SU1170971A3 - Способ получени производных бензодиазепина или их сол нокислых солей - Google Patents
Способ получени производных бензодиазепина или их сол нокислых солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1170971A3 SU1170971A3 SU813366203A SU3366203A SU1170971A3 SU 1170971 A3 SU1170971 A3 SU 1170971A3 SU 813366203 A SU813366203 A SU 813366203A SU 3366203 A SU3366203 A SU 3366203A SU 1170971 A3 SU1170971 A3 SU 1170971A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- triazole
- benzodiazepine
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title claims 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 3
- -1 phenylsulphonyl Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- RTRKPFNNSCTWSJ-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-2h-triazol-4-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC=1C=NNN=1 RTRKPFNNSCTWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 abstract 1
- KYTREVLPRJOBEM-UHFFFAOYSA-N triazolo[4,5-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CN=NC2=C2C1=NN=N2 KYTREVLPRJOBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- OMWIVVBFLHFASJ-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 OMWIVVBFLHFASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical compound N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- IBRBMZRLVYKVRF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichloro-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl IBRBMZRLVYKVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWAZCLHZCFCGK-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C12=CC(Cl)=CC=C2[NH+](C)CCN=C1C1=CC=CC=C1 XBWAZCLHZCFCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Gnoco6 получени производных бензодиазепина общей формулы (I) R3 О К (b)N-R где R2 независимо друг от друО ) га водород, галоген, трифторметил; R3 R низший алкил, низший алкил. или их сол нокислых солей, заключающийс в том, что амин формулы (II) RV(ra со где R3 имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы III /Ш2 . . N-J-K/ Н где R, R2, R имеют указанные значени , в смеси инертных органических растворителей, таких как диметилсульфоксид и толуол, при 125с в инертной атмосфере.
Description
шивают в течение ночи в атмосфере а та. Темно-красньш раствор затем гас в смеси лед/вода/НС и фильтруют с получением оранжевого твердого вещества . Твердое вещество хроматогра фируют в колонке с силикатом ма.гни использу дихлорметан; очищенный пр дукт перекристаллизовывают из этилацетата-этанола с получением оранже вого кристаллического твердого вещества , т.пл. 159-160 С. П р и м е р 2. 6,7-Дихлор-2-метил- 10- С4-метш1-1 -пиперазинил -2,4-дигидро-1 ,2,3-триазол 4,,5 -бензодиазепин . 1О-Амино-6,7-дихлор-2-метил-2,4-дигидро-1 ,2,3-триазол 4,5-ЬЗ 1 5J-бензодиазепина гидрохлорид (0,84 г) добавл ют к смеси сухого д метилсульфоксида (5 мл), толуола (5 мл) и N-метилпиперазина (1 мл), которую продували азотом в течение 20 мин. Затем, перемешиваемый раствор нагревают при 125 С (масл на бан ) в атмосфере азота в течение 16 ч, охлаждают до комнатной темпер туры и добавл ют дистиллированную воду (10 мл), поддержива температу ру ниже . После перемешивани при 5С в течение получаса полученную суспензию отфильтровывают и сущат П1зи 70 С при пониженном давле нии, получа желто-коричневое твердое вещество, которое перекристалли зовывают из зтилацетата н-гексана с получением желтого кристаллического твердого вещества: т.пл. 217,5218 ,. 1О-Амино-6,7-дихлор-2-метил-2,4-дигидро-1 ,2,3-триазол 4,5-Ь1 1,5 }-бензодиазепина гидрохлорид. К суспензии 2-метил-4- 4,5-дихлор-2-нитроанилино -1 ,2,3-триазол-3-карбонитрила (1,1 г) в этаноле (10 мл) добавл ют безводный хлорид олова (II) (2,0 г) в концентрированной хлористоводородной кислоте (10 мл) и раствор нагревают с обрат ным холодильником в течение часа, охлаждают и результирующее твердое вещество отфильтровывают и сушат при и пониженном давлении с по лучением оранжевого кристаллическог твердого вещества, перекристаллизо- ванного из этанола, т.пл. 255°С. 2-Метил-4- 4,5-диxлcp-2-нитpoaни линoЗ-1 ,2,3-триазол-5-карбонитрил. К раствору 4-амино-2-метш1-1,2,3 ,-триазол-карбонитрила (1,7 г) в тетрагидрофуране (40 мл) в атмосфере азота добавл ют гидрид натри (1,0 г, 50%-на дисперси в масле) при комнатной температуре. Спуст 15 мин к смеси добавл ют 2,4,5-трихлорнитробензол (3,13 г), которую перемешивают в течение 6 ч в атмосфере азота. Затем темно-красный раствор гас т в смеси лед/вода/НСК и фильтруют с получением желто-оранжевого твердого вещества. Твердое вещество хроматографируют в колонке с силикатом магни , использу дихлорметан . Очищенный продукт перекристаллизовывгиот из этанол с получением оранжевого твердого вещества, т.пл. 148-150с. Аналогично, по сходной методике получают следующие соединени формулы (I): 7-хлор-2-метил-10- 4-метил-1-пиперазинил -2 ,4-дигидро-1,2,3-триазол 4, 5-Ь} l ,5 j-бензодиазепин, т.пл. 200-203°С (ацетони рил); 7-бром-2-метш1-10-(4-метил-1-пиперазинил )-2,4-дигидро-1,2,3-триазол 4, 5-Ь j 1,5 -бензодиазепин, т.пл. 183-184С (этилацетат/н-гексан ); 7-трифторметш1-2-метш1-10- 4-метил-1-пиперазинил -2 ,4-дигидро-1 ,2,3-триазол 4,5-Ь 1,5 -бензодиазепин , т.пл. 109-111°С (этилацетат/н-гексан ) -, 2-метил-1О- 4-метил-1-пиперазинил -2 ,4-дигидро-1,2,3-триазол 4,5-Ь l,5j-бензодиазепин,т.пл. 182 184 С (этилацетат/н-гексан)} 7-фтор-2-зтил-1О- 4-метил-1-пиперазинил J-1 , 4-дигидро- 1 ,2,3-триазол 4,,5J-бензодиазепин, т.пл. 178-180 С (этилацетат/н-гексан ); 7-ХЛОР-2-ЗТИЛ-10- 4-метил-1 -пиперазинил -2,4-дигидро-1,2,3-триазол 4,5-Ь 1,5 j-бензодиазепин, т.пл. 180-182 С (этилацетат/н-гексан ). По описанной методике получают следующие промежуточные соединени ормулы (II): 10-амино-7-хлор-2-метил-2,4-дигидро- 1 ,2,3-триазол 4,5-Ь l ,5 бензодиазепина гидрохлорид, .пл. , с разложением (этаол ) ;
10-амино-7-бром-2-метго1-2,4-дигидро-1 ,2,3-триазол 4,,5 -бензодиазепина гидрохлорид, т.пл. 287-291 С (этанол);
10-амино-7-трифторметил-2-метил-2 ,4-дигидро-1,2,3-триазол 4 5--Ь . fl,5 -бензодиазепина гидрохлорид, т.пл. (этанол) i
10-амино-2-метил-2,4-дигидро-1 ,2,3-триазол 4,5-bj t,5J-бензодиазепина гидрохлорид, т.пл. 270 С (этанол))
10-амино-2-этш1-7-фтор-2.4-дигидро-1 ,2,3-триазол 4,,5 -бензодиазепина гидрохлорид, т.пл. 270 С (этанол)i
10-амино-7-хлор-2-этил-2,4-дигидро-1 ,2,3-триазол 4,,5 -бензодиазепина гидрохлорид, т.пл. (зтанол).
Нижеследующие нитроанилин-нитрил ные промежуточные соединени выдел ют при получении указанных выше соединений:
2-метш1-4- 4-хлор-2-нитроанИлино -1 ,2,3-триазол-5-карбонитрил, т.пл. 166-168 € (этанол);
2-метил-4- 4-бром-2-нитроанилино J-1,2,3-триазол-5-карбонитрил, т.пл. 162-164 (этанол)j
2-метил-4- 4-трифторметил-2-нитроанилино -1 ,2,3-триазол-5-карбонитрил , т.пл. 116-117 с (этанол);
2-метил-4- 2-нитранш1Ино -1 2,3-триазол-5-карбонитрил , т.пл. 144145 С (этанол)v
2-этил-4 4-фтор-2-нитроанилино-1 ,2,3-триахол-карбонитрил, т.пл. 115-116 С (этанол);
2-ЭТИЛ-4- 4-хлор-2-нитроанилино -1 ,2,3-триазол-5-карбонитрил, т.пл. 130-132 С (этанол).
Пример 3. Таблетки, содержащие кажда 50 мг активного ингредиента имеют следующий состав.
Активный ингредиент50 Крахмал120 1Ъ1крокристаш1Ическа целлюлоза100 Поливинилпирролидин (10%-ный раствор в воде)13 Натрий-карбоксиметилкрахмал14 Стеарат магни 3 Всего . 300
Активньм ингредиент, крахмал и целлюлозу тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с результирую1цими порошками и пропускают через сито. Полученные таким путем гранулы сушат и вновь пропускают через сито. Затем к гранулам добавл ют натрий-карбоксиметилкрахмал и стеарат магни , после смешивани гранулы прессуют на таблетирующей магине с получением таблеток весом по 300 мг.
Пример 4. Капсулы, содержащие кажда по 100 мг препарата, имеют следующий состав, мг:
Активный ингредиент
100 98 2 200
Высушенный крахмал
Стеарат магни
Всего
Активный ингредиент, крахмал и стеарат магни пропускают через сито и используют дл заполнени твердых желатиновых капсул по 200 мг.
Пример 5. Свечи, содержаasfie кажда 100 мг активного ингредиента , имеют следующий состав, мг:
Активный ингредиент 100
Глицериды насьш енных
жирных кислот, до 2000
Активный ингредиент пропускают через сито и суспендируют в глицеридах нacьш eHныx жирных кислот,предварительно расплавленных с использованием минимального нагрева.Затем смесь выливают в форму дл приготовлени свечей номинальной емкостью 2 г и охлаждают их.
Как указывалось, соединени согласно изобретению характеризуютс активностью в отношении центральной нервной системы. Эта активность продемонстрирована на модельных подопытных животных с использованием отработанных методик. Например, при изучении поведени мышей обнаружено про вление соединени ми активности при дозировке 12,5-300 мг/кг, перорально . Кроме того, обнаружено, что соединени про вл ют активность в услови х теста на св зывание сиропопериодола , описанного Seeman et al. Nature, 261, 717-719 (1976), и характеризуютс , например, величиной lOje (концентраци соединени , необходима дл снижени св зывани спиропериодола на 50%, равной менее 4 мкмоль). Таким образом, соедо1нени вл ютс мощными агентами цент рального действи с нейролептическими , седативными или релаксантным анксиолоитичесними или антиэметическими свойствами. Эти свойства, сочетании с их высоким терапевтиче ким индексом, делают их полезными дл лечени состо ний страха слабо т жести и некоторых видов психических состо ний, таких как шизофрени и обострение маниакальных психозов. Соединени согласно изобретению эффективны в широком диапазоне дозировок , причем фактически предпис ваема дозировка зависит от таких факторов, как используемое конкрет ное соединение, состо ние наход ще гос на излечении, тип и размеры м копитающего, подверженного воздействию . Однако требуема дозировка обычно соответствует диапазону 0,5 50 мг/кг в сутки (например, при лечении взрослых людей могут испол зоватьс дозировки от 5 до 500 мг в сутки). Известное соединение имеющее структуру , значительно менее активно, чем предлагаемое соединение при испыта нии по спироперидольному (спипероново14у} тесту. Этот тест дает возможность установить силу взаимодействи химического соединени с передатчиками нейронов и таким образом обеспечивает оценку ЦНС-свой соединений и их потенциальную акти ность в качестве лекарств дл лечени центральной нервной системы (см. таблицу). Продолжение.таблицы Способ испытаний следующий. Получают замороженные образцы поперечно-полосатого тела теленка. Ткани гомогенизируют в 40 объемах охлажденного льдом буфера трис -НС (рН 7,7, 50 мМ) и центрифугируют при ускорении 50 000 в течение 10 мин при 4°С. Получающуюс плотную массу в виде таблетки промывают при гомогенизировании 40 объемами указанного буфера и снова центрифугируют в описанных услови х. Полученную таблетку гомогенизируют в 13 объемах 50 мМ буфера три с-НС содержащего 0,1% аскорбиновой кислоты (рН 7,7) и инкубируют полученную суспензию при 37 °С в течение 5 мин. Концентрацию Ъротеинов определ ют методом Лаури и хран т полученную ткань при - 50 °С в аликвотах по 2 мл в течение срока до трех мес цев. Дл испытани образцы тканей перевод т в три с -буфер (50 мМ , содержащего 100 мМ. хлористого натри и 0,1% аскорбиновой кислоты ,рН 7,7), содержащий 0,4 . спиперона, поставл емого Амершэм Интернейшл, +1 мкМ немеченного спиперона , с целью определени специфического места нейролептического св зывани при введении испытуемого соединени в различных концентраци х а также гомогената ткани, содержащего 0,4 мг протеина. После инкубировани при в течение 15 мин образцы быстро фильтруют через фильтры из стекловолокна и быстро промывают 2 порци ми по 5 мл охлажденного на льду буфера. Кружки фильтрованного материала помещают в кювету дл определени радиоактивности и опреде л ют величину радиоактивности. Спе .
9 117097110
цифическое нейролептическое св зы-св зывани от концентрации исслевание определ етс как разностьдуемого лекарственного средства, общего св зывани (в отсутствии немеченного спиперона) и неспецифи- Соединени приведенной общей форческого св зывани (св зывани ,мулы имеют ингибирующую концентракоторое достигаетс в присутствиицию IC-50, равную 11,00 мкМ,тогда немеченного спиперона). Концентра-как из приведенных результатов, ци испытываемого соединени , ко- полученных при испытании предлагаетора способна ингибировать 50%)0 мых соединений, видно, что указанспецифического св зывани , полу-ные соединени вл ютс значительчаетс из графика зависимости про-но более активными при испытани х цента ингибировани специфическогосогласно данному тесту.
,
Claims (2)
- Способ получения производных .бензодиазепина общей формулы (I)„к3фI№=С к.Ν-Κгде Я1 и Я2 - независимо друг от друга водород, галоген, трифторметил';К.3 - низший алкил,Я4 - низший алкил,или их солянокислых солей, заключающийся в том, что амин формулы (II)где Я3 имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы IIIгде Я’, Я2, Я4 имеют указанные значения, в смеси инертных органических растворителей, таких как диметилсульфоксид и толуол, при 125°С в инертной атмосфере.511 ш, 1170971>11 170971
- 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8039659 | 1980-12-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1170971A3 true SU1170971A3 (ru) | 1985-07-30 |
Family
ID=10517899
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU813366203A SU1170971A3 (ru) | 1980-12-11 | 1981-12-10 | Способ получени производных бензодиазепина или их сол нокислых солей |
| SU823519543A SU1169538A3 (ru) | 1980-12-11 | 1982-12-06 | Способ получени трициклических соединений |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU823519543A SU1169538A3 (ru) | 1980-12-11 | 1982-12-06 | Способ получени трициклических соединений |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4431589A (ru) |
| EP (1) | EP0054416B1 (ru) |
| JP (1) | JPS57122087A (ru) |
| KR (1) | KR880000045B1 (ru) |
| AR (1) | AR229600A1 (ru) |
| AT (1) | ATE9093T1 (ru) |
| AU (1) | AU550943B2 (ru) |
| BG (1) | BG36935A3 (ru) |
| CA (1) | CA1167839A (ru) |
| CS (1) | CS227025B2 (ru) |
| DD (1) | DD208153A5 (ru) |
| DE (1) | DE3165712D1 (ru) |
| DK (1) | DK155940C (ru) |
| EG (1) | EG15462A (ru) |
| ES (2) | ES507863A0 (ru) |
| FI (1) | FI71150C (ru) |
| GB (1) | GB2091246B (ru) |
| GR (1) | GR74710B (ru) |
| HU (1) | HU183733B (ru) |
| IE (1) | IE51770B1 (ru) |
| IL (1) | IL64489A0 (ru) |
| MX (1) | MX6710E (ru) |
| NZ (1) | NZ199186A (ru) |
| PH (1) | PH17295A (ru) |
| PL (2) | PL131762B1 (ru) |
| PT (1) | PT74104B (ru) |
| RO (1) | RO84100B (ru) |
| SU (2) | SU1170971A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA818586B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3134842A1 (de) * | 1981-09-03 | 1983-03-17 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue anilino-1,2,3-triazol-derivate, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| US4595535A (en) * | 1983-06-06 | 1986-06-17 | Ciba-Geigy Corporation | Diazacycloalkyl-1,2,4-triazolo[2,3-c][1,3]benzodiazepines useful as neuroleptic and/or antihistaminic agents |
| DE3331858A1 (de) * | 1983-09-03 | 1985-03-21 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue 11-piperazinyl-5h-imidazo(2,1-c)(1,4)benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte und erstere enthaltende arzneimittel |
| US4596799A (en) * | 1985-01-29 | 1986-06-24 | Ciba-Geigy Corporation | 9H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
| GB8819059D0 (en) * | 1988-08-11 | 1988-09-14 | Lilly Industries Ltd | Benzodiazepine compounds & their use as pharmaceuticals |
| EP1492794B1 (en) * | 2002-03-28 | 2007-12-12 | Eli Lilly And Company | Piperazine substituted aryl benzodiazepines and their use as dopamine receptor antagonists for the treatment of psychotic disorders |
| US8146310B2 (en) * | 2009-03-11 | 2012-04-03 | Keene Building Products Co., Inc. | Noise control flooring system |
| US8528286B2 (en) * | 2009-11-10 | 2013-09-10 | Keene Building Products Co., Inc. | Sound control mat |
| TWI641595B (zh) * | 2013-07-17 | 2018-11-21 | 日商大塚製藥股份有限公司 | 氰基三唑化合物類 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH468400A (de) * | 1965-12-23 | 1969-02-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Thieno(2,3-b)(1,5)benzothiazepin-4-on-Verbindungen |
| US3450694A (en) * | 1966-02-23 | 1969-06-17 | Abbott Lab | Substituted benzoxazepines and benzothiazepines |
| US3793325A (en) * | 1967-03-22 | 1974-02-19 | Sandoz Ag | 11-basically substituted dibenz(b,f)(1,4)thiazepine and dibenz(b,e)(1,4)diazepines |
| US3758479A (en) * | 1967-03-22 | 1973-09-11 | Sandoz Ag | Nitro and sulphamoyl substituted dibenzodiazepines |
| CH491956A (de) * | 1967-11-30 | 1970-06-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Thiazepinderivaten |
| US3987052A (en) * | 1969-03-17 | 1976-10-19 | The Upjohn Company | 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
| CA918659A (en) * | 1969-07-31 | 1973-01-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries | 11-(4-substituted-1-piperazinyl)-dibenzo (b,f) (1,4) thiazepines |
| GB1292410A (en) * | 1970-05-13 | 1972-10-11 | Yoshitomi Pharmaceutical | Thienobenzothiazepine derivatives |
| BE791902A (fr) * | 1971-11-26 | 1973-05-24 | Wander Ag Dr A | Nouveaux derives de la thieno (3,2-c) (1)benzazepine, leur preparation et leur application comme medicaments |
| US3962248A (en) * | 1972-04-04 | 1976-06-08 | Sandoz, Inc. | Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines |
| NL7403657A (ru) * | 1973-03-23 | 1974-09-25 | ||
| US4172831A (en) * | 1974-11-26 | 1979-10-30 | Lilly Industries Limited | Thieno-benzodiazepines |
| US4115568A (en) * | 1974-11-26 | 1978-09-19 | Lilly Industries Limited | Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines |
| US3951981A (en) * | 1975-02-24 | 1976-04-20 | American Cyanamid Company | Substituted benzodiazepines and method of use |
| US3953430A (en) * | 1975-02-24 | 1976-04-27 | American Cyanamid Company | Substituted benzodiazepin-10-ones and method of use |
| DE2707270A1 (de) * | 1977-02-19 | 1978-08-24 | Hoechst Ag | Pyrazolo-diazepine und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT7851496A0 (it) * | 1977-10-31 | 1978-10-13 | Sandoz Ag | Menti pirazinobenzossazepine loro preparazione e loro impiego quali medica |
| CH643263A5 (de) * | 1979-05-11 | 1984-05-30 | Sandoz Ag | Benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung. |
| CA1154762A (en) * | 1979-08-03 | 1983-10-04 | Georg Rainer | Substituted tetraazatricyclic compounds, a process for their preparation, their use and medicaments containing them |
| US4404137A (en) * | 1979-10-16 | 1983-09-13 | Lilly Industries Limited | Pyrazolo [3,4-b][1,5]benzodiazepine compounds |
-
1981
- 1981-12-03 US US06/327,143 patent/US4431589A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-12-04 FI FI813892A patent/FI71150C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-07 GR GR66709A patent/GR74710B/el unknown
- 1981-12-07 NZ NZ199186A patent/NZ199186A/en unknown
- 1981-12-07 PH PH26582A patent/PH17295A/en unknown
- 1981-12-08 EG EG719/81A patent/EG15462A/xx active
- 1981-12-08 MX MX819811U patent/MX6710E/es unknown
- 1981-12-08 IL IL64489A patent/IL64489A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 PT PT74104A patent/PT74104B/pt not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 IE IE2890/81A patent/IE51770B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-09 AR AR287727A patent/AR229600A1/es active
- 1981-12-09 DD DD81235588A patent/DD208153A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 AU AU78440/81A patent/AU550943B2/en not_active Ceased
- 1981-12-10 AT AT81305834T patent/ATE9093T1/de active
- 1981-12-10 HU HU813723A patent/HU183733B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 RO RO105960A patent/RO84100B/ro unknown
- 1981-12-10 BG BG054488A patent/BG36935A3/xx unknown
- 1981-12-10 SU SU813366203A patent/SU1170971A3/ru active
- 1981-12-10 PL PL1981234173A patent/PL131762B1/pl unknown
- 1981-12-10 PL PL1981238268A patent/PL136930B1/pl unknown
- 1981-12-10 CS CS819186A patent/CS227025B2/cs unknown
- 1981-12-10 ES ES507863A patent/ES507863A0/es active Granted
- 1981-12-10 CA CA000392008A patent/CA1167839A/en not_active Expired
- 1981-12-10 EP EP81305834A patent/EP0054416B1/en not_active Expired
- 1981-12-10 JP JP56199451A patent/JPS57122087A/ja active Granted
- 1981-12-10 DE DE8181305834T patent/DE3165712D1/de not_active Expired
- 1981-12-10 GB GB8137331A patent/GB2091246B/en not_active Expired
- 1981-12-10 DK DK548281A patent/DK155940C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-10 ZA ZA818586A patent/ZA818586B/xx unknown
- 1981-12-11 KR KR1019810004861A patent/KR880000045B1/ko not_active Expired
-
1982
- 1982-10-15 ES ES516582A patent/ES8401073A1/es not_active Expired
- 1982-12-06 SU SU823519543A patent/SU1169538A3/ru active
-
1983
- 1983-10-13 US US06/541,605 patent/US4492699A/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Патент GB 2063251, кл. G 07 D 487/04, оцублик. 1981. 2. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Хими , с. 502-505. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69533180T2 (de) | Steroidrezeptor-Modulator Verbindungen und Methoden | |
| KR100883003B1 (ko) | 알츠하이머병의 치료를 위한 글라이신 수송체1(ｇｌｙｔ-1) 억제제로서 바이- 및 트라이사이클릭 치환된페닐 메탄온 | |
| US7576087B2 (en) | Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| KR101663635B1 (ko) | 크로몬 유도체, 그 제조방법 및 그들의 치료 분야 | |
| AU7730298A (en) | 5H-thiazolo(3,2-a)pyrimidine derivatives | |
| JPH0412269B2 (ru) | ||
| EA009742B1 (ru) | Соединения бициклических пиразолила и имидазолила и их применение | |
| KR100277481B1 (ko) | 이사틴옥심 유도체 및 그를 이용한 치료방법 | |
| KR850000472B1 (ko) | 벤조디아제핀 화합물의 제조방법 | |
| EP0529452A2 (de) | 1,7-anellierte 2-(Piperazino-alkyl)indol-Derivate sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CZ2000320A3 (cs) | Deriváty 4-oxo-3,5dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-acetamidu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| US4791132A (en) | Phenyl, Pyrrolidin-2-yl substituted pyrroles having antipsychotic properties | |
| WO2005047252A1 (en) | Sulfonyltetrahydro-3h-benzo(e)indole-8-amine compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| DE69819166T2 (de) | 8-substituierte-9h-1,3-dioxolo/4,5-h//2,3/benzodiazepin derivate als ampa/kainate-rezeptor-hemmer | |
| US3760074A (en) | Pharmaceutical compositions containing a 5-phenyl-7-bromo-1h-1,5-benzodiazepine-2,4-(3h,5h)-dione | |
| KR20010112487A (ko) | 이미다조디아제핀 유도체 | |
| FI71150B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som neuroleptiska laekemedel anvaendbara 2,4-dihydro-1,2,3-triazolo/4,5-b//1,5/b-ensodiazepinderivat | |
| NO316693B1 (no) | Nye indanolforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem | |
| EP0394471A1 (en) | Thienocycloheptapyridazine compounds and medicinal uses thereof | |
| JPS61106577A (ja) | フロ−〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| EP1001956B1 (en) | 2,3-benzodiazepine derivatives | |
| US4957915A (en) | Benzodiazepine analogs | |
| US4647560A (en) | New benzodiazepines and their use | |
| JPH06211841A (ja) | β−カルボリン由来化合物、逆アゴニスト及びアンタゴニスト作用を有するベンゾジアゼピンレセプターリガンド及びそれを含有する薬剤 | |
| CA1087182A (en) | Substituted 1-piperazinyl-triazolo-thieno-1,4- diazepines |