SU1169531A3 - Способ получени 2-замещенных или незамещенных аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридинов - Google Patents
Способ получени 2-замещенных или незамещенных аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридинов Download PDFInfo
- Publication number
- SU1169531A3 SU1169531A3 SU833585893A SU3585893A SU1169531A3 SU 1169531 A3 SU1169531 A3 SU 1169531A3 SU 833585893 A SU833585893 A SU 833585893A SU 3585893 A SU3585893 A SU 3585893A SU 1169531 A3 SU1169531 A3 SU 1169531A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- lower alkyl
- substituted
- alkyl
- dihydropyridine
- dihydropyridines
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- -1 aralkyloxyalkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 3
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRCJTEDBFVGRCJ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridin-4-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1C=CNC=C1 XRCJTEDBFVGRCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HORIEXPDGFMBHL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl 4H-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C(C)OCCOC(=O)N1C=CCC=C1 HORIEXPDGFMBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N Iridin Natural products O(C)c1c(O)c2C(=O)C(c3cc(OC)c(OC)c(O)c3)=COc2cc1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- AJYGFOCHZKDZJY-WAYWQWQTSA-N ethyl (z)-3-amino-4,4-dimethoxybut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/N)C(OC)OC AJYGFOCHZKDZJY-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 108010047623 iridine Proteins 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- RGAHQPXNVPJMRO-PLNGDYQASA-N methyl (z)-3-amino-4,4-dimethoxybut-2-enoate Chemical compound COC(OC)C(\N)=C\C(=O)OC RGAHQPXNVPJMRO-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
СПОСОБ ПОЛУЧЕЮИ 2-ЗА1ШЩЕННЫХ ИЛИ НЕЗМШЩЕННЫХ АМИНОКАРБОНИЛОКСИАЛКИЛ-1 ,4-ДИГИДРОПИРВДИНОВ общей формулы .:№02 ) R jjOOO А-0-СОБНК4 где один из Ri и R - Н,К-диннзший алкиламино-низший алкил, N-низший алкил, N-фёнил-ннзший алкиламинонизший алкил, пиперидил-низший алкил, 4-низший алкилниперазинил-низший алкил , морфолино-низинй алкил, а другой - низший алкил, низший алкоксиHH3 iiHif алкил Rнизший алкил; А - низший алкилен; Tl;j- атом водорода, низший алкил, фенил, замешенньй однш атомом галогена , о т л и ч а ю щ и и с тем, что 3- или 5 галоген-низший . алкоксикарбонил-2-замещенньй или незамещеннъш аминокарбонилокси-низшц алкил-1;4-дигицропиридин общей формулы А-0-СОЖНК4 н и А имеют указанные значе- где R, R 3 4 2 один из R и R - галоген-низни ший алкил, а другой - низший алкил или .низший алкокси-низший алкнл, подвергшот взаимодействию с амином сд обцей формулы 5 Мш X Кб где каждьш Rj и R - низший алкил, фенил-низший алкил или Ry и R вместе могут образовывать с атомом азота пиперазинил, морфолинил, пиперидил, и целевой продукт выдел ют.
Description
1 Изобретение относитс к способу получени 2-замещенных или незамещенных аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридинов .общей формулы COORt Rj- ljr A-O-COlfHR Н где нитро, один из Rl и К, - N,Nдинизший алкиламино-низшии алкил, N-низший алкил, N-фенил-низший алкиламино-низший алкил, пиперидилнизший алкил, 4-низший алкилпипераз НИЛ-НИЗШИЙ алкил, морфолино-низший алкил, а другой - низший алкил, низ ший алкокси-низший алкил; R. - низший алкил; А - низший алкилен; - атом водорода, низший алкил фенил, замещенный одним атомом гало гена, которые обладают сосудорасшир ющей актионостью. Известен способ получени атомов путем взаимодействи галогеналкилов с аминами. Реакцию, как правило, провод т в присутствии органическог растворител при температуре от ком натной до температуры кипени при необходимости в присутствии катализатора f 1 и 2. Наиболее близким к изобретению вл етс нифедипин формулы COOCHj обладающий сосудорасшир ющей активностью LSJ. Цель изобретени - разработка, на основе известного метода, способ получени новых производных 1,4-дигидропиридина , обладающих большей сосудорасшир ющей активностью и мен шей токсичностью. Указанна цель достигаетс согла но способу получени новых 2-замещенных или незамещенных аминокарбои поксиалкил-1 ,4-дигидропиридинов 31 общей формулы 1, заключающемус в том, что 3- или 5-галоген-низший алкокси-карбонил-2-замещенный или незамещенный аминокарбонилокси-низший алкнл-1,4-дигидропиридин общей формулы COORa A-O-CONHR где R., R. и А имеют указанные значени ; один из R. и Rj, - галоген-низший алкил, а другой - низший алкил или низший алкокси-низший алкил, подвергают взаимодействию с амином общей формулы где каждый Rj и Rg - низший алкил, фенил-низший алкил, или R и R могут образовывать с атомом азота пиперазинил , морфолинил, пиперидил, и целевой продукт выдел ют. Реакцию провод т в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, диметилформамид или тетрагидрофуран, при температуре от комнатной до кипени реакционной массы в присутствии иодидоБ щелочных металлов. Исходные соединени получают известным путем. Пример 1. Мета-нитробензальдегид (4,5 г5, -этоксиэтилацетоацетат (5,5 г) и пиридин (0,4 мл) раствор ют в бензоле (30 мл) и полученную смесь подвергают дефлегмированию при нагревании в течение 4 ч в услови х азеотропной дегидратации . Реакционную смесь промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Масл ньш остаток и этил-4,4-диметокси-3-аминокротонат (5,7 г) подвергают растворению в этаноле (30мл), и полученную смесь подвергают реакции при перемешивании в течение 8 ч при . После охлаждени реакционной смеси растворитель отгон ют при пониженном давлении, а полученный остаток экстрагируют этилацетатом. Экстрагированный раствор промывают водой и сушат, затем концентрируют при пониженном давлении, дл отгонки растворител . Масл ный остаток отдел ют и счищают с помощью хромато- графированной колонки, заполненной селикагелем с использованием в качестве про вл ющего раствора смеси, состо щей из гексана и этилацетат в соотношении 8:5. При этом получаю маслообразньй осадок желтого цвета, представл ющий собой 4-(3-нитрофенш -2-диметоксиметил-6-метил-3-этоксикарбонилт5- ( -этоксиэтокси)карбонил -1,4-дигидропиридин, в количестве 8,95 г. Этот желтый маслообразный осадок раствор ют в ацетоне (100 мл); 6 н. хлористо-водородную кислоту далее добавл ют в количестве 20 мл и полученную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре . Реакционную смесь затем подвергают нейтрализации кисльц карбонатом натри до рН 7, ацетон отгон ют при пониженном давлении,, и остаток экстрагируют этилацетатом. Полученный этилацетатный раствор промывают водой, сушат, затем подвергают концентрированию при пониженном давлении. Остаток (альдегид«ное соединение) раствор ют в этаноле (200 мл) затем добавл ют 860 мг борогидрида натри при перемешивани и эту смесь вьщерживают при перемешивании в течение 1 ч. Затем довод рНсреды до 4 путем добавлени 1 н. хлористо-водородной кислоты и реакционную смесь концентрируют при пон женйом давлении. Остаток экстрагиру этилацетатом и этилацетатный раство промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают путем хроматографировани на колонке, заполненной селикагелем с использованием про вл ющего растворител , представ л ющего собой смесь, состо щую из гексана и этилацетата в соотношении 1:1. В результате получают 4,2 г 4-(3-нитрофенил)-2-оксиметил-6-мети -3-этоксикарбонил-5-(этоксиэтокси карбонил-1,4-дигидропиридина в крис талличеркой форме. Ультрафиолетовый спектр (УФ) (МеОН): Ат«х 236, 356 нм. Ядерно-магнитный резонанс (90 МГц CDCl) : сМ,05, 1,4 (т, 6Н), 2,4 (S, ЗН), 3,08 (широкий S, 1Н), 3,55 (g, I 7 Гц, 2Н), 3,65 (t, I 4 Гц, 2Н), 4,12 (g, Гц, 2Н), 4,22 (t, Гц, 2Н), 4,84 (S, 2Н), 5,18 (S, 1Н), 7,35 - 8,3 (т, 5Н). Пример 2. Мета-нитробензальдегид (4,5 г), уз-хлорэтилацетоацетат (5 г), пиперидин (0,2 мл) и лед ную уксусную кислоту (0,2 мл) раствор ют в бензоле (30 мл) и полученную смесь кип т т в течение 4 ч в азеотропных услови х дегидратации. Реакционную смесь промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток и полученньш таким образом метил 4,4-диметокси-З-аминокротонат в количестве 5,5 г раствор ют в пропаноле (50 мл) и нагревают при перемешивании в течение 8 ч при . Растворитель отгон ют и реакционную смесь смепшвают с ацетоном (50 мл). После удалени фильтрацией нерастворимых материалов к фильтрату добавл ют 10 мл 6н. хлористоводороной кислоты и полученную смесь подвергают реакции в течение 4 ч при перемешивании и при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нейтрализуют кислым карбонатом натри и затем растворитель отгон ют дистилл цией. Полученный остаток экстрагируют этилацетатом и экстрагированньй раствор промывают водой, сушат и растворитель отгон ют дистилл цией. Полученный маслообразный остаток раствор ют в этаноле (50 мл), добавл ют при охлаждении борогидр1щ натри (1,3 г), перемешивают в течение 2ч, РН среды довод т до 4 и далее реакционную смесь концентрируют. Остаток экстрагируют этилацетатом. Экстрактный раствор затем промывают водой, сушат и концентрируют. Образовавшийс остаток отдел ют и очищают на колонке , заполненной селикагелем с использованием про вл ющего растворител , представл ющего собой смесь, состо щую из гексана и этилацетата в соотношении 1:1. В результате получают 6,8 г .4-(3-нитpoфeнил)-2-oкcимeтшI-6-мeтил-3-мeтoкcикapбoншI-5- (fl-хлорэтокси)карбонил-1,4-дигидропиридина в кристаллической форме. Инфракрасный спектр (ИК) (КВч): 3380, 2940, 1670, 1530, 1470,
1350, 1210, 1100, 900, 780,,740, 705 см-.
Ядерно-магнитный резонанс (90 МГц, DMSO dt),45 (S, ЗН), 2,75 (широкий, S, 1Н), 3,52 (S, ЗН), 3,7 (t, Гц, 2Н), 4,38 (t, Гц , 2Н), 4,86 (S, 2Н.),.5,18 (S, 1Н), 7,4-8,3 (т, 5Н).
Получение целевых продуктов.
Прймер1. 2-АминокарбонилоксИметил-6-метш1-4- (3-нитрофенил)-3-метоксикарбонил-5- (/9-М-метш1бензиламиноэтокси )карбонил-1,4-дигидропиридин - ..
СбН5-СН2, lO
сНз - NCH2 сНгОос А -Соосн
сн/ М сНгОСОМНг
2-Ами окарбонилоксиметил-6-ме .тил-4-(3-нитрофенил)-3-метоксикарбо .нил-5- -хлорэтоксикарбонил-1,4-дигидропиридин (5,8 г) раствор ют в пропаноле (50 мл), и затем добавл ют N-метилбёнзиламин (8 мл) и иодид натри (0,2 г). Полученную таким образом смесь кип т т в течение 8 ч. Затем реакционную смесь концентрируют и остаток экстрагируют этилацетатом (100 мл). Экстракт промы- . вают последовательно 0,5 н. раствором НС1, раствором .кислого карбоната натри и водой изатем концентрируют при пониженном давлении с получением в результате маслообразного остатка. Этот остаток отдел ют и очищают на хроматографической колонке , заполненной селикагелем с использованием в качестве элюэнта этилацетата. Раствор I1C1 в этаноле
добавл ют к этилацетатному раствору и выпавший в результате осадок собирают и перекристаллизовывают из смеси: ацетон/этилацетат. В результате получают кристаллы в количестве 3,8 г, выход 53,5% от теоретического . Т.пл. 117,5-121С.
УФ (ПеОН): Я , 355 нм. ИК (КВч): ЗАОО, 2950, 1720, 1690, 1640, 1610, 1525, 1475, 1350, 1320,
1210, 1010, 900, 825,-780, 740, 700 см . .
Н дерно-магнитный резонанс 90 МГц, DMSO-dt) , « и ппм, 2,37 (S, ЗН), 2,57 (S, ЗН), 3,36 (га, 2Н), 3,68 (S, ЗН), 4,25 (т, 2Н), 4,43 (т, 2Н), 4,88 (d, Гц, 1Н), 5,03 (d, Гц, 1Н), 5,03 (S,. 1Н), 6,7.3 (широкий, S, 2Н), 7,42 (S, 5Н), 7,5-8,2 (т, 4Н), 9,2 (S, Ш).
Примеры 2-8, Примен методику , аналогичную указанной в примере 1, получают соединени , представленные в табл.1, i ИК и ЯМР этих соединений .даны в табл.2.
Т а б л и ц а V
,20Сотс, СНз МСНзСН ООС Д СООСН /- НхС t VH20CONH-(O) СЕ „ / 200 236-353 44
N-CH CHgOOCY-K COOCHj
CHjOCONHi
М 2НСЕ N02
o N-CH CHxOOC
COOCHj
Wf ljl CHjO-CONH И HCE
N02
NCHjCHgOOCyxKyCOOCH N
CHjOCONHg
3 I
CeHfi-CH CHj- NCH2.H2COOC COOCH CH
H-c K cH-ocoNHa нее
Продолжение табл. I.
310 46.163-168231-345
350 6368-75
235-355
340 63
230-345
200 4171-72
35-355
ИК (КВг), смПример
3380, 3330, 2960, 1690, 1640, 1605, 1530, 1480, 1350, 1280, 1250, 1210, 1105, 1050, 905, 830, 780, 740, 700
3400, 3320, 2960, 1740 1690, 1640, 1605, 1530 1480, 1350, 1280, 1250, 1210, 1100, 905, 830, 780, 750, 720
3400, 2950, 1740, 1685, 1525, 1500, 1350, 1245, 1200, 1190, 1090, 1020, 1010, 975, 900, 825, 800, 760, 730, 690
3420, 1690, 1525, 1500, 1350, 1210, .1095, 1010, 975, 900, 830, 800, 780, 760, 74.0
3450, 2960, 1690, 1640, 1610, 1530, 1480, 1350, 1330, 1280, 1210, 1100, 1070, 1020, 910, 830, 780, 760, 710
3420, 2950, 1735, 1685, 1525, 1500, 1350, 1240, 1200, 1190, 1090, 1020, 975, 900, 825, 800, 760, 730, 690
3420, 2960, 1640, 1610, 1530, 1480, 1350, 1320,
1280, 1210, 1080, 900, 830, 810, 780, 740, 700
Таблица 2
ЯМР (90 МГц, DMSO-d ): S, ррм
2,13 S, ЗН), 2,36(S, ЗН), 2,6 (t, 1
6 Гц, 2Н), 2,65(d, Гц, ЗН),
3,5 (S, 2Н), 3,62(S, ЗН), 4,16 (t,l 6 Гц, 2Н), 5,1 (d, Гц, 1Н)
5,13 (S,1H), 5,16(d, Гц, 1Н),
7.2(ш, 1Н), 7,33(S, 5Н), 7,4-8,3 (т, 4Н), 9,16 (S,Ш).
2,13(S, ЗН), 2,36 (S, ЗН),
2,61.(t, Гц, 2Н), 3,5 (S, 2Н),
3;-б2(S, ЗН), 4,16 (t, Гц, 2Н),
5,13(S, Ш), 5,13 (d, Гц, 1Н),
5,33(d, Гц, 1Н), 7,3-8,3 (т, 9Н),
7,33(S, 5Н), 9,2 (S, Ш)
1,7 (S, 6Н), 2,46 (S, ЗН), 2,8 (S,4H),
3.3(S, ЗН), 3,3 (m, 2Н), 4,35 (m,2H), 4,9 (S, 2Н), 5,05 (S, 1Н),
5,25 (Br. S, 2Н), 7,5-8,3 (m, 4Н), 9,35 (S, Ш).
2,48 (S, ЗН), 2,9 (S, ЗН),.3,3-4,О (Br.S, ЮН), 3,7 (S, ЗН), 4,5 (m, 2Н), 5,02 (d, Гц, -1Н), 5,15 (S, 1Н),
5.2(d, Гц, 1Н), 6,8 (Br.S, 2Н), 7,6-8,3 (га, 4Н), 9,38 (S, Ш).
2,45 (S, ЗН), 2,9-4,1 (т, ЮН), 3,68 (S, ЗН), 4,5 (т, 2Н), 4,97 (d,I 13 Гц, 1Н), 5,12 (S, Ш), 5,14 (d, 13 Гц, 1Н), 6,73 (Вг. S, 2Н), 7,5-8,3 (ш, 4Н), 9,35 (S, Ш)
1,19 (т, 6Н), 2,45 (S, ЗН), 3,06 (т, 4Н), 3,25 (t,I 7 Гц, 2Н), 3,55 (S, ЗН), 4,36 (t, Гц, 2Н), 4,93 (S, 2Ю, 5,08 (S, Ш), 6,7.5 (Br.S, 2Н), 7,5-8,3 (т, 4Н),
9.4(Br.S., 1Н).
0,8 (t., Гц, ЗН), 1,46 (т, 2Н), 2,4 (В, ЗН), 2,6 (S, ЗН), 3,48 (t,I 8 Гц, 2Н), 3,52 (т, 2Н), 3,68 (т,2Н), 4,12 (т, 2Н), 4,2Ь- (Br.S, 2Н), 4,44 (т, 2Н), 4,88 (d, Гц, 1Н),
5.03(В, 1Н), 5,08 (d, Гц, 1Н), 6,65 (Br.S, 2Н), 7,43 (S, 5Н), 7,5-8,2 (т, 4Н), 9,2 (В, 1Н). 11 Фармакологические тесты и тесты на определение токсичности проведен по отношению к различным соединени представл ющим собой 2-замещенные и незамещенные аминокарбонилоксиалкил -1,4-дигидропиридины, вл ющиес пр метом изобретени . 1. Методы испытаний. А. Расширение вен. В соответствии с методом Лингендорффа эффект по расширению сосудов вен испытан с использованием отделе ных сердец кроликов. Степень расширени вены оценивалась через величи ну CDy(, , -г/мл, т.е. доза образца, требуема дл увеличени оттока из вены на 50%. Б. Остра токсичность. Образцы соединений вводились вну ривенно самцам мышей породы ( вес 18-22 г) и значени LD был получены в соответствии с методом повьпаени и .понижени . С. Венозные эффекты на собаках. Собаки породы гончих (вес 13 16 кг) подвергались операции - вскр тию грудной клетки разрезом при ане тезии пентобарбиталом натри и проб бьша введена в сердечную левую коро нарную переднюю нисход щую артерию каждого из животных, при этом измер лс поток крови в вене (CF) с помощью электромагнитного расходомера . С другой стороны, проба вводила в обн 1женную правую бедренную артерию и поток крови в бедренной артерии (FAF) измер лс с помощью элект ромагнитного расходомера. Пола игла (канюл ) вводилась в левую бедренную артерию и общее (соматическое ) кров ное давление (ВР) изме р лось с помощью датчика. Частота серцебиени (HR) измер лась с помощью электрокардиографа и регистрировалась на кардиограмме. Образец раствора вводилс внутривенно в правую бедренную вену. Поток крови в вене (CF), в бедренной артерии (FAF) и частота сердцебиени (HR) выражены в процентах увеличени после инъекции каждого из образцов по отношению с соответ53 ) ствующим контрольным значением, ,по лученньм после инъекции сол ного раствора. Общее кров ное давление (ВР) выражено в процентах увеличени по сравнению с контрольным экземпл ром. 2. Результаты. Эффекты по расширению вены, полученные на отделенных сердцах кроликов , и данные по острой токсичности, полученные на мышах,.представлены в табл. 3 и 4, из которых .следует, что соединени , .полученные предло-. женным способом, обладают сильным эффектом расширени вен по атношению к венозной системе. Остра токсичность этих соединений низка и составл ет от 1/6 до 1/17 от острой токсичности известного нифедипина. Эффект, достигаемьй при воздействии на вены гончих собак, показан в табл. 5, из которой следует, что указанные в ней соединени увеличивают ПОТОК крови через вену (CF) в соответствии с увеличением их дозировки и их эффективность эквивалентна или превьш1ает соответствующую : эффективность нифедипина. Кроме того, эти воздействи на венозную систему вл ютс достижимыми без скольконибудь значительного уменьшени общего кров ного давлени или без значительного воздействи на частоту сердцебиени HP , в табл. 6. Таким образом, сердце при этом неиспытьшает дополнительной нагрузки, что в сочетании сминимальной токсичностью делает указанные соединени ценными венорасшир ющими соединени ми. Кроме того, на основании результатов раздельного фармакологического теста, в соответствии с которым испытуемые соединени вводились внутривенно в количестве от 1 до 10 мг/кг живого веса, установлено, что они вызьюают увеличение потока крови мозга и потока периферической . крови на 40-50%, что указывает на то, что эти соед1шени также могут быть использованы в качестве мозговых сосудорасшир ющих периферических сосудорасшир ющих препаратов. Известное 2,6-Диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-ди метокснкарбонил-1,4-днгидропиридин ( нифедипии) Предлагаемое 2-Аминокарбонилоксиметил-5-метил-4- (3-нитрофенил)-3,5-диэтоксикарбонил-1 ,4-дигидропиридин 2-N-Метиламинокарбонилоксиметил-6- -метил-4-(3-нитрофенил)-3,5-диэтоксикарбонил-1 ,4-дигидропиридин 2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил-4- (З-нитрофенил)-3,5-диметоксикарбонил-1 ,4-дигидропиридин . 2-Ы-Нетиламинокарбонилоксиметил-6-метил-4- (3-нитрофенил)-3,5-диметоксикарбонил-1 ,4-дигидропиридин 2-Аминокарбонш1оксиметил-6-метш1-4- (2-нитрофенш1)-3,5-диэтоксикарбонил-1 ,4-дигидропиридин 2-Ы-Метиламинокарбонилоксиметил-6-метил-4- (2-нитpoфeнlш),5-диэтoкcикapбoнш -1 ,4-дигидропиридин 2-Аминокарбо шюксиметил-6-метил-4- (3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5-изопропилоксикарбонил-1 ,4-дигидропиридин 2-Ы-Метиламинокарбонилоксиметил-6-метил-4- (3-нитрофенил)-3-этоксикар бонш1-5-изопропоксикарбонил-1,4-дигидропиридин
Таблица 3 2,9 х 10 2,4 х 10 3,2 х 10 3,6 X 10 3,6 х 10 4,8 X 10 4,5 X 10 2,4 X 10 2,3 X 10
15
Соединение Ссылочное 2,6-Диметил-4-(2-нитрофенш1-3,5-диметоксикарбонил-1 ,4-дигйдропиридин ( нифедипин). Предлагаемые 2-Аминокарбонилоксиметил- 6-метш1-4- -(3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5 (/5-пропоксиэтокси)карбонил-1,4-днгидропиридин 2-Аминокарбонилокснметил-6-метнп-4-- (2-нитрофенил)-3-этоксикарбонил 5 (/5-пропоксиэтокси) карбонил-1,4-дипздропиридин -. 2-Аминб1 арбонилоксиметил-6-метил-4- (3-нитрофеншт)-5-этоксикарбоншг-З- (пропоксиэтокси) карбонил-1,4-дигидропиридин 2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил-4- (З-нитрофенил)-3,5-бис f( д-пропоксиэтокси )карбонил -1,4-дигидропиридин 2-Н-Метш1аминокарбонилоксиметш1-6-метил-4- (3-нитрофёнш1)-3,5-бис { т-пропоксиэтокси) карбонил}-1,4-дигидропиридин 2-Ы-Циклогексш1аминокарбонилоксиметил-6-метил-5-этоксикарбонил-3- (,@1-метоксиэтокси )карбонил-1,4-дигидропиридин 2-Аминокарбонилоксиметш1-6-метил-41- (3-нитрофенш1)-3-метоксикарбонил-5;- (-N-метилбензиламиноэтокси)карбонил- 1 ,4-дигидропиридин Й-Ы-Метиламинокарбонилоксиметил-б- -метил-4-(3-нитрофенил)-3-метоксикарбонил-5- (/}-Н-метилбензиламиноэтoкcи .)«apбoншт-1,4-дигидропиридин 2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил-4- (З-нитрофенил)-З-метоксикарбонил-5- - (4-метил-1-пиперазинил)этокси;карбонилJ-1 ,4-дигидропиридин
16
1169531
Т a 6 Л И ц а 4
Остра токсичность,
вен, LD- , мг/кг живого веса 2,2 X 10 3,4 X 10 3,0 X 10 2,5 X 10 1,5 X 10 4,0 X 10 3,5 X 10 Свыше 200 4,0x10 2,5 х 10 2,0 х 1C 2-Аминокарбонилоксиметил-6-метш1-4- (З-нитрофенил)-З-метоксикарбонил-5- (-морфолиноэтокси) карбонил-1,4 |-дигидропиридин 2-Аминокарбонилоксиметил-6-метил-4- (3-нитрофенил)-3-(|Э-пропоксиэтокси) карбонил-5(-Ы-метилбензиламиноэтокси )карбонил-1,4-дигидропиридин 2-Аминокарбонилоксиметил-6-метш1-4- (2-хлорфенил)3,5-бис f(i-MeTOKCHэтокси )карбонил -1,4-дигидропиридин 2-(4-Хлорфенил)-аминокарбонилоксиметил-6-метил-4- (3-нитрофенил)-3-этоксикарбонил-5-изопропоксикарбоНШ1-1 ,4-дигидропиридин 2-к-Фениламинокарбонилоксиметил-6 .-метш1-4-(3-нитрофенил-3-этоксикарбонил-5-изопропоксикарбонш1-1 ,4-дигидропиридин
Нифедипин
Таблица 5
1 3 10
10
48 86 1,5 X 10 Свьше 200 х 10 3,6 х 10 2,8 X 10 3,3 X
СгНбООС ХуСООСзНз
I Ц
НзС М СН20-СОМН2 ,NOg
1 3 10
4
30
74
СН2СН200С 1,.СООСН2 СН2 пи
омпИ 11О
И.СзН, Н.СзНт
. CONH2 ,
1 3 10
14 50 90
21П6953 22
Соединени общей формулы 1 обпа- при лечении гипертонии, сердечной дают сосудорасшир ющей активностью, недостаточности, инфаркта миокарда, особенно вен, низкой токсичностью внутримозговых сосудистых заболеваи могут быть использованы в медицине ний, а также стенокардии.
Claims (2)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
- 2-ЗАМЕЩЕННЫХ ИЛИ НЕЗАМЕЩЕННЫХ АМИНОКАРБОНИЛОКСИАЛКИЛ- 1 , 4-ДИГИДРОПИРИДИНОВ общей
формулы юГ К|,ООС> ^^А-О-СОИШЦ I н где один из К| и R* - Ν,Ν-динизший алкиламино-низший алкил, N-низший алкил, N-фёнил-низший алкиламинонизший алкил, пиперидил-низший алкил, 4-низший апкилпиперазинил-низший алкил, морфолино-низший алкил, а другой - низший алкил, низший алкоксиниз шии алкил; Rg - низший алкил;Λ - низший алкилен;R4~ атом водорода, низшим алкил, фенил, замещенный одним атомом гало гена, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 3- или 5-галоген-низшнй алкоксикарбонил-2-замещенный или незамещенный аминокарбонилокси-низший алкил-1.4-дигицропиридин общей формулы gNOoCOORa и3 й А-О-СОУНТЦ Н где R, , , и А имеют указанные значе3 А- 2 ния, один из R и - галоген-низший алкил, а другой - низший алкил или низший алкокси-низший алкил, подвергают взаимодействию с амином общей формулы где каждый R? и R& - низший алкил, фенил-низший алкил или R5 и R вместе могут образовывать с атомом азота пиперазинил, морфолинил, пиперидил, и целевой продукт выделяют.as) SU (и) 1169531 —дигидропиридинов
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56060677A JPS57175166A (en) | 1981-04-23 | 1981-04-23 | Carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivative and its preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1169531A3 true SU1169531A3 (ru) | 1985-07-23 |
Family
ID=13149184
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU823425004A SU1097195A3 (ru) | 1981-04-23 | 1982-04-22 | Способ получени производных 2-аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридина |
| SU833585893A SU1169531A3 (ru) | 1981-04-23 | 1983-04-26 | Способ получени 2-замещенных или незамещенных аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридинов |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU823425004A SU1097195A3 (ru) | 1981-04-23 | 1982-04-22 | Способ получени производных 2-аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридина |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4404378A (ru) |
| EP (1) | EP0063747B1 (ru) |
| JP (1) | JPS57175166A (ru) |
| KR (1) | KR890001147B1 (ru) |
| AT (1) | ATE31297T1 (ru) |
| DE (1) | DE3277809D1 (ru) |
| HU (1) | HU186583B (ru) |
| SU (2) | SU1097195A3 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE50987T1 (de) * | 1982-05-10 | 1990-03-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung. |
| EP0100189B1 (en) * | 1982-07-22 | 1986-05-28 | Pfizer Limited | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| HU197881B (en) * | 1982-08-06 | 1989-06-28 | Banyu Pharma Co Ltd | Process for producing new carbamoyl-oxy-alkyl-carboxy-lic acid derivatives |
| JPS60120861A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
| GB8401288D0 (en) * | 1984-01-18 | 1984-02-22 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US4672068A (en) * | 1984-05-04 | 1987-06-09 | Fujirebio Kabushiki Kaisha | Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester |
| IT1201476B (it) * | 1985-10-04 | 1989-02-02 | Yason Srl | Derivato diidropiridinico,procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono |
| IT1197012B (it) * | 1986-07-29 | 1988-11-25 | Boehringer Biochemia Srl | 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1552911A (en) | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
| DE2658183A1 (de) | 1976-12-22 | 1978-07-06 | Bayer Ag | In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2844595A1 (de) | 1978-10-13 | 1980-04-30 | Bayer Ag | Acylaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1981
- 1981-04-23 JP JP56060677A patent/JPS57175166A/ja active Granted
-
1982
- 1982-04-06 US US06/366,137 patent/US4404378A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-04-14 EP EP82103144A patent/EP0063747B1/en not_active Expired
- 1982-04-14 AT AT82103144T patent/ATE31297T1/de active
- 1982-04-14 DE DE8282103144T patent/DE3277809D1/de not_active Expired
- 1982-04-20 HU HU821210A patent/HU186583B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-04-22 SU SU823425004A patent/SU1097195A3/ru active
- 1982-04-23 KR KR8201797A patent/KR890001147B1/ko not_active Expired
-
1983
- 1983-04-26 SU SU833585893A patent/SU1169531A3/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Бюлер К., Пирсон /Ц. Органические синтезы, ч. 1. М., 1973, с, 504-507. 2.Физер Л., Физер II. Реагенты дл органического синтеза, т. 2, -, М. , 1970, с. 410-412. 3.Патент US № 3485837,кл.260-250, опублик. 1970. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR830010074A (ko) | 1983-12-26 |
| JPH0128746B2 (ru) | 1989-06-05 |
| EP0063747A1 (en) | 1982-11-03 |
| DE3277809D1 (en) | 1988-01-21 |
| HU186583B (en) | 1985-08-28 |
| ATE31297T1 (de) | 1987-12-15 |
| SU1097195A3 (ru) | 1984-06-07 |
| US4404378A (en) | 1983-09-13 |
| EP0063747B1 (en) | 1987-12-09 |
| JPS57175166A (en) | 1982-10-28 |
| KR890001147B1 (ko) | 1989-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0258755B1 (en) | Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| KR100371297B1 (ko) | 치환된티아졸리딘디온유도체 | |
| JPH0542431B2 (ru) | ||
| RU1838299C (ru) | Способ получени производных пиперидина или их солей с кислотами | |
| CS241549B2 (en) | Method of 1,4-dihydropyridines production | |
| JPH0631224B2 (ja) | ジヒドロピリジンカルボキシアミド類 | |
| DE10237883A1 (de) | Substituierte Isoxazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie | |
| SU1097195A3 (ru) | Способ получени производных 2-аминокарбонилоксиалкил-1,4-дигидропиридина | |
| JPS5965089A (ja) | ジヒドロピラゾロ〔３，４−ｂ〕ピリジン誘導体およびその製造法 | |
| JPS61257983A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン及びこれを有効成分とする医薬組成物 | |
| JPH0688973B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JPS60228485A (ja) | テトラヒドロチエノピリジン類 | |
| EP0329357B1 (en) | Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents | |
| JPH03291277A (ja) | アミノピリミジン誘導体、その製造方法、該誘導体を含有する心臓血管疾病を治療するための医薬組成物および中間生成物 | |
| JPH0379359B2 (ru) | ||
| RU2155765C2 (ru) | Производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2 в форме смеси их изомеров | |
| JPH02169572A (ja) | ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩 | |
| EP0220917B1 (en) | 1,4-dihydropyridine pharmaceutical derivatives and their salts, and the preparation thereof | |
| JPH04225955A (ja) | 置換されたベンズヒドリル２−ヒドロキシプロピルピペラジン誘導体類 | |
| JPH0680041B2 (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| US5158963A (en) | 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| JPH01168683A (ja) | 新規な置換ニトロジヒドロピリジン、その製造法、及びその使用 | |
| JP2528899B2 (ja) | ３−アミノカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸エステル誘導体 | |
| EP0205511A1 (de) | Neue piperazinderivate | |
| EP0296830A2 (en) | Ergoline derivatives |