SU340165A1 - - Google Patents

Description

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОНО 1 Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений - гетероциклических карбоновых кислот формулы 1 X - атом кислорода или серы; У - атом водорода или метил; Zi - атом фтора или хлора, метил или метоксигруопа; 2i - атом водорода или метил и RI и R2 - метил или этил, а также их солей. Повые соединени  обладают цепными фармакологическими свойствами. В соединени х формулы I Zj и 7. занимают положеии  4, 6 или 7. Способ основан на известной в органической химии реакции получени  кетонов, содержащих этиленовые св зи, взаимодействием кетонов с формальдегидом. Соединени  формулы I получают взаимодействием соединени  формулы II ТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КИСЛОТ 2 где X, У, Zi и Z2 имеют указанные в формуле I зпачепп , с 1Д И етопом формулы III RI- С -CHj -с -R, II: оо где RI и R2 имеют указанные в формуле I значени , и выдел ют целевой продукт или перевод т его в соль обычными приемами. Процесс провод т преимущественно в присутствии неорганического или органического основани  в инертном растворителе. В качестве таких оснований примен ют натрийацетат, диэтиламин , бутиламин, пиперидин, пирролидпч и лиридин. Инертными растворител ми, используемыми в данном процессе,  вл ютс , например, бензол или толуол, диоксан, карбоиовые кислоты, например уксусна , органиче;ские основани  или же смеси таких растворителей . Превращение провод т при температуре 20-150°С, предпочтительно при температуре кипени  растворител  или смеси растворителей . Исходные соединени  формулы II можно получить, например, ацилированпем ди.хлорметилалкнловым эфиром в присутствии катализатора Фридел -Крафтса в растворителе

.хЛуЯ

(IV)

соон

где X, У, Zi и Za имеют вышеуказанные значени . Нашривдер, ацилируют дихлорметилметиловым эфиром в нитробензоле в присутствии хлористого алюмини .

Пример 1 а) Смесь 2,0 г 2,3-дигидро-5формил-6 ,7-диметнлбен13офуран - 2 -карбоновой 1КИСЛОТЫ, 35 мл толуола, 13 мл лед ной ук-сусной кислоты, 2,0 г ацетилацетона и 0,5 мл пиперидина кип т т 2,5 час с обратным холодильником , 1при этом отгон ют образующуюс  во врем  реакщии воду путем азеотропной дистилл ции . Затем реакционную смесь охлаждают , добавл ют в нее 100 мл простого эфира, эфирный раствор промывают 50 мл 1 н. сол ной кислоты, дважды водой по 50 мл, высушивают над сульфатом магни  и выпаривают в вакууме . Остаток перекристаллизовывают из бензола и получают 2,ЗндигиДро-5-(2-ацетил-3оксо-1-|бутенил )-6,7- иметилбензофуран-2-карбоновую Кислоту с т. пл. 132-134°С; выход 0,9 г (30% от теоретического).

Исходн1ую 2,3-|Дигидро-5-формил-6,7-диметилбензофуран-2нкарбоновую кислоту получают следующим образам:

б)45,0 г 2,3ндиметилфенола и 50,0 г  блочной .кислоты растирают в порощок и тщательно перемешивают; в смесь добавл ют 100 мл концентрированной серной 1кислоты и медленно нагревают ири перемешивании так, чтобы через 30 мин температура достигла 130°С. Раствор выдерживают еще полчаса при этой температуре, затем его выливают на 1 кг льда и полученную взвесь перемешивают в течение 30 мин. Выделившиес  кристаллы отфильтровывают на нутч-фильтре и 1перекристалли.зовывают из этанола.

.Получают 7,8-диметилкумарин с т. пл. 128-130°С.

в)34,8 г 7,8-диметилкумарина раствор ют ,в 60 мл хлороформа. iB этот раствор  ри перемешивании и охлаждении добавл ют по капл м раствор 32,5 г брома в 20 мл хлороформа таким образом, температура реакционной смеси равн лась 20-25°С (охлаждают льдда). Смесь еще в течение 20 мин перемешивают при комнатной температуре и полностью выпаривают в вакууме хлороформ. Остаток по порци м добавл ют во взвесь 90,0 г кали в 300 лл этанола, и, охлажда  льдом, поддерживают температуру реакционной смеси между 30 и 40°С. Затем смесь в течение 30 мин перемешивают при 40°С и 30 мин при 80°С и выливают в 2 л лед ной воды . Водный щелочный раствор дважды промывают простым эфиром по 400 мл, довод т концентрированной сол ной кислотой до значени  рН 2-3 и полученную взвесь полчаса перемешивают при комнатной температуре. Выделившиес  кристаллы отфильтровывают на

нутч-фультре и перекристаллизовывают из этанола. Получают 6,7-диметиЛ|бензофуран-2карбоновую кислоту с т. пл. 237-239°С.

г)37,8 г полученной по в) карбоновой кислоты раствор ют в 500 мл насыщенного

водного раствора бикарбоната натри , раствор охлаждают на лед ной бане до 5° С, добавл ют 500 г 5%-ной амальга.мы натри , через 2 час удал ют лед ную баню и реакционную смесь

в течение 24 час отстаивают при 20° С. Затем раствор отдел ют от ртути, фильтруют, фильтрат довод т до значени  рН, равного 1, концентрированной сол ной кислотой, выделившийс  осадок отфильтровывают, промывают 300 мл воды и высушивают. Получают 2,3дигидро-6 ,7 -ди.У1етилбензофуран-2-карбоновую кислоту с т. пл. 182°С (после перекристаллизации из этанола).

д)5,0 г полученной по г) .карбоновой кислоты охлаждают в 13 мл нитробензола до 0°С

и в охлажденный раствор при О-10° С по порци м добавл ют 10,5 г хлористого алюмини  при отсутствии влаги воздуха. Затем при О- 3°С в течение 20 мин по -капл м добавл ют

,4,5 г дихлорметилметилового эфира, смесь нагревают до 20° С, перемешивают в течение 30 мин и осторожно выливают на 500 г льда. Полученную водную взвесь 2 раза экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты по

250 мл, эфирный раствор встр хивают с 2 порци ми концентрированного водного раствора бикарбоната натри  по 100 лы и рН раствора довод т до значени  24 н. .сол ной кислотой . Выделившуюс  карбоновую «ислоту от .фильтровывают на нутч-фильтре, высушивают при 60° С в вакууме и перекристаллизовывают из бензола - этанола. Получают 2,5 г 2,3-дитидро-5-формил-6,7 -диметилбензофуран2-карбоновой кислоты с т. пл. 194-196° С; выход 45% от теоретического.

Пример 2. а) Аналогично примеру 1 а) из 1,6 г 2,3-дигидро-4-метил-5-формилбензофуран-2-1карбоновой кислоты посредством 1,6 г ацетилацетона и 0,3 мл пиперидина в 27 мл

толуола н И мл лед ной уксусной кислоты получают 2,31Дигидро-4- метил-5- (2-атетил-З-оксо-1 -бутенил) -.бензофуран-2-карбоновую кислоту с т. пл. 139-141°С (из бензола); выход 1,0 г (48% от теоретического).

б) Исходную 2,3-дигищро-4-метил-5-формилбензофуран-2-кар .боновую кислоту получа ,ют следуюшим образом:

Взвесь 11 г 2-метил-6-оксибензальдегида н 11 г безводного карбоната кали  в 40 мл метилэтил кетона перемешивают и кип т т с обратным холодильником, затем в течение 15 лшн по капл м добавл ют 20 г диэтилового эфира браммалоновой кислоты, смесь ки1п т т в течение 7 час,.снова перемешивают и выпаривают в вакууме. К остатку добавл ют раствор 10 г КОН ъ 8 мл воды и 80 мл этанола, смесь кип т т .в течеиие 2 час с Oi6ipатнъим холодильником , охлаждают, добавл ют 100 мл воды и выпаривают этанол в вакууме. Оставшийс  щесерной кислотой до значени  рН 2-3. Выделившийс  кристаллический сырой продукт отфильтровывают , промывают водой, высушивают в вакууме при 60° С и лерекристаллизовывают из бензола. Получают 4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту с т. пл. 189-191° С.

в)Аналогично нримеру 1 г) из 37,8 г 4-метилбензофуран-2-кар ,боновой кислоты и 500 г 5%-ной амальгамы натри  получают 2,3-|циги1Дро-4-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту с т. пл. 157-159° С.

г)Из .Полученной по в) жарбоновой кислоты (3,5 г) аналогично примеру 1 д), действу  3,5 г  иxлopмeтилмeтиw oвaгo эфира, 8 г хлористого алюмини  Б 15 мл нитробензола получают 2,3-дигидро-4-метил-5-формилбензофуран-2- карбоновую кислоту ст. пл. 196-198°С (из смеси .бензола и этанола); выход 1,6 г (40 °/о от теоретического).

Пример 3. а) Аналогично примеру 1 а) из 6,0 г 2,3-дигидро-5-форМИЛ-6-мет1Илбензофуран-2-карбоновой -кислоты, 5,0 г ацетилацетона и 1 г пиперидина в 125 мл толуола и 30 мл лед ной уксусной кислоты получают 2,3-Д|Игидр,о-5- (2-аце,тил -3-oiKiCO -1-,бутенил)6-1метил1ббнэо|фура1н-2-1ка .рб 01Но.вую кислоту с т. пл. 175-176° С; выход 4,3 г (53% от теоретичеокого ).

б)Исходную 2,3-диги|дро-5-формил-6-метилбензофуран-2-кар|боновую кислоту получают следующим обравом:

35,0 г 6-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты раствор ют в 500 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натри , раствор охламдают на лед ной бане до 5° С, добавл ют 500,0 г 5°/о-ной амальгамы натри , через 2 час удал ют лед ную баню и в течение 24 час отстаивают при 20° С. Затем раствор отдел ют от ртути, фильтруют, фильтрат довод т концентрированной сол ной кислотой до значени  рП, 1, выделившийс  осадок отфильтровывают , промывают 300 мл воды и высущивают . Получают 2,3-дигидро-6-метилбензофуран-2-1карбоновую кислоту с т. пл. 157° С, после перекристаллизации из смеси метанола и воды т. пл. 158° С.

в)Аналогично примеру 1  ) из полученной 1ПО .6) .карбоновой кислоты (18,0 г), 16 г дихлорметилметилового эфира, 40 г хлористого алюмини  в 50 мл нитробензола получают 2,3дигидро-5-формил- 6-метиЛбензофуран-2-карбоновую кислоту с т. пл. 165-167° С (из этанола ); выход 12 г (57% от теоретического).

П р и м е р 4. а) Аналогично примеру 1 а) из 3,7 г 2,3-|Дигидро-5-формил-6-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты, 3,5-ацетилацетон а и 0,7 г пиперидина в 70 мл толуола и 27 мл лед ной уксусной кислоты получают 2,3-дигидро-5- (2-а:цетил- 3-оксо- 1-бутенил)-6-метоксибензофуран-2-карбоновую кислоту с т. пл. 102-105°С (из бензола); выход 1,6 г (32% от теоретического).

б) Аналогично примеру 1 д) из 70 г 2,3 дигидро-6-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты , 74 г дихлорметилметилового эфира и 140 г хлористого алюмини  в 200 мл нитробензола получают 2,3-дигидро-5-формил-6-метоксибензофуран-2-карбоновую кислоту с т. пл. 212-214° С (из смеси диоксана и этилового эфира уксусной кислоты); выход 38 г (48% от теоретического).

10 Пример 5. Аналогично примеру 1 а) из 6,5 г 2,3-Дигидро-5-формил-6,7-диметилбензофуран-2-карбоновой кислоты, 6,5 г 2,4-гександиона и 1,5 мл пиперидина в 130 жл толуола и 40 мл лед ной уксусной кислоты получают 2,315 -дигидро-5-(2-а1цетил-3-оксо-Ьиентенил)- 6,7диметилбензофуран-2-карбоновую кислоту с т. пл. 125-129° С (из бензола); выход 4,7 г (50 от теоретического).

Пример 6. а) Аналогично примеру 1 а)

0 из 4,0 г 2,3-ДИ|Гидро-5-формил-6-хлорбензо- Ь -тпофг11-2-карбоновой кислоты, 3,5 г ацетилацетона и 0,7 мл пиперидина в 70 мл толуола и 27 мл лед ной уксусной кислоты получают 2,3-дН)Гиаро-5- (2-ацетил- 3-оксо-1-бутенил)-65 хлорбензо- Ь -тиофен-2-карбоновую кислоту с т. пл. 155-157° С (из смеси бензола и этилацетата ); выход 2,7 г ( от теоретического).

б)Исходную 2,3-|Дитидро-5-формил-6-хлорбензо- Ь -тиофен-2-карбоновую кислоту иолу чают следующим образом:

Смесь 96 г раданина, 169 г безводного натрийацетата и 450 мл лед ной уксусной кислоты нагревают до 10° С, к раствору прибавл ют 126 г 2,4-дихлорбензальдегида, растворенного в 225 мл лед ной уксусной кислоты, образующуюс  кашицу в течение 30 мин кип т т с обратным холодильником, гор чую смесь выливают S 6 л лед ной воды, выделивший ,с  5- (2,4ндихлорбензилиден) -роданин отфильтровывают на нутч-фильтре и промывают водой .

Полученный сырой продукт при нагревании раствор ют в 2 л 5%-ного водного раст .вора едкого натра. Из охлажденного раствора отфильтровывают выпавшие следы 2,4-дихлорбензальдегида . В фильтрат быстро добавл ют кон1центрированную сол ную кислоту в избыточном количестве, снова охлаждают и отфильтровывают выделившуюс  2,4-дихлор-а-меркап0 токоричную кислоту. Кислот) раствор ют в простом эфире, эфирный раствор высушивают над сульфатом натри  и выпаривают. Остаток нагревают с 1350 мл диэтиленгликол  и 117 г метилата натри  до 150-160°С и в течение 1 час перемещивают при этой температуре, при этом отгон етс  метанол, затем смесь выливаЮТ на 5 кг льда и довод т сол ной кислотой до кислой реакции (по конто). Выделившуюс  6-хлорбензо- Ь -тиофен-2-карбоновую кислоту

отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси диоксана и уксусного эфира;т. пл.283°С.