高い場合には、特定の脱酸剤を作用させることな
しにＨＺが脱離することもある。前記試薬中、ハロゲン
としては塩素、臭素が好ましく：無機酸としては鉱酸、
ルイス酸、など：有機酸としては強酸性カルポン酸、脂
肪族または芳香族のスルホン酸、ホスホン酸など；無機
塩基としてはアルカリ金属の水酸化物、重炭酸塩、炭酸
塩、弱酸塩、メルカプチド、アルコレート、アルカリ士
類金属の酸化物Ｙ水酸化物、重炭酸塩、炭酸塩など；有
機塩基としては脂肪族または芳香族のアミン、芳香族塩
基、有機弱酸の塩など；アシル化剤のアシル基としては
無機酸または有機酸のアシル基；を例示することができ
る。

これらの反応は通常、溶媒中、加温、室温、または低温
下に進行する。

ここに使用する溶媒としては反応、原料および生成物に
不都合な影響のないものであれば、いずれも利用できる
。

たとえば、炭化水素（ヘキサン、シクロヘキサン、ベン
ゼン、トルエンなど）、ハロ炭化水素（クロロメタン、
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロ
ベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、など）、エステル（酢酸エ
チル、酢酸ブチル、安息香酸メチル、など）、ケトン（
アセトン、シクロヘキサン、など）、アルコール（メタ
ノール、エタノール、ベンジルアルコール、など）スル
ホキシド（ジメチルスルホキシド、など）、ニトリル（
アセトニトリル、ベンゾニトリル、など）、塩基（トリ
ェチルァミン、ピリジン、キノリン、など）、酸（酢酸
、プロピオン酸、など）、酸無水物（無水酢酸、トリフ
ルオロ酢酸無水物、など）、その他の溶媒またはそれら
の混合物を例示できる。反応中、脱ＨＺ剤、溶媒、など
の作用により、Ａ、ＣＯＢ、Ｘ、Ｙ、二重結合、立体配
位などが、原料の対応する基と異る生成物を得ることも
あるが、この様な場合もこの発明の範囲に含めるものと
する。

これを利用し、脱虹Ｚ剤、溶媒を適当に選択することに
より二種以上の反応を同時に行なって、効率の高い合成
をすることもできる。たとえば、実施例１５と１８では
△３の導入と同時にＸ基を置換でき、実施例１７と１８
では△３の導入と同時にＹを水素からメトキシに変更で
きる。このようにして製造した化合物（ｍは、例えば濃
縮、抽出、洗浄など、常法により溶媒、未反応物、創生
物などを除去し、再沈澱、クロマトグラフィー、再結晶
など、常法により精製すれば取得できる。△２と△３異
性体が同時に生成したときには精密なクロマトグラフィ
ー、分別再結晶などにより分離することもできる。この
ようにして製造した化合物（ロ）の中、ＣＯＢがカルボ
キシまたはその塩であるものは抗菌剤として有用であり
、ＣＯＢが保護カルボキシであるものは、これを脱保護
し、Ａを好ましいアシル基、たとえばアリールマロンア
ミド、Ｘを１−メチルテトラゾールー５−ィルチオに変
更することにより、著しく強力は抗菌剤である１−オキ
サデチアセフアロスポリンに誘導することができる。

これらの反応はペニシリン、セフアロスポリンの化学で
常用されている方法を応用することにより、実施するこ
ともできる。以下に実施例を示し、この発明の態様を説
明する。

実施例 １〜２２ 原料化合物（１）を溶媒にとかし、脱ＨＸ剤を加えて所
定温度に所定時間保ちながら、かきまぜる。

反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンなど水に混和しない
溶媒で抽出し、乾燥後、溶媒留去する。残留物を再結晶
するか、クロマトグラフィーにより、精製後、不溶性溶
媒を加えて固化させれば目的物質（ロ）を得る。反応条
件を第１表に、生成物の物理定数を第０表に示す。

第１表の反応中、実施例１、１０、１２、２１および２
２の反応操作を以下に詳記する。

実施例 １ ７ａ‐ベンズアミドー３ｆーヒドロキシー３；ーメチル
−１ーデチア−１−オキサセフアムー４Ｑーカルポン酸
ジフェニルメチル１５．０夕を塩化メチレン１００地に
懸濁し、氷冷下にかきまぜながらピリジン６．８の‘と
塩化チオニル３肌を加えて７５分間、および室温で２時
間１５分かきまぜる反応液を氷水に注入し、有機溶媒層
を水洗、乾燥後溶媒蟹去する。

残留物を１０％含水シリカゲル３５０＃上クロマトグラ
フし、ベンゼン＋酢酸エチル（９：１）混液で溶出する
分画より７Ｑ−ペンズアミドー３−メチル一１−デチア
ー１−オキサ−３ーセフェムー４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル２．６５夕（収率：２５．２％；ｍｐ．１４４
〜１４６ｏｏ）と７Ｑーベンズアミドー３−メチル一１
ーデチアー１ーオキサ−３ーセフヱムー４Ｑーカルボン
酸ジフェニルメチル１．０５夕（収率：１０．８％：Ｉ
Ｒ：レ常皮１３３３４０、１７８２、１７４５、１６７
６、１６６＄ｂ肌‐１）とを得る。なお、両異性体の混
合物も得られる。実施例 １０ ７Ｑ−ペンズアミドー３Ｑ−ヒドロキシー３８ークロロ
メチル−１ーデチアー１−オキサセフアムー４Ｑ−カル
ボン酸ペンジルェステル１夕を塩化チオニル０．９０５
ｍ‘とピリジン０．８２５泌とのテトラヒドロフラン２
０Ｍ溶液に氷冷下にとかし室温に戻したのち、６斑時間
かきまぜる。

析出した結晶を炉取し、酢酸エチル、水、塩化メチレン
、アセトンで順次洗い、乾燥すれば４５２の夕の結晶を
得る。母液は酢酸エチルｌｏｏの‘で抽出し、水洗した
のち、前記結晶の洗液と合して酢酸エチルで抽出し、硫
酸ナトリウムで乾燥すれば３８９の９の残留物を得、ア
セトンから再結晶すれば２３６の９の結晶を得る。両結
晶は目的物である７Ｑ−ペンズアミド−３−クロロメチ
ルーデチア−１ーオキサー３−セフヱム−４ーカルボン
酸ペンジルェステルである。ｍｐ．１８７〜１８洋○（
分解）。収率；７１．２％。実施例１２７Ｑーベンズア
ミド−３ーエキソメチレンー１−デチア１ーオキサセフ
アムー４Ｑ−カルボン酸ジフェニルメチルェステル５１
９の９を塩化メチレン５泌にとかし、０．７州塩素／四
塩化炭素１．６舷を加え、一２０〜一３０ｏｏに冷却下
に４０分間タングステン灯で照射する。

これにシクロベンテン１５Ａ〆を加えて再び照射し、次
いで１・５ージアザビシクロ〔４・３・０〕ノネンー５
の１４０仏そを加え、一２０℃で１０分間かきまぜる。
反応液を希塩酸、水で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥後
、溶媒留去する。残留物をメタノールから再結晶すれば
７Ｑーベンズアミド−３−クロロメチルー１ーデチア−
１ーオキサー３−セフェム−４ーカルボン酸ジフェニル
メチルェステル４８４の９を得る。収率：８６％。ｍｐ
．１２０〜１２８００。実施例 ２１ ７Ｑーフエニルアセトアミドー３−エキソメチレンー１
−ヂチアー１−オキサセフアムー４ーカルボン酸ペンジ
ルェステル２０５の９を塩化メチレン４の上にとかし、
一３０午０に保ち１．３４Ｍ塩素／四塩化炭素溶液０．
４８の‘を加えてタングステン灯で２０分照射、さらに
１．３４Ｍ塩素／四塩化炭素溶液０．１１舷を加えて２
８分間照射する。

反応液にシクロベンテン３２仏そを加えて１５分間かき
まぜ、ピリジン５９一そを加えて氷冷下に１時間かきま
ぜる。ピベリジン２０〃そを加えて２．虫時間反応させ
、酢酸エチルで希釈し、氷水と塩酸を加えて洗う。有機
層を水洗、乾燥し、溶媒留去する。残留物２２１の９を
エーテルで洗えば７Ｑ−フヱニルアセトアミド−３ーク
ロロメチル−１−デチア−１ーオキサ−３−セフェム−
４−カルボン酸ペンジルェステル１４５の９を得る。ｍ
ｐ．１３７〜１３９．５００。収率：６５．３％。実施
例 ２２〔原料製造〕 （１｝ ６Ｑ−フェノキシアセトアミドベニシラン酸ジ
フエニルメチルエステル・１ーオキシド５．０４２夕、
トリフエニルホスフイン２．７３夕、１・２ージクロロ
エタン２５．２泌およびトルエン２５．２の‘の混合物
を３時間還流し、エーテルを加えて析出物を炉去し、炉
液をシリカゲル上クロマトグラフすれば（波）−３ーメ
チルー２−〔（ＩＲ・駅）−３ーフェノキシメチルー７
ーオキソー４ーオキサー２・６−ジアザビシクロ〔３・
２・０〕へプトー２−エンー６−イル〕−３ーブテン酸
フェニルメチルェステル３．３０３夕を得る。

収率：７２．３％。【２１前記ｍの生成物２．４６９９
を酢酸エチル７４．１泌にとかし、氷袷下２．捌Ｍ塩化
水素／エーテル溶液１．１当量を加え、室温にて１．３
８Ｍ塩素／四塩化炭素１．５当量を２５分間に滴下し、
１０分後、反応液を冷水７４．１凧【、炭酸水素ナトリ
ウム１．５１夕、チオ硫酸ナトリウム２．５４夕の混合
物に注入し、アセトン７４の【を加えて５時間かきまぜ
る。

混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥し、
濃縮する。残留物２．８０８夕をクロマトグラフして精
製すれば（恋）−３−クロロメチルー２−〔（ＩＲ・Ｓ
）−３−フエノキシメチル−７ーオキソ−４ーオキサー
２・６−ジアザビシクロ〔３・２・０〕へプトー２−エ
ンー６ーィル〕−３−ブテン酸ジフェニルメチルェステ
ル１．６６４夕を得る。収率・６２．９％。‘３’ 前
記■の生成物７４９の９、アセトン７．５の‘およびび
よう化ナトリウム７６０の９の混合物を２時間かきまぜ
たのち、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥、
濃縮し、残留物８１８雌をジメチルスルホキシド７．４
９叫、水１．８７の【および酸化第一銅６２２雌と混合
し、４０ｏ○で３時間かきまぜる。反応液を酢酸エチル
５０私でうすめ．、析出物を炉去し、炉液を水洗、乾燥
、濃縮する。残留物をクロマトグラフすれば（波）‐３
−ヒドロキシメチルー２一〔（ＩＲ・虫）一３−フエノ
キシメチルー７ーオキソ−４ーオキサ−２・６ージアザ
ビシクロ〔３・２１０〕へプトー２−ェンー６−イル〕
−３−ブテン酸フェニルメチルェステル２１８ｍ９を得
る。収率：３ｏ．２％‘４｝ 前記の生成物１６９の９
を塩化メチレン１．７私にとかし、硫酸鋼を１６９の９
を加え３．曲時間還流する。不溶物を炉去、反応液を酢
酸エチルでうすめ、水洗、乾燥し、濃縮する。残留物を
クロマトグラフして精製すれば７Ｑーフェノキシアセト
アミドー３ーメチレンー１ーデチアー１ーオキサセフア
ム−４Ｑーカルボン酸フェニルメチル７８のｃを得る。
収率：４６．２％。〔実施例２２の反応〕 前記‘４ーの生成物６８ｍｐを塩化メチレン１．４の‘
にとかし、一５０ｏｏてタングステン灯で照射下に１．
８Ｍ塩素／四塩化炭素溶液１．３当量を加える。

３０分後、シクロベンテン０．４当量とピべリジン１６
仏〆とを加え、氷冷する。

３０分したのち、反応液を酢酸エチルで希釈し、冷希塩
酸、炭酸水素ナトリウム水、および水で洗い、乾燥し、
濃縮する。

残留物７０の９をエーテルから再結晶すれば７Ｑーフヱ
ノキシアセトアミドー３−クロロメチル−１ーデチア−
１−オキサ−３ーセフェムー４ーカルボン酸ジフェニル
メチルェステル６３雌を得る。収率：８９％。ｍｐ１６
２〜Ｉ６４℃。（各工程の生成物の物理定数は次の通り
）‘１） ｍ：レＳ奴１３１７８ふ１７４０１６５１伽
‐１。

ＮＭＲ： ６ Ｃ００１３ １．８碑９日 、 ４．５
＄２日 、４．８＄ＩＨ、４．９＄ＩＨ、５．２〜５．
１ｍ２日、５．８７ｄ（４ＨＺ）ＩＨ、６．９伍ＩＨ、
６．８〜７．８ｍｌ細〇【２１１Ｒ：〃忌袋１３１７８
３１７４３１６５８弧‐１。ＮＭＲ： ６ ｏｏｏ１３
４．１＄２日 、 ４．６＄２日 、５．１伍ＩＨ、
５．２の（４ＨＺ）ＩＨ、５．２＄ＩＨ、５．５＄ＩＨ
、５．８弦（４日２）ＩＨ、６．９ＳＩ日、６．８〜７
．７ｍｌ９日。【３１ｍ：レＳ袋ＣＩ３３３５０、１７
８２、１７５０、１６６２弧‐１。

ＮＭＲ： ６ ＣｏＣ１３ ４．１＄２日 、 ４．５
＄２日 、４．９＄ＩＨ、５．１＄ＩＨ、５．２の（４
日２）ＩＨ、５．４１ｓＩＨ、５．９の（４ＨＺ）ＩＨ
、６．９＄ＩＨ、６．６〜７．肌凪｛４｝ ｍ：レＳ髪
１３３４１０１７７７、１７４２、１６９１弧‐１。Ｎ
ＭＲ：６０ＤＣ１３４．２本２日、４．５＄２日、４．
９紅（８日２）ＩＨ、５．１＄ＩＨ、５．２６２日、５
．３＄ＩＨ、６．８＄ＩＨ、６．６〜７．８ｈ１８日。
利用例１ ｛１） ７Ｑーフエニルアセトアミドー３−クロロメチ
ルー１ーデチアー１−オキサ−３ーセフエム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチル７＆夕をテトラヒドロフラン３
叫と塩化メチレン２の‘の混合物にとかし、一４０〜一
３ｙｏでかさまぜながら、ｔ−ブチルヒポクリト２６し
そと２Ｎリチウムメトキシド／メタノール１０の【とを
加えて１５分間かきまぜる。

酢酸０．１Ｍを加えた反応液を氷冷食塩水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。有機層をチオ硫酸ナトリウム水、炭
酸水素ナトリウム水、食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上
乾燥し、溶媒留去すれば７３ーフヱニルアセトアミドー
７ｏーメトキシ−３ークロロメチルー１ーデチアー１ー
オキサー３−セフエムー４−力ルボン酸ジフェニルメチ
ル８１雌を得る。ＩＲ：〃忌舷１３３４１０、１７８８
１７２８ １６９５弧‐ＩＮＭＲ：６ＣＤＣ１３３．４
＄９日、３．６＄２日、４．４＄十ｓ４日、５．０ＳＩ
日、６．５８１日、６．９＄ＩＨ、７．１〜７．６ｍｌ
９日。

｛２｝ 前記ｍの生成物７６の９、アセトン２の上、１
−〆チルテトラゾール−５ーチオールのナトリウム塩２
２地の混合物を室温でかさまぜる。

３５分後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。

有機層を食塩水で洗い、乾燥後、溶媒蟹去する。残留物
８８のｏを塩化メチレンーェーテルから再結晶すれば７
６−フェニルアセトアミド一７Ｑ−メトキシ−３一（１
ーメチルテトラゾール−５−イル）ーチオメチルー１ー
デチアー１−オキサ−３−セフェム−４−カルポン酸ジ
フェニルメチル５７のｐを得る。通算収率：６７．７％
。ｍＰ１７４〜１７６ｑ０。（３｝ ７Ｑ−フエニルア
セトアミド−３−クロロメチル−１−デチアー１−オキ
サ−３−セフエムー４−カルポン酸ジフェニルメチル１
７１のｏ、アセトン５の‘、１ーメチルテトラゾール一
５−イルチオールのナトリウム塩５１の９の混合物を室
温で３雌ご間かきまぜる。

反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去すれば７Ｑ−フェニ
ルアセトアミド−３−（１−メチルテトラゾール−５ー
イル）チオメチル−１−デチア−１−オキサー３ーセフ
ェムー４−カルボン酸ジフェニルメチル１９５の夕を得
る。ＮＭＲ：６ＣＤＣ１３３．６＄２日、３‐７７Ｓ母
日、４．２＄２日、４．５７ｓが、４．６Ｍ（７ＨＺ）
ＩＨ、４．９ＳＩ日、６．２粕（７ＨＺ）ＩＨ、６．９
公ＩＨ、７．２〜７．６ｍｌＨＨ。

【４’前記‘３’の生成物９０の９を窒素気流中でかき
まぜながら塩化メチレン２の‘にとかし、ｔ−ブチルヒ
ポクロリト１９一そと２Ｍリチウムメトキシド／メタノ
ール溶液９４りそとを加える。

５分後に酢酸５０仏〆を加える。

反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を
１０％チオ硫酸ナトリウム水、炭酸水素ナトリウム水、
および食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
する。残留物９０の９を塩化〆チレンーェーテル混液か
ら結晶化すれば７８一フェニルアセトアミド−７Ｑーメ
トキシー３一（１−メチルテトラゾール−５−イル）チ
オメチル−１ーデチアー１ーオキサ−３−セフェム−４
ーカルボン酸ジフェニルメチル５４の夕を得る。収率５
７．５％。ｍｐ１７６−１７７．ｙｏ。ＮＭＲ：８Ｃ。

ＣＩ３３‐４７Ｓ母日、３‐６７Ｓ２日、３‐８＄ＳＨ
、４．２＄２日、４．６本２日、５．０ＳＩ日、６．２
＄ＩＨ、６．９＄ＩＨ、７．２〜７．８ｈｌ９日。ＩＲ
：レ富舷１３３４１ｕ１７９２、１７００（ｂｒ）肌‐
１。

利用例 ２‘１｝ 利用例１醐と同機にして７８ーベン
スアミド−７Ｑ−メトキシ−３一（クロルまたはブロム
）メチル−１−デチアー１−オキサ−３ーセフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルより７３ーベンズアミド
ー７ーメトキシー３一（１ーメチルテトラゾール−５−
イル）チオメチルー１ーデチア−３ーセフェム−４−カ
ルボン酸ジフヱニルメチルを得る。

ＩＲ：〃鑑繋１３３４２０、２８４０、１７９０、１７
２５、１磯０伽■ 前記｛１’と同様にして（７Ｑ−ペ
ンズアミドまたは７８−ペンズアミド−７Ｑーメトキシ
）−３ークｏｏメチル−１−デチア−１ーオキサー３−
セフェムー４ーカルボン酸ペンジルより（７Ｑーベンズ
アミドまたは７８ーベンズアミドー７Ｑ−メトキシ）一
３−（１ーメチルテトラゾール−５−イル）チオメチレ
ー１ーデチア−１ーオキサ−３ーセフェムー４ーカルボ
ン酸ペンジルを得る。

（７Ｑ−ペンズアミド体）ｍｐ１８６〜１８９午○。（
７８−ペンズアミド−７Ｑ−メトキシ体）ｍｐ１８９〜
１９１００（分解）。略縞 菱 偽 鮒 き 馨 鮒 鰭 柵蝋 三宮 ざふ ；表 主旨 」に １上 梶 千雌 入‐ ÷さ 一べ さま ミ旨 貝垂 声壷 亨霊 ＼ｇ 〔セ 。

・ 的○熱 官軍 も丈 ト盤 １ン ．． 上（ フエ 蓋令 ○） 礎 蔓

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式Iで表わされるセフアム化合物に脱水剤または脱
   ハロゲン化水素剤を作用させることを特徴とする式IIで
   表わされるセフアム化合物の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ａはアロイルアミノ、フエニルアセトアミドまたはフエ
   ノキシアセトアミド、Ｂはアラルコキシ、 Ｘは水素、ハロゲンまたは１−メチルテトラゾール−５
   −イルチオ、Ｙは水素またはメトキシ、 Ｚは水酸基またはハロゲン、 波線はα結合またはβ結合、 点線は２位または３位二重結合 をそれぞれ示す）。