SU439984A1 - Способ получени производных 1,4-бензодиазепина или их солей - Google Patents

Description

1

Изобретение от1носитс  к способу получе«и  новых производных 1,4-бензодиазепина, которые обладают Широким лекарствепным действием и могут иайти применение в фармацевти чеокой промышленности.

В литературе известен способ получени  «роизводных бензодиазепииа общей формулы

где R -.водород, «изший алкил, со-держаЩИЙ до 3 атомов углерода, цпклоалкилмехил, содержащий 4-7 атомов углерода, X, R „ - водород, галоид.

Способ заключаетс  в том, что соответствующий 2-аминометил-3-фенили.ндол подвергают обр аботке окислителем с .последующим выделением продукто а известным способом .

Предлагаемый, основаиный «а из.вестной реакции спо:соб получени  произведных 1,4-бензодиазепина общей формулы

2 В.

.

R

3

где RI-1водор,од, галоид, «изший ал.кил, содержащий до 4 атомов углерода, низший алкоксйл , содержащий до 4 атомов углерода или трифторметил;

Ra -НИЗШИЙ алкил, содержащий до 6 атомов углерода;

RS - аралжил, циклоалкилалкил, фенил или замещенный галоидом фенил; или их солей , заклк чаетс  .в том, что производное 2-аМИНометилиндола или его соли общей формулы П

R.

,

и

П)I

R,

где RI, Rz и RS имеют указанные значени , по.двергают взаимодейстВИЮ с окислителем.

В качестве окислителей дл  окислени  соединений общей формулы П дл  получени  целевых соединений общей фо.рмулы 1 можно

использовать озон, перекись водорода, надкислоты (например надмуравьиную, надуксуоную , надбе зойиую), хромовую 1 ислоту, перманганат кали , двуокись марганца, но этим список окислителей не ограничиваетс . Реа1КЦ:и  идет, как травило, легко при комнатной температуре, но адож о вести процесс и при более высокой или более низкой температуре в заеисимоСти от задаедых условий регулировани  реакции. Окислителем служит предпочтительно хромова  кислота иди озоад. Реакцию целесообразно вести в среде ipacTBoрител . Выбор .растворител  зависит от используемого окислител , его выбирают из группы, включающей воду, :ацетон, четыреххлористый углерод, уксуспую кислоту, серную кислоту и т. п. Окислитель берут в стехиометрическом количестве ил-и больше. Температура реакции зависит от вз того окислител . При окислении хромовой кислотой в присутствии уксусной кислоты хромовую кислоту мож.но загрузить в трехкратиом размере против зквимол рного, а реакцию - вести при коМНатной температуре. Производное 2-а Минометилиндола формулы П раствор ют или суспендируют в растворителе, затем в раствор или суспензию ЕнсУС т окислитель при перемешивании . Как правило, реакци  закапчиваетс  за 24 часа. При окислении озоном реакцию целесообразно вести при комнатной температуре. Производ ное 2-амйнометили«дола раствор ют или суспендируют в растворителе , например в .муравьиной или уксусной кислоте, четы-реххлористом углероде или т. п., и через раствор или суспензию бар-ботируют озон при перемешивании. Целевое производное бензодиазепИНа можно выделить из реакционной смеси в Беочиш,енном виде путем экстрагировапи , с предварительной нейтрализацией или без нее и упариванием досуха. Продукт, если нужно, очиш,ают перекристаллизацией из соответствующего растворител , например из этанола, изопропанола и т. п. известным способам. Полученное упом нутым способом производное 1,4-бензодиазепина можно также выделить в форме аддитивной соли обработкой кислотой, нащрилгер соЛЯ1НОЙ , серной, азотной, фосфорной или хромовой , или органической кислотой, например малеиновой, фумаровой,  нтарной, муравьиной или уксусной.

Пример 1. В раствор 1 г этилового эфира о-хлор-3-1метилиндол-2-карбоно1Вой кислоты в 15 мл бромбепзола внос т 1 г безводного поташа и 0,1 г бромистой меди. Смесь нагревают с обратным холодильником 3,5 часа. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают , остаток промывают бензолом. Объедин ют фильтрат с промывной х идкостью, растворитель отгон ют под вакуумом. Остаток раствор ют в 10%-ном этанольном растворе едкого кали и оставл ют на ночь при комнатной температуре. Смесь разбавл ют водой и промывают хлороформом. Водной слой подкисл ют сол ной кислотой. Осадок

отфильтровывают, получают 0,8 г 5-хлор-3-Метил-1-фенилиндол-2-КарбоноБОЙ кислоты. При

перекристаллизации из смеси эфира с бензо .лом получают бесцветные кубические кристаллы с т. пл. 241-242°С.

Используемый в качестве исходного материала этиловый эфир 5-хлор-3-1метилиндоЛ-2-карбоновой кислоты получают следующим образом.

Смесь 31 г /г-хлоранилина, 60 мл концентрированной сол ной «ислоты и 60 мл воды нагревают, затем охлаждают до 0°. В смесь приливают по капл м при перемещивапии 18,2 г нитрита натри  в 45 мл воды при

3-5°С. Полученную смесь приливают в охлаждаемую смесь 31,6 г этилового эфира и этил а lieTO уксусной кислоты, 82 г ацетата натри  и 70%-го водного этанола при перемешивании и охлаждении. Перемешивание продолжают 4 часа при О--5°. Реакционную смесь экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты объедин ют и сушат над безводным сульфатом натри , растворитель отгон юг. Остаток нагревают с 20%-ным этанольным

pacTBiopoM серной кислоты с обратным холодильником в течение 5 час. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают последовательно водой и небольшим количеством петролейного эфира, сушат, получают этиловый эфир 5-хлОр-3-метилиндол-2-карбоновой кислоты. При- перекристаллизации из бензола получают бесцветные иглы с т. пл. 162-163°С.

Пример 2. Смесь 1 г этилового эфира

5-хлор-3-метили1Ндол-2-карбоновой кислоты, 15 .мл бром беазола, 1 г безводного поташа и 0,1 г бромистой меди нагревают 3,5 часа с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровывают, остаток промывают бензолом. Фильтрат объедин ют с нромыдаюй укидкостью, растворитель отгон ют под вакуумом. Остаток раствор ют в хЛорофор;ме и хроматографцруют на силикагеле , элюируют хлороформом и получагот

0,9 г этилового эфира 5-хлор-3-метил-1-фенилиндол-2-карбоновой кислоты в виде масла соломенно-желтого цвета, с характерным дл  карбонила (сложный эфир) поглощением црп 1710 см , но без полосы поглощени , характерной дл  водорода.

Этот масл нистый продукт раствор ют Б 10%-ном этаноль1ном растворе едкого (кали и оставл ют на ночь при комнатной температуре . Смесь разбавл ют водой и промывают

хлороформом. Водный слой подкисл ют сол ной кислотой. Выпавший осадок отфильтровывают и получают 5-хлор-3-метил-1-фенили1Ндол-2-карбоноБую кислоту, которую перекристаллизовывают из смеси эфира с бензолом , т. пл. 241-242°С.

Аналогичным образом, пр,и замене соответг ствующих реагентов в примерах 1 и 2 получают следующие соединени : этиловый эфир 1-циклопропилметил-3-бензил-5-хлориндол-2-карбоновой кислоты; метиловый эфир 1-фенил-3-метил-5-хлори:ндол-2-карбоновон кислоты; 1-циклопрОПилмет1 л-3-бе1 зил-5-хлорИНдол-2-карбонова  кислота, 1-(/г-хлорфенил)-3- .метил-5-хлори ндол-2-карбонова  кислота, 1- (о-фторфенил)-3-метил-5-хлориндол-2-карбоиова  кислота.

Пример 3. Смесь 1 г 5-хлор-3-метил-1-фенили1Ндол-2-карбонОВой кислоты и 14 г тионилхлорида нагревают в течение 1 часа с обрат1ным холодильником. Избыток тионилхлорида отгон ют под вакуумом. Остаток обрабатывают 20 мл безводного бензола, растворитель отгон ют под вакуумом. Остаток раствор ют в 70 мл безводного эфира и охлаждают до 0°С. В охлажденный раствор пропускают газообразный аммиак при перемешивании в течение 30 мин (охлаждение льдом). Смесь продолжают перемешивать 1-2 часа при комнатной температуре и упаривают до объема около 30 мл. После охлаждени  отфильтровывают выпавший осадок , промывают водой, сушат и получают 0,9 г а;мида 5-хлс1р-3-метил-1-фенили1Ндол-2-карбоиовой кислоты в виде твердого белого веш,ества. При перекристаллизации из смеси метабола с ацетоном получают бесцветные иглы с т. пл. 245-247°С.

Аналогично описавиому в примере 3 получают следуюш,ие соединени : амид 1-фенил-3-метил-5-хлориндол-2-карбановой кислоты; амид-1-фенил-3-метил-5-хлориндол-2-карбоиовой кислоты; амид-Ьфсиил-З-пропил-б-хлориндол-2-|Карбоновой кислоты; амид-1- (о-фторфенил) -3-метил-5-хлорИ Ндол-2-«арбоновой кислоты; амид-1-(/г-хлорфенил)-3-метил-5-хл01риндол-2-карбо110вой кислоты; 1-фенил-3-метил-5-хлориндол-2-гидроксамова  кислота .

Пример 4. В суспензию 1 г амида 1-фенил-3-л1етил-5-хлориндол-2-карбоновой кислоты в 50 мл безводного эфира внос т 1 г литийалюминийгидрида . Смесь нагревают 8 час с обратным холодильником. В смесь по капл м приливают влажный эфир. Эфирный слой декантируют и сушат «ад безводным сульфатом «атри , эфир ОТГО.НЯЮТ. Масл нистый остаток кристаллизуют обработкой сол «ой кислотой и получают гидрохлорид 1-фенил-2-ами1Нометил-3-:метил-5-хлориндола . При переК|ристаллизаци1и из смеси ад-етона с метанолом получают 0,6 г бесцветных игольчатых кристаллов, т. пл. 229°С.

Пример 5. Смесь 2 г амида 1-фенил-З-метил-5-хлориидол-2-карбо«овой кислоты и 10 мл хлорокиси фосфора .нагревают 2 часа с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду со и экстрагируют эфИ(ром. Эфириые экстракты объедин ют, промывают насыщенным раствором хлористого натри  и сушат над безводным сульфатом натри ; растворитель отгон ют и получают 1-фенил-3-метил-5-Х1ЛОриндол-2-карбониррил . Инфракрасный спектр вещества показывает поглощение при 2220 , характердюе дл  нитрила.

Неочищан ый 1-фэнил-3-метил-5-хло,риндол-2-карбонитрил раствор ют в 50 мл безводного эфира и в раствор внос т 2 г литийалюминийгидрида . Смесь нагревают 8 час с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, приливают по капл м эфир. Эфирный слой декандируют, сушат над

сульфато.м натри , эфир отгон ют. Масл нистый остаток обрабатывают эта-нольным раствором хлористого водорода и получают хлоргидрат 1-фенил-2-аминометил-3-метил-5-хлориндола . При перекристаллизации из

смеси ацетона с метанолом получают бесцветные иглы с т. пл. 227-228° (при разложении ).

Аналогично описанному в примерах 4 и 5 получают следующие соединени : 1-фенил-2-амино метил-З-метилиндол; 1-фе-нил-2-аМинометил-3- ,метил-5-хлориндол; 1-фенил-2-аминометил-З-лропил-5-хлориндол;1- (о-фторфенил )-2-аминометил-3-,метил-5-хлориндол; 1 - (/г-хлорфенил)-2-ами«ометил-3-метил-5-хлориндол; 1-фенил-2-аминометил-3-,метил-5-броминдол; 1-циклопропилметил-2-а:мш1ометил-З-бензил-5-хлориндол и их хлоргидраты, гидробромиды и сульфаты.

ГЪример 6. В раствор 0,6 хлоргидратп

1-февил-2-амш1ометил-3-метил-5-хлориндола в 20 мл лед ной уксусной кислоты приливают 1 мл 30%-ной перекиси водорода и 0,5 мл 1%-ного водного раствора молибдата аммони . Смесь перемешивают при комнатной

температуре в течение ночи. Реакционную смесь подщелачивают водным раствором аммиака и экстрагируют метиленхлоридом. А етиленхлоридовый экстракт сушат над безводным сульфатом натри  и растворитель отгон ют под вакуумом. Остаток очищают хроматографически на силикагеле и получают 1-фенил-5-метил-7-хлор-1,3-дигидро-2П-1,4-бензодиазепин-2-он в виде масла, при обработке которого избытком хлористого водорода в эфире образуетс  хлоргидрат. При перекристаллизации из смеси Метанола с ацетоном получают бесцветные игольчатые кристаллы, т. пл. 202-204°С (разложение). Повтор ют опыт примера 6, за исключением того, что гидрохлорид 1-фенил-2-аминометил-3-метил-5-хлори:ндола замен ют гидрохлоридом 1- (о-фторфенил) -2-аминОМетил-3-.метил-5-хлориндола . Получают 1-(о-фторфеиил ) -5-1мет Ил-7-хлор-1,3-дигидро-2П-1,4-бензодиазепин-2-он .

Аналогично описанно.му в примере 6 получают следующие соединени : 1-феНИл-З-метил-1 ,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; 1-фенил-5-этил-7-хлор-1 ,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепип-2-он; 1-фенил-5-пропил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он; 1-фвнил-5-метил-7-бром-1 ,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-о .н; 1- (о-фторфенил) -5-метил-7-хлор-1 ,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; 1 - (л-хлорфенил ) -5-метил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1 ,4-бензодиазепи1н-2-он; Ьциклопропилметил5-бензил-7-хлор-1 ,3-дигид|ро-2Н-1,4-:бензодиазепин-2-он;

изобретени 

Способ получени  производных 1,4-бензодиазепина общей формулы

где RI - водород, галоид, низший алкил, содержащий до 4 атомов углерода, .низщий алкоксИЛ , содержащий до 4 атомов углерода или трифторметил;

R2 - низший ал;кил, содержащий до 6 атомов углерода;

Ra - аралкил, циклоалкилалкил, фенил или замещенный гало-идоад фе ил; или их солей , отличающийс  тем, что производное 2-аминометили-ндола или его соли общей формулы

где RI, R2 и Ra имеют указанные значени , подвергают обработке окислителем с последующим выделением продуктов в свободно виде или в виде соли.

Способ по п. 1, отличающийс  тем, что в качестве окислител  используют озон или Х1ромовую кислоту. Приоритет по признакаМ:

02.11.68 при RI-водород, галоид;

Ra - фенил или фенил, замещенный галоидом.