SU988193A3 - Способ получени производных 3-оксивинилцефалоспорина - Google Patents

Способ получени производных 3-оксивинилцефалоспорина Download PDF

Info

Publication number
SU988193A3
SU988193A3 SU813229054A SU3229054A SU988193A3 SU 988193 A3 SU988193 A3 SU 988193A3 SU 813229054 A SU813229054 A SU 813229054A SU 3229054 A SU3229054 A SU 3229054A SU 988193 A3 SU988193 A3 SU 988193A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
oxo
thia
octene
aza
ethyl acetate
Prior art date
Application number
SU813229054A
Other languages
English (en)
Inventor
Фарж Даниель
Ле Руа Пьер
Мутоннье Клод
Пейронель Жан-Франсуа
Original Assignee
Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма) filed Critical Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU988193A3 publication Critical patent/SU988193A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИВИНИЛЦЕФАЛОСПОРИНЛ
1 Изобретение относитс  к способам получени  новых цефалоспоринов, а именно новых производных 3 оксивинил цефалоспорина, которые могут найти применение в качестве полупродуктов в синтезе антибиотиков цефалоспоринового р да, а именно, производных 3-тиовинилцефалоспоринов. Известен способ получени  биологи чески активных производных .метилцефалоспоринов взаимодействием 3-ацетоксиметилцефалоспоринов с соот ветствующими тиолами tl 3. Целью изобретени   вл етс  получение новых полупродуктов в син тезе антибиотиков цефалосоприрового р да, расшир ющих арсенал средств воздействи  на живой организм . Эта цель достигаетс  способом получени  производных 3-оксивинилцефал спорина формулы ( 0)л rl H-r-fS L4.CH«CH-o-K5 (I) COOR2 RA 2-тиенилацетйл или П1 .(i-(i де син-изомера, формы Е или Z их смесей, Яд - водород или тритил; Rn водород или бензгидрил; R - тозил или ацетил; п О или 1, заключающимс  в том, что соединение .формулы ( 0), H if-prS Q -Ky#i-СН СН-о-в 3 COOR, где RJ и п имеют указанные значени R2 - бензгидрил, подвергают взаимодействию с соедине нием формулы R.,-OH(III где R,, имеет указанные значени , при условии, что в случае наличи  аминогруппы она  вл етс  замещенной тритилом, или с его реакционноспособ ным производным. в среде растворител при температуре от -30°С до комнатной и выдел ют целевой продукт или в случае необходимости, когда п 1 восстанавливают его дл  получени  соединени , где п О, и в случае необходимости, удал ют тритильную и/илИ бензгидрильную группу. Конденсацию продукта формулы (I 1 у которого функци  .кислоты свободна осуществл ют в органическом раствори . - к тепе, например в диметилформамиде, ацетонйтриле, тетрагидрофуране, меТиленхлориде или хлороформе, и в при сутствии агента конденсации, например карбодиимида, такого как дицикло гексилкарбодиимида, N,N-карбонилдиимидазола или 2-этокси-1-этоксикарбонйл-1 ,2-дигидрохинолина, при температуре от -20С до комнатной. Если примен ют реакционноспособное производное кислоты формулы (il можно применить ангидрид, смешанный ангидрид, реакционноспособный сложный эфир или галогенангидрид кисло ты, например, хлорангидрид кислоты, Если примен ют ангидрид, смешанный ангидрид или галогенангидрид кислоты, которые могут быть получены In situ, осуществл ют конденсацию в инертном органическом растворителе, например в зфире, как тетрагидрофуране или диоксане, в хлорированном растворителе, например хлороформе ил метиленхлориде, амиде, например, диметилформамиде или диметилацетамиде, или кетоне, например, ацетоне, или в смес х перечисленных растворителей в присутствии акцептора кислоты, например эпоксида, как пропиленоксида, или азотсодержащего органического основани , например пиридина, диметиламинопиридина , N-метилморфолина или триалкиламина, как тризтиламина, или в водно-органической среде в присутствии щелочного агента конденсации , например би.карбоната натри , при температуре от -30°С до комнатной ., Пример 1. К охлажденному до 4°С раствору 7,97 г син-2-метоксиимино-2- (2-тритиламино- -тиазолил) уксусной кислоты в 100 см метиленхлорида добавл ют при перемешивании 1,85 г дициклогексилкарбодиимида. Перемешивают в течение kO мин при °С, затем в течение 30 мин при 2Q°C и фильтруют раствор. К отфильтрованному и охлажденному до температуры .-30°С раствору быстро добавл ют раствор г неочищенного 7-амино-2-бензогидрилоксикарбонил-8-ОКСО-Б-ОКСИД-З- (2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октена (смесь форм Е и Z) в 30 см метилен- . хлорида, к которому прибавлено 0,8 см триэтиламина. По окончании добавлени  убирают охладительную баню и перемеши , гг, опог ggiQ ц течение 1 ч 50 мин при . Реакционную смесь выпаривают досуха при 20°С при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и раствор ют в 250 см этилацетата. Органическую фазу промывают три раза 100 см воды, 100 см 0,05 н. сол ной кислоты, 100 см 1 -ного раствора бикарбоната натри  и два раза 100 см полунасыщенного раствора хлорида натри , сушат над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С. Остаток раствор ют в 20 см этилацетата, добавл ют 20 см циклогексана, фильтруют и хроматографируют раствор на колонке с 300 г силикагел  Merck 0, ,06 мм) (диаметр колонки 6 см, высота 30 см). Элюируют л смеси циклогексан-этилацетат 40-60 (по объему) при давлении 0 кПа и собирают фракции 125 см. Фракции 6-25 выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20°С, получают ,8 г 2-бензогидрилоксикарбонил-7-Г2-метоксиимино-2- (2-тритиламино- -тиазолил)-ацетамидо -8-оксо-5-оксид-3- (2-тозилксивинил ) -5- тиа-1- аза- дицикло (,2,0)-2-октена (изомер син, смесь форм Е и Z) в виде массы безе кре мового цвета. Методом хроматографии, идентичным предыдущему, выдел ют из фракций 12-16 1,21 г изомера Z и из фракций 22-40 1,9 г изрмера Е, фракции 17 21 содержат 0,8 г смеси Е и Z. Изомер Z. ИК-спектр (СНВгэ), характеристические полосы, 3380, 1800, , 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000 и 735. ЯМР-с.пектр протона (350 МГц, COCEj, .д., j Гц): 2,03 (S, 3ti, -С.Н4-СНз); 3,36 и 4,07 (2d, j 19 2Н, -SCH.-); 4,09 (S, ЗН, -ОСНа); 4,52 (d, j 4, -IH, Н в 6); 6,Т6 (dd, сЛ 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,43 (AB,j 8, 2Н, -СН-СН-); 6,86 (S, 1Н, СНОСО-); 6,71 (, 1Н, Н в,6 ти азола); 7,75 (d, j 9, 2Н, Н в орто тозила). Изомер Е. ИК-спектр (СНВгз), характеристические полосы, см- : 3380, 1800, 1725, 1685, 1515. 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, 755 и 735. ЯМР-спектр протона (350 МГц, CDC сЛм.д., j Гц): 2,45 (S, ЗН, С, 3,19 и 3,77 (2d, j 18, 2Н, -5СН24 ,08 (S, ЗН, -ОСН,); 4,6 (d, j 4, rt в 6); 6,18 (dd, j 4 и 9, Н в 7) 6,72 (-S, 1Ну Н в 5 тиазола); 6,93 (dd, j 12, 1Н, -CH-CH-OSOg-); 7,11 (d, j 12, 1Н, -СН-СН OSOn-); 6,90 (S, 1Н, -СООСН ), 7i73 (d, j 9, 2H, H в орто тозила). Пример 2. Раствор ют 55 г 7-амино-2-бензогидрилоксикарбонил-8-ОКСО-5-ОКСИД-3- (2-тозилоксивинил -5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октен ( форма Z) в 650 см метиленхлорида, добавл ют 45,9 г 2-метоксиимино-2- (2-тритиламино-4-тиазолил) уксусно кислоты, изомер сии, и 0,75 г 4-диметиламинопиридина , охлаждают до 5°С и выливают по капл м в течение 15 мин в раствор 20,3 г Н,м-дициклогексилкарбодиимида в 150 см метиленхлорида. Остарл ют смесь нагреватьс  до и перемешивают в течение 1 ч 30 мин, затем выпаривают досуха при 20°С и давлении 20 мм рт.ст., раствор ют в 500 см этилацетата, фильтруют, промывают 100 см воды, 500 см 0,1 Hi сол но кислоты и 500 см насыщенного раство ра хлорида натри , сушат над сульфа ТОМ натри , фильтруют и выпаривают досуха при 20°С и давлении 20 ммрт,ст. Фиксируют продукт на 100 г силикагел  Merck .(0,06-0,2) и хроматографируют на колонке с 1 кг силикагел  Merck (0,06-0,2) (диаметр колонки 6 см, высота 90 см). Элюируют смес ми циклогексан-этилацетат: 10 л 7030 (по объему), 8 л 60-40 (по объему) и 8 л (по объему), отбира  фракции 1 л. Выпаривают досуха фракции- и получают 49 г 2-бензогидрилоксикарбонил-2-Е2-метрксиимино- (2-тритиламино-4-Т11азолил)-ацетамидоЗ-8-оксо-5-оксид-3- (2-тозилоксивинил )-5 тиа-1 -«за-дицикло(4,2,0)-2-октена , изомер син, форма Z, в виде . 0ра нжево го по рош кй. Rf 0,35 (хроматографи  на силикагеле ). Элюент циклогексан - этилацетат 50-50 (по объему). Пример З.К охлажденному до -10°С раствору 1,5б г 7 амино-2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-5 -оксид-3(2-тозилоксивинил)-5 тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октена (смесь форм Ей Z) в 40 см метиленхлорида добавл ют 0,272 г триэтиламина, потом 0,433 г 2-тиенилацетилхлорида и затем убирают охладительную баню. Перемешивают еще в течение 2 ч при 20°С, промывают смесь последовательно 40 см 1Н. сол ной кислоты и 40 см воды, высушивают над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают при 20°С и пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Остаток раствор ют в 30 см.- смеси циклогексан - этилацетат 50-50 (по объему) и хроматографируют раствор на колонке с 200 г силикагел  Merck (0,04-0,06 мм) (диаметр колонки 5 см, высота 28 см). Элюируют 3 л смеси циклогексан - этилацетат (по объему) при давлении 40 кПа и отбирают фракции 60 см . Фракции выпаривают досуха при понижеуном давлении (20 мм рт.ст) при 20°С. Получают 0,60 г 2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-5 оксид-7 -(2-тиенилацетамидо)-3-(2-тозилоксивинил ) .1 -аза-дицикло (4,2,0) -2-октена , форма Z. ИК-спектр (СНВгд), характеристические полосы, 3400, 1805, 1725, 1685, 1510, 1500, 1450, 1380, 1195, 1180, 1060 и 610. , ЯИР-спектр протона 350 МГц) СОСг , .д., j Гц): 2,4 (S, ЗН, -СНэ); 3,67 и 3,92 (2d, j 18, 2Н, -S-CHs и 3,92 2d, j 16, 2Н,-СН2СО t .Э (d, j 4, IH, H B.6); 5,92 ( dd, j и 9, IH, H в 7); 6,16 ( d, j 7, IH, -CH-CHOSOn-); 6,65 (d, j 7, IH, -CHOSO); 6,86 (s, IH, CHOCO-); 6,96 (mt, 2H, H в 3 и 4 тиофена); 7,83 (d, j 8, 2H, H в орто тозила); 8,48 (d, j 9, IH, -CONH-). Фракции 16-32 выпаривают при понижеином давлении (20 мм рт.ст.) и температуре . Собирают 0,8 г того же продукта, форма Е. ИК-спектр (СНВг), характеристические полрсы, см-: 3310, 1795, 1710, 1670, 1540, 1500, 1450, 1-375, 1195, 1180, 1075, 745, 700, 615 и 550.; ЯМР-спектр протона (350 МГц, СОСЕз, .д., j Гц):2,43 (S, ЗН, -CHj); 3,54 и 4,36 (2d, j 17,5, 2Н, -SCH2-); 3,83 и 3,92 (2d, j 14, 2Н, -СН2СО-); 4,9б (d, j 4, IH, Не 6); 5,93 (dd, j 4 . и .9, IH, H в 7); 6,72 (d, J 13, IH, -CH-CHOSO -); 6,91 (s, IH, -COOCH); 6,97 (mt, 2H, H в 3 и 4 тиофена); 7,37 (d, IH, H в 5 тиофена ); 7,48 (d, j 8, 2H, H в мета ); 7,84 (d, j 8, 2Н, H в орто тозила); 8,53 (d, j 9, IH, 2CONH-)., Пример 4. К охлажденному до раствору 2,3 г неочищенног 3(2-ацетоксивинил)-7-амино-2-бензо гидрилоксикарбонил-8-оксо-5-тиа-1 -аза-дицикло (4,2,0)-2-октена, форма в 40 см метиленхлорида,содержащего 0,71 см триэтиламина, добавл ют в один прием 0,63 см 2-тиенилацетилхлорида . Перемешивают в течение 30 м при 0°С, разбавл ют смесь 100 см м тиленхлорида, промывают 20 см воды 20 см 5 -ного раствора бикарбоната натри , 20 см 1 н. сол ной кислоты и 40 см- воды, сушат над сульфатом натри  и выпаривают досуха при пони женном давлении (20 мм рт.ст.) при Раствор ют продукт в 20 см смес циклогексан - этилацетат 50-50 (по объему) и хроматографируют раствор на колонке с 50 г силикагел  Merck (0,05-0,2 мм) (диаметр колонки 2,5с высота 43 см). Элюируют 700 см так же смеси растворителей и собирают фракции 30 см . Выпаривают досуха фракции 6 и 7 при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20С и получают 1,60 г массы безе кремового цвета. Этот продукт раствор ют гор чим в 2 см этилацетата, разбавл ют 2 см циклогексана и оставл ют кристаллизоватьс . После .фильтровани  и высушивани  получают 0,59 Г 3-(2-ацетоксивинил )-2-бензогидрилоксикарбонил-8-ОКСО-7- (2-тиенилацетамидо)-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октена, форма Е . . Т.пл. (непосто нна ) (Кофлер) равна 180°С. ИК-спектр (СНВга) характеристические полосы, 3400, 3340, 1780, 1760, 1715, 1680, 1630, 1505, 1370 и 1195. ЯМР-спектр протона (350 МГц, СОСЕз, .д., j Гц): 2,15 (S, ЗН, -ОСОСНз); 3,45 (S, 2Н, ) ; 3,85 (S, 2Н, ); 5 (d, j 5, IH, H в 6); 5,83 (dd, J ,9 и 5, IH, H в 7); 6,43 (d, j 9, IH, -CONH-);6,92 (S, IH, ()2CH-); 6,95-7,05 (mt, 2H, H в 3 и 4 тиофена ); 7 (d, j 13, -CH-CH-0-); 7,59 (Z, j 13, -CH-0-). 3-(2-Ацетоксивинил)-7-амино-2-бензгидрилоксикарбонил-8-оксо-б-тиа-1-иза-бицикло (4,2,0)-2-октен (форма Е) получают следующим образом. с ) Раствор 1,07 г 2-бензогидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3- (2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октена (форма Е) в 10 см этилацетата перемешивают в течение 1 ч при 25 С с 5 см. 1 н. водного раствора сол ной кислоты. Органическую фазу декантируют , промывают четыре раза 50 см насыщенного водного раствора хлорида натри , затем высушивают над сульфатом магни  и фильтруют. После выпаривани  досуха растворител  при пониженном давлении получают 1 г продукта , ИК-спектр которого показывает, что он состоит в основном из 2-бензогидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-З- (2-оксоэтил)-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октеиа. Rf 0,57 (хроматографи  на силикагеле ). Элюент циклогексан - этилацетат 60-40 (по объему). ИК-спектр (раствор CHBrj), характеристические полосы, 2840, 1785 и 1720. 998 ЯМР-сЬектр (350 МГц, СНСРз, с/-м.д j Гц); I, (S, 9Н, (СНз)эС-О-); 3,2 и 3,55 (АВ, j 18, 2Н,: -SCH2-) 3,50 и 3,66 (АВ, J 16, ZH.-CHaCHO) t,9a (d, j 4,5 1H, H в 6); 5,25 (d, j 9, 1H, -CONH-); 5,65 (dd, j A,5 и 9, 1H, H в 7); 6,87 (S, IH : 7,2-7,5 уширенный. ЮН ароматичёские); 9,5 (S, 1Н:-СНО 2-Бензогидрилоксикарбонил-7 Трет-бутоксикар6ониламино-3- (2-диметиламиновинил )-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло (А,2,0)-2-октен форма Е) получают следующим образом. Раствор 1,0 г 2-бензогидрилоксика бонил-7 трет-бутоксикарбониламино-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-3-октена в 100 см безводного Н,М-диметилформамида нагревают до 80С в атмосфере азота. Затем быстро добавл ют.0,86 см- бисдиметиламино-трет-бутоксиметана . Реакционную смесь поддерживают при в течение 5 мин, затем выливают в, 50 см этилацетата. После добавлени  25 см дистиллированной воды, органическую фазу декантируют, промывают четыре раза 25 см дистиллированной воды, высушивают над сульфатом магни  и фильтруют. Выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при и получают 1,10 г продукта, состо щего в основном из 2-бензогид- рилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-3 (2-диметиламиновинил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октена , форма Е, в виде оранжевой массы безе. Rf 0,29 (хроматографи  на силикагеле ) элюент циклогексан - этилацетат 50-50 (по объему), ИК-спектр (СНВгз), характеристические полосы, , 3350, 282 1765, 1715, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745 и 600. УФ-спектр видимый - этанол,Я(.,,( 390 нм, е 29000 (с 2-10- м). Масс-спектр: молекул рный пик 535, характеристические фрагменты .м/е 378 и 379 (р -лактама). ЯМР-спектр протона 350 МГц, СОС.,Вэ,/ М.Д., j Гц) 1,48 (S, . (СНз)5С-ОСО-, 9Н); 2,89 (S, (CH3)2N6Н ); 3,17 (АВ, j 14, -5-СН2-цефем, 2Н); 5,02 (d, j 4, Н в 6, 1Н); 5,27 (dd, j 4 и 9, Н в 7, 1Н); 5,60 (d, j 9, -OCONH-, IH); 6,71 ( d, j 14, -CH-CH-N, IH); 6,49 (d, j 14, -CH-CH-N- IH); 6,95 (S, -CH()2, 7,2-7,5 (мультиплет , ароматические, ЮН). 2-Бензогидрилоксикарбонил-7 трет-бутоксикарбаниламино-3 -метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,О)-3-октен получают этерйфикацией 3,2 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-Зметил-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-3-октена посредством 2,1 г дифенилдиазометана в ацетонитриле между 25 и 30°С. После перекристаллизации из смеси циклогексанэтилацетат 90-10 (по объему) получают 2,3 г 2-бензогидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-З-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-3-октена в виде белых кристалликов (т.пл. 161°С). 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3 метил-8-оксо-5-тиа-1-азадицикло (4,2,0) -3-октен получают конверсией 8,28 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонил-З-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октена . Получают 5,4 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-3-октена. Т.пл. (разлаг.) после перекристиллизации из этилацетата. Rf 0,59 (хроматографи  на силикагеле ). Элюент смесь этилацетат-ацетон-вода-муравьина  кислота 60-20-1-1 (по объему). 7-трет-Бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонил-3 метил-8-оксо-5 тиа-1-аза-бицикло (4,2,0)-2-октен попучают путем этерификации 16,7 г 7-трет-бутоксикарбониламино-2-карбокси -3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октена (описанного в примере 1) эфирным раствором диазометана . Получают 13,6 г 7 трет-бутоксикарбониламино-2-метоксикарбонил-З-метил-8-оксо-5 тиа-1-аза-дицикло (4,2,о)-2-октена в виде белых, кристалликов (т.пл..148°С). Rf 0,45 (хроматографи  на силикагеле ) Элюент циклогексан-этилацетат 60-40 (по. объему). 7-трет-Бутоксикарбониламино-2-карбокси-3 метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикло (4,2,0)-2-октен получают следующим образом. 371 г 7 амино-2-карбокси-3 метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-бицикпо (4,2,0)-2-октена раствор ют в растворе 307 г бикарбоната натри  в смеси 2 л дистиллированной воды и 2 л диоксана. Добавл ют в течение 10 мин раствор 21 г карбоната дитретбутила в 2 л диоксана,s Реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч при 25°С. Полученную суспензию упаривают при пониженном давлении (20-им рт.ст.) при до остаточного объема около 2л, затем Ю разбавл ют 1 л этилацетата и 2 л дистиллированной воды. Водную фазу де-. кантируют, промывают 500 см этилацетата и подкисл ют до рН 2 с помощью 6 н. сол ной кислоты в присутст-15 ВИИ 1500 см этилацетата.
Водную фазу экстрагируют два. раза 1 л этилацетата. Соедииенны.е органические фазы промывают два раза. 250 см насыщенного раствора /хлорида 20 натри  и сушат над сульфатом натри . После фильтровани  отгон ют растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Полумают 484 г 7-трет-бутоксикарбониламино- 25 -2-карбокси-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октена в виде желтых кристаллов (т.пл. 190°С, разлагаетс ).
. 5} 10,15 г продукта, полученного в результате гидролиза анамина, полученного в услови х, описанных вй), раствор ют в 100 см безводного пиридина. Раствор охлаждают до -10°С, Добавл ют по капл м в течение
15 мин 1,57 г ацетилхлорида при перемешивании при -10°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при
0-13 С, затем выпаривают досуха при пониженном давлении (10 мм рт.ст.) при 30°С. Остаток разбавл ют 150 см этилацетата и 100 см дистиллированной воды. Водную фазу декантируют и .экстрагируют 150 см этилацетата. Соединенные органические фазы про- мывают 100 см дистиллированной воды, два раза 100 см 1 н. водного раствора сол ной кислоты и 50 см дистиллированной воды. Сушат над сульфатом магни , фильтруют и выпаривают при о пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30°С. Остаток раствор ют в 200 см метиленхлорида. К полученному раствору добавл ют 200 г силикагел  (0,5б0 ,2 мм) и выпаривают растворитель 55 при пониженном давлении(20 мм рт.ст.) при 30°С. Полученный порошок помещают в верхнюю часть колонки (диаметром 4,5 см) с 200 г силикагел  (0,56-0,2 мм). Элюируют 500 см смеси циклогексан - этилацетат 90-10 (по объему). Затем злюируют 3 л смеси циклогексан - этилацетат 80-20 (по объему) и собирают фракции 100 см. Фракции 6-14 соедин ют и упаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Получают 3(35 г оранжевой массы безе. Эту массу раствор ют в смеси 75 см циклогексана и 13 см этилацетата. Из охлажденного до температуры 4 С раствора образуютс  кристаллы, которые отхшмают и промывают 10 смсмеси циклогексан - этилацетат 90-10 (по-объему), затем 10 см циклогексана и сушат при пониженном давлении (10 мм рт.ст.) при 30 С. Получают 2,3 г 3-(2-ацетоксивинил)-2-бензогидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октена (изомер Е) в виде желто-бежевых кристал . лов.
ИК-спектр (СНВго), характеристические полосы, 3420, 1780, 1765, 1635, 1500, 1450, 1395, 1370, 1200 и 605.
ЯМР-спектр протона (350 МГц, СОСг,, сАм.д., j Гц): 1,48 (S, 2Н,
(снз)зС-); 2.15 (D, зн, -соонз);
3,57 (АВ, j 17, 2Н, -S-CH2-); 5,0 ( d, j 4, 1Н, Н в 5); 3,57 (АВ. j 17, 2Н, -S-CHg-); 5,02 (d, j 4, 1Н, Н в 6); 5,62 (dd, j 4 и 10, 1Н, 1Н, Н в 7); 5,75 (d, j 10, 1Н, -CONH-); 6,95 (S, 1Н, (СбН5)2СН-); 7,02 (d, j 14, 1Н, -СН-СН-0-); 7,65 (d, j 14, 1Н, -CH-0-). .
Из маточного раствора получают 1,25 г смеси предыдущего продукта с его изомером Z в биде желтой масс безе.
Методом хроматографии этого продукта можно выделить изомер Z.
ЯМР-спектр протона (350 МГц, СОСВа, .д., j Гц) 1,48 (S, 9Н,
(сНзУзС-); 2,11 (S, ЗН, -соснз);
3,25 и 3,32 (АВ, j 17, 2Н, -SCHg5 ,02 (d, j 4, 1Н, Н в 6); 5,25 (d, j 10, 1Н, -CONH-); 5,б2 (dd, j 4 и 10, 1Н, Н в 7); 6,01 (d, J 7, 1Н, -СН-СН-0-); 6,96 (S, 1Н, (СбН5)2СН-); 7,10 (d, j 7, 1Н,
-сн-о-Т. Из фракции , соединенных и выпаренных .досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 30°С, получают 3f68 г желтой массы безе состо щей из смеси 3(2-ацетоксивинил )-2-бензогидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбонилами1 о-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло (,2,0)-2- и -3-октенов (смеси изомеров Z и Е). Перемешивают в течение 1б ч при смесь 1,б5 Г 3-(2-ацетоксивинил -2-бензогидрилоксикарбонил-7-трет-бутоксикарбониламино-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло (А,2,0)-2-октена { форма Е ), 1,1 г моногидрата п-толу олсульфоксилоты и 50 см ацетонитрила . Раствор ют смесь в 50 см раствора бикарбоната натри , экстрагируют 50 см этилацетата, отдел ют органическую фазу и промывают ее два раза 20 см насыщенного раствора хло рида натри , сушат над сульфатом нат ри , экстрагируют 50 см этилацетата отдел кзт органическую фазу и промы вают ее два раза 20 см насыщенного раствора хлорида натри , сушат над сульфатом натри , потом выпаривают до суха при пониженном давлении ( 20 мм рт.ст.) при . Получают 1,26 г 3-(2-ацетоксивинил)т7-амино-2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-2-6ктена, форма-Е, в виде неочищенного красного масла./ Rf 0,62 (хроматографи  на силикагеле ). Растворитель этилацетат.: Следующие примеры иллюстрируют . дополнительные операции восстановле ,ни  S-окиси и удалени  защитных радикалов . Пример 5. Зг 2-бензогидрилоксикарбонил-7-С2-метоксиимино- -2-(2-тритиламино-4-тиазолил )ацетамидоЗ-8-оксо-5-оксид-3- (2-тозилоксивинил )-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октен (изомер син, форма Е) раствор ют в 30 см 1четиленхлорида , добавл ют 1,2 см N,N -диметилацетамида . Раствор помещают в атмосфере азота, охлаждают до и обрабатывают 0,9 г трихлорида фосфора . Реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин при температуре (-10)-(-5)С, затем разбавл ют 250см этилацетата и промывают 150 см насыщенного водного раствора бикарбона та натри  и два раза 100 см .насыщен ного раствора хлорида натри . После сушки над сульфатом натри  и фильтрованием органический раствор выпаривают досуха при пониженном давлении ( 20 мм рт.ст.) при 30°С, остаток раствор ют в 20 см метиленхлорида . и раствор хроматографируют на колонке (высота 25 см, диаметр 5 см) содержащей г силикагел  (0, ,ОбЗ мм). Элюируют 2 л смеси циклогексанэтилацетат (по объему) и отбирают фракции 100 см. Фракции 8-13 выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре 30°С. Получают 1,7 г 2-бензогидрилоксикарбонил-7-Г2-метоксиимино-2- (2-тритиламино- -тиазолил)-ацетамидо -3- (2-тозилоксивинил)-8-оксо-5-тиа-1-аза-дицикло (,2,О)-2-октена (изомер син, форма Е). Rf 0,52 (хроматографи  на силикагеле ). Элюент циклогексан-этилацетат 50-50 (по объему), ИК-спектр (СНВгз), характеристические полосы, см-: , 1790, 1725 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755 и . ЯМР-спектр протона (350 МГц, CDC, .д., j Гц): 2,2 (S, ЗН, -СН тозил); 3,33 и 3, (АВ, j 19, 2Н, ) ; А,07 (S, ЗН, -ОСН); 5,03 (d, j , 1Н, Н в 6); 5,87 ( dd, j 4 И 9, 1Н, Н в. 7); 6.71 (S-, 1Н, Н в 5 тиазола); 6,87 (S, 1Н, -COgCHC); 6,87 (d, j 10, 1Н, -CH-CH-OSOo-); 7,0,(S уширенный, IH. -NH-тиазол); 7,78 в, j 9, IH, -CONH-). 2-Бензогидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2- (2-тpитилaминo-A-тиaзолил )-ацетамидоj-3-(2-тозилоксиьинил )-8-оксо-5-оксид-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октен (изомер син, форма Е) получают по методике, олисанной в примере 1. Пример 6. К охла чденному до раствору 0,58 г 2-бензогидрилокси-карбонил-8-оксо-5-оксид-7- (2-тиенилацетамидо )-3-(2-тозилрксивинил -5-тиа-1-аза-дицикло (if, 2,0)-2-октена (форма Z) в 10 см метиленхлорида и 0,328 см диметилацетамида добавл ют 0,Й см трихлорида фосфора и перемешивают в течений 50 мин при той не температуре. Раствор ют в 150 см этилацетата, промывают два раза 80 см 2%-ного раствора бикарбо-. ната натри  и два. раза 80 см- полунасыщенного раствора хлорида натри . сушат над сульфатом натри  и выпарибают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при Остаток раствора в 3,5 см смеси циклогексан этилацетат 00-20 (по объему)и хроматографируют на колонке с 25 г силикагел  Merck (0,05-0,2 мм) (диаметр колонки 2,5 см, высота 20 см), Элюируют 200 см предыдущей-смеси: первую фракцию 50 см удал ют; следующую фракцию 150 см выпаривают досух при пониженном давлении (20 мм рт.ст при . Получают 0,2 г 2-бензогид рилоксикарбонил-8-оксо-/-(2-тиеНилацетамидо )-3-(2-тозило сивинил)-5-тиа-1-аза-дицикло ,2,0 -2-октена (форма Z) в виде массы безе кремового цвета, Rf 0,72 (хроматографи  на силикагеле ). Растворитель циклогексан этилацетат 1- (по объему), 2-Бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-5-ОКСИД-7- (2-тиенилацетамидо)-3- (2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октен (форма Z) получают по методике, описанной в примере 3. Пример 7- Процесс провод т согласно способу, описанному в приме ре 6, но исход  из 0,78 г форме Е 2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-5-оксид-7- (2-тиенилацетамидо)-3-(2-тозилоксивинил )-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октена получают, после фильтровани  через силикагель, 0,60 2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-7- (2-тиенилацетамидо)-3-(2-тозилоксивинил )-5-тиа-1-аза-дициклс5 ,2,0 -2-октена (форма Е) в виде порошка кремового цвета, Rf 0,70 (хроматографи  на сИли кагеле). Растворитель циклогексан этилацетат . 1- (по объему), Форма Е 2-бензогидрилоксикарбони -8-ОКСО-5-ОКСИД-7-(2-тиенилацетамидо )-3-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1 -аза-дицикло (4,2,Оj-2-октен получен по методике, описанной в примере 3. Пример 8, 1,5г 2-бензогид рилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2 -(2-тритиламино-4-тиазолил)-ацетамидс} -8-оксо-3- (2-тозилоксивинил)-5-тиа- 1-аза-дицикло(4.,2,0 )-2-октен (изомер син, форма Е) раствор ют в смеси 30 см муравьиной кислоты и 10 см дистиллированной воды. Раствор нагревают до 50 С в течение 30 мин. После охлаждени  отфильтровывают осадок и выпаривают фильтрат досуха при пониженном Давлении (10 мм рт,ст,) при , Остаток растирают с 50 см диэтилового эфира . Твердый продукт отдел ют фильтрованием , промывают два раза 25 см диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (5 мм рт,ст,) при 25С, Получают 0,75 г 7-Г2-(2-амино-4-тиазолил )-2-метоксииминоацетамидо}-2-карбокси-8-оксо-3- (2-тозилоксивинил )-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октена (изомер син, форма Е) в виде сольвата с муравьиной кислотой, Rf 0,57 (хроматографи  на силикагеле ), Элюент смесь этилацетатацетон-вода-уксусна  кислота 50-2010-10 (по объему), ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, см-: 3400,3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165 и 1070. ЯМР-спектр протона (350 МГц, DMCOd, м,д,, j Гц): 2,42 (S, ЗН, -СНзТозил); 3,55 и 3,78 (АВ, j 19, 2Н, -SCHg-); 3,83 (S, ЗН, -ОСНз); 5,14 (d, j 4, 1Н, Н в 6);. 5,75 (dd, j 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,65 (d, j 12, 1Н, -CH-CH-OSOj-); 6,73 (S, 1Н, Н в 5 тиазола); 7,18 (S уширенный, -NH); 9,58 (d, j 9, 1Н, -CONH-). 2-Бензогидрилоксикарбонил-7- 2-метоксиимино-2- (2-тритиламино-4-тиазолил )-ацетамидо -8-оксо-3-(2-тозилоксивинил )-5-тиа-.1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октен (изомер син, форма Е.) получают по методике, описанной в примере 5Пример- 9- Перемешивают при в течение 50 мин смесь 0,35 г (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -2-бензогидрилоксикарбонил-2-оксо-З- (2-тозилоксивинил )-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена , изомер син, форма Е, 10 см муравьиной кислоты и 3 см воды . Затем добавл ют 8 см воды, фильтруют и выпаривают досуха при 30°С и давлении 0,5 мм рт.ст, (0,007 кПа), Раствор ют два раза в 20 см-, этанола, выпарива  каждый раз досуха при 20°С и давлении 20 мм рт,ст. (2,7 кПа), Полученное твердое вещество растирают с 20 см диэтилового эфира. После фильтровани  и сушки получают 0,12 г 7-Г2- (2-амино- -тиазолил)-2-метоксиимйно ацетамидоЗ-2-карбокси-8-оксо-3(2-тозилоксивинил )-5-тиа-1-азатдицикл6 (,2,0)-2-октена, изомер син, форма Е, в виде желтого порошка. ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, 3360, 3200, ЗЮО, 2000, 1770, 1670, 1630, 1530, 1370., 1190, 1175, 1070, 10it5, 925 и 810. ЯМР-спектр протона (350 МГц,: DMCOd,, сО-м.д., j Гц): 2,45 (S, ЗН, -СНз); 3,58 и 3,80 (2d, j 18, 2Н, ); 3,88 (S, ЗН, -ОСНз); 5И8 , (ё, j , 1Н, Н в 6); 5,78 (dd, j i и 9, 1Н, Н в 7); 6,68 и 7,20 . (2d, j 12, 2Н, -СН-СН-); 6,7 (S, 1Н, Нтиазола); 7,20 (S, 2Н, -NHg); 7,51 и 7,88 (2d, j 8, iH, группа тозила); 9,58 (d, j 9. 1Н, -CONH-) Пример 10. Нагревают с рефлюксом в течение 20 ч смесь 0,9 г 2-бензогидрилкар6онил-7-С2-метоксиимино-2- (2-тритиламино-(-тиазоли )-ацетамидо -8-оксо-3 (2-то илоксивиНИЛ ) - 5- тиа-1 -аза-дицикло {,2,0) -2-октена , изомер син, форма Е, 20 см ацетона и 10 мг гидрита п-толуол- сульфокислоты. Выпаривают досуха при давлении 20 мм рт.ст, и температуре 20°С, раствор ют в 30 см этилацетата и 20 см 50 -ного раствора бикарбоната натри , декантируют, сушат органическую фаЗу над сульфатом натри , фильтруют и выпаривают досуха при давлении 20 мм рт.ст. и температуре . Остаток хроматографируют на колонке с 50 г силикагел  Merck (0,06-0,2) (диаметр колон ;си . 3 см, высота 27 см). Элюируют 0, л этилацетата, собира  фракции 20 см. . Фракции 8-10 представл ют собой смес исходного вещества и требуемого продукта , фракции 11-17 выпаривают досу ха при давлении 20 мм рт.ст. и темпе ратуре 20°С. Получают 0,15 г 7-С2- (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиимино ацетамидо -2-бензогидрилоксикарбонил -8-оксо-З-(2-тозилоксивинил)-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октена, изомер син, форма Е, в виде твердого ве щества кремого цвета. ИК-спектр (СНВгз), характеристические полосы, CM-i : 3480, 3390, 3340, 3210, 1780, 1725, 1680, 1620, 1600, 1530, 1495, 1455, 1445, 1360, 1190, 1180, 1075, 1050, 925, 810 и 760. ЯМР-спектр протона (350 МГц, DMCOd, .д., j Гц): 2,43 (S, ЗН, -СНз); 3,61 и 3,85 (2d, j 18, 2Н, -SCHj-); 3,86 (S, ЗН, -ОСНз); 5,22 (d, j 4, 1Н, Н в 6); 5,85 (dd, j 4 и 9, 1Н, Н в 7); 6,54 и 7,38 (2d, j 12, 2Н, -CH-CH-S); 6,75 (S, 1Н, Н тиазола); 6,88 (S, 1Н, -СООСНС); 7,20 (S, 2Н, -NHg); 7,50 и 7,84 (2d, j 8, 4Н, группа тозила );- 9,62 (d, j 9, IN, -CONH-). Л р и м е р 11. Привод т в контакт в течение .30 мин при 0,42 г 2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-7- (2-тиенилацетамидо)3-(2-т6зилоксивинил ) -5-тиa -аза-дицикло (4,2,0)-2-октена (форма Z) и 10 см трифторуксусной кислоты. Выпаривают досуха при пониженном давлении(20 мм рт.ст.) при . Остаток раствор ют в 150 см 1 -ного раствора бикарбоната натри  и промывают 150 см этилацетата . Водную фазу привод т в контакт с 150 см этилацетата и подкисл ют при перемешивании 1 н. раствором сол ной кислоты (с целью доведени  рН приблизительно до 2). Декантируют , промывают этилацетатную фазу 100 см насыщенного раствора хлорида натри , сушат над сульфатом натри  и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при . Растирают остаток с 20 см диэтилового эфира и получают, после фильтрова- ни  и сушки, 90 мг 2-карбокси-8-оксо-7- (2-тиенилацетамидо)-3-(2-тозилоксивинил )-5-тиа-1-аза-дицикло (4,2,0 )-2-октена (форма Z) в виде порошка кремового цвета. ИК-спектр (КВг), характеристические полосы, 3400, 2700, 2200, 1775, 1715, 1670, 1520, 1375, 1190, 1180, 815, 760 и 550. ЯМР-спектр протона (350 МГц, DMCOdx, сЛм.д., j Гц): 6,12 (d, j 7, -CH-CHOSOj-) и 6,62 (d, J 7, -CHOSOs-).. Пример 12. По той же методике , что описана в примере 11, но исход  из 600 мг 2-бензогидрилоксикарбонил-8-оксо-7- (2-тиенилацетамидо)- 3-(2-тОзилоксивинил)-5тиа-1-аза-дицикло (4,2,0)-2-октена (форма Е) получают 70 мг 2-карбокси-8-оксо-7-(2-тиенилацетамидо )-3-(2-тозилоксивинил )-5-тиа-1-аза-дицикло(4,2,0)-2-октена (форма Е) в виде порошка кремового цвета.

Claims (1)

  1. формула изобретения
    Способ получения производных -3-оксивинилцефалоспорина формулы I . (о)д
    Έχ-ΝΗ— сн=сн-о-е5
    .... С00Б2 где 1Ц - 2-тиенилацетил или
    I»
    У
    0СН3 син-изомера, формы Е или Z смесей,
    - водород или тритил;
    - водород или бензгидрил;
    - тозил или ацетил;
    = 0 или 1, о т соединение формулы I I , (θΐη их R4 r2 R3 η личающийся тем, что
    СН=СН-0-К^ соов2 где Rj и η имеют указанные значения; R 2 “ бензгидрил, подвергают взаимодействию с соединением формулы I I I r4-oh где R^ имеет указанные значения, при условии, что в случае наличия аминогруппы она является замещенной тритилом, или с его реакционноспособным производным, в среде растворителя при температуре от ~30°С до комнатной и выделяют целевой продукт или в случае необходимости, когда п = 1, восстанавливают его для получения соединения, где η = 0, и в случае необходимости удаляют тритильную и/или бензгидрильную группу.
SU813229054A 1979-05-23 1981-01-19 Способ получени производных 3-оксивинилцефалоспорина SU988193A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7913097A FR2457297A1 (fr) 1979-05-23 1979-05-23 Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU988193A3 true SU988193A3 (ru) 1983-01-07

Family

ID=9225763

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU802928399A SU965358A3 (ru) 1979-05-23 1980-05-21 Способ получени производных 3-оксивинилцефалоспорина
SU802928400A SU927118A3 (ru) 1979-05-23 1980-05-21 Способ получени производных цефалоспорина
SU813229954A SU984411A3 (ru) 1979-05-23 1981-01-19 Способ получени производных 3-оксивинилцефалоспорина
SU813229054A SU988193A3 (ru) 1979-05-23 1981-01-19 Способ получени производных 3-оксивинилцефалоспорина

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU802928399A SU965358A3 (ru) 1979-05-23 1980-05-21 Способ получени производных 3-оксивинилцефалоспорина
SU802928400A SU927118A3 (ru) 1979-05-23 1980-05-21 Способ получени производных цефалоспорина
SU813229954A SU984411A3 (ru) 1979-05-23 1981-01-19 Способ получени производных 3-оксивинилцефалоспорина

Country Status (32)

Country Link
US (2) US4307230A (ru)
JP (2) JPS55154979A (ru)
AT (2) AT368509B (ru)
AU (2) AU537785B2 (ru)
BE (2) BE883417A (ru)
CA (2) CA1149375A (ru)
CH (2) CH650000A5 (ru)
CS (1) CS235508B2 (ru)
DD (2) DD151169A5 (ru)
DE (2) DE3019445A1 (ru)
DK (2) DK223180A (ru)
ES (4) ES491689A0 (ru)
FI (2) FI801642A7 (ru)
FR (1) FR2457297A1 (ru)
GB (2) GB2051061B (ru)
GR (2) GR68428B (ru)
HU (2) HU184759B (ru)
IE (2) IE49812B1 (ru)
IL (2) IL60141A (ru)
IT (2) IT1140973B (ru)
LU (2) LU82476A1 (ru)
NL (2) NL8003010A (ru)
NO (2) NO801503L (ru)
NZ (2) NZ193800A (ru)
PH (2) PH17310A (ru)
PL (3) PL126671B1 (ru)
PT (2) PT71278A (ru)
SE (2) SE8003822L (ru)
SU (4) SU965358A3 (ru)
YU (3) YU136980A (ru)
ZA (2) ZA803035B (ru)
ZW (1) ZW12380A1 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2494276A2 (fr) * 1980-11-20 1982-05-21 Rhone Poulenc Ind Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation
FR2511376A1 (fr) * 1981-08-17 1983-02-18 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la cephalosporine et leur prepration
FR2511372A1 (fr) * 1981-08-17 1983-02-18 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation
FR2531712A1 (fr) * 1982-08-13 1984-02-17 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation
US4609730A (en) * 1982-11-22 1986-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities
ZM884A1 (en) * 1983-01-28 1984-10-22 Bristol Myers Co Substituted vinyl cephalosporins
US4520022A (en) * 1983-01-28 1985-05-28 Bristol-Myers Company Substituted vinyl cephalosporins
JPS604883U (ja) * 1983-06-24 1985-01-14 松下冷機株式会社 冷蔵庫等の冷却装置
US4874856A (en) * 1985-06-24 1989-10-17 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
US4708955A (en) * 1985-06-24 1987-11-24 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof
MY127641A (en) * 1995-10-12 2006-12-29 Essential Therapeutics Inc Cephalosporin antibiotics
US6025352A (en) * 1997-09-29 2000-02-15 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
US6030965A (en) * 1997-09-30 2000-02-29 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
WO2003072582A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Lg Life Sciences Ltd. Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same
EP2209474A4 (en) 2007-10-09 2013-07-24 Sopharmia Inc BROAD SPECTRUM BETA-LACTAMASE INHIBITORS
JP6403289B2 (ja) 2013-03-12 2018-10-10 グラディウス ファーマシューティカルズ コーポレーションＧｌａｄｉｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 誘導体化３−スチリル−セファロスポリン

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3769277A (en) * 1970-01-23 1973-10-30 Glaxo Lab Ltd Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group
US3823139A (en) * 1970-03-26 1974-07-09 Glaxo Lab Ltd Cephalosporins having a ypsilon-carbonyl group at position-3
US3674784A (en) * 1970-07-27 1972-07-04 Lilly Co Eli 3-formyl cephalosporin sulfoxides
US4065620A (en) * 1971-06-14 1977-12-27 Eli Lilly And Company 3-(Substituted) vinyl cephalosporins
US4095021A (en) * 1973-12-21 1978-06-13 Glaxo Laboratories Limited 3-Carbamoyloxymethyl or N-methyl-carbamoyloxymethyl-7-[2-carboxymethoxyimino-2-(fur-2-yl or thien-2-yl)acetamido]ceph-3-em-4-carboxylic acids and derivatives thereof
DE2637176A1 (de) 1975-08-22 1977-03-03 Ciba Geigy Ag Carbonylmethylderivate
JPS5285185A (en) * 1976-01-05 1977-07-15 Teijin Ltd Preparation of 7-acylaminocephalosporanic acids
JPS5289694A (en) * 1976-01-23 1977-07-27 Asahi Chem Ind Co Ltd Novel cephalosporins
US4094978A (en) * 1976-07-29 1978-06-13 Syntex (U.S.A.) Inc. 3-propenyl derivatives of cephalosporin, compositions and their use
US4255423A (en) * 1977-07-27 1981-03-10 Merck & Co., Inc. Cephalosporin compounds
EP0015240A1 (de) * 1979-02-16 1980-09-03 Ciba-Geigy Ag Azacyclyl (thio) ureidoacetyl-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
CH650000A5 (fr) 1985-06-28
ATA271080A (de) 1982-02-15
IL60141A (en) 1984-04-30
JPS55154979A (en) 1980-12-02
PT71278A (fr) 1980-06-01
ES8106734A1 (es) 1981-09-01
IL60140A (en) 1984-04-30
CA1149375A (fr) 1983-07-05
SE8003823L (sv) 1980-11-24
NO801504L (no) 1980-11-24
IE801060L (en) 1980-11-23
LU82476A1 (fr) 1980-12-16
FI801643A7 (fi) 1981-01-01
ES495236A0 (es) 1981-08-16
IE49813B1 (en) 1985-12-25
PL126491B1 (en) 1983-08-31
IT8022242A0 (it) 1980-05-21
ES8203906A1 (es) 1982-04-16
ES8102137A1 (es) 1980-12-16
IL60140A0 (en) 1980-07-31
DE3019445A1 (de) 1980-12-04
BE883418A (fr) 1980-11-21
GB2052488A (en) 1981-01-28
YU56183A (en) 1984-02-29
BE883417A (fr) 1980-11-21
ES491688A0 (es) 1980-12-16
DK222280A (da) 1980-11-24
GB2052488B (en) 1983-09-21
HU183143B (en) 1984-04-28
US4365062A (en) 1982-12-21
ZA803036B (en) 1981-05-27
LU82478A1 (fr) 1980-12-16
YU137080A (en) 1983-04-30
PH17310A (en) 1984-07-18
PT71277A (fr) 1980-06-01
SU927118A3 (ru) 1982-05-07
GB2051061B (en) 1983-09-28
PH15916A (en) 1983-04-22
DD151064A5 (de) 1981-09-30
CH645380A5 (fr) 1984-09-28
IL60141A0 (en) 1980-07-31
SU984411A3 (ru) 1982-12-23
DD151169A5 (de) 1981-10-08
GR68436B (ru) 1981-12-30
ZA803035B (en) 1981-05-27
ATA271180A (de) 1982-09-15
GR68428B (ru) 1981-12-30
SE8003822L (sv) 1980-11-24
CA1148141A (fr) 1983-06-14
ES491689A0 (es) 1982-04-16
AU5859480A (en) 1980-11-27
CS235508B2 (en) 1985-05-15
IE801059L (en) 1980-11-23
AU5859380A (en) 1980-11-27
SU965358A3 (ru) 1982-10-07
IT1140972B (it) 1986-10-10
US4307230A (en) 1981-12-22
AT370737B (de) 1983-04-25
JPS55154978A (en) 1980-12-02
ES8106533A1 (es) 1981-08-16
NZ193801A (en) 1983-03-15
FR2457297B1 (ru) 1982-10-22
NL8003024A (nl) 1980-11-25
FR2457297A1 (fr) 1980-12-19
IT8022241A0 (it) 1980-05-21
HU184759B (en) 1984-10-29
ZW12380A1 (en) 1980-11-26
AU532884B2 (en) 1983-10-20
DK223180A (da) 1980-11-24
NL8003010A (nl) 1980-11-25
PL122638B1 (en) 1982-08-31
PL224392A1 (ru) 1981-02-13
ES495237A0 (es) 1981-09-01
AU537785B2 (en) 1984-07-12
NZ193800A (en) 1983-05-10
NO801503L (no) 1980-11-24
AT368509B (de) 1982-10-25
FI801642A7 (fi) 1981-01-01
GB2051061A (en) 1981-01-14
DE3019430A1 (de) 1980-12-04
IE49812B1 (en) 1985-12-25
IT1140973B (it) 1986-10-10
PL224390A1 (ru) 1981-02-13
YU136980A (en) 1983-10-31
PL126671B1 (en) 1983-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU988193A3 (ru) Способ получени производных 3-оксивинилцефалоспорина
SU1303029A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина
KR840000866B1 (ko) 세팔로스포린 용매화물의 제조방법
SU1487814A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АМИНО-З-[3(4-КАРБАМОИЛ-1-ПИРИДИНИО)-1-ПРОПЕН1-ИЛ]-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОКСИЛАТА ч.
FI63586C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan
FI84268C (fi) 7 -amino-3-propenylcefalosporansyra och dess estrar och ett foerfarande foer framstaellning av dessa.
US3481948A (en) 2,2 - disubstituted - 3 - acyl - 5alpha - azidothiazolidine-4-carboxylic acids and derivatives
US4147863A (en) 7-D-(-)-mandelamido-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid
US4525587A (en) Process for preparing a cephalosporin compound
FI75572B (fi) Mellanprodukt foer framstaellning av cefalosporiner och foerfarande foer framstaellning av mellanprodukter.
KR20010087055A (ko) 신규한 티아졸 화합물 및 그의 제조 방법
US4051129A (en) Process for preparing 7-methoxycephalosporin compounds
SU1575940A3 (ru) Способ получени карбацефалоспориновых соединений
CA2038405A1 (en) Labdanes and process for their preparation
JPS61145170A (ja) アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法
US4959495A (en) Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins
US4446317A (en) Cephalosporin antibiotics
KR840000079B1 (ko) 6-β-치환된 페니실란산 유도체의 제조방법
JPH0251915B2 (ru)
US3971780A (en) Thio-β-lactam cephalosporins
FI89925B (fi) Foerfarande foer framstaellning av cefalosporinfoereningar
US3449336A (en) Process for preparing novel intermediates useful for preparing 7-amino-cephalosporanic acid and derivatives thereof
CA1042421A (en) Process for producting 7-acylamido-7-alkoxycephalosporins
CA1133470A (en) Cephapirine esters, salts thereof and processes for producing the same
SU525429A3 (ru) Способ получени производных 3-оксииминометилцефалоспорина или их солей