SU1103797A3 - Способ получени 17 @ -алкоксиметоксикортикоидов - Google Patents
Способ получени 17 @ -алкоксиметоксикортикоидов Download PDFInfo
- Publication number
- SU1103797A3 SU1103797A3 SU792851801A SU2851801A SU1103797A3 SU 1103797 A3 SU1103797 A3 SU 1103797A3 SU 792851801 A SU792851801 A SU 792851801A SU 2851801 A SU2851801 A SU 2851801A SU 1103797 A3 SU1103797 A3 SU 1103797A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- dione
- fluoro
- group
- methoxymethoxy
- pregnadien
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 1-valeryloxy 1, 4-pregnadien-3, 20-dione Chemical compound 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Natural products O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 4
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010033546 Pallor Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISBSSBGEYIBVTO-TYKWNDPBSA-N (20R,22R)-20,22-dihydroxycholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@](C)(O)[C@H](O)CCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 ISBSSBGEYIBVTO-TYKWNDPBSA-N 0.000 description 1
- IFKPLJWIEQBPGG-QGZVFWFLSA-N (5s)-6-(dimethylamino)-5-methyl-4,4-diphenylhexan-3-one Chemical group C=1C=CC=CC=1C([C@H](C)CN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IFKPLJWIEQBPGG-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- DSCHXXQMZATCGJ-ACXQXYJUSA-N (8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-[2-(methoxymethoxy)acetyl]-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound COCOCC([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O)=O DSCHXXQMZATCGJ-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 1
- BRQSDBWYTPBJCV-GHBJZYDUSA-N (8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-[2-(methoxymethoxy)acetyl]-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,12,14,15,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,11-dione Chemical compound COCOCC([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(CC[C@]4(C)[C@H]3C(C[C@]12C)=O)=O)=O BRQSDBWYTPBJCV-GHBJZYDUSA-N 0.000 description 1
- SMBRWKSIANXXKZ-UHFFFAOYSA-N 1-(hexoxymethoxy)hexane Chemical compound CCCCCCOCOCCCCCC SMBRWKSIANXXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- QIKBBJRCTMRVLM-VABCKDIBSA-N [2-[(8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(C(=O)OCC([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(C=C[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O)=O)(F)F QIKBBJRCTMRVLM-VABCKDIBSA-N 0.000 description 1
- FLTZYRRWOGFHTF-XUCMERPOSA-N [2-[(8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] formate Chemical compound C(=O)OCC([C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(C=C[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O)=O FLTZYRRWOGFHTF-XUCMERPOSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- JCTHGPXQXLMSDK-UHFFFAOYSA-N bis(Benzyloxy)methane Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCOCC1=CC=CC=C1 JCTHGPXQXLMSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- HPOKESDSMZRZLC-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)=O HPOKESDSMZRZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0084—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkylene group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17о -АПКОКСИМЕТОКСИКОРТИКОИДОВ общей форйулы C.H2R2 -- проста или двойна где св зь св зь, Z - водород, фтор или хлор, V- /Ь -оксиметилеиова или карбониль- на группа, W - метиленова или винилиденова группы, Ri.,-g алкильна или бензильна группа, Rj водород или хлор, оксигруппа или С.4 ацилоксигруппа, отличаю щ и и с тем, что 17о -оксистероид формулы
Description
Изобретение относитс к cnocofy получени новых 1 ТсЛ-алкокснметокси кортикогадов общей формулы СН2Д2 OCH20Ri W (; где св зь - проста или двойна св зь, Z водород, фтор, или хлор, V - у |-оксиметнленова или карбоннл на группа, W - метиленова или вин - алкиль лиденова группаs на или бензильна группа, Rj - вод род или хлор, оксигруппа или С j ацилоксигруппа . Данные соединени оказывают локальное противовоспалительное дейст вие на живой организм. Известно, что кортикоиды, в част ности их 21-ацилоксипроизподные или 7-кeтaли (например, 6oi, 9о(-дифтор1 1 р-окси- 6с -метил-2 1-валерилокси1 ,4-прегнадиен-3, 20-дион, 6Ы, 9oi -ди фтор-1 6с(-оксипред низ слон-1 6 , 1 7-а.цет онид) обладают выраженным противовоспалительным действием ll. Они характеризуютс недостаточно высоким направленным локальным деис вием и сравнительно высокими побочными эффектами (побочное системное действие). Известна реакци получени ацета лей переацетализацией оксипроизводных и ацетйлей в присутствии кислот ных катализаторов в инертном органи ческом растворителе 2, Целью изобретени вл етс расши рение средств воздействи на живой организм. Указанна цель достигаетс тем, что согласно способу получени новы 17-алксксиметоксикортикоидов указан ной общей формулы (I), основанному на известь:ой реакции переацетализации оксипроизводных и заключающемус в том,что 1 7(-оксистероид формулы снгКг где Zj Vs Wj Rj имеют указанные значени , в случае необходимости после промежуточной защиты 1 1/3-оксигруппы, оСрабатывают ацет лем сющей формулы H2C(OR ,)2 где R, имеет указанное значение, и в случае необходимости омыл ют 21-сложноэфирную группу и/или 21оксигруппу этерифицируют или замещают атомом хлора и выдел ют целевой продукт. Пример 1.6г кортизонацетата раствор ют в 120 мл формальдегиддиметилацетал и 120 мл метиленхлорида и при охлаждении льдом смешивают со смесью 12 г полуп тиокиси фосфора и 24 г кизельгура. Через 4,5 ч перемешивани реакционную смесь фильтруют, нейтрализуют тризтштамином и растворитель отгон ют в вакууме . Остаток хроматографируют на силикагеле смесью толуол - этилацетат и получают 3,85 г 21-апетокси-17о(метоксиметокси-4-прегнен-З ,11,20триона , который после перекристаллизадии из метанола плавитс при 16016ГС . Пример 2. 10 Г 9с.-фторгидрокортизонацетата раствор ют в 67,4 мл метиленхлорида и 134, 8 мл метилал и охлаждают с помощью ледметайольной бани. В этот раствор внос т 10 г полуп тиокиси фосфора, смешанной с 20 г кизельгура, и при -15 С перемешивают еще в течение 5 ч. Раствор фильтруют и нейтрализуют триэтиламином . После отгонки растворител остаток упаривают еще раз с метанолом и кристаллизуют из метанола. После хроматографии на силикагеле в системе ieтилeнxлopид-i-5% метанола получают 3,28 г 21-адетокси-9о(г-фтор-1 1 а-окси 7(:-мето,ксиметокси-4-прегнен-3 , 20диона С: температурой плавлени 211214С и 0,79 г 2 1-адетокси-9-о(:-фтор1 7е/.гидрокси- 1 1 д-метоксиметокси-Дпрегнен-3 ,20-дйона с температурой плавлени 196-199°С. Пример 3. 5,0г 21-адетокси9о (-хлор- 1 1 Й-ГИДРОКСИ- 1 7о/.метоксиметокси-4-прегнен 3 ,20-диона суспендируют в 10 мл метиленхлорипа и 20 мл метанола и охлаждают до . Через 5 мин прикапывают раствор 0,31 г гидроксида кали в 11 мл метлнола и смесь перемешивают еще п ечение
3
80 мин. Реакционную смесь нейтрализуют 0,34 мл лед ной уксусной кислоты и высаживают в 350 мл воды. Осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 2,32 г 9о -хлор-1 , 21-диокси-17о -метоксиметокси-4-прегнен3 ,20-диона, который после кристаллизации из смеси метанол/метиленхлорид имеет температуру плавлени 188-189 .Пример 4.
а) В смесь из 100 мл пиридина и 12 мл ангидрида трифторуксусной кислоты при -10°С добавл ют 20,0 г 9о/.-фтор-11ft, 1 7о -диокси-2 J-пpoпиoнилoкcи- ,4-прегнадиен-З, 20-диона и перемешивают при -10°С в течение 10ми После высаживани лед ной водой осадок отфильтровывают и раствор ют в метиленхлориде. После промывки и сушки органический раствор концентрируют в вакууме, получа 22,0 г 9о фтор-1 7о -окси-21-пропионилокси11й-трифторацетокси-1 ,4-прегнадиен3 ,20-диона.
в) 22,0 г названного сырого продукта обрабатывают 90 мл формальдегидциметилацетал , при этом выдел ю в виде сырого продукта 9о -фтор-17о -метоксиметокси-21-пропионилокси-11йтрифторацетокси-1 ,4-прегнадиен-З,20дион .
с) Сырой 9о6-фтор-1 7о -метоксиметоси-21 пропионилокси-1 1 уВ-трифторацетокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-дион раствор ют в 500 мл метанола и после добавлени 25 мл триэтиламина перемешивают дальше в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционный раствор упаривают в вакууме до сухого остатка и последний хроматографируют на 2,25 кг силикагел в системе метиленхлорид - ацетон (0,12% ацетона). Выход 12,3 г Ыфтор-11 -окси-1 7о -метоксиметокси21-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен3 ,20-диона. Температура плавлени 241°С.
Пример 5.
а) В услови х примера 4а 1,0 г |21-бутирилокси-9о(-фтор-11, 17с -днгидрокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона обрабатывают ангидридом трифторуксусной кислоты. Выдел ют 0,9 г 21 -бутирилокси-9о1-фтор-1 7о -окси11й-трифторацетокси-1 ,4-прегнадиен3 ,20-диона.
в) 800 мл названного сырого продукта аналогично примеру 4в обрабатывают 3,6 мл формальдегиддиметил37974
ацетал . После переработки получают 1,1 г сырого 21-бутирйлокси-9с -фтор17о -метоксиметокси-11 -трифторацетокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона.
с) 1,1 г сырого 21-бутирилокси-9с фтор-17о ,-метоксиметокси-11/з-трифторацетокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона ввод т в реакцию с триэтиламином аналогично примеру 4в. Сырой продукт 0 хроматографируют на 75 г силикагел
в системе метиленхлорид - ацетон . (0-15% ацетона). Выход 540 мг 21бутирокси-9о (,-фтор-1 1 окси-17о -метоксимеТокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона. Температура плавлени 247с.
Пример 6. 2,0г 21-бутирилокси-9о -фтор-1 7о(окси-1,4-прегнадиен-З , 11,20-трирна .обрабатывают 9 мл формальдегиддиметилацетал . Сырой Q продукт очищают на 300 г силикагел в системе метиле1|хлорид - ацетон (0-10% ацетона). Выход.2,07 г 21бутирилокси- Ь -фтор-1 7о ;-метоксиметокси-1 ,4-прегнадиен-З,11,20-триона. Тем5 пература плавлени 192°С. П р и м е р 7.
а) 15,2 г 9о/-фтор-1 1/5,17о -диокси16 -метил-21-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З , 20-диона, полученного из Q 9о -фтор-11 А, 17(3, 21-тpиoкcи-16/ -мeтил1 ,4-прегнадиен-3,20-диона и ангидрида пропионовой кислоты, обрабатывают 9,1 мл ангид15ида трифторуксусной кислоты в услови х примера 4а. Получают 15,4 г 9о -фтор-1 7o oкcи-16/ -мeтил-21пpoпиoнилoкcи- 11 -трифторацетокси1 ,4-прегнадиен-З,20-диона.
в) 15,4 г названного сьфого про .дукта в услови х примера 4в обрабатывают формальдегиддиметилацеталем и получают 9Ы-фтор-17о -метоксиметокси16 (5-метиЛ-21 -пропионилокси-1 1/з-трифторацетокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-дион. с) Раствор сырого 9о -фтор-17(т(-метоксиметокси-16 -метил-21-пропионилокси 1/э-трифторацетокси-1,4-прегна-диен-3 ,20-диона в 250 мл метанола в услови х примера 4с обрабатывают 30 мл триэтиламина. .После переработки сырой продукт очищают, на 1,5 кг силикагел в системе метиленхлорид- ацетон (0-10% ацетона). Получают 9,6 г 9ciфтор-11 %-окси-17 (5 -метоксиметокси-16дметил-21-пропилокси-1 ,4-прегнадиен3 ,20-диона, Температура плавле5 НИН 169°С.
Пример 8. 600 мг 5о -фтор11р-окси-1 7о -метоксиметокси-16/5-метил-21-пропионилокси-1 ,4-прегиадиен3 ,20-диона г-идрируют в присутстви,;500 мг трнстрифенилфосфинродий (1)хлорида и перерабатывают. После хро матографии сырого продукта на 65 г силикагел в системе метиленхлорид ацетон (0-10% ацетона) выдел ют 347 мл -фтор-1 1|/1-окси-1 7о -метокси метокси-16 метил-21-пропионилокси4-прегнен-З ,20-диона , Температура плавлени 165 С, Пример 9. Суспензию 6,9 г 9oi -фтор-1 1А-ОКСИ-1 7оС-метоксиметокси-1бА-метил-21-пропионилокси1 ,4-прегнадиен-З,20-диона в 80 мл метанольного 0,2 Н раствора гидрокс да кали перемешивают при 0°С в течение 45 мин. Нейтрализуют 10%-ной уксусной кислотой и после высаживани лед ной водой и переработки получают сырой продукт, который очища ют на 450 г силикагел в системе метиленхлорид - ацетон (0-20% ацето на). Выход 4,1 г 9 ot-фтор-1 1/5, 21диокси-1 7с -метоксиметокси-16/1-метил 1,4-прегнадиен-З,20-диона. Температура плавлени 220°С. Пример 10. а) Раствор 1,7 г 9 о6-фтор-1 1р, 21-диокси-1 7о -метоксиметокси-1 брметил-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона в 17 мл пиридина перемешивают с 2,04 тозилхлорида в течение 1 ч при комнатной температуре. После осаждени лед ной водой осадок раствор ют в метиленхлориде и перерабатывают как обычно. Сырой продукт очищают на 135 г силикагел в системе метилен хлорид-ацетон (0-10% ацетона). Выход 876 мг 9 о -фтор-11 -окси-17с1 -ме оксиметокси-16й-метил-21-тозилокси1 ,4-прегнадиен-З,20-диона. в) 876 мг указанного продукта пе ремешивают в 17 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты с 880 мг литийхлорида в течение 1 ч при , после чего выливают в лед ную воду и осадок отфильтровывают. После обь ной переработки кристаллизуют сырой продукт из смеси гексан/ацетон. Выход 485 мг 21-хлор-9о -фт.ор-1 1 -окси , 1 7с,-метоксиметокси-1 бл-метил- ,4прегнадиен-3 ,20-диона ; Температура плавлени . Пример 11. а) Суспензию 11,2 г 9 Ы-фтор-11 окси-1 7о -метоксиметокси-21 -пропиони окси-154-прегнадиен-З,20-диона смешивают с 129 мл метанольного 0,2 н раствора гидроксида кали , перемеши вают в течение часа при комнатной температуре и перерабатывают, как описано в примере 10. После хроматографии на 1,5 кг силикагел в системе метиленхлорид -ацетон (0-35% ацетона) выдел ют 7,5 г 9с-/ -фтор-1 1 rj, 21-диокси-1 7(э1-метоксиметокси-1 ,4-прегнадиен-З , 20-диона. в) Аналогично примеру 11а 1,0 г описанного сырого продукта обрабатывают 2,0 г тозилхлорида. Сырой продукт очищают на 200 г силикагел в системе метиленхлорид - ацетон (0-10% ацетона). Выход 886 мг 9 с(фтор-11 Ь-окси- 1 7о(.-ме токсине токси-2 1тозилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20-диона. с) 836 мг 9с/-фтор-1 1/J-OKCH-1 7ofмeтoкcимeтoкcи-2 1-тозилокси-1,4прегнадиен-3 ,20-диона обрабатывают в услови х примера 11в литийхлоридом и целевой продукт перекристаллизовывают из смеси ацетон/гексан. Выход 392 мг 2 1-хлор-9(/-фтор-1 1А-ОКСИI7с| (.-метоксиметокси-1 ,4-прегнадиен3 ,20-диона. Температура плавлени 225°С. Пример 12. а) 20,0 г 21-ацетокси-9о(-фторI1ft , 1 7с/-диокси-4-прегнен-3, 20-диона в услови х примера 4а обрабатывают 12 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и получают 21-ацетокси-9 -фтор1 7с -гидрокси-11 |-трифторацетокси-4прегнен-3 ,20-дион. в) 5,0 г названного сырого продукта обрабатывают 22,5 мл формальдегиддиметилацетал и получают 5,3 г 21ацетокси-9с -фтор-1 7о -метоксиметокси11 -трифторацетокси-4-прегнен-3 ,20дион . с) 5,3 г 21-ацетокси-9а -фтор-17о метоксиметокси-11й-трифторацетокси4-прегнен-З ,20-диона обрабатывают аналогично примеру 4с триэтиламином. Очищают сырой продукт на 500 г силикакел в системе метиленхлорид -ацетон (0,8% ацетона). Получают 560 мг 21 -ацетокси-9о(.-фтор-11 ь-окси-1 7Ы-метоксиметокси-4-прегнен-З ,20-диона. Температура плавлени 213с. Пример 13. а) Аналогично примеру 10,28,0 г 21 -ацетокси-9ос-фтор-11 /j-окси-1 7с/метоксиметокси-4-прегнен-З ,20-диона обрабатывают метанольным 0,2 Н раствором гидроксида кали и получают 9о(,-фтор-1 ,21-дигидрокси-1 7о/-метоксиметокси-4-прегнен-З ,20-дион. i в) Раствор 500 мг 9с(-фтор-11/3, 21-ДИОКСИ-17Ы-метоксиметокси-4-прегнен-3 ,20-диона в 5 мл пиридина перемешивают с 7,5 мл ангидрида н-валериановой кислоты в течение 1 ч при комнатной температуре. После высажива ни лед ной водой осадок отфильтровывают и перерабатывают как обычно. Сырой продукт очищают на 400 г силикагел в системе гексан - этилацетат (0-30 этилацетата), Получают 235 мг 9{ -фтор-11 А-окси-17о(.-метоксиметокси21-валерилокси-4-прегнбн-3 ,20-диона. Температура плавлени 181°С. Пример 14. а) 10,0 г преднизолон-21-ацетата раствор ют в 40 г 4-диметиламинопири дина и 500 мл метиленхлорида, охлаждают до и смешивают с 25 мл ук сусного ангидрида.В течение 10 мин прикапывают 10 мл муравьиной кислоты и перемешивают в течение 135 мин при температуре от -10 до -15°С. Раство обрабатывают водой, 4%-ной сол ной кислотой и раствором бикарбоната натри , органическую фазу сушат суль фатом натри и концентрируют в ваку уме. Остаток перекристаллизовывают из метанола при добавлении небольшого количества метиленхлорида и получают 9,34 г 21-ацетокси-11/ -формилокси-1 7ot-oKCH-1,4-прегнадиен-3, 20диона с температурой плавлени 223 С в) 5,0 г 21-ацетокси-11 -формилокси-1 7о -окси-1 ,4-прегнадиен-3,20диона раствор ют в 150 мл метиленхлорида и 30 мл формальдегиддиэтилацетал и охлаждают до 0°С. При пере мешивании добавл ют смесь из 5 г полуп тиокиси фосфора и 10 г кизельгура и перемешивают в течение 2,5 ч в лед ной бане. Смесь фильтруют, про мывают мётиленхлоридом и довод т три этиламином на . После отгонки растворител получают 10,5 г сырого 21-ацетокси-1 7с -этоксиметокси-11/iформилокси-1 ,4-прегнадиен 3,20-диона в виде полутвердой массы, с) 0,34 г сырого 21-ацетокси-17в этоксиметокси-1tд-формилокси-1 ,4прегнадиен-3 ,20-диона раствор ют в 13 мл метанола и под аргоном добавл ют к раствору 0,126 г бикарбоната натри в 1,32 мл воды при 60°С. Смес нагревают в течение 10 мин с обратны холодильником, флегмой, охлаждают, смешивают с водой и экстрагируют . мётиленхлоридом. Метиленхлоридный раствор сушат сульфатом натри . концентрируют и остатрк х-роматографируют на силикагеле в системе толуол -этилацетат. Получают 0,1 г 17э(этоксиметокси-11 ,21-диокси-1,4-прегнадиен-3 ,20-диона с температурой плавлени 149,5-152 С. Пример 15. а) 6,0 г гидрокортизон-21-ацетат11-формиат .а раствор ют в 150 мл метиленхлорида и 63 г формальдегиддигексилацетал и охлаткдают до . Под аргоном порци ми добавл ют смесь из 6 г полуп тиокиси фосфора и 12 г кизельгура, после чего реакционную смесь перемешивают 1 ч при и 1 ч при 15°С. Смесь фильтруют, промывают мётиленхлоридом и триэтиламином довод т до , Метиленхлорид отгон ют в вакууме и остаток охлаждают в лед ной бане. Раствор декантируют от высадившегос масла и хроматографируют на силикагеле в системе толуол - этилацетат. Получают 4,2 г 21-ацетокси-11 -формилокси-17с1-гексилоксИметокси-4-прегнен3 ,20-диона, которЬ1й поЬде перекристаллизации из пентана плавитс при . в) 0,38 г 21-ацетокси-11 5-фopмшIoкcи-17ot-гeкcилoкcимeтoкcи-4-пpeгнeн3 ,20-диoнa обрабатывают в описанных ; в примере 13а услови х и получают . 0,1 г 11/1,21.-диокси-1 7оС-гексилоксиметокси-4-прегнен-З ,20-диона. И р и м е р 16. а) 6,0 г гидрокортизон-21-ацетат-: 11-формиата раствор ют в 150 мл метиленхлорида и 65 г формальдегидди-бензилацетал и в вод ной бане комнатной температуры под аргоном порци ми при перемешивании добавл ют смесь из 6 г полуп тиокиси фосфора и 12 г кизельгура. Через 4 ч смесь фильтруют, промывают мётиленхлоридом и триьтиламином довод т до . Метиленхлорид отгон ют в вакууме и остаток хроматографируют на силика- геле в системе толуол -этилацетат. Получают 3,0 г 21-ацетокси-17о/-бекзилоксиметокси-11/ь-формилокси-4прегнен-3 ,20-диона. в) 0,38 г 21-ацетокси-17о -бензилоксиметокси-11 -формилокси-4-прегкен3 ,20-диона обрабатывают в описанных в примере 15 услови х и получают 0,11 г 17о -бензштоксиметокси-11 А, 21-диокси-4-прегиен-З,20-диона. Пример 17. 3,0г 11/5,21-диокси-17oC-мeтoкcимeтoкcи-16-мeтилeн4-пpeгнeн-3 , 20-диона раствор ют в 91 . 12 мл пиридина при +20°С и смешивают с 2,37 мл уксусного ангидрида, Реакционную смесь перемешивают еще в чение 2 ч при +20°С, затем высаживают в 144 мл лед ной воды и перемешивают еще в течение часа. Осадок отфильтровывают , промывают водой и суШат . После перекристаллизации из этилацетата получают 2,74 г 21-ацетокси-11д -окси-1 7о(-метоксиметокси-16метилен-4 прегнен-3 ,20-диона с температурой плавлени 166-167°С. Описываемые новые кортикоды указанной общей формулы (I) при локальном применении отличаютс очень хорошим антивоспалительным действием IH обладают более выраженным различием между желательным локальным йейст вием и нежелательным системным побочным действием. Локальное действие определ ют с помощью теста на сужение сосудов следующим образом. 7 Тест провод т со здоровыми крысами (по 8 штук обоего пола), которые за последние две недели не получали локальной кортикостероидной обработки . После удалени сло conneum вплоть до сло iucidum на спинах крыс каждые 0,1 г приготовлений нанос т на области величиной 4 см без окклюзионной пов зки. Сужение сосудов оценивают визуально через 4 и 8 ч с помощью проверки по следую(дим степен м действи : 1 абсолютное побледнение, 2 небольша остаточна зритема, 3 средней степени эритема, интенсивность эритемы в средней области раздетой, необработанной и неповрежденной кожи, 4 эритема с небольшими осветлени ми, 5 никакрго побледнени или усилени эритемы. Оценки приведены в таблице.
11 р, 1 7ot, 21 -Триокси-1,4прегнадиен-3 ,20-дион (-преднизолон) 11/1 ,21 -Диокси-1 7с.-метоксиметокси-1 ,4-прегнадиен3 ,20-дион
21-Бутирилокси-11п-окси1 7о(-метоксиметокси-1 ,4прегнадиен-3 ,20-дион
9-о -Хлор-11 -окси-1б метил-17 У ., 21 -дипропионилокси-1 ,4-прегнадиен3 ,20-дион (-беклометазон-дипропиона
21 Ацетокси-9о -хлор-11 окси-11 (Ьметоксиметокси-н
-4-прегнен-З,20-дион
21-Ацетокси-9о -хлор-1 1/iокси-1 7с -метоксиметокси1 ,4-прегнадиен-З,20-дион
2,6
8,6
-0,8
9,8
-0,3
Около 3
+ 0,2
3,0
22
0,0
3,2
+0,7
Около 1
+ 1,0
21-Ацетокси-9о/-хлор-11 oKCH-17ci- (2 -метоксиэтоксиметокси )-1,4-прегнадиен-3 ,20-дион
21-Хлор-9о -фтор-1 l/i-гидрокси-17 -метоксиметокси-1,4-прегнадиен-3 ,20-дион
21-Ацетокси-9о(-фтор-1 l/b окси-1 7о(-метоксиметоксиА-прегнен-3 ,20-дион
9о -Фтор-1 1 -окси-1 7о -мет . пксиметокси-21-пропионилокси-1 ,4-прегнадиен-З,20дион
9оС-Фтор-11 -окси -1 7oi . метоксиметокси-16й-метил21-пропионилокси-1 ,4прегнадиен-3 ,
6оС-Фтор-11й, 21-диокси . 1 7о(-метоксиметокси-4-прегнен-3 ,20-дион В каждом р ду опытов в качестве сравнительного вещества примен етс дифлюкортолон-21-валерианат (-6o 9otдифтор-11 /ь-окси-16о{-метил-21 -валерил окси-1,4-прегнадиен-З,20-дион-ДФВ). При необходимости определ етс разность и в средних степен х действи ДФВ, определенных в отдельных р дах исследований, и тестового вещест ва. Положительные отклонени показывают благопри тную оценку тестового вещества в сравнении с ДФВ, отрицательные отклонени - неблагопри тную оценку. Системное действие соединений определ ют с помощью теста на дополн ющий отек следующим образом. Крысы весом 130-150 г дл получени очага воспалени инъекцнруютс
Продолжение таблицы
Около 8
+ 1,3
+ 1,0
1.9
+0,5
+0,5
2,0
+0,5
+0,6
3,0
+0,7
+0,2
3,0
+ 1,0
+0,5
4,0
+0,1
+0,1 0,1 мл 0,5%-ной суспензии МусоЬасteriuffl butyricum в правую заднюю лапу. Перед инъекцией измер ют объем лапы у крыс. Через 24 ч после инъекции еще раз измер етс объем лапы дл определени размера отека. Затем орально или подкожно крысам, ввод т различные количества испытуе-мого вещества (растворенного в смеси из 29% бензилбензоата и 71% касторового масла) . После последую1цих 24 ч вновь определ ют объем лапы. Контрольные экземпл ры обрабатывают таким же образом, с тем различием , что им.инъекцируют свободную от испытываемого вещества смесь бензилбензоата с касторовым маслом. Из полученного объема лапы обыч ным образом определ ют количество
испытываемого пощества, необходимого дл достижени 50%-io уменьшени объема эксперимо татгьно полученного отека лапы.
В таблице приведены результаты тестов, причем описываемые соединени сравниваютс с аналогичными по структуре , ранее известными кортикоидами (1 и А - сравнительные примеры действи известных соединений).
Как вытекает мз срашштельных данных , новые 1 7о6-алкоксимегоксипроизводные кортикоидов обладают выраженffbiM противовоспалител 1ным действием, при этом их направлоннор локальное действие . вл етс более сильным по сравнению с известными производными кортикоидов близкого строени , а побочные эффекты ниже.
Claims (1)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1 lcL-АЛКОКСИМЕТОКСИКОРТИКОИДОВ общей форМу- где связь - простая или двойная связь, Z - водород, фтор или хлор, V- Д -оксиметиленовая или карбониль ная группа, W - метиленовая или винилиденовая группы, R1-C.I_6 - алкильная или бензильная группа, R2 водород или хлор, оксигруппа или- ацилоксигруппа, отличающийся тем, что 17о(-оксистероид формулы где Z, V, W, R2 имеют указанные значения , в случае необходимости после промежуточной защиты ί 1/1-оксигруппы, обрабатывают ацеталем общей формулыH2C(OR1)2 где R^ имеет указанное значение, и в случае необходимости омыляют 21-эфирогруппу и/или 21-оксигруппу этерифицируют или замещают атомом хлора и выделяют целевой продукт Приоритет по приз н а к а м:25.01.78 R7~ С 1~Cg-алкил 19.12.78 R^- С .j-Cg-алкилSU (и, 1103797103797
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782803661 DE2803661A1 (de) | 1978-01-25 | 1978-01-25 | Neue in 17-position substituierte 11beta-hydroxysteroide der pregnanreihe, ihre herstellung und verwendung |
| DE19782855465 DE2855465A1 (de) | 1978-12-19 | 1978-12-19 | Neue kortikoide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und diese kortikoide enthaltende pharmazeutische praeparate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1103797A3 true SU1103797A3 (ru) | 1984-07-15 |
Family
ID=25773724
Family Applications (6)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU792715602A SU876059A3 (ru) | 1978-01-25 | 1979-01-25 | Способ получени 11 -гидроксистероидов |
| SU792851803A SU880253A3 (ru) | 1978-01-25 | 1979-12-11 | Способ получени кортикоидов |
| SU792853125A SU876060A3 (ru) | 1978-01-25 | 1979-12-11 | Способ получени кортикоидов |
| SU792851807A SU890979A3 (ru) | 1978-01-25 | 1979-12-11 | Способ получени кортикоидов |
| SU792853126A SU927123A3 (ru) | 1978-01-25 | 1979-12-11 | Способ получени кортикоидов |
| SU792851801A SU1103797A3 (ru) | 1978-01-25 | 1979-12-11 | Способ получени 17 @ -алкоксиметоксикортикоидов |
Family Applications Before (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU792715602A SU876059A3 (ru) | 1978-01-25 | 1979-01-25 | Способ получени 11 -гидроксистероидов |
| SU792851803A SU880253A3 (ru) | 1978-01-25 | 1979-12-11 | Способ получени кортикоидов |
| SU792853125A SU876060A3 (ru) | 1978-01-25 | 1979-12-11 | Способ получени кортикоидов |
| SU792851807A SU890979A3 (ru) | 1978-01-25 | 1979-12-11 | Способ получени кортикоидов |
| SU792853126A SU927123A3 (ru) | 1978-01-25 | 1979-12-11 | Способ получени кортикоидов |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4207316A (ru) |
| EP (1) | EP0003341B1 (ru) |
| AU (1) | AU529292B2 (ru) |
| BG (4) | BG33737A3 (ru) |
| CS (1) | CS207753B2 (ru) |
| DD (2) | DD150749A5 (ru) |
| DE (1) | DE2967070D1 (ru) |
| DK (1) | DK28779A (ru) |
| EG (1) | EG14273A (ru) |
| ES (1) | ES477162A1 (ru) |
| FI (1) | FI66023C (ru) |
| FR (1) | FR2422689A1 (ru) |
| GB (1) | GB2014150B (ru) |
| IE (1) | IE47729B1 (ru) |
| IL (1) | IL56494A (ru) |
| NO (1) | NO154583C (ru) |
| NZ (1) | NZ189460A (ru) |
| PH (1) | PH18164A (ru) |
| PT (1) | PT69126A (ru) |
| RO (2) | RO76163A (ru) |
| SU (6) | SU876059A3 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2952003A1 (de) * | 1979-12-21 | 1981-07-02 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Neue kortikoid-17-thioacetale, ihre herstellung und verwendung |
| DE3038855A1 (de) * | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue d-homo-kortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| ATE183192T1 (de) * | 1993-01-08 | 1999-08-15 | Astra Ab | Neue colon-oder ilean-spezifische steroid derivate |
| US5502222A (en) * | 1994-06-01 | 1996-03-26 | Schering Corporation | Process for preparing delta 9,11 and 21-chloro corticosteroids |
| US8729108B2 (en) * | 2008-06-17 | 2014-05-20 | Christopher J Dannaker | Waterborne topical compositions for the delivery of active ingredients such as azelaic acid |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR6682287D0 (pt) * | 1965-08-30 | 1973-12-04 | Merck & Co Inc | Processo para preparar 17-alcoxi-progesteronas |
| NL6605514A (ru) * | 1966-04-25 | 1967-10-26 | ||
| US3453297A (en) * | 1968-07-24 | 1969-07-01 | Merck & Co Inc | 17alpha-lower alkoxy-pregna-4,6-diene-3,20-dione steroids |
-
1979
- 1979-01-22 DE DE7979100176T patent/DE2967070D1/de not_active Expired
- 1979-01-22 BG BG043567A patent/BG33737A3/xx unknown
- 1979-01-22 BG BG042178A patent/BG33735A3/bg unknown
- 1979-01-22 EP EP79100176A patent/EP0003341B1/de not_active Expired
- 1979-01-22 BG BG043566A patent/BG33736A3/xx unknown
- 1979-01-22 BG BG043568A patent/BG33738A3/xx unknown
- 1979-01-23 EG EG44/79A patent/EG14273A/xx active
- 1979-01-23 RO RO7996365A patent/RO76163A/ro unknown
- 1979-01-23 DD DD79220600A patent/DD150749A5/de unknown
- 1979-01-23 DD DD79210595A patent/DD141523A5/de unknown
- 1979-01-23 RO RO79102257A patent/RO81116A/ro unknown
- 1979-01-23 DK DK28779A patent/DK28779A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-01-24 NZ NZ189460A patent/NZ189460A/xx unknown
- 1979-01-24 NO NO790229A patent/NO154583C/no unknown
- 1979-01-25 CS CS79568A patent/CS207753B2/cs unknown
- 1979-01-25 PH PH22112A patent/PH18164A/en unknown
- 1979-01-25 PT PT7969126A patent/PT69126A/pt unknown
- 1979-01-25 SU SU792715602A patent/SU876059A3/ru active
- 1979-01-25 AU AU43657/79A patent/AU529292B2/en not_active Ceased
- 1979-01-25 US US06/006,693 patent/US4207316A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-25 ES ES477162A patent/ES477162A1/es not_active Expired
- 1979-01-25 FI FI790240A patent/FI66023C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-25 GB GB7902611A patent/GB2014150B/en not_active Expired
- 1979-01-25 IL IL56494A patent/IL56494A/xx unknown
- 1979-01-25 FR FR7901876A patent/FR2422689A1/fr not_active Withdrawn
- 1979-01-30 IE IE134/79A patent/IE47729B1/en unknown
- 1979-12-11 SU SU792851803A patent/SU880253A3/ru active
- 1979-12-11 SU SU792853125A patent/SU876060A3/ru active
- 1979-12-11 SU SU792851807A patent/SU890979A3/ru active
- 1979-12-11 SU SU792853126A patent/SU927123A3/ru active
- 1979-12-11 SU SU792851801A patent/SU1103797A3/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Машковский М.Д. Лекарствен Медицина, ные средства. Ч. II, М., 1972, с. 103. 2. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. I, М., Мир, 1973, с. 592. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1118411A (en) | Corticoid 17-(alkyl carbonates) and processes for their preparation | |
| US4377575A (en) | Corticoid-17-(alkyl carbonates) and process for their manufacture | |
| CA1056371A (en) | Polyhalogeno-steroids and processes for their manufacture | |
| NO137321B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17alfa-acyloksyandrost-4-en-17beta-karboksylsyreestere | |
| EP0072547B1 (de) | Neue 6-alpha-Methylprednisolon-Derivate ihre Herstellung und Verwendung | |
| NO157020B (no) | Analogifremgangsmte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-17alfa-ol-17-aromatiske heterocykliske carboxylater. | |
| WO1990015816A1 (en) | Suramin type compounds and angiostatic steroids to inhibit angiogenesis | |
| US5972922A (en) | Steroids which inhibit angiogenesis | |
| EP0100874B1 (de) | Neue 6,16-Dimethylkortikoide, ihre Herstellung und Verwendung | |
| EP0110041B1 (de) | Neue 6alpha-Methylkortikoide, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE3102397A1 (de) | 17(alpha)-acyloxy-5(beta)-corticoide und 17(alpha)-acyloxy-5(alpha)-corticoide | |
| CA1101410A (en) | Polyhalogenated steroids | |
| EP0054786B1 (de) | Neue 6-alpha-Methylhydrocortison-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| US4260464A (en) | Process for the preparation of 17α-(3-iodobenzoyloxy)-9α-chloro-4-pregnene-3,20-diones and their D-homo homologs | |
| NO773361L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av corticoider | |
| RU2009146C1 (ru) | Способ получения производных 19-норпрогестерона | |
| SU890979A3 (ru) | Способ получени кортикоидов | |
| HU184189B (en) | Process for preparing pregnane derivatives substituted in position 17 | |
| SU743581A3 (ru) | Способ получени производных 9-хлорпреднизолона | |
| SU1181551A3 (ru) | Способ получени производных 3-хлорпрегнана | |
| EP0149222A2 (de) | Neue 6alpha, 16alpha-Dimethylkortikoide | |
| US3932388A (en) | -Azido-4,6-pregnadieno(3,2-c)pyrazoles, processes for their preparation and intermediates useful therein | |
| US3684674A (en) | Process for preparing 18-cyano-pregnane compounds | |
| EP0164298A2 (de) | Neue 6alpha-Methyl-D-homo-kortikoide | |
| US4155917A (en) | Process for preparing D-homo oxasteroids |