DD208153A5

DD208153A5 - Verfahren zur herstellung von benzodiazepinderivaten

Info

Publication number: DD208153A5
Application number: DD81235588A
Authority: DD
Inventors: Jiban K Chakrabarti; Terrence M Hotten; David J Steggles
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1980-12-11
Filing date: 1981-12-09
Publication date: 1984-03-28
Also published as: IE812890L; ES507863A0; GB2091246B; DK155940C; RO84100A; US4492699A; ATE9093T1; ES8303415A1; AR229600A1; FI71150B; PT74104A; SU1169538A3; EG15462A; FI813892L; SU1170971A3; PH17295A; US4431589A; DK155940B; CA1167839A; PL136930B1

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Saeureadditionssalzen davon, worin R hoch 1, R hoch 2, R hoch 3 und R hoch 4 unabhaengig voneinander jeweils Wasserstoff, C tief 1-4-Alkyl, C tief 2-4-Alkenyl, Halogen, C tief 1-4-Halogenalkyl, Nitro, C tief 1-4-Alkoxy, C tief 1-4-Halogenalkoxy, C tief 1-4-Alkylthio oder Phenylsulfonyl;R tief 5 eine Gruppe der Formel II, worin R hoch 7 Wasserstoff oder C tief 1-6-Alkyl, R hoch 8 Wasserstoff oder C tief 1-4-Alkyl und n die Zahl 0 oder 1 darstellen ,mit der Massgabe, dass dann, wenn R hoch 7-Wasserstoff darstellt, n fuer die Zahl 0 steht;und R hoch 6, das an die 1-,2-oder 3-Position des Triazolringes gebunden ist, Wasserstoff, C tief 1-10-Alkyl, C tief 3-7-Cycloalkyl, C tief 3-7-Cycloalkyl-C tief 1-4-alkyl, Phenyl, Benzyl oder Acyl bedeuten, durch Umsetzung eines Amins der Formel R hoch5H mit einem in der 10-Position in geeigneter Weise substituierten Triazolobenzodiazepin-Zwischenprodukt oder durch Ringschluss des geeigneten Anilinotriazols. Die dabei erhaltenen Verbindungen sind pharmazeutisch aktiv und sie koennen insbesondere verwendet werden fuer die Behandlung von Stoerungen des Zentralnervensystems.

Description

7 Ί ζ C ο ι, ο *.* ,j o

Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen tricyclischen Verbindungen, insbesondere von neuen Triazolobenzodiazepinderivaten der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (i), und deren Verwendung als oder in Pharmazeutika, insbesondere für die Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems.

Charakteristik der bekannten Lösungen:

Es sind bereits verschiedene tricyclische Verbindungen mit pharmazeutischen Eigenschaften untersucht worden und dabei handelt es sich hauptsächlich um solche, die zwei Benzolkerne enthalten. Die bisher bekannten Verbindungen, die für die Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems geeignet sind, weisen jedoch eine unzureichende Aktivität auf.

Ziel der Erfindung:

Der vorliegenden Erfindung liegt daher das Ziel zugrunde, Verbindungen zu finden, die bessere pharmazeutische Eigenschaften, insbesondere eine höhere Aktivität für die Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems,aufweisen.

\-j ι'?»*ϊίΊ L

235588 8

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Es wurde nun gefunden, daß dieses Ziel erreicht werden kann mit einer neuen Gruppe von Verbindungen mit der folgenden Grundstruktur:

IQ, 1

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der nachstehend angegebenen Formel (I) oder eines Säureadditionssalzes davon, das gekennzeichnet ist dadurch, daß man

a) ein Amin der Formel R H mit einer Verbindung der nachstehend angegebenen Formel (II) umsetzt, woran sich gegebenenfalls eine Oxidation anschließt, oder

b) eine Verbindung der nachstehend angegebenen Formel (III) einer Ringschlußreoktiön unterwirft, woran sich gegebenenfalls eine Oxidation anschließt,

sowie die Verwendung der dabei erhaltenen Verbindungen als oder in Pharmazeutikö, insbesondere für die Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen haben die allgemeine Formel:

(I)

2 3 5 5 98 R

η Λ Οι Α

oder ein Söureadditionssalz davon, worin R , R , R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, C. .-Alkyl, C- .-Alkenyl,

Halogen, C. .-Halogenalkyl, Nitro, C₁ .-Alkoxy, C₁ .-Halogenalk-1-4 1-4 g 1-4

oxy, C. .-Alkylthio oder Phenylsulfonyl; R eine Gruppe der Formel

7 8

worin R Wasserstoff oder C₁ ,-Alkyl, R Wasserstoff oder C. .-Alkyl und η die Zahl O oder 1 darstellen, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R Wasserstoff bedeutet, η für die Zahl O steht; und R , das an die 1-, 2-oder 3-Position des Triazolringes gebunden ist, Wasserstoff, C. .--Alkyl, C_{a 7}-Cycloalkyl, C_{3 7}-Cycloalkyl-C. .-alkyl, Phenyl, Benzyl oder Acyl bedeuten.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der obigen Formel (i) wertvolle biologische Eigenschaften aufweisen und als oder in Pharmazeutika und insbesondere für die Verwendung von Störungen des Zentralnervensystems verwendet werden können.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (i) sind solche,

12 3 4

worin R , R , R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen oder C₁ .-Halogenalkyl, R Wasserstoff, C₁ ,-Alkyl, C~ ₇-

I '""T" -m 1 ""O 0"-/

Cycloalkyl oder C. --Cycloalkyl-C. .-alkyl, R Wasserstoff oder C, .-Alkyl, R Wasserstoff und η die Zahl O bedeuten, welche die Formel haben:

-⁴ - ο Ί £ C .ς

^ J υ

In der obigen allgemeinen Formel (l) steht der Ausdruck "C. .-Alkyl" für eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und dabei handelt es sich insbesondere z.B. um Methyl, Äthyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl. Eine bevorzugte Alkylgruppe ist C. ,-Alkyl.

Der hier verwendete Ausdruck "C₁ .-Halogenalkyl" steht für eine solche Alkylgruppe, die durch ein oder mehrere, vorzugsweise drei Halogenatome, substituiert ist und er steht insbesondere für Trifluormethyl»

Die hier verwendeten Ausdrücke "C. .-Alkoxy" und "C₁ .-Alkylthio" stehen für eine C. .-Alkylgruppe, die über ein Sauerstoff- oder

ι —^r

Schwefelatom an ein Ringatom gebunden ist, und der hier verwendete Ausdruck "C₁ .-Halogenalkoxy" steht für eine C. .-Alkoxygruppe, die durch ein oder mehrere, vorzugsweise drei Halogenatome, substituiert ist und er steht insbesondere für Trifluormethoxy. Der hier verwendete Ausdruck "C- .-Alkenyl" steht für Gruppen, wie z.B. Vinyl, Allyl und Butenyl. Der hier verwendete Ausdruck "C„ -,-Cycloalkyl" steht für einen gesättigten Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in dem Ring, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo-

2355 8 8 8

pentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, der in der Gruppe "C_ ₇~ Cycloalkyl-C. -alkyl" über eine Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen an den Ring gebunden sein kann. Der hier verwendete Ausdruck "gegebenenfalls substituiertes Phenyl" steht für eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, wie z.B. Halogen, C₁ .-Halogenalkyl, C₁ .-Alkyl, C₁ .-Alkoxy oder Nitro. Zu spezifischen Beispielen für solche Substituenten gehören Chlor, Trifluormethyl, Methyl und Methoxy. Der hier verwendete Ausdruck "Acyl" umfaßt eine Gruppe der Formel XCO-, worin X aliphatisch oder aromatisch ist und worin es sich dabei insbesondere um eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, handelt, Die R -Gruppe steht vorzugsweise für Wasserstoff oder C₁ .-Alkyl, wie z.B. Methyl oder Äthyl, und sie ist vorzugsweise an die 2-Position gebunden, η steht vorzugsweise auch für die Zahl 0.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist eine solche der allgemeinen Formel

2 3.

worin R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Halogen, R C. .-Alkyl und R C₁ .-Alkyl bedeuten. Vorzugsweise ist auch die R -Gruppe in der 2-Position an den Triazolring gebunden.

2 3 5 5 8 B

Wie oben angegeben, stellen die Verbindungen der Formel (i) sowohl in Form der freien Base als auch in Form der Säureadditionssalze wertvolle Produkte dar. Bei den Säureadditionssalzen handelt es sich vorzugsweise um die pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen Additionssalze mit geeigneten Säuren, z.B. um solche mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder um solche mit organischen Säuren, wie z.B. organischen Carbonsäuren, wie Glykolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Furmarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Milchsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie z.B. Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, 2-HydroxyäthansulfOnSaUTe₇ Toluol-p-sulfonsäure oder Naphthalin-2~sulfonsäure. Außer den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen umfaßt die Erfindung auch die übrigen Säureadditionssalze, wie z.B. diejenigen mit Picrinsäure oder Oxalsäure, da sie als Zwischenprodukte für die Reinigung der Verbindungen oder für die Herstellung von anderen, beispielsweise pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen oder für die Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung der Basen dienen können.

Das einen Gegenstand der Erfindung bildende Verfahren zur Herstellung einer Verbindung d.er Formel (l) oder eines Säureadditionssalzes davon besteht darin, daß man

a) eine Ver-bindung der Formel R H mit einer Verbindung der Formel umsetzt

2355G8

(ID

worin R an das geeignete Ringstickstoffatom gebunden ist und worin Q einen Rest darstellt, der zusammen mit dem Wasserstoffatom des

5 Amins R H abgespalten werden kann, woran sich gegebenenfalls dann, wenn η = 0 und R eine andere Bedeutung als diejenige von Wasserstoff hat, eine Oxidation anschließt, oder

b) daß man eine Verbindung der Formel

(III)

worin R an das geeignete Stickstoffatom gebunden ist, einer Ringschlußreaktion unterwirft, woran sich gegebenenfalls dann, wenn η = 0 und R eine andere Bedeutung als diejenige von Wasserstoff hat, eine Oxidation anschließt.

Bei den vorstehend beschriebenen Verfahren handelt es sich um solche eines generellen Typs, wie er in der Literatur bereits beschrieben worden ist (vgl. die Standardarbeiten in Bezug auf die Acylierung, Alkylierung, Oxidation und den Ringschluß), und geeignete Q-Reste und geeignete Reaktionsbedingungen können vom

2 3 5 5 8 8 B

Fachmann leicht ausgewählt werden.

Es sei beispielsweise darauf hingewiesen, daß bei der Umsetzung (a) der Rest Q sein kann eine Aminogruppe oder eine mono- oder dialkylsubstituierte Aminogruppe, wobei jeder Alkylsubstituent 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, eine Hydroxyl-, Thiol-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Methoxy- oder Methylthiogruppe, oder ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom. Vorzugsweise steht Q für Amino (NH2), Hydroxyl oder Thiol, wobei Amino besonders bevorzugt ist.

Wenn Q Amino bedeutet, können die Zwischenprodukte der Formel (II) auch in der Iminoform vorliegen:

und wenn Q für Hydroxyl oder Thiol steht, können die Zwischenprodukte der Formel (II) auch in Form ihrer Amide und Thioamide vorliegen:

oder

die Amidine der Formel (II) (q = NH«) können in Form eines Salzes, beispielsweise des Hydrochloride, vorliegen und sie können mit Aminen

5 der Formel R H, gegebenenfalls verdünnt mit einem Lösungsmittel, wie Anisol, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 100 bis 150C umgesetzt werden Alternativ kann das Amidin durch alkalische Hydrolyse in das entsprechende Imid der Formel (II) (Q = OH) überführt werden.

2 355 8 8 8

Wenn Q Hydroxyl bedeutet, kann die Umsetzung (a) in Gegenwart von Titantetrachlorid durchgeführt werden, das die Fähigkeit hat, mit

5 dem Amin der Formel R H unter Bildung eines Metallaminkomplexes zu reagieren. Es können auch andere Metallchloride, wie z.B. diejenigen von Zirkonium, Hafnium oder Vanadin, verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie z.B. eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, durchgeführt.

Alternativ kann die Umsetzung auch durchgeführt werden unter Verwen-

5 dung eines Überschusses des Amins der Formel R H, das dann als Säurebindemittel fungiert. Ein geeignetes organisches Lösungsmittel, wie z.B. Toluol oder Chlorbenzol, kann als Reaktionsmedium verwendet werden, obgleich gefunden wurde, daß die Verwendung von Anisol, mindestens als Colösungsmittel, im Hinblick auf seine Fähigkeit zur Bildung eines löslichen Komplexes mit TiCl. besonders vorteilhaft ist.

Gewünschtenfalls können erhöhte Temperaturen, wie z.B. bis zu 200 C, angewendet werden, um die Reaktion zu beschleunigen, und ein bevorzugter Temperaturbereich zur Durchführung der Reaktion liegt bei 80 bis 120°C.

Thioamide der Formel (II) (Q = $H), Iminothioäther, Iminoäther oder Iminohalogenide oder andere Derivate, die aktive Q-Reste, wie oben

.,„ . 5

angegeben, enthalten, sind reaktionsfähiger gegenüber dem Amin R H und können in der Regel damit umgesetzt werden, ohne daß es erforderlich ist, daß TiCl, vorhanden ist, wobei im übrigen die gleichen Bedingungen in Bezug auf Temperatur und Lösungsmittel angewendet werden.

-ίο- I J 3 O Ö ö

Bei der Reaktion (b) können die Verbindungen der Formel (ill) einem Ringschluß unterworfen werden, indem man beispielsweise die gleichen Bedingungen in Bezug auf Katalysator und Lösungsmittel anwendet, wie sie oben für die Reaktion (a) beschrieben worden sind, vorzugsweise wird die Ringschlußreaktion bei einer Temperatur von 150 bis 200 C durchgeführt. Die Verbindungen der Formel (III) können auch in situ ohne Isolierung hergestellt werden.

Wenn es sich bei der Verbindung der Formel (i) um eine solche handelt, in der entweder R oder R eine andere Bedeutung als die von Wasserstoff hat, ist es bevorzugt, daß solche Gruppen in den

Reaktanten, d.h. in dem Amin der Formel R H oder in den Verbindungen der Formel (ll) oder (ill), bereits vorhanden sind. Eine Verbindung, in der R oder R Wasserstoff bedeutet, kann aber auch weiter umgesetzt werden zur Herstellung von anderen erfindungsgemäßen Verbindungen.

Wenn beispielsweise R Wasserstoff bedeutet, kann die Verbindung unter Anwendung konventioneller Alkylierungs- oder Acylierungsverfahren mit R X umgesetzt werden, worin X eine abspaltbare Gruppe darstellt, unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels und einer geeigneten Base. Die Gruppe X kann ein geeignetes reaktionsfähiges Atom, wie z.B. Chlor, Brom oder Jod, oder eine reaktionsfähige Gruppe, wie z.B. Tosyl oder Mesyl, sein. In

entsprechender Weise kann dann, wenn R Wasserstoff bedeutet, die Verbindung in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit einem Reagens der Formel R X umgesetzt werden.

ο -3 ς c ρ ρ α

J^ S^ W· ,*,* .,f V.i¹ ,J

Wenn die nach der Reaktion (α) oder (b) hergestellte Verbindung eine solche ist, in der η die Zahl 0 bedeutet und R eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, kann sie oxidiert werden zur Herstellung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen, d.h. der entsprechenden Verbindung, in der η die Zahl 1 bedeutet. Zu geeigneten Oxidationsmitteln gehören beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure und die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Dichlormethan, bei einer Temperatur von -10 bis +10°C durchgeführt.

Die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel (i) können als solche isoliert werden oder sie können unter Anwendung konventioneller Verfahren in ihre entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden.

Die Amidine der Formel (II) (Q = NhL) können hergestellt werden durch Kondensieren eines Triazols der Formel

worin R an das geeignete Ringstickstoffatom gebunden ist, mit .einem o-Halogennitrobenzol der Formel

' r

2355 8 8

worin Z Halogen, vorzugsweise Fluor, Brom oder Chlor, bedeutet, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, n-Butyllithium in Tetrahydrofuran, Kaliumcarbonat in Dimethylsulfoxid oder mit einem Tetraalkylammoniumsalz in einem 2-Phasen-System, unter Bildung eines Nitronitrils der Formel

(IV)

das gleichzeitig reduziert und einer Ringschlußreaktion unterworfen werden kann unter Bildung des Amidins der Formel (il) unter Verwendung von beispielsweise Zinn(ll)chlorid und Chlorwasserstoff in wäßrigem Äthanol oder alternativ durch Reduktion mit Wasserstoff und Palladium/Kohle oder Ammoniumpolysulfid, woran sich eine säurekatalysierte Ringschlußreaktion anschließt.

In entsprechender Weise können die Amide der Formel (il) (Q = OH) hergestellt werden durch Kondensieren einer Triazolverbindung der Formel

worin R an ein geeignetes Ringstickstoffatom gebunden ist, mit einem o-Halogennitrobenzol, wie vorstehend angegeben, unter BiI-

-13 - ο 7 S ^c.:"^! P ο

dung eines NItroesters, der zu dem Aminoester der Formel

(V)

katalytisch reduziert werden kann unter Verwendung beispielsweise von Wasserstoff und Palladium/Kohle oder der chemisch reduziert werden kann unter Verwendung von beispielsweise Zinn(ll)chlorid und Chlorwasserstoff in wäßrigem Äthanol oder Ammoniumpolysulfid. Der Ringschluß eines Aminoesters der Formel (V), worin R eine C. .-Alkylgruppe darstellt, unter Verwendung von beispielsweise Natriummethylsulfinylmethanid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid, kann zu einem Amid der Formel (II) (Q = OH) führen. Alternativ können diese Amide hergestellt werden durch Ringschluß einer Aminosäure unter Verwendung von beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran. Diese Aminosäuren können beispielsweise aus den Estern der Formel (V) durch basische Hydrolyse unter Verwendung von beispielsweise Natriumhydroxid in Äthanol hergestellt werden.

Die in den vorstehend beschriebenen Verfahren verwendeten Triazol-Ausgangsmaterj.alie.ri stellen entweder bekannte Verbindungen dar (vgl. z.B. Chem. & Ind. (1970) 92, J. Am. Chem. Soc. (1956) 78, 5832, J. Chem. Soc. (C) (1968) 2076, J. Chem. Soc. Perkin 1 (1972) 461, J. Chem. Soc. Perkin 1 (1973) 1634, J. Chem. Soc. (C) (1968) 344, J. Am, Chem. Soc. (1957) 79, 490, J. Appl. Chem. (1957) 7, 109,

-η- ? 3 s κ p: μ Q

J. Chem. Soc. (C) (1909) 152, J. Chem. Soc. (C) 1969, 2379) oder sie können unter Anwendung konventioneller Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden. Die o-Halogennitrobenzol-Zwischenprodukte sind entweder im Handel erhältlich oder sie können aus im Handel erhältlichen Substanzen auf einfache Weise hergestellt werden.

Thioamide der Formel (il) (Q = SH) können hergestellt werden durch Behandeln einer Lösung des entsprechenden Amids in einem wasserfreien basischen Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, mit Phosphorpentasulfid. In entsprechender Weise können die Amide in Iminothioäther, Iminoäther oder Iminohalogenide oder in andere Derivate, die reaktionsfähige Q-Reste enthalten, überführt werden durch Behandlung mit konventionellen Reagentien, wie z.B. Phosphorpentachlorid im Falle eines Iminochlorids.

Die Verbindungen der Formel (II) sind neu und die vorliegende Erfindung umfaßt auch diejenigen, in denen Q Hydroxyl, Thiol oder Amino bedeutet. Die Erfindung umfaßt insbesondere auch die Salze der Verbindungen, in denen Q Amino bedeutet, beispielsweise solche, die von anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, abgeleitet sind.

In der Reaktion (b) können die Verbindungen der Formel (III) in situ ohne Isolierung hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit einem Amin der Formel R H, beispielsweise durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 30 und 120 C, vorzugsweise 100 C, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Anisol, und unter Verwendung von TiCl. als Katalysator oder unter

235583 8

Anwendung konventioneller Verfahren aus Verbindungen der Formel (V), woran sich eine Ringschlußreaktion anschließt, unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Das nachfolgend angegebene Reaktionsschema erläutert die Herstellung von repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen an Hand eines Syntheseweges zur Herstellung eines 10-(4-Alkyl-1~piperazinyl)· 2,4-dihydro-l,2,3-triazolo[4,5-b][1,5]benzodiazepins:

HaH/THF

'Di

SnCl₂/HCl KtOH

Toluol ../DMSO

2 355 8 8 8

Wie oben angegeben, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wertvolle Aktivität bzw. Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem auf. Diese Aktivität wurde bei Versuchstieren unter Anwendung anerkannter Verfahren nachgewiesen. Bei Verhaltensstudien mit Mäusen wurde beispielsweise festgestellt, daß die Verbindungen zu einer Abnahme der Aktivität in einer Dosis innerhalb des Bereiches von 12,5 bis 200 mg/kg p.o. führen. Außerdem wurden Verbindungen gefunden, die bei dem von P. Seeman et al in "Nature" 261, 717-719 (1976), beschriebenen Spiroperidol-Bindungstest aktiv sind und beispielsweise einen IC_f._.-Wert (der für die Konzentration der Verbindung steht, die zur Schwächung der Bindung von Spiroperidol um 50 % erforderlich ist) von weniger als 2 μΜ aufweist. Die Verbindungen weisen somit eine starke zentrale Wirkung mit neuroleptischen, sedativen oder relaxierenden, anxiolytischen oder antiemetischen Eigenschaften auf. Diese Eigenschaften, kombiniert mit ihrem hohen therapeutischen Index, machen sie brauchbar für die Behandlung von milden Angstzuständen und bestimmten Arten von psychotischen Zuständen, wie z.B. der Schizophrenie und der akuten Manie.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind über einen breiten Dosierungsbereich wirksam, wobei die jeweils verabreichte Dosis von verschiedenen Faktoren, wie z.B* der jeweils verwendeten Verbindung, dem behandelten Zustand und dem Typ und der Größe des behandelten Säugetieres, abhängt. Die erforderliche Dosis liegt jedoch normalerweise-innerhalb des Bereiches von 0,5 bis 50 mg/kg/Tag; so können beispielsweise zur Behandlung von erwachsenen Menschen Dosen von 5 bis 500 mg pro Tag angewendet werden.

2 355S8 8

Die erfindungsgemößen Verbindungen werden normalerweise oral oder durch Injektion verabreicht und zu diesem Zweck werden die Verbindungen in der Regel in Form eines pharmazeutischen Mittels verwendet. Diese pharmazeutischen Mittel werden in einer auf dem pharmazeutischen Gebiet an sich bekannten Weise hergestellt und sie enthalten mindestens eine aktive Verbindung.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch ein pharmazeutisches Mittel bzw. eine pharmazeutische Zubereitung, das bzw. die als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) eine Verbindung der Formel (i) oder ein Säureadditionssalz davon, assoziiert mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, enthält. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel bzw. Zubereitungen wird der aktive Bestandteil (Wirkstoff) in der Regel mit einem Träger gemischt oder durch einen Träger verdünnt oder innerhalb eines Trägers eingeschlossen, der die Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters haben kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann es sich dabei um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Vekiculum, Excipient oder Medium für den aktiven Bestandteil (Wirkstoff) dient. Einige Beispiele für geeignete Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Talk, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die erfindungsgemäßen Mittel bzw. Zubereitungen können gewünschtenfalls so formuliert werden, daß sie nach der Verabreichung an den Patienten den aktiven Bestandteil (Wirkstoff) schnell, anhaltend oder verzögert freisetzen.

Je nach Art der Verabreichung können die obengenannten Mittel bzv/.

Γ Γ

-is. 2 3bb8 8

Zubereitungen als Tabletten, Kapseln oder Suspensionen für die orale Verwendung und als Injektionslösungen für die parenterale Verwendung oder als Suppositorien formuliert werden. Vorzugsweise werden die Mittel bzw. Zubereitungen in einer Dosierungseinheitsform formuliert, in der jede Dosis 1 bis 200 mg, vorzugsweise 5 bis 100 mg, des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) enthält.

Die Erfindung wird in den folgenden Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Ausführungsbeispiele:

Beispiel 1

7-Fluor-2~methyl-10-[4-methyl~1-piperazinyl]-2,4-dihydro-I ,2,3-

triazoloJ4,5-b][1 _f 5]benzodiazepin

2,68 g 10-Amino-7-fluor-2-methyl-2,4-dihydro~1,2,3-triazolo[4,5-b][l,5]benzodiazepinhydrochlorid wurden zu einer Mischung von 10 ml trockenem Dimethylsulfoxid, 10 ml Toluol und 3,3 ml trockenem N-Methylpiperazin, die 20 Minuten lang mit Stickstoff entgast worden war, zugegeben. Die gerührte Lösung wurde dann 5 Stunden lang unter Stickstoff auf 125 C erhitzt ("ölbad), auf Raumtemperatur abgekühlt und es wurden 33,3 ml destilliertes Wasser zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 25 C gehalten wurde. Nach l/2-stündigem Rühren bei 5 C wurde die erhaltene Suspension abfiltriert und bei 70 C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei ein gelber kristalliner.Feststoff zurückblieb, der aus Äthylacetat/n-Hexan

kristallisiert wurde, F. 195 bis 197 C.

ο Ί c α ο ο

- 19 - tJJ J Q ϋ O

lO-Amino-7-fluor-2-methyl-2,4-dihydro-1,2,3-triazolo-[4,5-b][1,5]-

benzodiazepinhydrochlorid .

Zu einer Aufschlämmung von 2,62 g 5-Cyano-2-methyl-4-[4-fluor-2-nitro-anilino]-1,2,3-triazol in 25 ml Äthanol wurden 5,7 g wasserfreies Zinn(ll)chlorid in 25 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Lösung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und der dabei erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, wobei man einen blaßgelben kristallinen Feststoff erhielt, F. 275°C.

2-Methyl-4-C4-fluor-2-nitroanilino]-1,2,3-triazol-5-carbonitril Zu einer Lösung von 1,7 g 4-Amino-2-methyl-l,2,3-triazol-5-carbonitril in 35 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff wurden 1,0 g Natriumhydrid (50 $ige Dispersion in t5l) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 15 Minuten wurden 2,22 g 2,5-Difluornitrobenzol zu der Mischung zugegeben, die über Nacht unter Stickstoff gerührt wurde. Die tiefrote Lösung wurde dann in Eis/Wasser/HCl schnell abgekühlt und filtriert, wobei man einen orangefarbenen Feststoff erhielt. Der Feststoff wurde unter Verwendung von Dichlormethan an einer Magnesiumsilicatkolonne chromatographiert; das gereinigte Produkt wurde aus Äthylacetat/Xthanol umkristallisiert, wobei man einen organgefarbenen kristallinen Feststoff erhielt, F. 159 bis 160 C.

Beispiel 2 6,7-Dichlor^2wnethyl-10-[4-methyl-l-piperazinyl]-2,4-dihydro-l,2,3~

triazolo[4,5-b][1,5]benzodiazepin

0,84 g 10-Amino-o,7-dichlor-2-methyl-2,4-dihydro-1,2,3-triazolo[4,5-b][1,5]benzodiazepinhydrochlorid wurden zu einer Mischung von 10 ml trockenem Dimethylsulfoxid, 5 ml Toluol und 1 ml N-Methylpiperazin,

-20. 235588 3

die 20 Minuten lang mit Stickstoff gespült worden war, zugegeben. Die gerührte Lösung wurde dann 16 Stunden lang unter Stickstoff auf 125 C erhitzt ('ölbad), auf Raumtemperatur abgekühlt und es wurden 10 ml destilliertes Wasser zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 25 C gehalten wurde. Nach l/2-stündigem Rühren bei 5 C wurde die erhaltene Suspension abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 70 C getrocknet, wobei ein gelbbrauner Feststoff zurückblieb, der aus Äthylacetat/n-Hexan umkristallisiert wurde, wobei man einen gelben kristallinen Feststoff erhielt, F. 217,5 bis 218,5°C.

10-Amino-6,7-dichlor-2-methyl-2,4-dihydro-1,2,3-triazolo-[4,5-b]~

[ 1j 5]benzodiazepiηhydr ochlorid

Zu einer Aufschlämmung von 1,1 g 2-Methyl-4-[4,5-dichlor-2-nitroanilino]-l,2,3-triazol-5-carbonitril in 100 ml Äthanol wurden 2,0 g wasserfreies Zinn(ll)chlorid in 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugegeben und dann wurde die Lösung 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und der dabei erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 70 C getrocknet, wobei man einen organgefarbenen kristallinen Feststoff erhielt, der aus Äthanol umkristallisiert wurde, F.> 255 C.

2-Methyl-4-[4,5-dichlor-2-nitroanilino]-l,2,3-triazol-5-carbonitril Zu einer Lösung von 1,7 g 4-Amino-2-methyl-1,2,3-triazol-5-carbonitril in.. 40..ml-Tetrahydrofuran unter Stickstoff wurden 1,0 g Natriumhydrid (50 %ige Dispersion in 'öl) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 15 Minuten wurden 3,13 g 2,4,5-Trichlornitrobenzol zu der Mischung zugegeben, die 6 Stunden lang unter Stickstoff gerührt wurde. Die tiefrote Lösung wurde dann in Eis/Wasser/HCl schnell

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abgekühlt und filtriert, wobei man einen gelb-orangen Feststoff erhielt. Der Feststoff wurde unter Verwendung von Dichlormet haη an einer Magnesiumsilicatkolonne chromatographiert. Das gereinigte Produkt wurde ausÄthanol umkristallisiert, wobei man einen orangefarbenen kristallinen Feststoff erhielt, F. 148 - 150 C.

Die nachstehend angegebenen Verbindungen der Formel (i) wurden nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt:

7-Chlor-2-methyl-10-[4-methyl-piperazinyl]-2,4-dihydro-l,2,3-triazolo[4,5-b][1,53benzodiazepin, F. 200 - 203°C (Acetonitril). 7-Brom-2-methyl-10-[4~methyl-l-piperazinyl]-2,4-dihydro-1,2_f3-triazol[4_f5.-b]r.1,5:]benzodiazepin, F. 183 - 184°C, (Äthylacetat/n-Hexan).

7-Trifluormethyl-2-methyl·-10[4-methyl-piperazinyl3-2,4-dihydro- ^,2,3-triazol[4,5-b:![1_/5:lbenzodiazepin. F. 109 - 111°C (Äthylacetat/n-Hexan)«

2-Methyl-10-[4-methyl-l-piperazinyl]-2,4-dihydr0-1,2,3-triazol-[4,5-b][l,5]benzodiazepin, F. 182 - 184°C (Äthylacetat/n-Hexan). 7-Fluor-2-äthyl-10-[4-methy1-1-piperazinyl]-2,4-dihydro-l,2,3-triazol-C4_/5-b][1,5]benzodiazepin, F. 178 - 180°C (Äthylacetat/n-Hexan). 7-Chlor-2-äthyl-10-[4-methyl-l-piperazinyl]-2,4-dihydro-l,2,3-triazol[4,5-b][1,5]benzodiazepin, F. 180 - 182°C (Äthylacetat/-rvHexan).

Die nachstehend angegebenen Zwischenprodukte der Formel (II) wurden nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt:

~ 22 -

235588 S

10-Amino-7-chlor-2-methyl-2,4-dihydro-1_#2_/3-triazol-C4_#5-b][1_#5]-benzodiazepinhydrochlorid, F.>300 C (Zers.) (Äthanol). 10-Amino-7-brom-2-methyl-2_/4-dihydro-1,2,3-tria2ol-[4,5-b][1,5]-benzodiazepinhydrochlorid, F. 287 - 291 C (Äthanol). 10-Amino~7-trifluormethyl-2-methyl-2,4-dihydro-l_/2,3-triazol--[4_/5-b][l ,5]benzodiazepinhydrochlorid, F.>275 C (Äthanol). 10-Amino-2-methyl-2_l4-dihydro-l,2_l3-tria2olC4_/5-b]C1_#5]benzodiazepinhydrochlorid, F. >270 C (Äthanol).

10-Amino-2~äthyl-7-fluor--2,4-dihydro-1_/2_/3-triazol-[4_/5-b][1_/5]-benzodiazepinhydrochlorid, F. 270 C (Äthanol).

10-Araino-7-chlor-2-äthyl-2_/4-dihydro-l_#2_#3-triazol-[4_/5-b]Ci_/5]-benzodiazepinhydrochlorid, F. 270 C (Äthanol).

Die nachstehend angegebenen Nitroanilinonitril-Zwischenprodukte wurden bei der Herstellung der obigen Verbindungen isoliert:

2-Methyl-4~[4-chlor-2-nitroanilino]-1^,S-triazol-ö-carbonitril,

F. 166 - 168°C (Äthanol)

2-Methyl-4-[4~brom-2-nitroanilino]--l ,2,3-triazol-5-carbonitril,

F. 162 - 164⁰C (Äthanol)

2-Methyl-4-[4-trif luormethyl-2-nitroanilino]-l ,2,3-^10201-5-carbonitril. F. 116 - 117°C (Äthanol)

2-Methyl-4-[2-nitroanilino]-l ^,S-triazol-S-carbonitril, F.

144 _ I45°c (Äthanol)

2-Äthyl~4-[4™fluor-2-nitroanilino]-1^,S-triazol-ö-carbonitril,

F. 115 - 116°C (Äthanol)

2-Äthyl-4-[4-chlor-2-nitroanilino]-l ,2, S-triazol-S-carbonitril,

F. 130 - 132°C (Äthanol).

- 23 - O 1 k k O O

	50	mg
1	20	mg
1	00	mg
	13	mg
	14	mg
	3	mg

Beispiel 3

Tabletten, die jeweils 50 mg des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) enthielten, wurden wie folgt hergestellt:

aktiver Bestandteil (Wirkstoff) Stärke

mikrokristalline Cellulose Polyvinylpyrrolidon

(als 10 foige Lösung in Wasser) Natriumcarboxymethylstärke Magnesiumstearat

insgesamt 300 mg

Der aktive Bestandteil (Wirkstoff), die Stärke und die Cellulose wurden gründlich miteinander gemischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wurde mit den dabei erhaltenen Pulvern gemischt und durch ein Sieb passiert. Die auf diese Weise gebildeten Körnchen wurden getrocknet und erneut durch ein Sieb passiert. Die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat wurden dann zu den Körnchen zugegeben, die nach dem Mischen auf einer Tablettenherstellungsvorrichtung gepreßt wurden zur Herstellung von Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 300 mg.

Beispiel 4 ~ "

Kapseln, die jeweils 100 mg Arzneimittel enthielten, wurden wie folgt hergestellt:

2355 8 3 8

aktiver Bestandteil (Wirkstoff) 100 mg

getrocknete Stärke 98 mg

Magnesiumstearat 2 mg

insgesamt 200 mg

Der aktive Bestandteil (Wirkstoff), die Stärke und das Magnesiumstearat wurden durch ein Sieb passiert und in 200 mg-Mengen in harte Gelatinekapseln eingefüllt.

Beispiel 5

Suppositorien, die jeweils 100 mg des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) enthielten, wurden wie folgt hergestellt:

aktiver Bestandteil (Wirkstoff) 100 mg

gesättigte Fettsäureglyceride ' ad 2000 mg

Der aktive Bestandteil (Wirkstoff) wurde durch ein Sieb passiert und in den vorher unter Anwendung der erforderlichen Minimalmenge Wärme geschmolzenen gesättigten Fettsäureglyceridensuspendiert. Die Mischung wurde dann in eine Suppositorienform mit einer nominellen Kapazität von 2 g gegossen und abkühlen gelassen.

Beispiel6

Suspensionen, die jeweils 50 mg Arzneimittel pro 5 ml-Dosis enthielten, wurden wie folgt hergestellt:

- 25 - / i ^i

aktiver Bestandteil (Wirkstoff) 50 mg

Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg

Saccharose 1,25 g

p-Hydroxybenzoate 0,5 mg

Aromastoffe ausreichende Menge

Farbe

gereinigtes Wasser ad 5 ml

Das Arzneimittel wurde durch ein Sieb passiert und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Zucker (gelöst in Wasser) gemischt zur Herstellung einer glatten Paste. Die p-Hydroxybenzoate, der Aromastoff und die Farbe wurden in einem Teil des Wassers gelöst und unter Rühren zugegeben. Dann wurde genügend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erzielen.

Claims

2 3 5 5 8 3 8

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel '

(D

12 3 4

oder eines Säureadditionssalzes davon, worin R , R , R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, C₁ ^-Alkyl, C₀ .-Alkenyl, Halogen, C. .-Halogenalkyl, Nitro, C. ,-Alkoxy, C. .-Halogenalkoxy, C₁ .-Alkylthio oder Phenylsulfonyl; R eine Gruppe der Formel

7 8

worin R Wasserstoff oder C₁ ,-Alkyl, R Wasserstoff oder C₁ .-Alkyl und η die Zahl 0 oder 1 darstellen, mit der Maßgabe, OaB dann, wenn R Wasserstoff darstellt, η für die Zahl 0 steht; und R., das an die 1-, 2- odef 3-Position des Triazolringes gebunden ist, Wasserstoff, C₁ . -Alkyl, C₀ ^-Cycloalkyl, C₀ -.-

I — IU ο—/ ο—/

Cycloalkyl-C. ..-alkyl, Phenyl, Benzyl oder Acyl bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß

α) ein Amin der Formel R H mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

-27. 235588 S

(π)

worin R an das geeignete Ringstickstoffatom gebunden ist und Q einen Rest darstellt, der mit dem Wasserstoffatom des Amins

R H abgespalten werden kann, umgesetzt wird, woran sich gegebenenfalls donn_# wenn η = 0 und R eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, eine Oxidation anschließt; oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R an das geeignete Ringstickstoffatom gebunden ist, einer Ringschlußreaktion unterworfen wird, woran sich gegebenenfalls dann_/ wenn η = 0 und R eine von Wasi
tung hat, eine Oxidation anschließt.

dann, wenn η = 0 und R eine von Wasserstoff verschiedene Bedeu-
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Punkt 1,

5
gekennzeichnet dadurch, daß ein Amin der Formel.R H mit einer

Verbindung der allgemeinen Formel

(H)

worin R an das geeignete Ringstickstoffatom gebunden ist und Q

5 einen Rest darstellt, der mit dem Wasserstoffatom des Amins R abgespalten werden kann, umgesetzt wird, woran sich gegebenenfalls dann, wenn η = 0 und R eine von Was!
tung hat, eine Oxidation anschließt.

dann, wenn η = 0 und R eine von Wasserstoff verschiedene Bedeu-
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (l), worin R , R , R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen oder C₁ .-Halogenalkyl, R Wasserstoff, C. ,-Alkyl, C .^Cycloalkyl oder C_ ₇-Cycloalkyl-

-j I — 6 vJ—/ η Ο—/

C₁ .-alkyl, R Wasserstoff oder C₁ .-Alkyl, R Wasserstoff und η die Zahl 0 bedeuten.
4. Verfahren nach Punkt 3 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (l), worin R Wasserstoff oder C- .-Alkyl bedeutet.
5. Verfahren nach Punkt 4 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R und R Wasserstoff, R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Halogen, R C. .-Alkyl und

7 6

R C₁ .-Alkyl bedeuten, wobei die Gruppe R in der 2-Position an den Triazolring gebunden ist.