SU1165233A3 - Способ получени @ -/(2 @ )-3-меркапто-2-метил-пропионил/- @ -пролина - Google Patents

Abstract

СПОСОБ ЮЛУЧЕНИЯ N-

Description

Изобретение относитс  к получени Н 28)-3-меркапто-2-метил-пропионшгЗЬ-пролина , относ щегос  к числ . гипотензивных лекарственных препаратов широкого спектра пр1а4енени 

Целью избретени   вл етс  упро щение процесса.

Пример 1, 1 ммоль (2S)-3-ацетилт ,ио-2-мети1Шропионовой кислоты в 5 мл безводного этипацетата обрабатывают 1 ммоль хлордифенилфос Инита (приготовленного из хлорифенипфос ша окислением воздухом) в присутствии 1 Ю4оль Н-метш Морфолнна . Раствор перемешивают в течение двух часов при температуре окружающей среды, после чего добавл ю раствор 1 ммоль триметилсилиповог.о слсокного эфира L-пролина и 1 ммоль N-метилморфолина в 5 .мл безводного этипацетата.

Раствор ввдержиаают при тe eIepaтуре окружаккдей среды четыре часа при перемешивании, затем обрабатывают водой и перемешивание продолжают в течение получаса. Органический слой отдел ют и водный слой экстрагируют несколько раз этилацеттом . Органические экстракты промы .вшот небольвшм количеством воды, насыценной хлоридом натри  . сушат и упаривают досуха.

Полученный в результате N- (2S)-3-ацетиптио-2-метил-пропионил1-L-пролин гидролизуют водн1лм раствором акешака при температуре окружающей среды. Если гцдролиз провог д т водныьш растворами карбоната натрш или водньми растворами огранических оснований при температуре окружшощей среды, достигаетс  тот же результат.

Полученный После гидролиза раствор перколиру йт через кислую смолу дл  удалени  катионов. Объедин ют фракции, соде1«аа ив N-t(2S)-3-мepкaптo-2-мeтип-пpoпиoнил -L-пролин , и выпаривают в вакууме, остаток кристаллизуют из смеси зтилацетат гексан . Т.пл. Щ)бдукта 103-104 С и)в - -131.

Пример 2.1 1в1оль (2S)-3-метоксндитиокарбон1й1-2-метил пропионовой кислоты в 8 мл безводного CHjCI, обрабатывают 1 ммоль хлордифенилфосфита в присутствии 2 ммоль триэтйламина.

После перемешивани  в течение двух часов при температуре окружающей среды добавл ют раствор 1 ммоль триметилсилилового сложного эфира L-пролина в 10 мл . Сложный эфир пролина получают непосредственно в растворе без вьщелени  из 1 ммоль L-гфолина, суспензированного в 10 мл CH,CN, и обрабатывают 1 ммоль (СНз)з81С1 и 1 ммоль трибутиламинга или из 1 ммоль L-пролина и 1 ммоль гексаметшщисилазана в том же растворителе.

Реакционную смесь, содержащую дифенилфосфинитное производное (28)-3-метоксидитиокарбонил-2-метилпропионовой кислоты и трйметилсилиловый сложный эфир L-пролина, выдерживают в течение четырех часов при температуре окружающей среды и при перемешивании.

После этого смесь выпаривают в вакууме, остаток раствор ют в гидроокиси аммони  и перемешивают в течение трех часов, после чего, раствор вливают сверху в колонку с основной смолой (четвертичный аммоний).

Колонку промывают родой, затем элюируют муравьиной кислотой, разбавленной водой. Объедин ют фракции, содержащие Ы-(28)-3-меркапТо-2-метил-пропионил -L-пролиновый продукт и выпаривают досуха в вакууме.

Лри кристаллизации из смеси этилацетат - гексан получают чистый N-(2S)-3-мepкaптo-2-мeтилпpoпoнил -L-пролин .

Пример 3. 1 ммоль (2S)-3-ацетилтио-2-метилпропионовой кислоты в 5 мл безводного CHjClj обрабатывают 1, ммоль тионилхлорида SOClj , а затем 1 ммоль Ы-метилпиперидина добавл ют к раствору. Раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего добавл ют раствор 1 ммоль триметил- силилового сложного эфира L-пролина и 1 ммоль Н-метилпиперцдина в 5 мл безводного метилизобутилкетона.

Раствор В14церживают при комнатной температуре в течение 4 ч при перемешивании. Затем его обрабатывают водой; и перемешивание продолжазбт в течение 30 мин.

Органический слой вьщел ют, а водный слой экстрагируют несколько раз метилизобутилкетоном. Органи3 ческие экстракты промывгиот небольшим количество воды, насыщенной хло ристым натрием, сушат и выпаривают досуха. Полученный образом N-j,(2S) -3-ацетилтио-2-метилпропионш1 -Ъ-пролин гидролизуют водным раствором аммиака при комнатной температуре . Полученный после гидролиза раствор процеживают через кислотную смолу дл  удалени  ка-тонов. Фракции , содержащие N- (2S)-3-меркапто-2-метил-пропионил -Ь-пролин , собирают вместе и выпаривают в вакууме, а затем по ученньй остаток кристадлизуют из смеси этилацетат - гексан Т.пл. .-(«stVi) « -131. Выход 80Z. Пример 4. 1 в«оль (2S)-3-мeтoкcчдитlЮкapбoннп-2-мeтилпpoпиo ffoвoй кисла-го в 8 мл безводного CHjClj обрабатывает 1 ммоль тионйдхлорида , алзатем 1 ммоль Ы-метилмор фолина добавл ют к раствору. После дерш4ешивани  при комнатной темпе334 ратуре в течение двух часов добавлгаот раствор 1 ммоль триметилси лильного сложного зфира L-пролииа и 1 ммоль Н-метипморфолина в 10 мл CHjCN. Реакционную смесь ведерживают в течение четырех часов при комнатной температуре при перш4ешивании« После этого смесь растворителей выпарйва ют в вакууме, остаток раствор ют в гедра е аммони  и перемешивание продолжают в течение трех часов,, после чего раствор выливают наверх колонки с основной (четвертичвь аммоний) смолой. Колонку промьгаают водой, затем эж фуют муравыгаой кислотой, разбавленной водЫ(, акции , содеркааще К- )-3-мерка|1То-: -2-щетип-пропионил -1-пролин, собирают вместе и выпаривают в вакууме досуха. Остаток после кристашгазации иа .. смеси этилацетат - гексан дает чистый Н-|(28)-3-меркапто-2-метип йропио1ат -Ь-пролин с выходом 76Z

Claims (1)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-[(2S)-3-МЕРКАПТО-2-МЕТИЛ-ПРОПИОНИЛ]-Ь-ПРОЛИНА взаимодействием сложного эфира L-пролинас З-замещенной-2-метшшропионовой кислотой с последующим удалением защитных групп гидролизом, отличающийся тем, что, с целью упрощения процес- . са, триметилсилиловый сложный эфир .

   L-пролина подвергают взаимодействию с производным (2Б)-3-меркапто-2-метилпропионовой кислоты общей формулы . СНз (2S)-CH₂- сн-сох,

   SR где X - галоген или дифенилфосфинитная группа;

   R-r'-C или R—0—С, и а

   -.1 где. R - метил, этил, в присутствии третичного органического основания с последующим удалением защитных групп гидролизом в водной среде при температуре окружающей среды.

   0Э

   СП ьэ СО со

   1 1165233