SU1189342A3 - Способ получени производных 1,5-бензтиазепина - Google Patents

Abstract

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,5-БЕНЗТИАЗЕПИНА формулы I о Л S-4 V VOCOR R - фенил, замещенный низшим где Аг алкокси; R - низший алкил, R и R каждый - низший алкил, Y - низший алкилен, отличающийс  тем, что, соль щелочного или щелочноземельного металла или аддитивную соль с производным пиридина или третичного амина рацемической или оптически активной 2-окси-3-

Description

2. Способ по п. 1,отличающий с   тем, что соль кислоты формулы II используют в оптически активной трео-форме.

3. Способ по п.2, отличающийс  тем, что в качестве оптически активной трео-формы соли кислоты формулы II используют ее -трео-изомер.

Изобретение относитс  к способу получени  новых биологически активных химических соединений, а именно к способу получени  новых проиэвод-. ных 1,5-бензтиазепина,обладающих коронарорасшир ющей активностью. Цель изобретени - получение новых производных р да 1,5-бензтиазепина , обладающих улучшенной коронар о расшир ющей активностью при меньшей токсичности. Пример 1, 1.1. Получение 2-окси-3- (2 -аминрфенилтио)-3-( оксифе,нил) пропионовой кислоты (соединение II в трео-форме). 2-Аминотио фенол (14,38 г) и метил-3-(4-метоксифенил )-глицидат (20,80 г) подвергают растворению в толуоле (100 мл) и полученный таким образом раствор подвергают дефлегмированию в атмосфере газообразного азота в течение 6 ч. Полученную реакционную смесь подвергают концентрированию и к ней производ т добавление этанола при нагревании. После охлаждени  смеси выпавшие в осадок кристаллы отдел ют путем фильтрации и перекристаллизовывают из этанола с получением в результате трео-2-окси-З- (2 -аминофенилти6 )-3-(4 -метоксифенил)пропионата (27,31 г; 82% от теоретического выхода), т.пл. 92-93 С. , Полученный продукт (16,65 г) добавл ют К 5%-ному.водному раствору . гидроокиси натри  (80 мл), и полученную смесь подвергают перемешиванию в течение 30 мин при 50 С. После охлаждени  до комнатной температуры реакционную смесь подвергают нейтрализации хлористоводородной кислотой. Выпавшие в осадок кристаллы -отдел ют фильтрацией, промывают водой и сушат с получением в результате рацемической смеси соединени  (II) в виде тре формы (15,63 г; 98% от теоретйческот го выхода), т.пл. 169--172 С. 1.2. Оптическое разделение соединени  (II). Рацемическую смесь соединени  (II) в виде трео-формы (6,38 г), полученную в примере 1.1 и d-альфа-фенилэтиламин (2,58 г) подвергают растворению в воде (100 мл) при нагревании, полученную смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 5 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отдел ют путем фильтрации и перекристаллизовывают из воды (60 мл) с получением в результате оптически чистой соли d-изомера трео-соединени  (II) с d-альфа-фенилэтиламином (3,95 г); т.пл. 157158C;Wj23 -f376(c 0,511, этанол ) . .. -Указанна  процедура была повторена за исключением того, что растворители были использованы вместо воды. Полученные результаты представлены в табл. 1. Полученный подвергают растворению в воде (180 мл) при нагревании и затем добавл ют к этой смеси 1 н. хлористоводородную кислоту (8,9 мл) и эту смесь охлаждают . Выпавшие в осадок кристаллы отдел ют фильтрацией, промывают водой и сушат с получением оптически чистого d-изомера трео-соединени  (II) (2,68 г, 84% от теоретического выхода), .т.пл. 138-139 С; о 2 +34б(с 0,355, этанол). К маточному раствору, полученному после отделение соли d-изомера соединени  (II) и d-альфа-фенилэтиламина , добавл ют 1 н. хлористоводородную кислоту (8,5 мл) и всыпавшие в осадок кристаллы отдел ют путем фильтрации, промывают водой и сушат с получением в результате f-изомера трео-соединени  (II) (2,40 r),oij -30б(с 0,360; этанол), характе3 ризуемого оптической чистотой, равной 88,7%, как Р-изомер соединени  (II). ... 1.3.Получение оптически активно го 2-(4 -метоксифенил)-3-ацетокси-2 ,Зтдигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н -она, соединение III. .Tpeo-d-2-oкcи-3-(2 -аминофенилтио )-3-(4 -метоксифенил)-пропионовую кислоту, соединение (II),(3,19 г подвергают растворению-в N N-диметилформамиде (5 мл) и далее к этой смеси добавл ют пиридин (0,80 мл). Полученную смесь подвергают перемеш ванию при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее добавл ют по .капл м к этой смеси уксусный ангидРИД (2,04 г), и реакционную смесь н прерывно перемешивают в течение 1ч. Полученную реакционную смесь затем добавл ют к лед ной воде (200 мл) и выпавшие в осадок кристаллы отдел ют путем фильтрации, промывают водой и сушат с получением в резуль тате d-цис-соединени  (III) (2,80 г 81,6% от теоретического выхода), т. пл. 150.-152°С. Эти продукты подвергают тонкослойному хроматографированию на силикагеле (в качестве про вител  используют смесь, состо  щую из бензола и этилацетата в собт ношении 4:1) с получением в результате чистого продукта - соединени  с т.пл. 152-153°C; o jJ 0,500, CHCl.). В тех случа х, когда указанна  процедура была повторена за исключением того, что соль исходного сое динени , характеризуемого формулой (II) пропионовой кислоты, с d-альфа -фениламином (0,50 г) бьта использо вана вместо соединени , характеризу емого формулой (II), свободной пропионовой кислоты,- то в результате было получено d-цис-соединение (Ш ( 0,27 г, выход - 69,3% от теоретического ) .Qs 23 +38,1 г (с 0,486, CHClj) (оптическа  чистота 97,7%). 1.4.Получение оптически активного 2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси -5-(N,N-диметиламиноэтил)-2,3-дигид ро-1,5-бензотиазепин-4 5Н)-она, сое динение .(I) . d-Цис-соединение (III) (1,0 г) и обезвоженный силикагель (Wako-gel С-200), предназначенньй дл  хромато графировани  на колонке (0,50 г), добавл ют к безводному диметилсуль424 фоксиду (10. мл), к полученной таким образом смеси добавл ют 60 вес.% гидрида натри  (0,14 г), и полученную смесь подверга;ют перемешиванию при комнатно температуре в течение 30 мин. К этой реакционной смеси затем добавл ют 50 вес.% раствора (0,75 г) N N-диметштаминоэтилхлорида в простом эфире. После перемешивани  при комнатной температуре в те-. чение 5 ч реакционную смесь подвергают нейтрализации путем добавлени  уксусной кислоты и затем силикагель отфильтровывают.-К фильтрату добавл ют бензол, бензольный раствор промывают водой и сушат. Бензол отгон ют дистилл цией из раствора с получением в результате маслообразной субстанции .(1,27 г) . Маслообразную субстанцию, полученную таким образом, подвергают растворению в простом эфире и к ней добавл ют простой эфир, насьш{енный .хлористоводородной кислотой.- Получен ные в результате кристаллы отдел ют фильтрацией и перекристаллизовывают из смеси этанол-изопропанол с получением в результате d-цис-формы гидрохлоридного продукта соединени  (1) (1,01 г; 76,9% от теоретического выхода ); т.пл. 206-207 с. , +96,6° (с 0,613, метанол). Пример 2. Получение 2-ацетокси-3- (2 -аминофенилтио)-3-(4 -метоксифенил )пропионовой кислоты (V). 2.1.2-Окси-3-(2-аминофенилтио)-3- (4 -метоксифенш1)-пропионовую кислоту , соединение (И), (3,19 г) подвергают растворению в пиридине ( 10 мл) и далее добавл ют по капл м уксусный ангидрид (1,02 г) при 10°С и полученную смесь подвергают перемешиванию при этой температуре в течение 2ч. Полученную реакционную смесь далее добавл ют к лед ной воде (200 мл), нейтрализуют хлористоводородной кислотой и затем экстрагируют бензолом (2 раза по 50 мл). Бензольные экстракты смешивают, промывают . водой и сушат, а затем подвергают выпариванию с целью удалени  бензола и получени  свободной кислоты V ( г; 85% от теоретического выхода ), т.пл. 104-107 С. 2.2.Используют ту же самую методику , котора  была описана в примере 2.1, за исключением того, что ацетилхлорид (0,79 г) был использован вместо уксусного ангидрида, и далее реакционную смесь подвергают экстрагироваиию хлороформом (50 мл) вместо бензола , в результате получают свободную кислоту (V) (3,14 г, 87% от теоретического выхода). 2.3,Использу  ту же самую методику , котора  была описана в примере 2.1, за исключением того, что триэтил амин (1,50 г) был использован вместо пиридина, провод т реакцию с получением в результате свободной кислоты (V) (2,89. г; 80% от, теоретического выхода). Получение 2-(4 -метоксифенил)-3-ацетокси-2 ,3-дигидро-.1,5-бензотиазепин-4 (5Н)-она, соединение (III). 2.4.2-Ацетокси-3-(2 -аминофенилтио )-3-(4-метоксифенил)-пропионовую кислоту (свободна  кислота соединени  (V) (3,00 г) подвергаютрастворению в пиридине :(6 мл), и полученную таким образом смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавлени  по кап л м уксусного ангидрида (0,85 г) полу ченную смесь далее подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь затем добавл ют к лед ной воде (100 мл) и выпавшие в осадок кристаллы отдел ют путем фильтрации промывают .водой и сушат с получением соединени  (IH) (2,42 г, 84,9% от теоретического), т.пл. 198-200 С. Пример 3. Получение соединени  (III). 3.1. 2-Окси-3-(2-aминoфeнилтиo)-3- (4 -мeтoкcифeншI)-пpoпиoнoвyю кислоту, соединение (II), (0,5 г) подвергают растворению в пиридине (2 мл), и полученную таким образом смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавлени  по капл м уксусного ангидрида (0,32 г) в течение периода времени равного 30 мин, эту смесь подвергают дополнительному перемешиванию при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Полученную таким образом смесь подвергают той же самой обработ ке, котора  была описана в примере 2.4 с получением в результате соедине ни  (III) (0,48 г, 89% ®т теоретического выхода),- т.пл. 198-200 С. Когда этот продукт был подвергнут дерекрис тал.пизации из этано.ла, то в результате был получен чистый продукт с т.пл. .200-202 С. 3.2.То же самое соединение (II), которое использовалось в примере 3.1 (1,00 г), подвергают растворению в N ,Ы-диметилформамиде (2 мл) и к полученной смеси производ т добавление триэтиламина (0,32 г)и полученную таким образом смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавлени  уксусного ангидрида (0,64 г) эту смесь далее подвергают дополнительному перемешиванию-при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную таким образом реакционную смесь подвергают той же самой обработке, котора  была описана в примере 2.4, с получением в результате соединени  (III) (0,75 г, 69,8% от теоретического выхода), т.пл. 193-195 С). 3.3.Использу  ту же самую, методику , котора  была описана в примере 3.2, за исключением того, что 1,3-диметил-2-имидазолидинон был исполь-, зован в качестве растворител  вместо Н,Ы-диметилформамида, а также пиридин (р-,26 г) был использован вместо триэтиламина, было получено соединение (III) (0,90 г; 83,7% от теоретического выхода), т.пл. 190-200 0. 3.4.То же самое соединение (II), которое использовалось в примере 3.1 (3,19 г), подвергают растворению в N N-диметилформамиде (25 мл) и затем к полученной смеси добавл ют карбонат лити  (0,37 г) и эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавлени  по капл м раствора уксусного ангидрида (2,20 г) в N ,Ы-диметилформамиде (5 мл) полученную смесь подвергают дополнительному перемешиванию при комнатной температуре в течение 2 ч. Эту реакционную смесь затем добавл ют к лед ной воде (800 мл), выпавшие в осадок кристаллы отдел ют фильтрацией, промывают водой и сушат с получением соединени  (III) (2,81 г 81,9% от теоретического выхода), т.пл. 196-198 С. 3.5.Использу  ту же самую методику , котора  была описана в примере 3.4, за исключением того, что 50 вес.% гидрида натри  (0,53 г) было использовано вместо карбоната лити , с получением в результате соединени  (111) (2,13 г, 62,1% от теоретического выхода), т.пл, 192ige c . 3,6. То же самое соединение (II), которое использовалось в примере 3.1 (0,50 г), подвергают растворению в альфа-пиколине (2 мл), и полученную таким образом смесь подвергаю перемешиванию при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавлени  по капл м уксусного ангидрида (0,32 г) в течение периода времени, равного 1 ч, полученную таким образом смесь подвергают допелнительному перемешиванию при комнатной температуре в течение 1 ч. Эту реакционную смесь затем подвергают той же самой обработке, котора  была описана в примере 2.4, с получением в результате соединени  (III) (0,38 г 70,7% от теоретического выхода), т.пл. 198-200с. 3.7.То же самое соединение (II) которое использовалось в примере 3.1 (0,30 г), подвергают растворению в хинолине (1 мл), и получен-нугр таким образом смесь подвергают перемешиванию в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавлени  по капл м уксусного ангидрида (0,192 г) в течение периода времени равного 30 мин, полученную смесь под вергают дальнейшему перемешиванию при комнатной температуре в течение 2 ч. Эту реакционную смесь затем добавл ют к лед ной воде и нейтрализуют хлористоводородной кислотой. Выпавшие в осадок кристаллы отдел ют фильтрацией, промывают водой и сушат с получением.соединени  (III) (0,24 74,4% от теоретического выхода), т.пл. 198-200°С, 3.8.Методика, указанна  в примере 3.4, была повторена за исключением того, что соли различных металлов были использованы вместо карбоната лити . Полученные результаты представлены в табл. 2. Пример 4.Получение 2-(4 -метоксифенил ) -З-пр.опионилокси-2,3-дигидро-1 ,5-бензотиазепин-4-(5Н)-она , пропионированное соединение (III). 4.1. 2-Окси-3-(2-аминофенилтио)-3- (4 -метоксифенил)-пропионовую кислоту, соединение (И),(3,19 г) и пиридин (0,79 г) подвергают растворению в N,N -диметилформамиде (5 мл), и полученный раствор подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавлени  по капл м пропионового ангидрида (2,60 г) полученную смесь подвергают дальнейшему перемешиванию при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь затем добавл ют к лед ной воде (200 мл) и выпавшие в осадок кристаллы отдел ют фильтрацией, промывают водой и сушат с получением пропионированного соединени  (III) (3,19 г, 89,4% от теоретического выхода), т.пл. 155-156°С. 4.2. То же самое соединение (II), которое использовалось в примере 4.1 (3,19 г) подвергают растворению в 1,З-диметил-2-имидазолидиноне (30 мл), к полученной таким образом смеси добавл ют карбонат лити  .(0,74 i) и полученную смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавлени  по капл м пропионового ангидрида (2,86 г) полученн5то смесь подвергают дополнительному перемешиванию в течение 2 ч при комнатной температуре . -Полученную реакционную смесь добавл ют к лед ной воде (800 мл) и выпавшие в осадок кристаллы отдел ют путем фильтрации, промывают водой и сушат с получением пропионированного соединени  (III) (3,29 г, 92,2% от теоретического выхода), т.пл. 155-156°С. Пример 5. Получение 2-(4 - -метоксифенил)-3-ацетокси-5-(Ы, N-диметиламиноэтил )-2,З-дигидро-1,5-бензотиазепин-4 (5Н)-она, соединение (I) . . 5.1. 2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-2 ,З-дигидро-1,5-бензотиазепин-4 (5Н)-он ,соединение (II), (1 г) высушенный силикагель, предназначенный дл  хроматографировани  на колонке (который был получен путем прокаливани  промьшшенно производимого силикагел  типа Wako gel С-200 при 300 С в атмосфере азота в течение 8 ч (0,5 г) добавл ют в диметилсульфоксиду (10 мл), к полученной таким образом смеси добавл ют 60 вес.% гидрида натри  (0,14 г) и эту смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 30 мин. 50 весД раствора (0,75 г) N N-диметиламиноэтилхлорида в простом эфире добавл ют к полученной ранее . смеси и образовавшуюс  смесь далее подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 5ч, а затем нейтрализуют уксусной кислотой и отфильтровывают силикагёль. К полу ченному фильтрату добавл ют бензол, бензольный раствор промывают водой, сушат и выпаривают с целью удалени  бензола. В результате получают твердую субстанцию (1,20 г). Твердую субстанцию добавл ют к простому дииз пропиловому эфиру. После удалени  не растворимых материалов, путем фильтрации полученный фильтрат подвергают отстаиванию при-комнатной темпера туре. Выпавшие в осадок кристаллы отдел ют путем фильтрации с получением соединени  (I) (0,92 г, 76,2% от теоретического выхода), т.пл. 134-135 С. Гидрохлорид этого продукта имеет т.пл. 87-}S8°C. Указанна  процедура была повторена Ъа исключением того, что прО14Ышленно производимый силикагёль использовалс  вместо высушенного си ликагел  и гидрид натри  использова с  в количестве, равном 0,16 г. В результате было получено соединение (I), выход составил 67,9% от теоретического выхода. 5.2. Методика, указанна  в примр ре 5.1, была повторена за исключением того, что высушенный глинозем, пригодный дл  использовани  при хро матографировании на колонках (который был получен путем прокаливани  промышленно производимого глинозема при 300 С в атмосфере азота в те чение 8 ч (сито № 200, 0,5 г) был использован вместо силикагел  с получением в результате соединени  (I ( 0,87 г, 72,1% от теоретического вьжода). Указанна  процедура была повторена за исключением того, что промьшшенно производимый глинозем был использован вместо высушенного глинозема, гидрид натри  был исполь зован в количестве, равном 0,18 г. В результате было получено соединение (1), выход составил 36,1% от теоретического выхода. 5.3. Методика, указанна  в примере 5.1, была повторена за исключением того, что различные апротонные пол рные растворители, указанные в табл. 3, были использованы вместо диметилсульфоксида, а врем  реакции составл ло 20ч. В результате было получено соединение (1), в количестве , как указано в табл. 3. Новые производные 1,5-бензтиазепина испытывали на коронарорасшир ющую активность. Самцы дворн жек весом 15-22 кг были анестезированы 30 мг/кг натрий пентобарбиталом. Трохеи инкубировали и вентил цию осуществл ли распиратором положительного давлени . Раскрывали грудную клетку удалением части правого четвертого ребра и высвобождали сердце. После гепаринизации (500 i.u./кг i.v.) вставл ли канюлю в коронарный синус через правую ушную раковину и кров ной синус направл ли в правую наружную шейную вену с помощью резиновой трубки. Выход щий поток коронарного синуса измер ли электромагнитным прибором дл  измерени  потока (флоуметр )3 который находилс  в цикле. Испытуемое соединение инжектиро .вали--в левую бедренную вену в количестве 0,2 мг/кг через вставленньй катетр. Действие производных 1,5-бензти-. азепина сравнивали с тиазесимом (гидрохлорид 2-фенил-5-(К,К-диметиламиноэтил )-2,3-дигидро-1,5-бензтиа .зепин-4(5Н)-она, обладающим коро- .нарорасшир ющей активностью. Результаты испытаний даны в табл.4 Остра  токсичность: 50% летальную дозу (LDgij) испытуемого соеди-i нени  .оценивали внутривенным введением испытуемого соединени  самцам мышей породы ddY. Как следует из данных табл. 4, новые производные 1,5-бензтиазепина обладают улучшенной коронарорасшир ющей активностью в сравнении с тиазесимом и про вл ют при этом меньшую токсичность.

Растворители, используемые дл  оптического разделени  соединени  (II)

Выход соединени  III в зависимости от типа используемой

Использование различных растворителей дл  получени  .соединени  (I)

Апротонный пол рный растворитель

N,N-Диметилформамид Ы,Ы-Диметилформамид

N-Метилпирролидон

NI Ы-Диметилимидазолидинон Гексаметилфосфорилтриамид Диметилацетамид Сульфолан

Таблица 2

соли.

Таблица 3

Силикагель или .

Выход соединени  (I) , % глинозем

7Q 65

7263 71 68 71 Фармакологические испытани  производнрлх

Хлоргидрат d-циc-2-(4 -метоксифенил)-3-ацетокси-5- (Ы К-диметиламиноэтил)-2 ,3 дигидро-1,5-бензотиазепин 4(Н)- -она

Хлоргидрат dL-uHC-2(4 -метоксифенил)-3-ацетокси-5- (Ы,Ы-диметиламииоэтил)--2 , З-дигидро-1,5-бензотиазепин-4-(5Н)-она

Тиазесим (т.е. 2-фенил-5-(Ы,N-диметиламиноэтил )-2,3-дигидро-1,5-бензотиазе11ИН-4 (5Н)-он Хлоргидрат

170

61

110

68

2,3

35 Таблица 4 1,5-бензтиаэе

Claims (3)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,5-БЕНЗТИАЗЕПИНА формулы I где Аг - фенил, замещенный низшим алкокси;

R¹ - низший алкил,

R² и R³ каждый - низший алкил,

Y - низший алкилен, отличающийся тем, что, соль щелочного или щелочноземельного металла или аддитивную соль с производным пиридина или третичного амина рацемической или оптически активной 2-окси-З-(2-аминофенилтио)-3-фенилпропионовой кислоты формулы П где Аг имеет указанные значения, подвергают вз’аимодействию с 2-2,2 эквивалентами ангидрида низшей алкановой кислоты, либо указанную соль кислоты формулы II подвергают взаимодействию сначала с одним эквивалентом ангидрида или галоидангидрида низшей алкановой кислоты при комнатной температуре, в случае необходимости - в среде диметилформамида или 1,З-диметил-2-имидазолидинона, с последующим взаимодействием полученного соединения с одним эквивалентом ангидрида низшей алкановой кислоты при комнатной температуре, в случае необходимости - в среде диметилформамида или 1,З-диметил-2

-имидазолидинона, и полученное производное 1,5-бензтиазепина формулы 11’ .

S.SU ! 189342 где Аг и R¹ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы IV

-^Y-<_RJ где R²,R³hY имеют указанные значения, Z - атом галогена, в присутствии гидрида натрия и силикагеля и/или глинозема в среде апротонного полярного растворитепи при комнатной температуре.

2. Способ по π. 1, отличаю-

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что соль кислоты фор- щ и й с я тем, что в качестве оптимулы II используют в оптически актив- чески активнойтрео-формы соли кислоты ной трео-форме. формулы II используют еей-трео-изомер.