JPS5845423B2

JPS5845423B2 - 新規アミノプロパノ−ル・誘導体の製法

Info

Publication number: JPS5845423B2
Application number: JP50137692A
Authority: JP
Inventors: レツシユエゴン; デイートマンカルル; シユタツハクルト; テイールマツクス; カンペヴオルフガング; シヤウマンヴオルフガング; バルチユヴオルフガング
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1974-11-16
Filing date: 1975-11-14
Publication date: 1983-10-08
Also published as: AR211268A1; DD123460A5; FI753219A7; NL7513336A; CS199604B2; GB1471636A; FI61693C; IE42286B1; DK513575A; AR213287A1; SU649314A3; US4076829A; PL100799B1; CA1051002A; JPS5175059A; AU473145B2; SU679135A3; FR2290897B1; IE42286L; AT349004B

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式■：〔式中、Ｒは低級アルキル基、シクロアルキル基又はア
ルキルメルカプトアルキル基を表わし、Ｒ１は水素原子
、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒバロイル
オキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ
カルボニル基、カルボキシル基又は基−ＣＯＮＲ３Ｒ４
を表わし、その際Ｒ３及びＲ４は同じか又は異ってよ（
、水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｒ２は低級ア
ルキル基、ヒドロキシアルキル基、ピバロイルオキシア
ルキル基を表わすか又は、Ｒがアルキルメルカプトアル
キル−基又はＲ１がピバロイルオキシアルキル基を表わ
す場合には、Ｒ２は水素原子をも表わす〕の〕新規ア□
ノブロバノールー誘導体びにこれの薬理学的に許容可能
な塩、これの製法並びに一般式■の化合物を含有する製
薬学的調製物に関する。

該新規化合物並びにその薬理学的に許容可能な塩はアド
レナリン作動のβ−受容体を抑制し、従って心臓−及び
循環器疾患の治療又は予防に適する。

新規化合物の製法は、自体公知の方法で、（ａ）一
般式■：〔式中Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす〕の化合物を
一般式■：〔式中Ｒは前記のものを表わす〕の化合物と反応させる
か、又は（ｂ）一般式■の化合物を２・２−ジメチルアジリ
ジン及び一般式■：〔式中Ｒ５は低級アルキル基を表わす〕の化合物と反応
させ、引続き、場合により薬理学的に認容性のその塩に
変換させることよりなる。

所望の場合には、こうして得られた一般式（Ｉ）の化合
物を後から、ある置換外Ｒ１を鹸化、エステル化、エス
テル交換、アシル化又はアルキル化により他の置換外に
変えることもできる。

置換外Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の定義にお
けるアルキル基は１〜６有利には１〜５の炭素原子数を
含有し、直鎖又は分枝鎖であってよく、その際置換外Ｒ
及びＲ５における該アルキル基は分枝鎖であるのが有利
である。

シクロアルキル基Ｒは３〜６有利には３〜４の炭素原子
数を含有してよい。

一般式■の化合物は例えばＨｅ１ｖ−第５４巻、第２４
１８頁（１９７１年）に、一般式■のア□ンは西ドイツ
国特許公開公報第２０４５９０５号に記載されている。

本発明による方法は、反応条件下の不活性有機溶剤例え
ばトリオール、ジオキサン、エチレングリコールジメチ
ルエーテル、エタノール、ｎ−フタノール又はジメチル
ホルムアミド中で場合により酸結合剤の存在で実施する
のが有利である。

しかし、該反応は反応成分を混合した後、室温での放置
又は加熱により惹起され得る。

方法ｂ）による式■の化合物と式■の物質との反応は酸
素遮断下に酸受容体の存在で行なうのが有利である。

しかし、弐■のヒドロキシ化合物のアルカリ金属塩を使
用してもよい。

方法ｄ）による式■の化合物のヒドロキシアルキル基へ
のピバロイル基の導入は普通のアシル化条件下に例えば
式■の化合物を塩化ピバロイルと冷却下に塩基例えばピ
リジンの存在で反応させることにより行なうことができ
る。

Ｓ−アルキル化一式■、■及び■中のＲ′がメルカプト
アルキル基又は式■中のＲ５が水素原子を表わす場合−
は、同様に上に記載した種類の溶剤中で酸素遮断下に通
常のＳ−アルキル化剤を用いて実施するのが有利である
。

場合により実施すべき基；Ｃ＝Ｏの還元は水素化硼素ナ
トリウムを用いて行なうが又は貴金属触媒を用いる接触
的水素化によって行なう。

所望に応じて実施すべき基Ｒ１の他の基Ｒ１への後から
の変換は通常の方法でけん化、エステル化、エステル置
換、アシル化又はアルキル化によって行なってよい。

例えばＲ１がアルコキシカルボニル基を表わす一般式■
の化合物を、Ｒ１がカルボキシル基を表わす一般式Ｉの
相応するカルボン酸に後からげん化することができ；こ
れは通常の方法で有利には稀釈されたアルカリ金属水酸
化物溶液中で実施する。

一般式■の化合物のそれの薬理学的に心配のない塩への
変換には、これを有利に有機溶剤中で、当量量の無機又
は有機酸例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、酢酸、
くえん酸、マレイン酸、安息香酸と反応させる。

医薬剤を製造するには、該物質■を自体公知の方法で適
当な製薬学的キャリヤー物質、芳香−１矯味−及び着色
料と混合し、例えばタブレット又は糖衣丸として底形す
るか又は相応する助剤の添加下に水又は油例えばオリー
ブ油に懸濁するか又は溶解する。

本発明による新規物質■及びこれの塩は液状又は固形で
経口又は腸管外で適用することができる。

注射媒体としては、注射液において常用の添加物例えば
安定化剤、溶解助剤又は緩衝剤を含有する水を使用する
のが有利である。

このような添加物は例えば酒石酸塩−及びくえん塩緩衝
剤、エタノール、錯体形成剤（例えばエチレンシア□ン
テトラ酢酸及びこれの非毒性塩）、粘度調整用高分子重
合体（施えば液状ポリエチレンオキシド）である。

固形キャリヤー物質は、例えば殿粉、ラクトース、マン
ニット、メチルセルロース、タルク、高分散性珪酸、高
分子脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、
燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性及
び植物性脂肪及び固形高分子重合体（例えばポリエチレ
ングリコール）があり、経口適用に適当な調製物は所望
に応じて矯味−及び甘味料を含有してよい。

本出願の範囲内で、下記実施例の他に有利に次のものが
ある：４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−プロピルメルカプト
−２−メチル−イソプロピルア□〕）プロポキシツーイ
ンドール４−（２−ヒドロキシ−３−（１−メチルメルカプト−
イソプロピルアミノ）−プロポキシフィンドール４−〔２−ヒドロキシ−３−（２−メチルメルカプト−
２−メチル−プロピルア□〕）−プロポキシツーインド
ール４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチルメルカプト−
イソプロピルア□〕）−プロポキシ〕２−メチルーイン
ドール４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチルメルカプト−
イソプロピルア□〕）−プロポキシ〕２−ヒドロキシメ
チル−インドール４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチルメルカプト−
イソプロピルア□〕）−プロポキシ〕２−エトキシカル
ボニル−インドール４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチルメルカプト−
イソプロピルア□〕）−プロポキシ〕−２−カルバモイ
ル−インドール４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチルメルカプ）−
４ソプロピルアミノ〕−プロポキシ〕２−ジメチルアミ
ノカルボニル−インドール４−〔２−ヒドロキシ−３−
（１−メチルメルカプト−イソプロピルアミノ）−７０
ポキシ〕２−カルボキシ−インドール４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチルメルカプト−
イソプロピルアミノ）−プロポキシ〕２−メトキシメチ
ルーインドール４−（２−ヒドロキシ−３−第二一ブチルアミノ−プロ
ポキシ）−２−ピバロイルオキシメチルインドール４−（２−ヒドロキシ−３−シクロブチルア□ノープロ
ポキシ）−２−ピバロイルオキシメチルインドール４−（２−ヒドロキシ−３−第三−ベンチルア□）−プ
ロポキシ）−２−ピバロイルオキシメチル−インドール４−（２−ヒドロキシ−３＝第ニーブチルアミノ−プロ
ポキシ）−６−ヒトロキシメチルーインドール４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチルメルカプトル
イソプロピルア□〕）−プロポキシ〕６−ヒトロキシメ
チルーインドール４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチルメルカプト−
２−メチル−イソプロピルアミノ）−プロポキシヨー６
−ヒトロキシメチルーインドール４−〔２−ヒドロキシ
−３−（１−エチルメルカプト−２−メチル−イソプロ
ピルア□〕）−プロポキシヨー６−ヒトロキシメチルー
インドール４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−イソプロ
ピルメルカプト−２−メチル−イソプロピルア□〕）プ
ロポキシヨー６−ヒトロキシメチルーインドール４−（２−ヒドロキシ−３−第二一ブチルアミノ−プロ
ポキシ）−６−メチル−インドール４−〔２−ヒドロキ
シ−３−（１−メチルメルカプト−イソプロピルアミノ
）−プロポキシ〕６−メチル〜インドール４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−エチルメルカプト−
２−メチル−イソプロピルア□〕）−プロホキシ〕−６
−メチルーインドール４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−イソプロピルメルカ
プト−２−メチル−イソプロピルアミノ）プロポキシツ
ー６−メチル−インドール４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロ
ポキシ）−６−ピバロイルオキシメチルインドール４−（２−ヒドロキシ−３−第二−プチルアミノ−プロ
ポキシ）−６−ピバロイルオキシメチルインドール４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチルメルカプト−
イソプロピルアミノ）−プロポキシ〕６−ビバロイルオ
キシメチルーインドール４−〔２−ヒドロキシ−３−（
１−メチルメルカプト−２−メチル−イソプロピルアミ
ノ）−プロポキシツー６−ビバロイルオキシメチルーイ
ンドール４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−エチルメルカプト−
２−メチル−イソプロピルアミノ）−プロポキシ） −
６−ヒバロイルオキシメチル−インドールイソプレナリンの静脈内適用により惹起された４牌増加
の抑制を測定することによる心臓性β受容器遮断作用を
次の化合物で測定した。

本発明の試験化合物：化合物Ｉ：４−（２−ヒドロキシ−３−（１−メチルメ
ルカプト−２−メチルイソプロピルアミン）プロポキシ
ヨーインドール化合物ｎ：４−（２−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチルア□
）−プロポキシ）−２−ピバロイルオキオシメチル−イ
ンドール化合ｅｌＩＩＩ：４−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノ−プロポキシ）−２−ピバロイルオキシ
メチル−インドール化合物ＩＶ：４−（２−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチルア
ミノ−プロポキシ）−６−ヒトロキシメチルーインドー
ル化合物Ｖ：４−（２−ヒドロキシ−３−ｔ・ブチルア□
ノープロポキシ）−６−メチル−インドール化合物ＶＩ：４（２−ヒドロキシ−３−イソプ
ロピルアミノ−プロポキシ）−６−メチル−インドール比較化合物：４−（２−ヒドロキシ−３−イソフロピル
アミノ−プロポキンツーインドール（米国特許第３４７
１５１５号例１の化合物）これら化合物を次の方法で試
験した：木製小屋に入れた体重２〜３．５ｋｇの覚醒ウサギで試
験化合物のβ−受容器遮断作用を試験した。

ＥＫＧ電極をウサギの後肢に皮下挿入しく■、鉛）イン
テグレータ（１５秒）を用いて、６縛を計数値として測
定した。

次いで試験化合物を小管を通してウサギの耳静脈に１５
分かかつて注入した。

この注入後３０分にインプレナリン〔３・４ジヒドロキ
シ−α−〔（イソプロピルアミノ）メチルヨーベンジル
アルコール１μＰ／ｋｇを静脈内注射した。

結果を次表に示す。

これらの結果から、インプレナリンで誘起された６縛増加を２５０回／ｍｉｎに限定する本発明の化合
物の投与量は、比較化合物の必要量よりも少ないことが
明らかである。

次に本発明を実施例につき詳説する：例１４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチルメルカプト−
２−メチル−イソプロピルアミノ）プロポキシヨーイン
ドール変法■ ４−（２・３−エポキシプロポキシ）−インドール５．
７ｒ及び１−メチルメルカプト−２−メチルプロピルア
ミン−２７，ＩＰより成る混合物を４８ｈ室温で攪拌す
る。

この粘性混合物を約５０ｍ１エーテルに溶解し、引続き
りグロインを加える。

この際沈殿する結晶を吸引濾過し、かつ乾燥した後、ク
ロマトグラフ的に純粋な融点１１９〜１２０℃の４−〔
２−ヒドロキシ−３−（１−メチルメルカプト−２−メ
チル−イソプロピルアミノ）−プロポキシヨーインドー
ル８．５Ｐ（理論量の９２％）が得られる。

変法■ ４−（２・３−エポキシプロポキシ）−インドール１．
９ｆ？及び２・２−ジメチル−アジリジン５ｒｎｌより
成る混合物を一夜室温で、かつ引続き更に４ｈ４０〜５
０℃で攪拌する。

過剰の２・２−ジメチルアジリジンを真空中で除去する
。

残渣をインプロパツール１５ａ中に取る。

この溶液を緩慢に０〜５℃に冷却下に０℃で飽和したイ
ンプロパツール約１５ＴＬｌ中のメチルメルカプタンの
溶液に加える。

約２０ｈ室温で放置した後、過剰メチルメルカプタンを
、窒素を通気して除去する。

このイソプロパノ−ルー溶液に安息香酸１．３ｒを加え
、引続きエーテル１００ＴＬｌで稀釈する。

析出する沈殿物を吸引１過及び乾燥した後、融点１５５
〜１５７℃の生成物２．９１が得られる。

母液を部分的に蒸発濃縮することによって第２の結晶（
０，８１、融点１５５〜１５６℃）が得られる。

４〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチルメルカプト２−
メチル−イソプロピルア□〕）−プロポキシヨーインド
ールの収量は合計で３．７Ｐ（理論量の８６％）になる
。

安息香酸塩の製造４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチルメルカプト−
２−メチル−イソプロピルア□〕）−プロポキシヨーイ
ンドール３．１ｆ（０，０１モル）を酢酸エステル５０
１１１１中に溶解し、僅かな酢酸エステルに溶かした当
量量の安息香酸を加える。

緩慢に析出する沈殿物を２・３時間後に吸引１過し、乾
燥する。

融点１５５°Ｃの４−（２−ヒドロキシ３−（１−メチ
ルメルカプト−２−メチル−イソプロピルアミノ）−プ
ロポキシヨーインドール−安息香酸塩４．Ｏｆ（理論量
の９３％）が得られる。

例２４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−エチルメルカプト−
２−メチル−イソプロピルアミン）プロポキシヨーイン
ドール４−（２・３−エポキシプロポキシ）−インドール１．
９ｚ及び２・２−ジメチルアジリジン３．５縦より成る
混合物を３日間室温で放置する。

過剰の２・２−ジメチルアジリジンを真空で除去する。

残渣をエチルメルカプタン１０ｒＩＬｌに取り、該溶液
を２日間室温で貯蔵する。

引続き、真空で蒸発濃縮し、残渣をエーテル及び僅かな
酢酸エステルに溶解する。

エーテル２０Ｉ７１１に溶解した安息香酸１．２？を添
加した後、沈殿が生じる。

これを吸引１過し、イソプロパツールから再結晶させる
。

融点１６１℃の安息香酸塩として４−〔２−ヒドロキシ
−３−（１−エチルメルカプト−２−メチルイソプロピ
ルアミノ）−プロポキシヨーインドール２．４ｆ（理論
量の５４％）が得られる。

例３４−（２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルメルカプト
−２−メチル−イソプロピルア□〕）−プロポキシヨー
インドール４−（２・３−エポキシプロポキシ）−インドール１．
７１及び２・２−ジメチルアジリジン３．５ｍｌより成
る混合物を３日間室温で放置する。

過剰の２・２−ジメチルアジリジンを真空で除去する。

残渣をイソプロピルメルカプタン２０ｍ１．中に取り、
該溶液を２０時間加熱沸騰させる。

引続き、真空中で蒸発濃縮し、例２と同様に後処理する
。

安息香酸塩として融点１３２〜１３３℃の４−（２−ヒ
ドロキシ−３〜（１−イソプロピルメルカプト２−メチ
ル−イソプロピルアミノ）−プロポキシヨーインドール
１．５Ｐ（理論量の３４％）が得られる。

例４４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチルメル−ｈ７”
トー２−メチル−イソプロピルアミノ〕プロポキシツー
２−メチル−インドール４−（２・３−エポキシプロポキシ）−２−メチル−イ
ンドール５．ＩＺ及び２・２−ジメチルアジリジン５ｍ
ｌより成る混合物を３日間室温で保持する。

過剰の２・２−ジメチルアジリジンを真空中で留去する
。

残渣を０〜５℃で飽和したイソプロパツール中のメチル
メルカプタンの溶液２０就中に溶解する。

この混合物を２日間室温で保持し、引続き蒸発濃縮する
。

残渣を酢酸エステル３０ｍ１に溶解し、該溶液にエーテ
ル１０ｍ１中の安息香酸３．０２を加える。

析出する沈殿物を吸引１過し、イソプロパツール約３０
ｍ１から再結晶させる。

吸引ｐ過及び乾燥後、融点１５１〜１５２°Ｃの安息香
酸塩として４−〔２−ヒドロキシ−３−（１メチルメル
カプト−２−メチル−イソプロピルアミノ）−プロポキ
シツー２−メチル−インドール２．０？（理論量の１８
％）が得られる。

例５４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチルメルカプト−
２−メチル−イソプロピルアミノ）プロポキシ−〕−〕
２−ヒドロキシメチルーインドール−（２・３−エポキシプロポキシ）−２−ヒドロキシ
メチル−インドール８．２１及び１−メチルメルカプト
−２−メチルプロピルアミン−２５，３５Ｐより成る混
合物を２４時間室温で貯蔵し、引続きエーテル及び酢酸
エステルより成る混合物に収容する。

有機相を稀釈酢酸で振出させ、棄却する。

酢酸性水相をアルカリ性に調節し、エーテル／酢酸エス
テルで抽出する。

該溶液を水で洗浄し、乾燥し、かつ蒸発濃縮する。

残渣を酢酸エステル２５ｍ１に溶解し、該溶液に酢酸エ
ステル２５−中の安息香酸４．１ｚを加える。

最初の結晶は殆ど専ら１−メチルメルカプト−２−メチ
ルプロピルアミン−２の安息香酸塩より成り、棄却され
る。

母液の部分的蒸発濃縮及び少量のエーテル添加後、粗生
成物５．２ｚが得られる。

これを酢酸エステル１００Ｔｔｌから再結晶させる。

吸引ｐ過及び乾燥後、融点１２４〜１２６°Ｃの安息香
酸塩として４〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチルメル
カプト２−メチル−イソプロピルアミノ）−プロポキシ
ツー２−ヒドロキシメチル−インドール３．５Ｓ’（理
論量の２２％）が得られる。

例６４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチルメルカプト−
２−メチル−イソプロピルア□〕）プロポキシツー２−
ピバロイルオキシメチルインドール４−（２・３−エポキシプロポキシ）−２−ピバロイル
オキシメチル−インドール５．３ｚ及び１メチルメルカ
プト−２−メチルプロピルア□ン２２．５Ｐをイソプ
ロパツール５Ｍ中で３６ｈ５０℃に加温する。

その後、真空中で蒸発濃縮し、残渣をエーテル及び稀釈
酢酸に分配する。

該酢酸相をアルカリ性に調整し、エーテルで抽出する。

該エーテル溶液を乾燥し、はぼ蒸発濃縮し、安息香酸を
加える。

この溶液を真空中で蒸発濃縮し、残渣を少量のイソプロ
パツールから再結晶させる。

吸引１過及び乾燥後、融点１１９〜１２１°Ｃの安息香
酸塩としての４−（２〜ヒドロキシ−３（１−メチルメ
ルカプト−２−メチル−イソプロピルア□〕）−プロポ
キシツー２−ピバロイルオキシメチル−インドールｔｓ
ｙ（Ｖ論量の〜１６％）が得られる。

例７４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチルメルカプト−
２−メチル−イソプロピルアミノ）プロポキシヨー２−
エトキシカルボニル−インドール４−（２・３−エポキシプロポキシ）−２−エトキシカ
ルボニル−インドール５．２？及び１〜メチルメルカプ
ト−２−メチルプロピルア□ン−２２，６ｚを軽度の加
温下に均一な混合物が生じるまで攪拌する。

−夜室温で放置した後、バッチをエーテル／酢酸エステ
ル及び稀釈酢酸エステルの間に分配する。

酸相を炭酸カリウムでアルカリ性に調整し、酢酸エステ
ル／エーテルで抽出する。

抽出物を乾燥し、蒸発濃縮し、残渣に引続きドルオール
を２回加え、かつ蒸発濃縮する。

残渣を酢酸エステル／エーテル約５０ｍ１に溶解し、安
息香酸１．７２を加える。

析出する沈殿物を吸引１過し、乾燥する。

約８５℃で半融する安息香酸塩として４−〔２−ヒドロ
キシ−３−（１−メチル−メルカプト−２−メチル−イ
ソプロピルアミノ）−プロポキシヨー２−エトキシカル
ボニル−インドール４．ＩＰ（理論量の〜４０％）が得
られる。

例８４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチルメルカプト−
２〜メチル−イソプロピルアミノ）プロポキシツー２−
カルバモイル−インドール＝４−（２・３−エポキシプ
ロポキシ）−２−カルバモイル−インドール９．５Ｐ及
びｌ−メチルメルカプト−２−メチルイロピルア□ン−
２４，４２を軽度の加温下に相互に、均一な混合物が生
じるまで攪拌する。

該バッチを一夜室温で保持し、その後エーテルで摩砕す
る。

固形残渣を吸引濾過し、イソプロパツール１ｏｏｍｌに
取る。

このために、イソプロパツール５０ｍＡ中のマレイン酸
３．５１の溶液が生じる。

緩慢に析出する沈殿物を吸弓沢過し、乾燥する。

融点１１９〜１２１°Ｃのマレイン酸塩として４−〔２
−ヒドロキシ−３−（１メチルメルカプト−２−メチル
−イソプロピルアミノ）−プロポキシツー２−カルバモ
イル−インドール３．８Ｓ’（理論量の〜２３％）が得
られる。

例９４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチルメルカプト−
２−メチル−イソプロピルアミノ）プロポキシ）−２−
ジメチルアミノカルボニルインドール４−（２・３−エポキシプロポキシ） −２−ジメチル
アミノカルボニル−インドール９．２Ｐ及び１−メチル
メルカプト−２−メチルプロピルアミン−２５ｒｒＬｌ
を軽度の加温下に相互に、均一な混合物が生じるまで攪
拌する。

室温における２日間の後、該バッチを３回エーテルで摩
砕する。

エーテル抽出物を棄却し、残渣を酢酸エステルに溶解し
、活性炭で処理する。

少量の酢酸エステルに溶解した安息香酸２、ＩＩ？を添
加した後、沈殿が生じる。

これを吸引濾過し、２回少量のメタノールを有する僅か
なイソプロパツールから再結晶させる。

融点１１４〜１１６℃の安息香酸塩として４〔２−ヒド
ロキシ−３−（１−メチルメルカプト２−メチル−イソ
プロピルアミノ）−プロポキシツー２−ジメチルアミノ
カルボニル−インドール２．７？（理論量の１８％）が
得られる。

例１０（参考例）４−〔２−ヒドロキシ−３−（ｌ−メチルメルカプト−
２−メチル−イソプロピルア□〕）プロポキシ）、−２
−カルボキシ−インドール４−〔２−ヒドロキシ−３−
（１−メチルメルカプト−２−メチル−イソプロピルア
ミノ）−プロポキシ〕−２−エトキシカルボニル−イン
ドール２．ｉ（例７参照）及び水酸化カリウム０．４２
をエタノール２５ｍ１及び水５ｒＩｌｌより成る混合物
中に溶解する。

該溶液を２４ｈ室温で及び更に３ｈ５０ ’Ｃで保持す
る。

引続き、２Ｎ−塩酸でｐＨ約３．５に調節する。

この除虫じる油を酢酸エステル及びｎ−ブタノールで摩
砕して結晶させる。

吸引濾過及び乾燥後、融点１６３℃の４−〔２−ヒドロ
キシ−３−（１〜メチルメルカプト−２−メチル−イソ
プロピルアミノ）−プロポキシツー２カルボキシーイン
ドールーヒドレー）１．６Ｐ（理論量の６５％）が得ら
れる。

例１１４−〔２−ヒドロキシ−３−（ｌ−メチルメルカプト−
２−メチル−イソプロピルアミノ）−プロポキシ〔−２
−メトキシメチル−インドール４−（２・３−エポキシ
プロポキシ）−２−メトキシメチル−インドール１．４
ｚ及び１−メチルメルカプト−２−メチルイロピルア□
ンー２０．７２Ｐを軽度な加温下に攪拌して均一な混合
物にする。

室温における２日間の後、エーテルに溶解し、エーテル
相をＩＮ−酒石酸で抽出する。

有機相を棄却し、水相を重炭酸ナトリウム溶液で弱アル
カリ性に調整し、エーテルで抽出する。

エーテル溶液を乾燥及び蒸発濃縮した後、残渣を少量の
エーテル／酢酸エステル１：１に溶解し、該溶液にエー
テル５１ｒＬｌ中の安息香酸０．６Ｐを加える。

差当り油状で析出する沈殿物を傾瀉除去する。

この油は酢酸エステル（０，Ｅｌ）で摩砕する際に晶出
する。

傾瀉除去物質から、接種後、更に粗生成物０．８Ｐが
晶出する。

合した粗生成物をインプロパツール１０ＴＬｌから再結
晶した後、融点１０４〜１０７°Ｃの安息香酸塩として
、４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチルメルカプト
−２−メチルイソプロピルア□〕）−プロポキシツー２
−メトキシメチル−インドールｉ、ｏｙ（理論量
の３５％）が得られる。

例１２４−（２−ヒドロキシ−３−第三−ブチルアミン−７”
ロポキシ）−２−ピバロイルオキシメチル−インドール４−（２・３−エポキシプロポキシ）−２−ピバロイル
オキシメチル−インドール３．１ｚを第三ブチルアミン
２５ｒｒＬｌに溶解する。

該混合物を２日間室温で保持し、引続き真空中で蒸発濃
縮する。

残渣を稀釈酢酸及びエーテルの間に分配する。

エーテル相を棄却し、酢酸溶液を弱アルカリ性に調整し
、数回エーテルで抽出する。

このエーテ／Ｌ’溶液を乾燥し、蒸発濃縮する。

結晶性残渣（１，９Ｐ）を新たにエーテルに取り、該溶
液に安息香酸０．６３Ｐを加える。

融点１４９〜１５０℃の安息香酸塩として、クロマトグ
ラフ的に純粋な４−（２−ヒドロキシ−３−第三−ブチ
ルアミノ−プロポキシ）−２−ピバロイルオキシメチル
−インドール２．０Ｐ（理論量の４０％）が得られる。

出発物質として利用される４−（２・３−エポキシプロ
ポキシ）−２−ピバロイルオキシメチルインドールは次
のようにして製造される：４−（２・３−エポキシプロ
ポキシ）−２−ヒドロキシメチル−インドール（米国特
許第３７０５９０７号明細書参照）１１．５Ｐをピリジ
ン１００Ｔｌｌに溶解する。

これに０〜５℃に冷却下に塩化ピバロイル６．５？
（６，７ｒｎｌｌ）を温州する。

１時間後、この混合物を氷に注入し、エーテルで抽出す
る。

該エーテル溶液を順次稀硫酸、炭酸水素塩溶液及び水で
洗浄する。

乾燥及び活性炭での処理後、該溶液を蒸発濃縮する。

残渣（１：ｌ’、理論量の８２％）はエーテル／リグロ
インで摩砕する際に晶出する；融点１２９〜１３ＦＣ８
例１３４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア□ノープロ
ポキシ）−２−ピバロイルオキシメチル−インドール例１２において記述した方法によって、４（２・３−エ
ポキシプロポキシ）−２−ピバロイルオキシメチル−イ
ンドール２．６１及びイソプロピルアミノ１０ＴＬｌか
ら融点１３３〜１３５℃ノ安息香酸塩として４−（２−
ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−
２−ピバロイルオキシメチル−インドール１．ＩＰ（理
論量の２７％）が得られる。

例１４４−（２−ヒドロキシ−３−シクロプロピルアミノ−プ
ロポキシ）−２−ピバロイルオキシメチル−インドール例１２に記述した方法により、４−（２・３エポキシ−
プロポキシ）−２−ピバロイルオキシメチル−インドー
ル２．０１及びシクロプロピルアミン４１１１から、融
点１４６〜１４７°Ｃの安息香酸塩トシて４−（２−ヒ
ドロキシ−３−シクロプロピルアミノ−プロポキシ）−
２−ピバロイルオキシメチル−インドール２．７ｉｉ’
（理論量の８５％）が得られる。

例１５４−（２−ヒドロキシ−３−第二一プチルア□ノープロ
ポキシ）−６−ヒトロキシメチルーインドール４−（２・３−エポキシプロポキシ）−６−ヒトロキシ
メチルーインドール５ｚを第三−プチルアミン２５ｍ１
中に溶解する。

該混合物を２日間室温で貯蔵し、引続き更に約１時間穏
やかに加熱沸騰させ、その後真空中で蒸発濃縮する。

残渣を稀釈された酢酸及びエーテルの間に分配する。

エーテル相を棄却し、酢酸溶液をアルカリ性に調整し、
エーテルで振出する。

エーテル相の乾燥及び蒸発濃縮後、得られる塩基を少量
の酢酸エステル／エーテルから再結晶させる（３．３ｆ
、融点１２９〜１３１°Ｃ）。

この塩基３．Ｃ１を酢酸エステル約１００ＴＬｌ及びイ
ンプロパツール２０ＴＬｌの混合物に溶解する。

安息香酸１．２１を添加すると安息香酸塩が緩慢に沈殿
する。

吸引１過及び乾燥後、融点１９０〜１９１℃の安息香酸
塩として４−（２ヒドロキシ−３−第二一プチルア□ノ
ープロポキシ）−６−ヒドロキシメチル−インドール３
．４Ｓ’（理論量の４１％）が得られる。

出発物質として用いられる４−（２・３−エポキシプロ
ポキシ）−６−ヒトロキシメチルーインドールは以下の
様にして製造される：Ｎ、Ｒ、ＥＬ −Ｒａｙｙｅｓによりシュルナルーフ
ｊ−ア・プラクティッシエ・ヘミ−（Ｊ、ｐｒａｋｔ。

Ｃｈｅｍ、）、第３１５巻、第２９５頁（１９７３年）
に記載された方法の変法により得られる４アセトキシ−
６−メドキシカルボニルーインドールをナトリウムメチ
レートで酸素遮断下にげん化して４−ヒドロキシ−６−
メドキシカルボニルインドールにする。

こうして得られる４−ヒドロキシ−６−メドキシカルボ
ニルーインドール２２．２ｆ、乾燥せる炭酸カリウム１
６．５′ｆｆ及び塩化ベンジル１５．９ｍｌを無水ジメ
チルホルムア□ド（ＤＭＦ）２００ＴＬ１４で攪拌
下に３時間８０〜９０℃に加熱する。

約１００〜１５０ｒ／ｌｌのＤＭＦを真空中で蒸発除去
し、残渣に水及びエーテルを加える。

エーテル相を分離し、水相を数回エーテルで抽出する。

合したエーテル抽出物を乾燥し、活性炭で澄明にし、蒸
発濃縮する。

結晶せる残渣をエタノールから活性炭の添加下に再結晶
させる。

融点１６０〜１６２℃の殆ど無色の結晶１８．ＣＩ（理
論量の５３５％）が得られる。

こうして得られる４−ベンジルオキシ−６−メトキシ−
カルボニル−インドール２４．８？（１）無水テトラ
ヒドロフラン（ＴＨ，Ｆ）における溶液を緩慢に攪
拌及び１５〜２０℃の冷却下に無水ＴＨＦ１５０ＴｆＬ
ｌ中のリチウムアルミニウムヒドリド５，３１の懸濁液
に滴加する。

４時間後、過剰の還元剤を飽和した食塩水溶液２５ｍ１
の添加によって分解する。

析出する沈殿物を吸引濾過し、エーテルで洗浄する。

Ｐ液を乾燥し、活性炭で処理し、蒸発濃縮する。

残存する褐色の油はエーテル／リグロインで摩砕する際
に結晶する。

吸引濾過及び乾燥後、融点１１８〜１２０℃の軽度に着
色された結晶１８．６Ｓ’（理論量の８３％）が得られ
る。

こうして得られた４−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ
メチルインドール１８．！ｌをメタノール２００ｍ１中
でパラジウム−カーボン触媒（１０：９０）３．０Ｐの
添加に常圧で、かつ室温で水素化する。

２時間後、薄層クロマトグラムでは出発物質はもはや観
察されない。

触媒を吸引１過し、１液を真空中で蒸発濃縮する。

固形残渣をエーテルで激しく摩砕し、吸引１過する。

融点１６８〜１６９℃の４−ヒドロキシ−６−ヒトロキ
シメチルーインドール１０．（１（理論量の８４％）が
得られる。

こうして得られる４−ヒドロキシ−６−ヒトロキシメチ
ルーインドール３．３ｔをエピクロルヒドリン３０就に
溶解する。

これに攪拌下に室温で約１時間に渡り２Ｎ−ナトリウム
メチレート溶液２０ｍ１を滴加する。

約５時間後、出発物質は反応する。

この溶液を真空中で蒸発濃縮し、残渣に水並びにエーテ
ル及び酢酸エステルより成る混合物を加える。

有機相を数回水で振盪し、引続き乾燥し、活性炭で処理
し、かつ蒸発濃縮する。

こうして得られる粗４−（２・３−エポキシプロポキシ
）６−ヒドロキシメチルインドール（褐色の油〜５ｙ′
）は副生成物として少量の４−（２−ヒドロキシ−３−
クロル−プロポキシ）−６−ヒトロキシメチルーインド
ールを含有し、後精製なしに使用する。

例１６４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロ
ポキシ）−６−ヒトロキシメチルーインドール例１５に記載したと同じ方法で、４−（２・３エポキシ
プロポキシ）−６−ヒドロキシメチルインドール５．１
１及びイソフロビルアミン２５蔵から融点１７１〜１７
２℃の安息香酸塩として４−（２−ヒドロキシ−３−イ
ソプロピルア□ノフロポキシ）−６−ヒドロキシメチル
−インドール３．３？（理論量の４１％）が得られる。

例１７４−（２−ヒドロキシ−３＝第三−ブチルアミノーフロ
ポキシ）−６−メチル−インドール４−（２・３−エポ
キシプロポキシ）−６−メチル−インドール２．３ｒを
第三−ブチルアミンに溶解する。

この混合物を３日間室温で貯蔵し、引続き真空中で蒸発
濃縮する。

残渣を一例１５に記載したようにして一酸分離にさらす
。

この際に得られる残渣（２，２ｆ）を少量の酢酸エステ
ルに溶解する。

安息香酸１．（ｌの添加に際し、緩慢に結晶性沈殿物が
析出する。

吸引１過及び乾燥後、融点１９８〜２００℃の安息香酸
塩として４（２−ヒドロキシ−３−第三−ブチルアミノ
−プロポキシ）−６−メチル−インドール１．５ｆ（理
論量の３３％）が得られる。

出発物質として使用される４−（２・３−エポキシプロ
ポキシ）−６−メチル−インドールは以下の方法で得ら
れる：ピリジン５０ｍ１中の４−ベンジルオキシ−６−ヒドロ
キシメチル−インドール（例１５の出発物質の製造参照
）１０．６ｆの溶液に慎重に無水酢酸５０ｍ１．を加え
る。

この混合物を一夜室温で貯蔵し、引続き、真空中で４０
℃で蒸発濃縮する。

残渣をエーテルに取る。

エーテル相を順次水、ＩＮ−硫酸及び再度水で洗浄する
。

この乾燥溶液を活性炭で処理し、蒸発濃縮する。

４−ベンジルオキシ−６−アセトキシメチル−インドー
ル９．９ｆ（理論量の〜８０％）が得られ、これは粗生
成物（融点９８〜１００℃）として後処理される。

こうして得られる４−ペンジルオキシ−６−アセトキシ
メチルーインドール９．８２をメタノール２００ｍＡ中
でパラジウム−カーボン触媒（１０：９０）２′？の添
加下に水素化する。

約３時間後、出発物質はもはや存在しない。

触媒を吸引１過し、Ｐ液を真空中で蒸発濃縮する。

実際に１００％の収率で淡黄色の油として得られる４−
ヒドロキシル６メチルーインドールは精製なしに更に反
応する。

粗４−ヒドロキシ−６−メチル−インドール６．４１を
例１５に記載したようにエピクロルヒドリンと反応させ
、後処理する。

この際に得られる、４−（２・３−エポキシ−プロポキ
シ）−６−メチル−インドール及び４−（２−ヒドロキ
シ−３クロルプロポキシ）−６−メチルーイ：／ト−
／ｌ／より戒る混合物を珪酸ゲル柱でクロマトグラフ処
理する（塩化メチレン／メタノール９９：１〜９５：５
で溶離）。

こうして、クロマトグラフ的に純粋な殆ど無色の油とし
ての４−（２・３〜エポキシプロポキシ）−６−メチル
−インドール２．１’（４−ベンジルオキシ−６−アセ
トキシメチル−インドールに対して理論量の４１．５％
）が得られる。

例１８４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロ
ポキン）−６−メチル−インドール例１７に記載した方
法により、４−（２・３エポキシ−プロポキシ）−６−
メチル−インドール４．０？及びイソプロピルアミン２
５ｍ１から、４（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア
□ノフロポキシ）−６−メチル−インドール３．０１（
理論量の４１％）が融点１８２〜１８４℃の安息香酸塩
として得られる。

例１９４−〔２−ヒドロキシ−３−（１−メチルメルカプト−
２−メチル−イソプロピルアミノ）プロポキシ〕二６−
メチル−インドール４−（２・３−エポキシプロポキシ）−６−メチル−イ
ンドール２．８２及び２・２−ジメチルアジリジン３．
０ｍｌより成る混合物を２日間室温で貯蔵する。

過剰の２・２−ジメチルアジリジンを真空中で除去する
。

残渣を少量のイソプロパツール中に溶解し、引続き、０
℃で飽和されたイソプロパツール中のメチルメルカプタ
ンの溶液５ｏｒｒＬｌを加える。

２日後に真空中で蒸発濃縮する。残渣を酢酸エステル３
５ｍ１中に溶解する。

エーテル１０ｍ１中の安息香酸１．７１の溶液を添加し
た後、沈殿が生じ、これを吸引１過し、イソプロパツー
ル約５０ＴＬｌから再結晶する。

４−〔ヒドロキシ３−（１−メチルメルカプト−２−メ
チル−イソプロピルアミノ）−プロポキシシー６−メチ
ルインドール３．Ｏｙ′（理論量の５０％）が融点１７
４〜１７５℃の安息香酸塩として得られる。

例２０４−（２−ヒドロキシ−３−第三−ブチルアミノ−プロ
ポキシ）−６−ピバロイルオキシメチル−インドール４−（２・３−エポキシプロポキシ） −６−ヒバロイ
ルオキシメチル−インドール１２．７１４三−ブチルア
ミン５０耐中で２日間室温で貯蔵する。

過剰の第三−ブチルアミンを真空中で留去する。

残渣をＩＮ−酢酸中に溶解し、該溶液をエーテルで抽出
する。

水相を稀釈炭酸カリウム溶液でアルカリ性に調整し、エ
ーテル／酢酸エステルより成る混合物で振出する。

有機相を乾燥し、活性炭で処理し、かつ蒸発濃縮する。

残渣を酢酸エステル５ＱｍＡに溶解し、該溶液にエーテ
ル３０ＴＬｌに溶解した安息香酸２．６ｔを加える。

析出する沈殿物を吸引濾過し、メタノールとエタノール
より成る１：１−混合物から再結晶させる。

４−（２ヒドロキシ−３−第三ブチルア□ノープロポキ
シ）６−ピバロイルオキシメチル−インドール５．３１
（理論量の３５％）が融点１９４〜１９５℃の安息香酸
塩として得られる。

出発物質として使用される４−（２・３−エポキシプロ
ポキシ）−６−ピバロイルオキシメチル−インドールは
以下の様にして製造する：４−（２・３−エポキシプロ
ポキシ） −６−ヒドロキシメチル−インドール（例１
５の出発物質の製造参照）８．７？を無水ピリジン５０
ｒｒＬｌに溶解する。

これに攪拌及び５〜１０℃の冷却下に塩化ピバリン酸５
ｒｆｌｌを温州する。

添加終了後、１．５〜２時間で該混合物を氷水に注入す
る。

水相を３〜４回エーテルで抽出する。

このエーテル抽出物を順次ＩＮ（ｉ！酸、飽和した
重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾燥し、活性炭
及び漂白土で処理し、かつ引続き蒸発濃縮する。

こうして得られる粗４−（２・３−エポキシ−プロポキ
シ）−６ヒハロイルオキシメチルーインドール（１２，
５グ、理論量の〜１００％）は後精製なしに反応する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式■：〔式中、Ｒは低級アルキル基、シクロアルキル基又はア
ルキルメルカプトアルキル基を表わし、Ｒ１は水素原子
、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒバロイル
オキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシ
カルボニル基、カルボキシル基又は基−ＣＯＮＲ３Ｒ４
を表わし、その際Ｒ３及びＲ４は同じか又は異ってよく
、水素原子又は低級アルキル基を表わし、かつＲ２は低
級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ピバロイルオキ
シアルキル基を表わすか又は、Ｒがアルキルメルカプト
アルキル−基もしくはＲ１がピバロイルオキシアルキル
基を表わす場合にはＲ２は水素原子をも表わす〕のアミ
ノプロパノ−ルー誘導体並びにこれの薬理学的に認容性
の塩を製造するに当り、自体公知の方法で一般式■：の化合物を一般式■：〔式中、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は前記のものを表わす〕の化
合物と反応させ、かつ場合によりこうして得られた一般
式■の化合物を薬理学的に認容性のその塩に変換するこ
とを特徴とする、新規アミノプロパノ−ルー誘導体の製
法。２一般式■′：〔式中、Ｒ′はアルキルメルカプトアルキル基を表わし
、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキ
ル基、ピバロイルオキシアルキル基、アルコキシアルキ
ル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基又は基
−ＣＯＮＲ３Ｒ４を表わし、その際Ｒ３及びＲ４は同じ
か又は異ってよく、水素原子又は低級アルキル基を表わ
し、Ｒ２は低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ピ
バロイルオキシアルキル基又は水素原子を表わす〕のア
□ノブロバノール誘導体並びにこれの薬理学的に認容性
の塩を製造するに当り、自体公知の方法で〔式中Ｒ１及
びＲ２は前記のものを表わす〕の化合物を２・２−ジメ
チルアジリジン及び一般式■：〔式中Ｒ５は低級アルキ
ル基を表わす〕の化合物と反応させ、かつ場合により、
こうして得た一般式■の化合物を薬理学的に認容性のそ
の塩に変換することを特徴とする、新規ア□ノブロバノ
ール誘導体の製法。