SU507244A3 - Способ получени фталидного эфира 6-/д/- -аминофенилацетамидо/ пенициллановой кислоты - Google Patents

Description

Под термином силильное производное фталидного эфира 6 - аминопе1шциллановой кислоты понимаетс  продукт реакции между фталидным эфиром 6 - аминопеш1Шллановой киипоты и oiлилирующим агентом, таким, как галоидтриалкиЛсилан или дигалоиддиалкилсилан или соответствующий аршт- или аралкилсилан, а также гексаметилдисилазан . В основном предпочитают галоидтриалкилсиланы , особенно триметилхлорсилан. Силилироваиные производные фталидного эфира 6 -аминоненициллановой кислоты чрезвычайно чувствительны к влажности и гидроксильным соединени м , и после реакции с реакционноспособным производным соединени  II силильна  группа промежуточного ацетилированного соединеьш  может быть уда/1ена гидролизом или алкоголизом. Примерами защищенной аминогруппы  вл ютс  протонированна  аминогруппа {X - NHj), котора  после реакщги аиилировани  может бьггь превращена в свободную аминогруппу простой нейтрализацией; бензилоксикарбониламиногруппа (Х NH COjCHaPh) : или замещенные бензилокси карбониламиногруппы, которые затем превращаютс  в NHj путем кат.а итической гидрогенизации, и различные группы, которые после реакции ацилироBaifflH дэют аминогруппу при слабокислотном гидролизе . Щелочный гидролиз не всегда целесообразен , так как в щелочных услови х происходит гидролиз фталидной группы. Примеры грзттпы X, котора  затем может быть превращена в NHj м гким кислотным гидролизом, включают аминогруппы формулы III или их таутомерные модификации и а - оксиаршшденовые группы общей формулы IV или также таутомерные модификации последних В формулах III и IV пунктирные линии обозначаю1 водородные св зи; в структуре III RI - низша  алкильна  группа; водородный атом или вместе с R образует карбоциклическре кольцо; R3 Низща  алкильна , арильна  или низща  алкоксигруппа. В формуле И X представл ет остаток замещенного или незамещенного бензольного или нафталинового кольца. Примером группы X, котора  может быть превращена в NH2 после адилировани  фталидного эфира 6 - аминопенициллановой кислоты реакционноспособным производным II,  вл етс  азидна  группа. В этом случае конечное превраще1ше в NHj может бьпь достигнуто или каталитическим гидрированием или электролитическим восстановлением. Выбор реакционноспособного производного общей формулы II зависит от химической природы а заместител  X. Так, когда X  вл етс  стойкой к кислоте группой, такой как протопи ров а raia   аминогрупла NH3, или азидогруппа, то часто удобно превращать кислоту II в галоидангидрид, например, путем обработки хлористым тионилом или п тихлористым фосфором и получать хлорангидрид кислоты. Од1ико таких реагеьггов обычно избегают, когда X  вл етс  лабильной кислотой группой типа III или IV. В таких случа х часто удобнее примен ть смещанные ангидриды. Дл  этой цели особенно удобными смешанными ангидридами  вл ютс  алкоксил1 равьиные ангидриды, которые получают обработкой соли щелочного металла или третичного амина и кислоты II подход щим алкилхлорформиатом в безводной среде при комнатной температуре или ниже. Другие реакционноспособные N - ацилирующие производные кислоты If включают реакционноотособный промежуточный продукт, образующийс  insitu при реакции с карбодиимидом или карбошшдиимидазолом . Фталидный эфир 6 - аминопенициллановой кислоты , примен емый в вьплеуказанном процессе, может быть получен, хот  и с плохим выходом, путем реакции пр мого сочетани  6 - аминопенициллановой кислоты с 3 - бромфталидом вприсутствии основани . При этом процессе происходит некотора  эпимеризаци  у Cg атома, Гораздо лучцшй выход фталидного эфира 6 аминопеницилл новой кислоты получаетс  путем сочетани  N - защищенного производного 6 -аминопенициллановой кислоты (например трифенилметил производного) с 3 - бромфталидом и затем удалени  защитной группы (например м гким кислотным гидролизом в случае трифенилметильного производного). Другими типами N замещенной 6 - аминопенивдллановой кислоть,  вл ютс  6 - адиламинопенициллановые кислоты. Приемы удалени  6- ацильной боковой цепи из бензилпенициллина и феноксиметилпенициллина хорошо известны и состо т из обработки эфира 6 ациламинопени1щллановой кислоты п тихлористь1М фосфором дл  образовани  иминохлорида, затем обработки имидахлорида спиртом дл  образовани  иминоэфира и затем гидролиза имино-св зи дл  образовани  эфира 6аминопеницилланрвой . кислоты. В насто щем случае можно исходить из фталидного эфира пенициллина G или пенициллина V (например полученного путем реакции натриевой или калиевйй соли пенициллина с 3 - бромфталидом) и расщепл ть ацильную боковую цепь дл  получе1ш  фталидлого эфира 6 - аминопеьшциллановой кислоты. Пример. Фталид - 6 - 9минопеницилланат. А. 10,8 г (0,05 мол ) смеси 6 - аминопенициллановой кислоты и 6,9 мл (0,05 мол ) триэтилами (И перемешивают в 20 мл сухого аистома в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем смесь охлаждают до 0°С и добавл ют раствор 10,65 г (0,05 мол ) 3 - бромфталица в 20 мл сухого ацетона и получившуюс  смесь перемешивают при комнатной температуре 5 ч. Затем реакционную смесь разбавл ют 150 г сухого диэтилового эфира и отфильтровывают. Прозрачный желтый фильтрат промьшают 100 мл 1 и. бикарбоната натри  и 100мл 11асыщенного солевого раствора. Затем добавл ют раствор 9,5 г (1 экв) моногидрата паратолуолсупьфокислоты в сухом ацетоне. При этом быстро выкристаллизовьгааетс  соль этой кислоты с фталидом эпи - 6 - аминопеницнллаиата. 6 - а (транс) изомер. ЯМР: (CD3)jSO): 5 7,84 {4Н, сингпет, фталидна  ароматика) ; 5 7,58 (1Н, с. СО.О.СН); 6 7,30 (4Н, квартет сульфонатиой ароматики) ; 5 5,35 (1Н, дублет, С-5 протон, 1 2 Гц);« «4,89 (1Н,синглетС 3 протон); ,70 (1Н, дублет, протон, I 2 Гц); 6 2,30 (ЗН, синглет СН ); 6 1,48 (6Н, дублет, гем-ди СН,). ИК (КВг, таблетки): силыа 1е линии при 1780, 1210,1170, 1010,970,628,574 . Из остаточного масла, полученного из маточного раствора, выдел ют небольшое количество (окопо 5%) достаточно чистого образца «цс-изомера фталида 6 - аминопениципланата в виде его соли Паратолуолсульфокислоты путем повторной дробной кристаллизации 6 - (транс) изомера из смеси ацетон: эфир (3:1). 6 - а (цис) изомер. ЯМР: (CD3)iS01; б 7,84 (4Н, синглет, фталидна  ароматика) 5 7,58 (1Н, синглет -CO.p.CH-),S 7,30 (4Н, квартет сульфонатной ароматики) 6 5,50 (1Н, дублет, протон. 3 Гц); 6 5,14 (1Н, дублет, npoton, J 4Гц); 6 4,68 (1Н, синглет, протон); 5 2,27 (ЗН, синглет, СНз); S 1,53 (6Н, дублет, гемдиметилы). ИК (КВг, таблетки, диск): сильные линии при 1780,1210, 1170, 1010,970, 682, 574 см , В. Раствор 9,8 г (0,02 мол ) 6 - тритиламинопенициллановой кислоты в 100 мл сухого ацетона охлаждают до 0°С, добавл ют 2,9мг (0,02 мол ) триэтиламина,затем 4,1 г (0,02мол ) З-бромфталниЬ 20мл сухого ацетона, реакционную смесь перемешива 2 ч при 0С и затем 1 ч при комнатной температуре. Осевший бромид триэтиламмони  отфильтровывают , вьтаренный фильтрат раствор ют в 50 мл этилацетата и после двух промьшок холодным бикарбонатом иатри  (2 х 150 мл) и лед ной водой (2 х 150мл) этилацетатный слой высушивают над безводным сульфатом магни  и после уддлени  растворител  в вакууме получают фталид 6 - тритиламинопеницилланат в виде белого аморфного твердого вещества. ЯМР: 1(СОз) 5 7,4 (20 Н, широкий синглет с малым уступом при S 7,8, ароматические протоны и СО О СН) ; б 4,41 (2Н, мультиплет, Р - лактамных протонов); S 4,15 (1Н, широкий синглет протон); б 1,38 (6Н, дублет гем-диметилы ). ИК (КВг, таблетки, диск) сильные линии при 1745,980,750,708см-. 5,9 г (0,01 мол ) фталида 6 - триэтиламинопенигшлланата в 200 мл ацетона, содержащем 0,2% воды, обрабатьшают 1.9 г (0,01 мол ) моногидрата паратолуолсульфокис.оты. После отухчасового сто ни  при комнатной TewiepaTypte добавл ют 0,25 мл воды и медленно 250 мл петролейного эфира (т.кип. 40-60°С), получают осадок паратолуолсупьфоната фталида 6 - аминопеницилланата. После фильтровани  и последовательных промывок петролейным эфиром получают неочищенную соль. Образец перекристаллизовьшают из смеси ацетонэфир . Выход 85%. ЯМР: (CDj),SOl: б 7,84 (4Н, синглет, фталидна  ароматика); 5 7,58 (1Н, синглетСООСН- ); б 7,30 (4,49 квартег сульфонатной ароматики); б 5,50 (1Н, дублет, ft лакгамный, 4 Гц) ; б 5,14 (1Н, дублет, Р- лактамный, J 4 Гц); б 4,68 (1Н, симглет, протон); б 2,27 (ЗН, синглет. SCHj); б 1,53 (6Н. дублет, гем-диметилы). Вычислено,%: С 53,08; Н4,61; N 5,39; S 12,31. CjjH,4N3SjO,. Найдено,%: С 52,32; Н 4,60; N 4,94; S 12,27. С. Ф1ВЛИД бензилпенициллииовый эфир. 20 г (0,054 мол ) калиевой соли бензилпекишшлина раствор ют в 50 мл сухого дкмегилформамида и охлаждают до 0° С. К этому перемешиваемому раствору добавл ют раствор 11,5 г (0,054 мол ) 3 - бромфталидд в 20 мл сухого днметнлформаМИДа . Реакционную смесь нагревают до комнатно температуры и затем перемешивают 2 ч. Смесь выливают в брО мл лед ной воды и сильно пер( мешивают. Выделнвцшйс  белый осадок отдел  т. собирают и хорошо промьшают водой. После перекристаллиэовьшают из гор чего изопропиловаго спирта и получают 10,5 г (41,9%) белого кристаллического продукта с т.пл. 169° С. ИК (вазелиновое масло): 1770, 1678, 1524, 970 см-. ЯМР: (CD3)iSO(D2O)l содержит пики при б 7,88 (4Н, мультиплет, фталидна  ароматика); 6 «7,61 (Ш, синглет СаО СН-) ; ,28 (5Н, синглет, ароматика); б 5,55 (2Н, мультиплет, - пактам-. ные); б 4,55 (1Н, синглет,Сз протон); б 3,56 (2Н, синглет, PhCH,CO); б 1,53 (6Н, , гел1-диметилы). Испытание чистоты гидроксиламином дает 109,2%. Вычислено,%: С61,80; Н4,72; N6,02; 56,86. Cj4HijN3SO«. Найдено,%: С 61,55; Н4,9; N5,87; 56,72. 11,6 г (0,025 мол ) фталида беизилпе1шциллинового эфира раствор ют в 250 мл сухого хлорисого метилена и охлаждают до -25° С. Затем добав ют 5.60 мл (0,025 мол ) N - метилморфолина и отом раствор 6,0 г п тихлористого фосфора в