SU464112A3 - Способ получени производных дигидро10,11-дибезо-( )-азепина - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРО-10,11ДИБЕНЗО- (г7, /)-АЗЕПИНА

1

Изобретение относитс  к области получени  новых произ1вод«ых азепинового р да, которые  вл ютс  ценными продуктами, обладающими высокой физиологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ получени  производных дигидро-10, 11-дибензо-(&, /)-азепина общей формулы

Ш

где RI - атом водорода или алкильный или фен-илалкильный радикал, фенильиое  дро которого имеет в качестве заместителей один или несколько атомов галогена или алкильный , алкоксильный или трифторметильный радикалы, алкильные радикалы и алкильные остатки других радикалов содержат от одного Л.О п ти атомов углерода, заключаетс  в том, что оксимы общей формулы

NOH

где RI - имеет вышеуказанные значени , обрабатывают спиртом и щелочным металлом или амальгамой натри , с последующим выделением целевого .продукта известным способом . Пример 1. В раствор 19 г 5-метил-10-гидроксимпн-10 ,11-дигидро-(Ь,/J - дибензазепина в 200 см бутилового спирта при температуре 100°С ввод т отдельными порци ми в течение 90 мин 13 г натри . После этого приготовленную таким образом реакционную смесь нагревают , конденсиру  бутиловый спирт с помощью обратного холодильника. Указанное нагревание производ т в течение 20 мин до полного вступлени  в реакцию натри . После охлаждени  реакционной смеси в нее ввод т

160 см дистиллированной воды. Затем половину содержащихс  в реакционной среде растворителей отгон ют ори пониженном давлении (20 мм рт. ст.). По завершении выщеописанной операции в реакционную среду ввод т 150 см дистиллированной воды, цосле чего при нормальном давлении отгон ют оставшийс  бутиловый спирт. Приготовленную таким образом водную суспензию разбавл ют прибавлением 700 см дистиллированной воды, после чего производ т экстрагироваиие 150 см эфира. Водный раствор декантируют и промывают затем дважды эфиром , общее количество которого составл ет 200 см. Собранные вместе эфи-рные растворы после этого экстрагируют 6 раз 2N водным раствором метансульфокислоты, общее количество Которой составл ет 300 см. Собранные вместе воднокислотные выт жки подщелачивают прибавлением 100 см 10N водного раствора едкого натри , после чего 3 раза экстрагируют эфиром, общее количество которого составл ет 350 см. Затем собранные вместе эфирные выт жки трижды промывают до достижении нейтральной реакции с помощью дистиллированной воды, общее количество которой составл ет 300 см, после чего эти выт жки сущат над безводным серно1кислым натрием и подвергают отгонке растворител . Полученный таким образом остаток (16,5 г) раствор ют в 20 см кип щего оксиизо1пропилового эфира. После охлаждени  в течение 4 час при температуре 3°С выпавшие кристаллы отжимают, дважды промывают оксиизопропилом , общее количество которого составл ет 20 см, охлаждают и подвергают сущке при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). В результате выщеописанного процесса получают 11,5 г 5-метил-10-а Мин-10,11-дигидро-(6, f)дибензазепина с т. пл. 93°С. Чистый продукт ( т. пл. 96°С) может быть приготовлен путем получени  хлоргидрата в среде этилового спирта с последующей реакцией с основанием, после чего производ т перекристаллизацию полученного соединени  в ацетонитриле. Пример 2. 205 г амальгамы натри  при 2,5% содержани  натри  и 6,1 г 10-гидроксимин-10 ,11-дигидро(6, /)-дибензазепина выдерживают при температуре 30-40°С в 76 см 95%-ного этилового спирта до полного вступлени  в реакцию исходной амальгамы натри . В ходе проведени  описываемой операции рП реакционной среды поддерживают на значение 6 путем добавлени  уксусной кислоты , общий расход которой составл ет 18 см. Реакционную смесь разбавл ют .путем добавлени  760 см дистиллированной воды. Восстановленную в ходе проведени  процесса ртуть удал ют посредством декантации. Водную фазу подщелачивают затем путем введени  25 см 5N водного раствора едкого натри , после чего производ т трехкратное экстрагирование эфиром, общее количество которого составл ет 750 см. Полученные таким образом эфирные выт жки собирают вместе и подвергают далее двухкратной экстракции водным 2N раствором метансульфокислоты, общее количество которого составл ет 200 см. Затем воднокислотные выт жки собирают вместе и промывают 40 см эфира, после чего их подщелачивают нутем добавлени  45 см 10N водного раствора едкого натри . Высоленное таким образом масло трижды экстрагируют эфиром, общее количество которого составл ет 750 см. Полученные таким образом и собранные вместе эфирные выт жки подвергают п тикратной промывке дистиллированной водой, общий расход которой составл ет 450 см, после чего их подвергают сущке над безводным карбонатом кали . По окончании предыдущей операции из высущенных выт жек удал ют растворитель. Полученный в результате выщеописанных операций продукт с т. пл. 122°С (4,7 г) подвергают хроматографическому разделению на 42 г окиси алюмини  с помощью смеси бензола и этилацетата. Выделенный после хроматографического разделени  продукт (2,5 г) раствор ют в 30 см кип щей смеси циклогексана с бензолом в объемном соотнощении 7:3. После охлаждени  до 20°С и выдержки в течение 1 час выпадают кристаллы, которые затем отдел ют, отжимают и подвергают двухкратной промывке смесью циклогексана с бензолом в объемном соотнощении 7 : 3, общее количество которой составл ет 8 см. По окончании предыдущей операции кристаллы высущивают при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). После этого к кип щему раствору 2,4 г очищенного продукта (т. пл. 123°С) в 8 см ацетона добавл ют кип щий раствор 1,1 г щавелевой кислоты (безводной) в 2,5 см ацетона. После охлаждени  до температуры 3°С и выдержки в течение 1/2 час выпадают кристаллы, которые затем отдел ют, отжимают и подвергают двухкратной промывке ацетоном общий расход которого составл ет 10 см По окончании предыдущих операций кристаллы промывают также 8 см безводного эфира и подвергают сущке при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). В результате вышеописанных операций получают 2,8 г оксалата 10-амин-10,11дигидро- (&,/)-ди1бензазепина, т. пл. .которого составл ет 194°С. Пример 3. 335 г амальгамы натри  с 2,б%-«ым содержанием натри  и 10 г 5-этил10-гидроксимино-10 ,11 - дигидро - ()-дибензазепина помещают .в 320 см этилового спирта с 95% содержанием спирта и выдерживают при температуре 70°С до .полного растворени  амальгамы натри . В ходе проведени  описываемой о.перации рН реакционной среды поддерживают в пределах 6 путем добавлени  уксусной кислоты, общий расход которой составл ет 30 см. По окончании указанной реакции выделившуюс  в ходе ее проведени  восстановлени  ртуть удал ют посредство декантации. После этого водноспиртовую реакционную среду концентрируют при пониженном давлении и довод т так-им образом до объема, приблизительно равного 50 см после чего ее разбавл ют добавлением 500 см дистиллированной воды. После этого

реакционную среду подщелачивают путем введени  водного раствора карбоната натри . Полученное таким образом в наход щеес  в виде суспензии масло экстрагируют 3 порци ми эфира, общее количество которого составл ет 300 см. Собранные вместе эфирные выт жки вновь подвергают экстрагироваиню п тью порци ми 2N ВОДНОГО раствора метансульфокислоты , общий расход которой составл ет 500 см. Собранные вместе воднокислотные выт ж-ки затем подщелачивают .путем добавлени  100 см водного раствора едкого натри  (10N)Полученное после высаливани  масло экстрагируют 3 порци ми эфира, общее количество которого составл ет 450 см. Полученные таким образом и собранные вместе эфирные выт жки Промывают затем 2 порци ми ди стиллироваиной воды, общий расход которой составл ет 200 см после чего их подвергают сущке над безводным сульфатом натри . Затем из высущенного раствора отгон ют растворитель . Полученный в результате предыдущей операции остаток (7,5 г) раствор ют в 20 см кип щего гептана. После охлаждени  до 3°С и выдержки при этой температуре в течение 24 час выпавщие за этот период времени кристаллы отдел ют, отжимают и промывают 10 см гептана. Далее указанные кристаллы подвергают сушке при лониженном даеении (20 мм рт. ст.).

Полученный таким образом продукт (6,7 г: т. пл. 89°С) подвергают очистке путем переК|ристаллизации его фумарата в этиловом спирте (8,2 г; т. пл. 200°С), после чего кристаллы вновь подвергают воздействию основани , а затем производ т перекристаллизацию полученного соединени  из гептана. В результате всех выщеописанных операций получают 4,6 г 5-этил-10-ами.н-10,11-дигидро-(6,fjдибензазепина с т. ,пл. 90°С.

Предмет изобретени 

Способ получени  производных дигидро10 ,11-дибензо-(Ь,/)-азепина, общей формулы

где RI - атом водорода или алкильный, или фенилалкильный радикал, фенильное  дро которого имеет IB качест ве заместителей один или несколько атомов галогена или алкильный , алкоксильный или трифторметильный радикалы, алкильные радикалы и алкильные остатки других радикалов содержат от одного до п ти атомов углерода, отличающийс   тем, что оксимы общей формулы

NOH

где RI - имеет выщеуказанные значени , обрабатывают спиртом и щелочным металлом или амальгамой натри , с последующим выделением целевого продукта известным способом .

Приоритет по признакам:

18.01.67 - RI - алкил и фенилалкильный радикал , фенильное  дро которого имеет в качестве заместителей один или несколько атомов галогена или алкильеый , алкоксильвый или трифторметильный ради-кал 09.11.67 - RI - атом водорода.