SU464110A3 - Способ получени производных оксиндола или их солей - Google Patents

Description

Если R2 означает фенилалкильпый остаток, то он может быть остатком не более чем с 12 атомам-и углерода. К этому классу заместителей относ тс , например, З-фенилпропил, 1,1диметил-3-фенилпропил , 1-метил-З-фенилпропил и т. д. Соответствующий алкокси- или алкильный заместитель феиильного остатка может иметь до п ти атомов углерода. В частности , применимы в качестве алкоксизаместител  - метоксигрупиа, например, в 2-(4-метоксифенил )-1-метилэтилеи, и в качестве алкильного заместител  - метильна  группа. Если R2 означает циклоалкил, то этот циклоалкильный остаток может содержать до восьми атомов углерода. Соответст,вуюш,ими остатками, например,  вл ютс  ц.иклопропил, Циклобутил, циклопентил, циклогексил и т. д. Если R2 означает алкипильиую группу, то Она содержит, в частности, до семи атомов углерода. Многократна  св зь, в частности, не находитс  в положении а к атому азота, с которым св зана алкинильна  группа. Предпочтительной группой этого р да  вл етс , например, 1,1-диметил-:2-пропинил. Если R2 означает карбалкоксиалкильную группу, то ее алкоксипруппа может содержать 1-4 атома углерода, иапример, метокси- или этоксигруппы, а ее алкильный остаток-1-6 атомов углерода. Алкильна  группа предпочтительно разветвлена в полол :ении а атома азота, с которым она соединена. Предпочтительным значением символа R2  вл етс , например , 1-метил-1-(низший алкоксикарбонил )-этилова  группа. ЕсЛИ А означает алкильный остаток, то он, в частности, содержит 1 -12 атомов углерода. Если А означает циклоалкильную группу, то она содержит, в частности, 3-6 атомов углерода . Циклоалкильна  группа может быть замещена низшими адкильными остатками, в частности метилом. Из алкилированных циклоалкильных групп моноал-килировавные в положении 1 предпочтительны. Характерным представителем этого р да  вл етс  1-метилциклогексил . Если А означает п ти- или шестичленное, содержащее кислород гетерокольцо, то оно может представл ть собой, например, тетрагидропиранил или фур ил. Предпочтительны соединени  формулы I, имеющие остаток X в положении 4 индолового каркаса- Особенно предпочтительны оксиндолы, имеющие в положении 4 остаток X и не замещенные в положении 1 (иизш.им алкилом), Согласно изобретению предлагаемый способ получени  соединений формулы I заключаетс  в том, что соединени  общей формулы П1 Y-fY-1 где RI имеет указанное значение, Y означает наход щийс  в положении 4 или 7 ОКсиндолового кольца эпоксипропоксиостаток , подвергают взаимодействию с аминами общей формулы IV где R2 имеет указанное значение. Полученные соединени  общей формулы 1а х() где RI имеет указанное значение, а X () означает остаток общей формулы 1Га I - О - СН., - СН - СНа - NHRj, где R2 имеет указанное значение, либо выдел ют, либо подвергают ацилированию до соединений общей формулы Х(Кз СОА)-Р 1 где RI имеет указанное зачение, а X () означает остаток общей формулы Пб ОСОА I - О - СН, - СН - СН, - NHR,, где R2 и А имеют указанные зачени . Из свободных оснований известным способом можно получить кислотноаддитивные соли и наоборот. Реакцию взаимодействи  соединений структурной формулы П1 с аминами структурной формулы IV можно осуществл ть , например, в инертном при услови х реакции органическом растворителе, например углеводороде ароматического р да - бензоле , толуоле, ксилоле, в циклическом эфире- диоксане, тетрагидрофуране, в амиловом спирте. Реакционна  температура приблизительно 20-il50°C; предпочтительна температуре кипени  реакционной смеси при обратном холодильнике . Продолжительность реакции зависит от температуры. Дл  ацилировани  полученных таким образом соединений структурной формулы 1а в соединении структурной формулы 16 к соединению структурной формулы 1а добавл ют избыток кислоты АсООН, где А имеет указанное значение, после чего в полученную таким образом реакционную смесь добавл ют избыток соответствующего ангидрида. В соответствующем случае реакцию можно проводить в инертном органическом растворигеле , Например гексаметаполе, хлорированном углеводороде алифатического р да - хлороформе , циклическом эфире или эфире с открытой цепью - диоксане.

Реакционна  температура может колебатьс  от комнатной приблизительно до . Продолжительность реакции зависит от температуры . После размешивани  в течение нескольких часов реакционную смесь начинают обрабатывать. Ее выливают, например, на лед, довод т щелочью, например аммиаком, до щелочной реакции и взбалтывают с не смешивающимс  с водой, инертным в данных услови х органическим растворителем, например этилацетатом , циклическим эфиром или эфиром с открытой цепью (диэтиловым), хлорированным углеводородом алифатического р да (хлористым метиленом) и т. д.

Обработку провод т осторожно, чтобы не отщепить заодно и сложноэфирную группу. Если соединени  структурной формулы Та примен ть в виде соли с соответствующей минеральной кислотой, например хлористоводородной , то АсООН можно не добавл ть. Путем протонировани  аминной группы аминопропоксн-боковой цепи устран етс  опасность N-ацилировани ; протонирова ие однако не об зательно, в частности, если R2 соединен с атомом азота третичным атомом углерода. Если реакцию проводить в присутствии, например , хлорводорода, то выкристаллизовываютс  соединени  структурной формулы 16 в виде гидрохлорида; в таком случае обработку реакционной смеси можно не проводить. Ацилирование можно осуществл ть с помощью галогенангидридов кислот, при этом целесообразно примен ть комнатную или слегка повышенную температуру.

Пример 1. 4-(2-Окси-3-изопропиламИНОпропокси ) -оксиндол

25,5 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-оксиндола раствор ют в 30 мл изопропилена и 100 мл диоксана, затем выдерживают сутки при комнатной температуре. После этого под пониженным давлением упаривают досуха, раздел ют взбалтыванием с помощью этилацетата и I п. винной кислоты, виннокислые экстракты довод т при охлаждении льдом до щелочной реакции. Затем экстрагируют хлористым метиленом , органические фазы высушивают над сульфатом магни  и упаривают под пониженным давлением. Полученную таким образом основную составл ющую хроматографируют на основном силикагеле (100 ч) хлористым метиленом с 0,2-0,5% метанола. Очищенное целевое соедиение затем перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 170-il72°C.

Используемый в качестве исходного продукта 4-(2,3-эпоксипропокси)-оксиндол получают следующим способом.

273 г 4-оксиоксиндола, 1300 мл диметилсульфоксида и 55,8 г 80%-ного гидрида натри  1,5 ч разогревают до 60°С, затем нри комнатной температуре по капл м добавл ют

раствор 376 г эпибромгидрина в 500 мл диметилсульфоксида и 16 ч размешивают. Затем выливают в воду, экстрагируют этилацетатом и концентрируют этил.ацетатные экстракты до кристаллизации: т. пл. 175- 177°С.

Пример 2. 4-(3-7 ег-Бутиламино-2-оксипронокси )-оксиндол

2,0 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-оксиндола, 6 мл трет-бутиламина и 50 мл диоксана 18 ч разогревают до кипени . Затем фильтруют в гор чем виде, добавл   небольшое количество активного угл , и выкристаллизовывают. Целевое соединение пл-авитс  при 197-1&8°С.

Пример 3. 4-(2-Окси-3-изопропиламинопропокси )-1-метилоксиндол

7,7 г 4-окси-1-метилоксиндола и 58 г эпихлоргидрина двое суток размещивают при 80°С в присутствии 0,45 мл пиперидина. Затем избыточный эпихлоргидрин отгон ют под пониженным давлением, а оставшийс  в виде масл нистого остатка сырой 4-(2,3-эпоксипропокси )-1-метилоксиндол раствор ют в 100 мл диоксана и 50 мл изопропиламина, после чего 18 ч нагревают до 130°С. Потом упаривают досуха, остаток раздел ют взбалтыванием с помощью этилацетата и 1 н. винной кислоты, соединенные виннокислые фазы довод т, охлажда , посредством 2 н. раствора едкого натра до щелочной реакции и экстрагируют хлористым метиленом. После высушивани  экстрактов хлористого метилена над сульфатом магни  и упаривани  под пониженным давлением полученный масл нистый сырой продукт хроматографируют на силикагеле насыщенным аммиаком хлористым метиленом при добавлении 5-10% метанола и полученное таким образом целевое соединение перекристаллизовывают из этилацетата; т. пл. 96-98°С.

Пример 4. 4- 2-Окси-3- 2-метил-3-бутин2-иламино ) -нропокси -оксиндол

3 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-оксиндола, 9 г 3-амино-З-метилбутина и 40 мл тетрагидрофурана два дн  разогревают при перемешивании до кипени . Гор чий раствор фильтруют и дают ему кристаллизоватьс . Целевое соединение плавитс  при 172-174°С.

Пример 5. Этиловый сложный эфир 2метил-2- 2-окси-3 - (4-оксиндолоилокси)-нропиламино -нропионовой кислоты

Поступают аналогично примеру 4, но вместо 3-амино-З-метилбутина примен ют этиловый сложный эфир 06-аминоизомасл ной кислоты. Целевое соединение плавитс  при 158-160°С и кристаллизуетс  из эфира.

Пример 6. 4- 2-Окси-З- (2-метил-З-бутин2-иламино ) -пропокси -оксиндол

Поступают аналогично примеру 4, но реакцию взаимодействи  провод т между чистым 4-(2,3-эпоксипропокси)-оксиндолом и 3-ами по-3-метилбутином, получа  целевое соедине ние с т. пл. 172-174°С.

Пример 7. 4-(3-Циклопентиламино-2-гептаноилоксипропокси )-оксиндол

2,5 г 4-(3-циклопентиламиНО-2-оксипропокси )-оксиндола 3,5 ч разогревают, размешива  с 2,2 г энантовой кислоты и 2,7 г ангидрида энантовой кислоты до 120°С. Затем выливают на лед и довод т с помощью 10%-ного водного раствора аммиака до щелочной реакции, экстрагируют простым эфиром , экстракты высушивают пад сульфатом магни  и растворитель упаривают под пониженным давлением.

Полученное целевое соединение перевод т в гидроксалат и перекристаллизовывают из метанола; т. пл. 182-185°С.

Пример 8. 4-(3-Туоет-Бутилами но-2-пивалоилоксипропокси ) -оксиидол

2,3 г 4-(3-т/9ет-бутиламино-2-окси|Пропокси)оксиндола в течение ночи размешивают при комнатной температуре с 15 г пивалиновой кислоты и 1,7 г ангидрида пивалиновой кислоты . Затем выливают на лед и довод т с помощью 10%-ного водного раствора аммиака до щелочной реакции, экстрагируют эфиром, экстракты высушивают «ад сульфатом магни , растворитель упаривают досуха под пониженным давлением. Полученное целевое соединение перевод т в оксалат и кристаллизуют из смеси этанола и этилацетата; т. пл. 230-232°С. Гидроксалат, т. пл. 116°С (с разложением ) из смеси этанола и этилацетата.

Пример 9. (2-Метил-3-бутин-2-илаМИНО )-2-ПИБаЛОИЛОКСИПрОПОКСИ - ОКСИНДОЛ

Аналогично примеру 7 из (2-метил-3бути1Н-2-иламино )-2-оксипропокси - оксиндола получают целевое соединение, -кристаллизующеес  из простого эфира, т. пл. 119- 12ГС. Используемый в качестве исходного продукта 4- 3- (2-метил-З - бутин-2 - иламино) 2-оксипропокси -ОКСИНДОЛ получают, например , следующим образом. 3 г 4-(2,3-эпоксип;ропокси )-оксиндола, 9 г 3-амино-З-метилбутина и 40 мл тет рагидрофурана два дн , размешива , нагревают до кипени . Гор чий раствор фильтруют и дают ему кристиллизоватьс . Получают 4- 2-окси-3-(2-метил-3-бутин-2-иламино )-пропокси - ОКСИНДОЛ; т. пл. 172-174°С.

Аналогично примеру 1 получают:

7-(2-окси-3 - изопропилами1нопропокси)-ОКСИНДОЛ (т. пл. 139-142°С) взаимодействием 7-(2,3-эпоксипропокси)-оксиндола с изопрониламином;

4-(3-циклопентиламино-2 - оксипропокеи)оксиндол (т. пл. 164-IBGC) взаимодействием 4-(2,3-эпоксипронокси)-оксиндола с циклопентиламином;

4-{2-окси-3- 2-(4-метоксифенил) - этиламино -пропокси}-ОКСИНДОЛ (т. пл. 151-153°С) взаимодействием 4- (2,3 - апоксипропокси) - оксиндола с 2-(4-метоксиФенил)-этиламином.

Аналогично примеру 7 получают:

4-(3-циклопентиламино - 2-тетрагидропиранкарбонилоксипропокси ) -оксиндол (т. пл. гидроксалата 168-17ГС) ацилированием 4 (3 - циклопентиламино - 2 - оксипропокси) - оксиндола;

4- {3- 2- (4 - метоксифенил) - этиламино - 2 (1 - метилциклогексилкарбонилюкси) - пропокси}-ОКСИНДОЛ (т. пл. оксалата 182-185°С) ацилированием 4-{2-окси - (4-метоксифенил )-этнламино - пропокси}-оксиндола.

Пример 10. 4- 2-О:Кси-3-(2-метил-4-фенил2-бутиламиНо ) -пропокси -оксиндол

2,0 г 4-(2,3-эпоксиоропокси)-оксиндола 6,5 г 2-амино-2-метил-4-фенилбутана и 70 мл диоксана нагревают IB автоклаве 18 ч до 150°С. Упаривают при пониженном давлении досуха, взбалтывают затем с этилацетатом и 1 н. винной кислотой и виннокислые экстракты довод т При охлаждении 5 н. раствором едкого натра до щелочного состо ни . Затем экстрагируют этилацетатом, высушивают органическую фазу над сульфатом мални  и упаривают лрИ понижненном давлении. Остающеес  в качестве остатка целевое соединение перекристаллизовывают из этилацетата, т. пл. 141-143°С.

Пример 11. 4- 2-Окси-3-(3-пентиламино)ПрОПОКСи -ОКСИНДОЛ

Поступают, как описано в примере 10, однако примен ют вместо 2-амино-2-метил-4-фенилбутана З-пентиламтан. Целевое соединение кристаллизуют из этилацетата в виде друз, т. пл. 122-125°С.

Пример 12. 4-(3-г/9ег-Бутиламино-2-ноноИЛОКСИПрОПОКСИ ) -ОКСИНДОЛ

К раствору 1 г 4-(3-трег-бутиламино-2-оксипро .покси)-оксиндола в 20 мл хлороформа и 10 мл пиридина прибавл ют при перемешивании 1 г хлорангидрида капориновой кислоты и оставл ют сто ть сутки при комнатной температуре . При пониженном давлении упаривают досуха, прибавл ют лед и довод т 10%ным водным раствором аммиака до щелочного состо ни , экстрагируют этилацетатом, высушивают экстракты над сульфатом натри  и упаривают при пониженном давлении досуха .

Сырое целевое соединение перевод т затем в гидроксалат и перекристаллизовьивают из этанола; т. пл. 191-193°С.

Предмет изобретени 

Способ получени  производных оксиндола общей формулы I

где RI означает водород или низший алкил,

X - наход щийс  в положении 4 или 7 оксиндолового кольца остаток общей формулы II

OR,

I

- О - сн;- сн - сн;- NHR,,

где R2 означает алкильный, или циклоалкильный остаток, или алкоксиалкилыный остаток, кислородный атом «оторого отделен от атома азота по меньшей мере двум  атомами углерода , фенилалкильиый остаток, фенильный остаток которого отделен от атома азота по меньшей мере двум  атомами углерода и может быть монозамеш,ен алкокси- или алкильной пруипой, алкинильную или карбал.коксиалкильную группу, а Ra означает водород или СОН-групну, где А означает замеш;ен1ный в соответствуюшем случае низшим алкилом циклоалкильный остаток или же п ти- .или шестичленное содержашее кислород гетерокольцо ,

или их солей, отличаюшийс  тем, что соединение обш,ей формулы III

где RI имеет указанное значение,

Y означает наход щийс  в положении 4 или 7 оксиндолового кольца эпоксипропоксиостаток ,

подвергают взаимодействию с аминами общей формулы IV

H,NR,,

где R2 имеет указанное значение,

с последующим выделением целевого продукта или его ацилированием или переведением в соль известными приемами.